- Biol Psychiatry. 2012 Sep 1; 72 (5): 347 – 353.
- Publikováno online 2012 Mar 28. dva: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perelló, Ph.D.1 a Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3
Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Biol Psychiatry
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.
Abstraktní
Peptidový hormon ghrelin působí v centrálním nervovém systému jako silný orexigenní signál. Nejenže je ghrelin považován za důležitou roli v potravních obvodech, o nichž se tradičně předpokládá, že ovlivňují homeostázu tělesné hmotnosti, ale v současné době se hromadí řada vědeckých studií, které identifikovaly ghrelin jako klíčového regulátora hedonového stravovacího chování založeného na odměnách. V tomto článku se zabýváme orexigenními účinky ghrelinu, důkazem spojujícím ghrelin s chováním za odměnu za jídlo, potenciální mechanismy, kterými ghrelin zprostředkovává stravovací chování založené na odměnách, a studie naznačující povinnou roli ghrelinu ve změněném stravovacím chování vyvolaném stresem.
Ghrelin je peptidový hormon syntetizovaný hlavně odlišnou skupinou endokrinních buněk lokalizovaných v žaludeční oxyntické sliznici (1). Ghrelin působí prostřednictvím receptoru sekretagoga růstového hormonu (GHSR), receptoru spojeného s G-proteinem původně identifikovaného jako cíl syntetických sekretagogů růstového hormonu (2). GHSR jsou exprimovány v mnoha mozkových jádrech a periferních tkáních, kde zprostředkovávají působení ghrelinu na rozmanitou skupinu procesů a chování (3). Mezi ně patří mimo jiné role v sekreci růstového hormonu, homeostáze glukózy v krvi, lokomotorická aktivita, gastrointestinální prokineza a chování související s náladou (mnoho dalších) (3-5). Kromě toho je ghrelin nezbytný pro regulaci tělesné hmotnosti a energetické rovnováhy (6-9) a je znám jako jediný známý orexigenní peptidový hormon (3). Ukázalo se, že ghrelin stimuloval příjem potravy aktivací homeostatických hypothalamických obvodů (10). Tyto homeostatické obvody poskytují prostředek, pomocí něhož ghrelin a další signály energetické dostupnosti a aktivity gastrointestinálního traktu mohou interagovat s centrálním nervovým systémem pro modulaci příjmu potravy a energetického výdeje a nakonec udržovat nastavenou tělesnou hmotnost (11). Nedávné důkazy ukazují, že ghrelin také reguluje mezolimbické obvody, a v důsledku toho různé nehomostatické, hedonické aspekty stravování (12-14). Hedonic nebo stravování založené na odměnách zahrnuje chování, které vede ke konzumaci příjemných potravin, které jsou jednotlivci motivováni k efektivnímu získávání (15). Přezkoumáváme roli ghrelinu jako orexigenního hormonu se zaměřením na vliv ghrelinu na stravování založené na odměnách. Diskutujeme také o fyziologických důsledcích tohoto působení a zejména o roli ghrelinu jako mediátoru stresového stravování založeného na odměně.
Orexigenní působení ghrelinu a jeho vztah k tělesné hmotnosti
Ghrelinovy účinky na stravování jsou dobře zavedené [jak je revidováno (8)]. Ghrelin oba signály a pomáhá reagovat na stavy energetické nedostatečnosti. Cirhulující ghrelin se zvyšuje před jídlem na úroveň, která stimuluje příjem potravy, pokud je generována periferním podáním hormonu (8). Jeho hladiny také stoupají po nedostatku jídla a po hubnutí spojené s cvičením a kachexií (16-22). Infúze ghrelinu nebo agonistů GHSR zvyšují tělesnou hmotnost prostřednictvím prorexigenních účinků a / nebo snížením energetické spotřeby (10, 23-26). Ghrelinovy orexigenní účinky jsou rychlé a spouštějí jídlo i v době minimálního spontánního příjmu potravy (8). Po celonočním půstu blokují antagonisté ghrelinu rebound přejídání (27). Chronická léčba exogenním ghrelinem také zvyšuje výživu a přírůstek tělesné hmotnosti, což naznačuje, že ghrelin se podílí na dlouhodobé regulaci tělesné hmotnosti (25). Ačkoli některé studie prokázaly malý nebo žádný účinek genetické nebo farmakologické interference s signalizací ghrelinu na tělesnou hmotnost a příjem potravy (28, 29), jiné studie naznačují, že pro normální stravovací návyky a reakce na tělesnou hmotnost je vyžadována neporušená signalizace ghrelinem, zejména pro hedonicky prospěšné diety s vysokým obsahem tuků (HFD) (6, 7, 27, 30). Například nedostatek GHSR snižuje příjem potravy, tělesnou hmotnost a adipozitu při včasné expozici HFD (6, 30). Ghrelinové knockoutované myši exponované HFD na počátku života vykazují podobný fenotyp (7). Některé, ale ne všechny publikované myší modely s deficitem GHSR, také projevují sníženou tělesnou hmotnost při vystavení standardní stravě pro chow (6, 9, 31). Je zajímavé, že v jedné studii, zatímco genetická delece ghrelinu nebo samotného GHSR vedla k žádné pozorované změně tělesné hmotnosti po vystavení standardní chow, genetická delece obou snížila tělesnou hmotnost, což naznačuje existenci dalších molekulárních složek ghrelinového signálního systému (9).
Ghrelin je také relevantní pro regulaci tělesné hmotnosti člověka (32). Podávání ghrelinu zvyšuje příjem potravy u zdravých jedinců a předprandiální nárůsty ghrelinu jsou pozorovány tolikrát za den, kdy se jídlo podává subjektům vystaveným návykovým režimům výživy (8, 17). Kromě toho se ghrelin jeví jako relevantní pro některé typy lidské obezity (32). Hladiny ghrelinu se zvyšují u jednotlivců po úbytku hmotnosti vyvolaném dietou, což může přispívat k nárůstu hmotnosti, který je běžně pozorován u dieterů33). Rovněž mnozí považují výraznou a prodlouženou ztrátu hmotnosti vyvolanou chirurgickým zákrokem žaludečního bypassu Roux-en-Y (RYGB) za následnou redukci cirkulujícího ghrelinu po obtoku. Jako 1st hlášené v roce 2002, 24hodinové profily ghrelinu subjektů RYGB byly> o 70% nižší než u obézních kontrol (33). Většina následných RYGB studií potvrdila tento atypický relativní nedostatek ghrelinu, na rozdíl od nárůstu ghrelinu pozorovaného při dietě nebo jiných případech energetické nedostatečnosti (34-36). Zatímco většina obézních jedinců snížila základní hladiny cirkulujícího ghrelinu ve srovnání s normálními subjekty (32), v Prader-Willi syndromu, zvýšené hladiny ghrelinu existují a někteří z nich předpokládali, že přispívají k neúprosné hyperfágii a přírůstku hmotnosti charakteristické pro tuto syndromovou formu obezity (37, 38).
Tato zjištění podporují názor, že blokování účinku ghrelinu může být účinnou strategií pro snížení tělesné hmotnosti nebo pro prevenci rozvoje obezity (39). Ve skutečnosti snížení biologicky dostupného ghrelinu nebo denní podávání antagonistů GHSR u obézních myší vyvolaných dietou snižuje tělesnou hmotnost a snižuje příjem potravy (39-42). Podobně podávání antagonisty ghrelinu myším O-acyltransferáza, která katalyzuje zásadní posttranslační modifikaci ghrelinu, výrazně snižuje přírůstek hmotnosti v reakci na stravu obohacenou triglyceridy se středním řetězcem (43).
Na opačném konci spektra mají hlodavci a / nebo lidé s kachexií různých etiologií a anorexií nervosa vysokou cirkulující ghrelin (19, 22). Předpokládáme, že endogenní zvýšení ghrelinu spojené s kachexií a anorexií nervózou slouží jako ochranná funkce proti tomu, co by jinak bylo závažnějším fenotypem. V tomto ohledu by ghrelin působil v podobné ochranné roli, jaká byla předpokládána během psychosociálního stresu; jmenovitě vysoký ghrelin indukovaný stresem pomáhá minimalizovat chování spojená s depresí (viz níže pro další diskusi) (44). Ve skutečnosti, i když ke zvýšení hladiny ghrelinu dochází přirozeně v prostředí kachexie vyvolané například podáváním chemoterapeutického činidla cisplatiny potkanům nebo implantací sarkomů u potkanů, farmakologicky zvyšující hladiny ghrelinu v těchto modelech ještě dále zvyšuje chudou tělesnou hmotu a zvyšuje spotřebu potravin (22, 45). Proto se změny v ghrelinovém systému jeví jako relevantní pro různé extrémy tělesné hmotnosti a budoucí terapie pro různé poruchy tělesné hmotnosti mohou zahrnovat ty, které se zaměřují na stravovací chování na základě ghrelinu.
Ghrelinovy účinky na hedonické aspekty stravování
Mechanismy, kterými ghrelin podporuje příjem potravy, jsou mnohotvárné a zahrnují nejen stimulaci příjmu potravy prostřednictvím homeostatických mechanismů, ale také zvyšování prospěšných vlastností určitých potravin tak, že hostitel vyvíjí zvláštní úsilí, aby účinně získal příjemnou potravu (27, 46-51). Jak je diskutováno níže, exprese GHSR a interakce ghrelinu s několika oblastmi mozku zapojenými do zpracování odměn podporují koncept, který ghrelin reguluje tyto extra homeostatické aspekty stravování (12, 52). Pozorování těchto vzorců exprese vedlo výzkumníky k lepší charakterizaci účinků ghrelinu na chování při odměňování potravin.
Několik studií zkoumalo roli ghrelinu při definování preference potravin. Ghrelin přesouvá potravinové preference na stravu bohatou na tuky (25, 49). Podobně ghrelin zvyšuje spotřebu chutného sacharinového roztoku a zvyšuje preferenci potravin s příchutí sacharinu u myší divokého typu, ale nikoli u GHSR s nedostatkem (47). Zesílení těchto nálezů u myší s deficitem GHSR a potkanů léčených antagonisty GHSR spotřebovávají méně arašídového másla a Zajišťovat®, ale nesnižují spotřebu pravidelného krmiva podle protokolu o svobodném výběru (48). Podobně antagonista GHSR dočasně a selektivně snižuje příjem 5% roztok sacharózy v krysách v pitném protokolu se dvěma nápoji se dvěma lahvemi (krysa) (53). GHSR antagonista také otupuje podání sacharinu samotným myším (53).
Kromě zvýšení preference pro sladká a mastná jídla zprostředkuje ghrelin složitější stravovací chování založené na odměnách. Například v testu preference potravinového kondicionovaného místa (CPP) je množství času, který zvířata tráví v prostředí, ve kterém byli upraveni, aby našli příjemnou stravu, porovnáno s časem stráveným v odlišném prostředí spojeném s pravidelným krmením nebo bez jídla . Farmakologické podávání ghrelinu a endogenní zvýšení ghrelinu vyvolané kalorickou restrikcí umožňují získání CPP pro HFD (27, 46, 50). Naopak u myší divokého typu léčených antagonistou GHSR během kondicionačního období a myší bez nulové hodnoty GHSR se nepodařilo prokázat CPP pro HFD obvykle pozorované při omezení kalorií (27). GHSR antagonista také blokuje CPP pro čokoládové pelety nasycených krysách (48).
Ghrelinovy účinky na stravovací chování založené na odměnách byly také posouzeny pomocí operativního stlačování páky nebo operativního nosu, které se zaměřují na motivační aspekty odměny (27, 51, 54). Ghrelin zvyšuje operativní lisování na sacharózu, sacharózu s arašídovým máslem a pelety HFD u hlodavců (27, 51, 55, 56). Naopak antagonista GHSR snižuje operativní odpověď na roztok 5% sacharózy (53). Je třeba poznamenat, že obezita vyvolaná stravou snižuje ghrelinem stimulovanou operativní reakci na odměny za jídlo (51). V tomto ohledu je otupující účinek obezity vyvolané dietou na zprostředkování chování při odměňování potravou ghrelinu podobný rezistenci vůči ghrelinovým orexigenním účinkům pozorovaným u obézních myší indukovaných dietou (57, 58).
Ghrelinovy akce týkající se odměny za jídlo jsou také důležité u lidí. Zejména podávání ghrelinu lidským subjektům během funkčního zobrazování magnetickou rezonancí zvyšuje nervovou odpověď na obrázky potravin v několika oblastech mozku zapojených do hedonického krmení, včetně amygdaly, orbitofrontální kůry, hippocampu, striata a ventrální tegmentální oblasti (VTA) (59, 60).
Neuronové substráty a obvody zprostředkující ghrelinovy akce na odměnu za jídlo
Během posledních deseti let několik výzkumníků pracovalo na stanovení neuronálních populací a intracelulárních signalizačních kaskád, které jsou zodpovědné za modulaci účinků ghrelinu na homeostatické stravování, uvolňování růstového hormonu a homeostázi glukózy v krvi [jak je uvedeno v (2, 61)]. Neuronové substráty a obvody zprostředkující ghrelinem indukované chování při odměňování potravin se teprve začínají objasňovat a budou zde diskutovány (Obrázek 1).
Dopamin
Dopaminergní neurony vycházející z projektu VTA do jádra accumbens (NAc), amygdaly, prefrontální kůry a hippocampu (11, 15). Tyto projekce zahrnují mezolimbickou dráhu a silně řídí odměňování chování různých typů. Relevantní jsou GHSR vysoce exprimované ve VTA, včetně dopaminergních neuronů VTA (12, 52). Po podání ghrelinu konzumují potkani léčení VTA specificky méně arašídového másla, ale konzumují stejná množství pravidelného krmiva ve srovnání s falešně poškozenými zvířaty (48). VTA-lézi potkani tráví méně času než falešní lézí potkani zkoumající zkumavky obsahující arašídové máslo v reakci na intracerebroventrikulární podání ghrelinu (48). Selektivní potlačení exprese GHSR u transgenních potkanů exprimujících antisense GHSR transkript v buňkách obsahujících tyrosinhydroxylázu (které zahrnují dopaminergní neurony VTA) snižuje příjem potravy (62). Také chronické podávání ghrelinu ovlivňuje genovou expresi několika dopaminových receptorů v obvodu VTA-NAc (63).
Ghrelin může přímo ovlivnit dopaminergní aktivitu VTA neuronů (12, 52). Například exogenní ghrelin indukuje uvolňování dopaminu z neuronů VTA, které se promítají do NAc, a ghrelin zvyšuje frekvenci akčního potenciálu v těchto neuronech (5, 12, 14, 64, 65). Intra-VTA podávání antagonistů ghrelinu a / nebo GHSR moduluje příjem volně dostupného pravidelného krmiva, preferenci jídla, motivované chování při odměňování potravin a další akce včetně lokomoce. Mikroinjekce ghrelinu do VTA jako tak zvyšuje příjem volně dostupného jídla, zatímco mikroinjekce VTA antagonisty GHSR snižuje příjem potravy v reakci na periferní ghrelin (12, 13). Chronické podávání ghrelinu do VTA v závislosti na dávce zvyšuje příjem volně dostupného pravidelného krmiva a zvyšuje tělesnou hmotnost (66). Přímé vstřikování ghrelinu do VTA také zvyšuje příjem arašídového másla v průběhu běžného krmení (48). Podobně intra-VTA podání antagonisty GHSR selektivně snižuje příjem HFD a nemá žádný vliv na příjem méně preferovaných diet bohatých na proteiny nebo sacharidy, ke kterým mají stejný přístup (66). VTA mikroinjekce ghrelinu zvyšuje operativní stisknutí páky pro sacharózové odměny a banány ochucené pelety (12, 13, 48, 55, 56, 67), zatímco mikroinjekce VTA antagonisty GHSR snižuje operátora reagujícího na sacharózu, která je normálně indukována přes noc hladem (12, 55). Analogické účinky jsou pozorovány u potkanů s omezenou výživou, u nichž se zvyšuje chronické dodání ghrelinu intra-VTA, zatímco chronické intra-VTA antagonistické GHSR antagonistické dodávání otupuje operátora reagujícího na čokoládu ochucené pelety (66). Navíc striatální vyčerpání dopaminu, jak je indukováno jednostranným dodáním neurotoxinu 6-hydroxydopaminu VTA VTA, snižuje účinky ghrelinu podaného VTA na operativní stisknutí páky za účelem získání potravy (67). Lokomotorické stimulační účinky ghrelinu jsou také blokovány po podání antagonisty GHSR v rámci VTA (68).
Ve studiích, které zkoumají roli přímého působení ghrelinu na VTA, jsme zkřížili GHSR-nulové myši, které obsahují loxP-lemovanou transkripční blokovací kazetu vloženou do genu GHSR, k myším, u kterých je exprese Cre rekombinázy řízena promotorem tyrosinhydroxylázy. (50). Myši obsahující dvě kopie GHSR-nulové alely a jednu kopii Cre transgenu selektivně exprimují GHSR v buňkách obsahujících tyrosinhydroxylázu normálně naprogramovaných tak, aby exprimovaly GHSR i tyrosinhydroxylázu. Tyto zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, podmnožinu dopaminergních neuronů VTA. Ghrelinová signalizace konkrétně v těchto převážně dopaminergních neuronech nejen zprostředkovává podávanou ghrelinovou schopnost stimulovat příjem volně dostupného pravidelného krmiva, ale také postačuje k tomu, aby zprostředkovala své působení na CPP pro HFD (50). Celkově tyto četné studie vysoce naznačují kritickou roli dopaminergních neuronů VTA obsahujících GHSR pro působení ghrelinu na příjem potravy a odměnu za jídlo.
Opioidy
Opioidy pravděpodobně hrají významnou regulační roli pro dopaminergní neurony VTA reagující na ghrelin. Předchozí intracerebroventrikulární podávání antagonisty preferujícího μ-opioidní receptor, naltrexon, blokuje operátora reagujícího na sacharózové pelety potkanům, kterým byl ghrelin intracerebroventrikulárně podán (56). Konkrétně centrální infuze ghrelinu zvyšuje expresi mRNA opioidního receptoru mRNA v VTA (56). Také operátor reagující na sacharózu indukovanou přímou VTA mikroinjekcí ghrelinu je blokován po předchozí VTA mikroinjekci naltrexonu (56). Je zajímavé, že zatímco zvýšený příjem volně dostupného krmiva vyvolaného ghrelinem je blokován také naltrexonem, když jsou obě sloučeniny podány intracerebroventrikulárně, není to pozorováno při přímé injekci VTA sloučenin VTA (56). Jako takové jsou opioidy v ghrelinových akcích rozhodující jak při příjmu potravy, tak při odměně za jídlo, ale anatomická umístění obvodů kontrolujících tyto procesy jsou pravděpodobně alespoň částečně odlišná.
NPY
Neurony VTA reagující na ghrelin mohou být také ovlivněny obloukovými hypothalamickými neuropeptidovými neurony Y (NPY). Podobně jako ve výše uvedených studiích naltrexonu, antagonista receptoru NPY-Y1 LY1229U91 (LY) blokuje ghrelinem indukovanou operandistickou odpověď na sacharózové pelety, když jsou LY a ghrelin podávány intracerebroventrikulárně, i když LY je neúčinná při intra-VTA podání jak a ghrelinu (56). Na rozdíl od naltrexonu LY otupuje příjem volně dostupného krmiva stimulovaného ghrelinem, ať už jsou obě injektovány intracerebroventrikulárně nebo intra-VTA (56). Proto, jak bylo pozorováno u opioidů, NPY signalizace je důležitá pro ghrelinovy orexigenní účinky a její účinky na odměnu za jídlo, ačkoli obvody kontrolující tyto procesy jsou alespoň částečně anatomicky odlišné.
Orexiny
Dalším pravděpodobným vstupem do okruhu ghrelin-VTA jsou orexiny (hypocretiny). Orexiny jsou dobře charakterizovanými účastníky neuropeptidů v odměňování chování. Účinek ghrelinu na odměnu v potravě vyžaduje intaktní signalizaci orexinem, o čemž svědčí selhání myší s knockoutem orexinu nebo myší divokého typu, kterým byl podáván antagonista receptoru XREUMX 1 SB-334867 intraperitoneálně, aby získal CPP pro HFD v reakci na léčbu ghrelinem (27). Myši předběžně ošetřené SB-334867 a myši s nedostatkem orexinu vykazují opět úplnou orexigenní odpověď na ghrelin (což dokazuje složitost těchto neuronových obvodů).27).
nAChR
Ghrelinovy akce týkající se odměny za jídlo jsou také ovlivněny cholinergní signalizací. Intraperitoneální podávání neselektivního, centrálně aktivního antagonisty nikotinového acetylcholinového receptoru (nAchR) mecamylaminu snižuje příjem potravy u hlodavců nalačno a snižuje schopnost potravinové odměny na bázi čokolády podmiňovat preferenci místa (69). Konkrétněji, intraperitoneální injekce mecamylaminu snižuje intracerebroventrikulárně podávaný příjem ghrelinu vyvolaný u potkanů (69). Intraperitoneální podání mecamylaminu nebo 18-methoxycoronaridinu, selektivního antagonisty nikotinových receptorů a3β4, snižuje intracerebroventrikulární ghrelinem vyvolaný přetečení dopaminu v NAc (5), intra-VTA podaný ghrelinem indukovaný přetečení dopaminu v NAc (64) a / nebo intra-VTA podávaný ghrelinem indukovaný příjem potravy (69). Chronická intracerebroventrikulární ghrelin také moduluje expresi genu nAChRb2 a nAChRa3 v mezolimbických drahách (63). Nejpřímější důkaz o cholinergním vlivu na zprostředkování potravinové odměny ghrelinem pochází ze studie, ve které získávání potravy CPP vyvolané mecamylaminem otupilo ghrelinem vyvolané otupením (47) a další, ve kterém periferní podávání 18-methoxycoronaridinu blokovalo zvýšení příjmu ghrelinu vyvolané intra-VTA ghrelinem v průběhu dvou-lahvového otevřeného přístupového protokolu (64).
Studie o roli nAChR signalizace v ghrelinovém působení odhalily ještě další pravděpodobné přímé centrální místo působení - laterodorsální tegmentální oblast (LDTg) - pro účinky ghrelinu na odměnu za jídlo. LDTg je známé místo exprese GHSR (52, 69, 70), kde GHSR mRNA ko-lokalizuje s cholin acetyltransferázovou mRNA (69). Intra-VTA podání antagonisty nAChR, a-conotoxinu MII, blokuje přetečení dopaminu NAc indukované LDTg podaným ghrelinem (65). Tak alespoň pro některé z jeho účinků může ghrelin působit přímo na LDTg cholinergní neurony, které se promítají do VTA.
Glutamát
Farmakologické potlačení glutamatergické signalizace, jak je dosaženo intra-VTA podáváním antagonisty receptoru kyseliny N-methyl-D-asparagové AP5, blokuje přetečení dopaminu vyvolané ghrelinem v NAc a ghrelinem indukovanou lokomotorickou stimulaci (68). Je tedy pravděpodobné, že glutamatergický vstup do VTA také ovlivňuje schopnost ghrelinu modulovat chování při odměňování potravin.
Endokanabinoidy
Endocannabinoidy zvyšují příjem potravy a motivují ke konzumaci chutných potravin (71). Centrální injekce ghrelinu na knockout endocannabinoidní receptor typu 1 selhává při zvýšení příjmu potravy, což naznačuje, že endocannabinoidní signální systém je nezbytný pro ghrelinový orexigenní účinek a může také zprostředkovat hedonické účinky ghrelinu (72).
Role ghrelinu jako prostředníka stresově vyvolaného komplexního stravovacího chování
Fyziologický význam účinků ghrelinu na odměnu za jídlo se zdá být nejzřetelnější v situacích, kdy je normálně zvýšen plazmatický ghrelin, jako jsou období energetické nedostatečnosti (73, 74). Například CPP pro HFD je indukován u myší divokého typu prodlouženou kalorickou restrikcí (27, 54), zatímco podávání antagonisty GHSR myším divokého typu nebo alternativně genetická delece GHSR brání tomuto chování souvisejícímu s odměňováním potravin spojeném s kalorickým omezením (27, 54). GHSR antagonista podávání také zabraňuje kalorickým restrikcím spojeným s pákou operátora stisknutí sacharózy u potkanů (63). Dalo by se namítnout, že ghrelinový systém se vyvinul, aby pomohl zvířatům vyrovnat se se stavy energetické nedostatečnosti tím, že upřednostňuje stravování chutných hustých kalorických potravin založené na odměnách.
Zvýšení ghrelinu je také pozorováno při stresu (44, 75-81). Například ke zvýšení exprese genů žaludečního ghrelinu a plazmatického ghrelinu dochází u reakcí hlodavců na stres sevření špičky a stresu vyhýbání se vodě (75, 76). Zvýšení plazmatického ghrelinu se také vyskytuje u hlodavců stresovaných vystavením nepřetržitě zaplavené kleci nebo chladnému prostředí (44, 50, 77, 82). Postup chronického sociálního porážkového stresu (CSDS), který vystavuje samce myší opakovaným záchvatům sociální podřízenosti u staršího a většího agresora, vede k trvalému zvýšení plazmatického ghrelinu (44, 50, 83). Podobně expozice myší 14-dennímu chronickému nepředvídatelnému stresovému protokolu zvyšuje plazmatický ghrelin (81). Lidé vystavení akutně psychosociálnímu stresu nebo standardizovanému třístupňovému sociálnímu stresovému testu také vykazují zvýšený plazmatický ghrelin (78, 80). Mechanismy odpovědné za toto zvýšení cirkulujícího ghrelinu spojené se stresem dosud nebyly stanoveny, ale mohou být zprostředkovány sympathoadrenální odpovědí, jak je naznačeno studiemi spojujícími aktivaci sympatického nervového systému a / nebo uvolňování katecholaminů na sekreci ghrelinu a koordinované behaviorální stresová reakce (84-86).
Většina lidí při stresu hlásí změnu svých stravovacích návyků - někteří jedí více a jiní jedí méně než před stresem (87, 88). Kromě toho se u lidí zvyšuje příjem vysoce chutných potravin nezávisle na jejich obecné reakci na stres (87, 88). Složité stravovací chování spojené se stresem pravděpodobně přispívá ke zvýšené prevalenci nadváhy a obezity u jedinců vystavených stresu. Je zajímavé, že zvýšení hladiny plazmatického ghrelinu vyvolané stresem u „vysoce emocionálních jedlíků“ - tzv. Kvůli jejich zkušeným chutím po jídle a zvýšené spotřebě potravin s vysokým obsahem sacharidů a tuků v reakci na negativní emoce a stres - nedokážou akutně poklesnout po jídle spotřeba (80). To je na rozdíl od reakce ghrelinu pozorované při příjmu potravy u jedinců, kteří uvádějí malou změnu svých stravovacích návyků při stresu (80), a tak dále navrhuje roli ghrelinu v stravovacích návycích založených na stresu.
Použili jsme CSDS ke konkrétnímu zkoumání role ghrelinu při stresem vyvolaných změnách chování při odměňování potravin. CSDS, která, jak je uvedeno výše, zvyšuje cirkulující ghrelin, je spojena s hyperfágií volně dostupného pravidelného krmiva během a po dobu nejméně jednoho měsíce po období porážky (44, 89, 90). Tato hyperfagie, která není pozorována u myší postrádajících GHSR, může přispět k vyššímu přírůstku tělesné hmotnosti pozorovanému u myší divokého typu vystavených CSDS (44, 89, 90). CSDS nejen vyvolává hyperfagickou reakci u myší divokého typu, ale také zvyšuje CPP pro HFD (50). Taková odezva vyvolaná stresem indukovaná potravinová odměna závisí na signalizaci ghrelinu, protože CPP pro HFD není pozorován u myší s GHSR s nulovou hodnotou GHSR (CSDS)50). Kromě toho exprese GHSR selektivně v neuronech obsahujících tyrosinhydroxylázu (které, jak je popsáno výše, zahrnují dopaminergní neurony VTA), jsou přípustné pro vyvolání hedonického stravovacího chování protokolem CSDS (50). Je také možné, že glukokortikoidy hrají podpůrnou roli v ghrelinovém zprostředkování stresem indukovaného stravování založeného na odměně, protože u myší divokého typu vystavených CSDS jsou pozorovány vyšší hladiny kortikostonu než u podobně ošetřovaných GHSR-nulových štěňátek. Zdá se, že je to relevantní pro rozdíly ve stravování spojeném se stresem, pozorované u štěňat divokého typu versus GHSR s nulovými vrhy, protože sekrece glukokortikoidů zesiluje motivované chování a zvyšuje příjem vysoce chutných potravin (88).
Výše uvedené nálezy CSDS u zvířat divokého typu a zvířat bez GHSR jsou na rozdíl od zjištění pozorovaných na modelu chronického nepředvídatelného stresu u myší s chronickým stresem (81). Přestože CSDS a chronický nepředvídatelný stres zvyšují plazmatický ghrelin, u myší divokého typu s chronickým nepředvídatelným stresem dochází v průběhu léčebného období ke sníženému příjmu potravy a nárůstu tělesné hmotnosti, zatímco u podobně ošetřených myší s deficitem GHSR postrádají změny těchto parametrů (81). Je zapotřebí další práce k objasnění potenciálně rozdílné účinnosti ghrelinu na příjmu potravy, odměně potravy a tělesné hmotnosti u různých modelů hlodavců na stravování založeném na stresu (91-96) a mezi lidmi s rozdílnou odpovědí na chování při stresu.
Závěry a perspektivy
Nedávné studie odhalily několik komplikací týkajících se role ghrelinu v modulaci příjmu potravy a prospěšné hodnoty chutných potravin. Většina zdůrazňuje význam mezolimbických cest v těchto účincích. Je zajímavé, že účinky ghrelinu na mezolimbický systém se také vztahují na chování závislé na drogách a alkoholu, což naznačuje, že ghrelin může být spojením mezi nedostatkem jídla a / nebo stresem se zvýšením hedonické hodnoty široké škály odměn [jak je uvedeno v přehledu v (97-99)]. O samotném ghrelinu je známo, že je neodmyslitelně obohacující (100). Mezolimbické cesty jsou také důležité pro účinky ghrelinu na náladu. Zejména pomocí myších modelů jsme prokázali, že zvyšující se hladina cirkulujícího ghrelinu o 10 dní omezování kalorií nebo akutní subkutánní injekcí vyvolává antidepresivní reakci v testu nuceného plavání (44). Kalorická restrikce již však tuto odpověď u myší postrádajících GHSR nevyvolává, což naznačuje, že interference s ghrelinovou signalizací neguje antidepresivní chování spojená s omezením kalorií (44). Rovněž po vystavení CSDS vykazovaly myši s nulovou GHSR větší sociální izolaci (další marker depresivního chování) než divoké štěňata divokého typu (44). Navrhli jsme tedy, že aktivace signálních drah ghrelinu v reakci na chronický stres může být homeostatickou adaptací, která pomáhá jednotlivcům vyrovnat se se stresem. Kromě dalších procesů, které jsme dokázali připsat na katecholaminergní neurony citlivé na ghrelin, postačuje pro obvyklé reakce na náladu po chronickém stresu přímá ghrelinová signalizace prostřednictvím GHSR lokalizovaných v katecholaminergních neuronech (včetně těch výše uvedených VTA dopaminergních neuronů).50).
Vzhledem k těmto mnoha účinkům ghrelinu a zdánlivě se překrývajícím se neuronovým obvodům by se dalo předvídat scénář, ve kterém by podání ghrelinového mimetika jedincům s anorexií nervózou podstupující reedivační terapii zabránilo relativním poklesům cirkulujícího ghrelinu. Následující trvalý tón v okruzích zapojených do ghrelinu by pak pomohl stimulovat příjem potravy, minimalizoval by to, co by jinak mohlo být zhoršenou depresí (častý komorbidní stav u subjektů s anorexií nervózou), a vedl by k lepšímu pocitu pohody (díky inherentní obohacující vlastnosti ghrelinu).
A naopak, mezolimbické cesty regulující alespoň některé z účinků ghrelinu na homeostatické stravování, hedonické stravování a náladu mohou omezit jeho účinnost jako cíl léku na hubnutí. Propletená povaha neuronálních drah zprostředkujících koordinovanou behaviorální stresovou reakci může předpovídat stejný osud jako lék proti obezitě Rimonabant, který nezískal schválení FDA kvůli zvýšeným zprávám o těžké depresi, pro jiné kandidátské sloučeniny proti obezitě. Takové zdánlivě úzce propojené chování ještě více zdůrazňuje význam studií zaměřených na rozebrání neuroanatomických drah, které řídí ghrelinovy akce týkající se stravovacího chování spojené s homeostázou, odměnou, stresem a náladou tělesné hmotnosti. Přes tuto potenciální nevýhodu se domníváme, že všechna dostupná data spojující ghrelin s chováním za odměnu za jídlo silně podporují koncepci cílení na ghrelinový systém jako věrohodnou strategii pro léčbu a / nebo prevenci rozvoje extrémů tělesné hmotnosti.
Poděkování
Autoři by rádi ocenili pomoc Dr. Michaela Luttera za jeho mnoho užitečných komentářů při přípravě tohoto rukopisu. Tuto studii podpořila Nadace Florencio Fiorini, Mezinárodní organizace pro výzkum mozku a granty PICT2010-1954 MP a R01DA024680 a R01MH085298 NIH granty JMZ.
Poznámky pod čarou
Zveřejňování finančních informací
Autoři nehlásí žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Reference