Úloha ghrelinu ve stravě založené na odměňování (2012)

PMCID: PMC3388148

NIHMSID: NIHMS360457

Mario Perelló, Ph.D.1 a Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Biol Psychiatry

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Peptidový hormon ghrelin působí v centrálním nervovém systému jako silný orexigenní signál. Nejenže je ghrelin považován za důležitou roli v potravních obvodech, o nichž se tradičně předpokládá, že ovlivňují homeostázu tělesné hmotnosti, ale v současné době se hromadí řada vědeckých studií, které identifikovaly ghrelin jako klíčového regulátora hedonového stravovacího chování založeného na odměnách. V tomto článku se zabýváme orexigenními účinky ghrelinu, důkazem spojujícím ghrelin s chováním za odměnu za jídlo, potenciální mechanismy, kterými ghrelin zprostředkovává stravovací chování založené na odměnách, a studie naznačující povinnou roli ghrelinu ve změněném stravovacím chování vyvolaném stresem.

Klíčová slova: Ghrelin, GHSR, hedonik, odměna, stravování, stres

Ghrelin je peptidový hormon syntetizovaný hlavně odlišnou skupinou endokrinních buněk lokalizovaných v žaludeční oxyntické sliznici (1). Ghrelin působí prostřednictvím receptoru sekretagoga růstového hormonu (GHSR), receptoru spojeného s G-proteinem původně identifikovaného jako cíl syntetických sekretagogů růstového hormonu (2). GHSR jsou exprimovány v mnoha mozkových jádrech a periferních tkáních, kde zprostředkovávají působení ghrelinu na rozmanitou skupinu procesů a chování (3). Mezi ně patří mimo jiné role v sekreci růstového hormonu, homeostáze glukózy v krvi, lokomotorická aktivita, gastrointestinální prokineza a chování související s náladou (mnoho dalších) (3-5). Kromě toho je ghrelin nezbytný pro regulaci tělesné hmotnosti a energetické rovnováhy (6-9) a je znám jako jediný známý orexigenní peptidový hormon (3). Ukázalo se, že ghrelin stimuloval příjem potravy aktivací homeostatických hypothalamických obvodů (10). Tyto homeostatické obvody poskytují prostředek, pomocí něhož ghrelin a další signály energetické dostupnosti a aktivity gastrointestinálního traktu mohou interagovat s centrálním nervovým systémem pro modulaci příjmu potravy a energetického výdeje a nakonec udržovat nastavenou tělesnou hmotnost (11). Nedávné důkazy ukazují, že ghrelin také reguluje mezolimbické obvody, a v důsledku toho různé nehomostatické, hedonické aspekty stravování (12-14). Hedonic nebo stravování založené na odměnách zahrnuje chování, které vede ke konzumaci příjemných potravin, které jsou jednotlivci motivováni k efektivnímu získávání (15). Přezkoumáváme roli ghrelinu jako orexigenního hormonu se zaměřením na vliv ghrelinu na stravování založené na odměnách. Diskutujeme také o fyziologických důsledcích tohoto působení a zejména o roli ghrelinu jako mediátoru stresového stravování založeného na odměně.

Orexigenní působení ghrelinu a jeho vztah k tělesné hmotnosti

Ghrelinovy ​​účinky na stravování jsou dobře zavedené [jak je revidováno (8)]. Ghrelin oba signály a pomáhá reagovat na stavy energetické nedostatečnosti. Cirhulující ghrelin se zvyšuje před jídlem na úroveň, která stimuluje příjem potravy, pokud je generována periferním podáním hormonu (8). Jeho hladiny také stoupají po nedostatku jídla a po hubnutí spojené s cvičením a kachexií (16-22). Infúze ghrelinu nebo agonistů GHSR zvyšují tělesnou hmotnost prostřednictvím prorexigenních účinků a / nebo snížením energetické spotřeby (10, 23-26). Ghrelinovy ​​orexigenní účinky jsou rychlé a spouštějí jídlo i v době minimálního spontánního příjmu potravy (8). Po celonočním půstu blokují antagonisté ghrelinu rebound přejídání (27). Chronická léčba exogenním ghrelinem také zvyšuje výživu a přírůstek tělesné hmotnosti, což naznačuje, že ghrelin se podílí na dlouhodobé regulaci tělesné hmotnosti (25). Ačkoli některé studie prokázaly malý nebo žádný účinek genetické nebo farmakologické interference s signalizací ghrelinu na tělesnou hmotnost a příjem potravy (28, 29), jiné studie naznačují, že pro normální stravovací návyky a reakce na tělesnou hmotnost je vyžadována neporušená signalizace ghrelinem, zejména pro hedonicky prospěšné diety s vysokým obsahem tuků (HFD) (6, 7, 27, 30). Například nedostatek GHSR snižuje příjem potravy, tělesnou hmotnost a adipozitu při včasné expozici HFD (6, 30). Ghrelinové knockoutované myši exponované HFD na počátku života vykazují podobný fenotyp (7). Některé, ale ne všechny publikované myší modely s deficitem GHSR, také projevují sníženou tělesnou hmotnost při vystavení standardní stravě pro chow (6, 9, 31). Je zajímavé, že v jedné studii, zatímco genetická delece ghrelinu nebo samotného GHSR vedla k žádné pozorované změně tělesné hmotnosti po vystavení standardní chow, genetická delece obou snížila tělesnou hmotnost, což naznačuje existenci dalších molekulárních složek ghrelinového signálního systému (9).

Ghrelin je také relevantní pro regulaci tělesné hmotnosti člověka (32). Podávání ghrelinu zvyšuje příjem potravy u zdravých jedinců a předprandiální nárůsty ghrelinu jsou pozorovány tolikrát za den, kdy se jídlo podává subjektům vystaveným návykovým režimům výživy (8, 17). Kromě toho se ghrelin jeví jako relevantní pro některé typy lidské obezity (32). Hladiny ghrelinu se zvyšují u jednotlivců po úbytku hmotnosti vyvolaném dietou, což může přispívat k nárůstu hmotnosti, který je běžně pozorován u dieterů33). Rovněž mnozí považují výraznou a prodlouženou ztrátu hmotnosti vyvolanou chirurgickým zákrokem žaludečního bypassu Roux-en-Y (RYGB) za následnou redukci cirkulujícího ghrelinu po obtoku. Jako 1st hlášené v roce 2002, 24hodinové profily ghrelinu subjektů RYGB byly> o 70% nižší než u obézních kontrol (33). Většina následných RYGB studií potvrdila tento atypický relativní nedostatek ghrelinu, na rozdíl od nárůstu ghrelinu pozorovaného při dietě nebo jiných případech energetické nedostatečnosti (34-36). Zatímco většina obézních jedinců snížila základní hladiny cirkulujícího ghrelinu ve srovnání s normálními subjekty (32), v Prader-Willi syndromu, zvýšené hladiny ghrelinu existují a někteří z nich předpokládali, že přispívají k neúprosné hyperfágii a přírůstku hmotnosti charakteristické pro tuto syndromovou formu obezity (37, 38).

Tato zjištění podporují názor, že blokování účinku ghrelinu může být účinnou strategií pro snížení tělesné hmotnosti nebo pro prevenci rozvoje obezity (39). Ve skutečnosti snížení biologicky dostupného ghrelinu nebo denní podávání antagonistů GHSR u obézních myší vyvolaných dietou snižuje tělesnou hmotnost a snižuje příjem potravy (39-42). Podobně podávání antagonisty ghrelinu myším O-acyltransferáza, která katalyzuje zásadní posttranslační modifikaci ghrelinu, výrazně snižuje přírůstek hmotnosti v reakci na stravu obohacenou triglyceridy se středním řetězcem (43).

Na opačném konci spektra mají hlodavci a / nebo lidé s kachexií různých etiologií a anorexií nervosa vysokou cirkulující ghrelin (19, 22). Předpokládáme, že endogenní zvýšení ghrelinu spojené s kachexií a anorexií nervózou slouží jako ochranná funkce proti tomu, co by jinak bylo závažnějším fenotypem. V tomto ohledu by ghrelin působil v podobné ochranné roli, jaká byla předpokládána během psychosociálního stresu; jmenovitě vysoký ghrelin indukovaný stresem pomáhá minimalizovat chování spojená s depresí (viz níže pro další diskusi) (44). Ve skutečnosti, i když ke zvýšení hladiny ghrelinu dochází přirozeně v prostředí kachexie vyvolané například podáváním chemoterapeutického činidla cisplatiny potkanům nebo implantací sarkomů u potkanů, farmakologicky zvyšující hladiny ghrelinu v těchto modelech ještě dále zvyšuje chudou tělesnou hmotu a zvyšuje spotřebu potravin (22, 45). Proto se změny v ghrelinovém systému jeví jako relevantní pro různé extrémy tělesné hmotnosti a budoucí terapie pro různé poruchy tělesné hmotnosti mohou zahrnovat ty, které se zaměřují na stravovací chování na základě ghrelinu.

Ghrelinovy ​​účinky na hedonické aspekty stravování

Mechanismy, kterými ghrelin podporuje příjem potravy, jsou mnohotvárné a zahrnují nejen stimulaci příjmu potravy prostřednictvím homeostatických mechanismů, ale také zvyšování prospěšných vlastností určitých potravin tak, že hostitel vyvíjí zvláštní úsilí, aby účinně získal příjemnou potravu (27, 46-51). Jak je diskutováno níže, exprese GHSR a interakce ghrelinu s několika oblastmi mozku zapojenými do zpracování odměn podporují koncept, který ghrelin reguluje tyto extra homeostatické aspekty stravování (12, 52). Pozorování těchto vzorců exprese vedlo výzkumníky k lepší charakterizaci účinků ghrelinu na chování při odměňování potravin.

Několik studií zkoumalo roli ghrelinu při definování preference potravin. Ghrelin přesouvá potravinové preference na stravu bohatou na tuky (25, 49). Podobně ghrelin zvyšuje spotřebu chutného sacharinového roztoku a zvyšuje preferenci potravin s příchutí sacharinu u myší divokého typu, ale nikoli u GHSR s nedostatkem (47). Zesílení těchto nálezů u myší s deficitem GHSR a potkanů ​​léčených antagonisty GHSR spotřebovávají méně arašídového másla a Zajišťovat®, ale nesnižují spotřebu pravidelného krmiva podle protokolu o svobodném výběru (48). Podobně antagonista GHSR dočasně a selektivně snižuje příjem 5% roztok sacharózy v krysách v pitném protokolu se dvěma nápoji se dvěma lahvemi (krysa) (53). GHSR antagonista také otupuje podání sacharinu samotným myším (53).

Kromě zvýšení preference pro sladká a mastná jídla zprostředkuje ghrelin složitější stravovací chování založené na odměnách. Například v testu preference potravinového kondicionovaného místa (CPP) je množství času, který zvířata tráví v prostředí, ve kterém byli upraveni, aby našli příjemnou stravu, porovnáno s časem stráveným v odlišném prostředí spojeném s pravidelným krmením nebo bez jídla . Farmakologické podávání ghrelinu a endogenní zvýšení ghrelinu vyvolané kalorickou restrikcí umožňují získání CPP pro HFD (27, 46, 50). Naopak u myší divokého typu léčených antagonistou GHSR během kondicionačního období a myší bez nulové hodnoty GHSR se nepodařilo prokázat CPP pro HFD obvykle pozorované při omezení kalorií (27). GHSR antagonista také blokuje CPP pro čokoládové pelety nasycených krysách (48).

Ghrelinovy ​​účinky na stravovací chování založené na odměnách byly také posouzeny pomocí operativního stlačování páky nebo operativního nosu, které se zaměřují na motivační aspekty odměny (27, 51, 54). Ghrelin zvyšuje operativní lisování na sacharózu, sacharózu s arašídovým máslem a pelety HFD u hlodavců (27, 51, 55, 56). Naopak antagonista GHSR snižuje operativní odpověď na roztok 5% sacharózy (53). Je třeba poznamenat, že obezita vyvolaná stravou snižuje ghrelinem stimulovanou operativní reakci na odměny za jídlo (51). V tomto ohledu je otupující účinek obezity vyvolané dietou na zprostředkování chování při odměňování potravou ghrelinu podobný rezistenci vůči ghrelinovým orexigenním účinkům pozorovaným u obézních myší indukovaných dietou (57, 58).

Ghrelinovy ​​akce týkající se odměny za jídlo jsou také důležité u lidí. Zejména podávání ghrelinu lidským subjektům během funkčního zobrazování magnetickou rezonancí zvyšuje nervovou odpověď na obrázky potravin v několika oblastech mozku zapojených do hedonického krmení, včetně amygdaly, orbitofrontální kůry, hippocampu, striata a ventrální tegmentální oblasti (VTA) (59, 60).

Neuronové substráty a obvody zprostředkující ghrelinovy ​​akce na odměnu za jídlo

Během posledních deseti let několik výzkumníků pracovalo na stanovení neuronálních populací a intracelulárních signalizačních kaskád, které jsou zodpovědné za modulaci účinků ghrelinu na homeostatické stravování, uvolňování růstového hormonu a homeostázi glukózy v krvi [jak je uvedeno v (2, 61)]. Neuronové substráty a obvody zprostředkující ghrelinem indukované chování při odměňování potravin se teprve začínají objasňovat a budou zde diskutovány (Obrázek 1).

Obrázek 1 Externí soubor obsahující obrázek, obrázek atd. Název objektu je nihms360457f1.jpg

Model působení ghrelinu na mezolimbický systém odměňování v mozku hlodavců

Dopamin

Dopaminergní neurony vycházející z projektu VTA do jádra accumbens (NAc), amygdaly, prefrontální kůry a hippocampu (11, 15). Tyto projekce zahrnují mezolimbickou dráhu a silně řídí odměňování chování různých typů. Relevantní jsou GHSR vysoce exprimované ve VTA, včetně dopaminergních neuronů VTA (12, 52). Po podání ghrelinu konzumují potkani léčení VTA specificky méně arašídového másla, ale konzumují stejná množství pravidelného krmiva ve srovnání s falešně poškozenými zvířaty (48). VTA-lézi potkani tráví méně času než falešní lézí potkani zkoumající zkumavky obsahující arašídové máslo v reakci na intracerebroventrikulární podání ghrelinu (48). Selektivní potlačení exprese GHSR u transgenních potkanů ​​exprimujících antisense GHSR transkript v buňkách obsahujících tyrosinhydroxylázu (které zahrnují dopaminergní neurony VTA) snižuje příjem potravy (62). Také chronické podávání ghrelinu ovlivňuje genovou expresi několika dopaminových receptorů v obvodu VTA-NAc (63).

Ghrelin může přímo ovlivnit dopaminergní aktivitu VTA neuronů (12, 52). Například exogenní ghrelin indukuje uvolňování dopaminu z neuronů VTA, které se promítají do NAc, a ghrelin zvyšuje frekvenci akčního potenciálu v těchto neuronech (5, 12, 14, 64, 65). Intra-VTA podávání antagonistů ghrelinu a / nebo GHSR moduluje příjem volně dostupného pravidelného krmiva, preferenci jídla, motivované chování při odměňování potravin a další akce včetně lokomoce. Mikroinjekce ghrelinu do VTA jako tak zvyšuje příjem volně dostupného jídla, zatímco mikroinjekce VTA antagonisty GHSR snižuje příjem potravy v reakci na periferní ghrelin (12, 13). Chronické podávání ghrelinu do VTA v závislosti na dávce zvyšuje příjem volně dostupného pravidelného krmiva a zvyšuje tělesnou hmotnost (66). Přímé vstřikování ghrelinu do VTA také zvyšuje příjem arašídového másla v průběhu běžného krmení (48). Podobně intra-VTA podání antagonisty GHSR selektivně snižuje příjem HFD a nemá žádný vliv na příjem méně preferovaných diet bohatých na proteiny nebo sacharidy, ke kterým mají stejný přístup (66). VTA mikroinjekce ghrelinu zvyšuje operativní stisknutí páky pro sacharózové odměny a banány ochucené pelety (12, 13, 48, 55, 56, 67), zatímco mikroinjekce VTA antagonisty GHSR snižuje operátora reagujícího na sacharózu, která je normálně indukována přes noc hladem (12, 55). Analogické účinky jsou pozorovány u potkanů ​​s omezenou výživou, u nichž se zvyšuje chronické dodání ghrelinu intra-VTA, zatímco chronické intra-VTA antagonistické GHSR antagonistické dodávání otupuje operátora reagujícího na čokoládu ochucené pelety (66). Navíc striatální vyčerpání dopaminu, jak je indukováno jednostranným dodáním neurotoxinu 6-hydroxydopaminu VTA VTA, snižuje účinky ghrelinu podaného VTA na operativní stisknutí páky za účelem získání potravy (67). Lokomotorické stimulační účinky ghrelinu jsou také blokovány po podání antagonisty GHSR v rámci VTA (68).

Ve studiích, které zkoumají roli přímého působení ghrelinu na VTA, jsme zkřížili GHSR-nulové myši, které obsahují loxP-lemovanou transkripční blokovací kazetu vloženou do genu GHSR, k myším, u kterých je exprese Cre rekombinázy řízena promotorem tyrosinhydroxylázy. (50). Myši obsahující dvě kopie GHSR-nulové alely a jednu kopii Cre transgenu selektivně exprimují GHSR v buňkách obsahujících tyrosinhydroxylázu normálně naprogramovaných tak, aby exprimovaly GHSR i tyrosinhydroxylázu. Tyto zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, podmnožinu dopaminergních neuronů VTA. Ghrelinová signalizace konkrétně v těchto převážně dopaminergních neuronech nejen zprostředkovává podávanou ghrelinovou schopnost stimulovat příjem volně dostupného pravidelného krmiva, ale také postačuje k tomu, aby zprostředkovala své působení na CPP pro HFD (50). Celkově tyto četné studie vysoce naznačují kritickou roli dopaminergních neuronů VTA obsahujících GHSR pro působení ghrelinu na příjem potravy a odměnu za jídlo.

Opioidy

Opioidy pravděpodobně hrají významnou regulační roli pro dopaminergní neurony VTA reagující na ghrelin. Předchozí intracerebroventrikulární podávání antagonisty preferujícího μ-opioidní receptor, naltrexon, blokuje operátora reagujícího na sacharózové pelety potkanům, kterým byl ghrelin intracerebroventrikulárně podán (56). Konkrétně centrální infuze ghrelinu zvyšuje expresi mRNA opioidního receptoru mRNA v VTA (56). Také operátor reagující na sacharózu indukovanou přímou VTA mikroinjekcí ghrelinu je blokován po předchozí VTA mikroinjekci naltrexonu (56). Je zajímavé, že zatímco zvýšený příjem volně dostupného krmiva vyvolaného ghrelinem je blokován také naltrexonem, když jsou obě sloučeniny podány intracerebroventrikulárně, není to pozorováno při přímé injekci VTA sloučenin VTA (56). Jako takové jsou opioidy v ghrelinových akcích rozhodující jak při příjmu potravy, tak při odměně za jídlo, ale anatomická umístění obvodů kontrolujících tyto procesy jsou pravděpodobně alespoň částečně odlišná.

NPY

Neurony VTA reagující na ghrelin mohou být také ovlivněny obloukovými hypothalamickými neuropeptidovými neurony Y (NPY). Podobně jako ve výše uvedených studiích naltrexonu, antagonista receptoru NPY-Y1 LY1229U91 (LY) blokuje ghrelinem indukovanou operandistickou odpověď na sacharózové pelety, když jsou LY a ghrelin podávány intracerebroventrikulárně, i když LY je neúčinná při intra-VTA podání jak a ghrelinu (56). Na rozdíl od naltrexonu LY otupuje příjem volně dostupného krmiva stimulovaného ghrelinem, ať už jsou obě injektovány intracerebroventrikulárně nebo intra-VTA (56). Proto, jak bylo pozorováno u opioidů, NPY signalizace je důležitá pro ghrelinovy ​​orexigenní účinky a její účinky na odměnu za jídlo, ačkoli obvody kontrolující tyto procesy jsou alespoň částečně anatomicky odlišné.

Orexiny

Dalším pravděpodobným vstupem do okruhu ghrelin-VTA jsou orexiny (hypocretiny). Orexiny jsou dobře charakterizovanými účastníky neuropeptidů v odměňování chování. Účinek ghrelinu na odměnu v potravě vyžaduje intaktní signalizaci orexinem, o čemž svědčí selhání myší s knockoutem orexinu nebo myší divokého typu, kterým byl podáván antagonista receptoru XREUMX 1 SB-334867 intraperitoneálně, aby získal CPP pro HFD v reakci na léčbu ghrelinem (27). Myši předběžně ošetřené SB-334867 a myši s nedostatkem orexinu vykazují opět úplnou orexigenní odpověď na ghrelin (což dokazuje složitost těchto neuronových obvodů).27).

nAChR

Ghrelinovy ​​akce týkající se odměny za jídlo jsou také ovlivněny cholinergní signalizací. Intraperitoneální podávání neselektivního, centrálně aktivního antagonisty nikotinového acetylcholinového receptoru (nAchR) mecamylaminu snižuje příjem potravy u hlodavců nalačno a snižuje schopnost potravinové odměny na bázi čokolády podmiňovat preferenci místa (69). Konkrétněji, intraperitoneální injekce mecamylaminu snižuje intracerebroventrikulárně podávaný příjem ghrelinu vyvolaný u potkanů ​​(69). Intraperitoneální podání mecamylaminu nebo 18-methoxycoronaridinu, selektivního antagonisty nikotinových receptorů a3β4, snižuje intracerebroventrikulární ghrelinem vyvolaný přetečení dopaminu v NAc (5), intra-VTA podaný ghrelinem indukovaný přetečení dopaminu v NAc (64) a / nebo intra-VTA podávaný ghrelinem indukovaný příjem potravy (69). Chronická intracerebroventrikulární ghrelin také moduluje expresi genu nAChRb2 a nAChRa3 v mezolimbických drahách (63). Nejpřímější důkaz o cholinergním vlivu na zprostředkování potravinové odměny ghrelinem pochází ze studie, ve které získávání potravy CPP vyvolané mecamylaminem otupilo ghrelinem vyvolané otupením (47) a další, ve kterém periferní podávání 18-methoxycoronaridinu blokovalo zvýšení příjmu ghrelinu vyvolané intra-VTA ghrelinem v průběhu dvou-lahvového otevřeného přístupového protokolu (64).

Studie o roli nAChR signalizace v ghrelinovém působení odhalily ještě další pravděpodobné přímé centrální místo působení - laterodorsální tegmentální oblast (LDTg) - pro účinky ghrelinu na odměnu za jídlo. LDTg je známé místo exprese GHSR (52, 69, 70), kde GHSR mRNA ko-lokalizuje s cholin acetyltransferázovou mRNA (69). Intra-VTA podání antagonisty nAChR, a-conotoxinu MII, blokuje přetečení dopaminu NAc indukované LDTg podaným ghrelinem (65). Tak alespoň pro některé z jeho účinků může ghrelin působit přímo na LDTg cholinergní neurony, které se promítají do VTA.

Glutamát

Farmakologické potlačení glutamatergické signalizace, jak je dosaženo intra-VTA podáváním antagonisty receptoru kyseliny N-methyl-D-asparagové AP5, blokuje přetečení dopaminu vyvolané ghrelinem v NAc a ghrelinem indukovanou lokomotorickou stimulaci (68). Je tedy pravděpodobné, že glutamatergický vstup do VTA také ovlivňuje schopnost ghrelinu modulovat chování při odměňování potravin.

Endokanabinoidy

Endocannabinoidy zvyšují příjem potravy a motivují ke konzumaci chutných potravin (71). Centrální injekce ghrelinu na knockout endocannabinoidní receptor typu 1 selhává při zvýšení příjmu potravy, což naznačuje, že endocannabinoidní signální systém je nezbytný pro ghrelinový orexigenní účinek a může také zprostředkovat hedonické účinky ghrelinu (72).

Role ghrelinu jako prostředníka stresově vyvolaného komplexního stravovacího chování

Fyziologický význam účinků ghrelinu na odměnu za jídlo se zdá být nejzřetelnější v situacích, kdy je normálně zvýšen plazmatický ghrelin, jako jsou období energetické nedostatečnosti (73, 74). Například CPP pro HFD je indukován u myší divokého typu prodlouženou kalorickou restrikcí (27, 54), zatímco podávání antagonisty GHSR myším divokého typu nebo alternativně genetická delece GHSR brání tomuto chování souvisejícímu s odměňováním potravin spojeném s kalorickým omezením (27, 54). GHSR antagonista podávání také zabraňuje kalorickým restrikcím spojeným s pákou operátora stisknutí sacharózy u potkanů ​​(63). Dalo by se namítnout, že ghrelinový systém se vyvinul, aby pomohl zvířatům vyrovnat se se stavy energetické nedostatečnosti tím, že upřednostňuje stravování chutných hustých kalorických potravin založené na odměnách.

Zvýšení ghrelinu je také pozorováno při stresu (44, 75-81). Například ke zvýšení exprese genů žaludečního ghrelinu a plazmatického ghrelinu dochází u reakcí hlodavců na stres sevření špičky a stresu vyhýbání se vodě (75, 76). Zvýšení plazmatického ghrelinu se také vyskytuje u hlodavců stresovaných vystavením nepřetržitě zaplavené kleci nebo chladnému prostředí (44, 50, 77, 82). Postup chronického sociálního porážkového stresu (CSDS), který vystavuje samce myší opakovaným záchvatům sociální podřízenosti u staršího a většího agresora, vede k trvalému zvýšení plazmatického ghrelinu (44, 50, 83). Podobně expozice myší 14-dennímu chronickému nepředvídatelnému stresovému protokolu zvyšuje plazmatický ghrelin (81). Lidé vystavení akutně psychosociálnímu stresu nebo standardizovanému třístupňovému sociálnímu stresovému testu také vykazují zvýšený plazmatický ghrelin (78, 80). Mechanismy odpovědné za toto zvýšení cirkulujícího ghrelinu spojené se stresem dosud nebyly stanoveny, ale mohou být zprostředkovány sympathoadrenální odpovědí, jak je naznačeno studiemi spojujícími aktivaci sympatického nervového systému a / nebo uvolňování katecholaminů na sekreci ghrelinu a koordinované behaviorální stresová reakce (84-86).

Většina lidí při stresu hlásí změnu svých stravovacích návyků - někteří jedí více a jiní jedí méně než před stresem (87, 88). Kromě toho se u lidí zvyšuje příjem vysoce chutných potravin nezávisle na jejich obecné reakci na stres (87, 88). Složité stravovací chování spojené se stresem pravděpodobně přispívá ke zvýšené prevalenci nadváhy a obezity u jedinců vystavených stresu. Je zajímavé, že zvýšení hladiny plazmatického ghrelinu vyvolané stresem u „vysoce emocionálních jedlíků“ - tzv. Kvůli jejich zkušeným chutím po jídle a zvýšené spotřebě potravin s vysokým obsahem sacharidů a tuků v reakci na negativní emoce a stres - nedokážou akutně poklesnout po jídle spotřeba (80). To je na rozdíl od reakce ghrelinu pozorované při příjmu potravy u jedinců, kteří uvádějí malou změnu svých stravovacích návyků při stresu (80), a tak dále navrhuje roli ghrelinu v stravovacích návycích založených na stresu.

Použili jsme CSDS ke konkrétnímu zkoumání role ghrelinu při stresem vyvolaných změnách chování při odměňování potravin. CSDS, která, jak je uvedeno výše, zvyšuje cirkulující ghrelin, je spojena s hyperfágií volně dostupného pravidelného krmiva během a po dobu nejméně jednoho měsíce po období porážky (44, 89, 90). Tato hyperfagie, která není pozorována u myší postrádajících GHSR, může přispět k vyššímu přírůstku tělesné hmotnosti pozorovanému u myší divokého typu vystavených CSDS (44, 89, 90). CSDS nejen vyvolává hyperfagickou reakci u myší divokého typu, ale také zvyšuje CPP pro HFD (50). Taková odezva vyvolaná stresem indukovaná potravinová odměna závisí na signalizaci ghrelinu, protože CPP pro HFD není pozorován u myší s GHSR s nulovou hodnotou GHSR (CSDS)50). Kromě toho exprese GHSR selektivně v neuronech obsahujících tyrosinhydroxylázu (které, jak je popsáno výše, zahrnují dopaminergní neurony VTA), jsou přípustné pro vyvolání hedonického stravovacího chování protokolem CSDS (50). Je také možné, že glukokortikoidy hrají podpůrnou roli v ghrelinovém zprostředkování stresem indukovaného stravování založeného na odměně, protože u myší divokého typu vystavených CSDS jsou pozorovány vyšší hladiny kortikostonu než u podobně ošetřovaných GHSR-nulových štěňátek. Zdá se, že je to relevantní pro rozdíly ve stravování spojeném se stresem, pozorované u štěňat divokého typu versus GHSR s nulovými vrhy, protože sekrece glukokortikoidů zesiluje motivované chování a zvyšuje příjem vysoce chutných potravin (88).

Výše uvedené nálezy CSDS u zvířat divokého typu a zvířat bez GHSR jsou na rozdíl od zjištění pozorovaných na modelu chronického nepředvídatelného stresu u myší s chronickým stresem (81). Přestože CSDS a chronický nepředvídatelný stres zvyšují plazmatický ghrelin, u myší divokého typu s chronickým nepředvídatelným stresem dochází v průběhu léčebného období ke sníženému příjmu potravy a nárůstu tělesné hmotnosti, zatímco u podobně ošetřených myší s deficitem GHSR postrádají změny těchto parametrů (81). Je zapotřebí další práce k objasnění potenciálně rozdílné účinnosti ghrelinu na příjmu potravy, odměně potravy a tělesné hmotnosti u různých modelů hlodavců na stravování založeném na stresu (91-96) a mezi lidmi s rozdílnou odpovědí na chování při stresu.

Závěry a perspektivy

Nedávné studie odhalily několik komplikací týkajících se role ghrelinu v modulaci příjmu potravy a prospěšné hodnoty chutných potravin. Většina zdůrazňuje význam mezolimbických cest v těchto účincích. Je zajímavé, že účinky ghrelinu na mezolimbický systém se také vztahují na chování závislé na drogách a alkoholu, což naznačuje, že ghrelin může být spojením mezi nedostatkem jídla a / nebo stresem se zvýšením hedonické hodnoty široké škály odměn [jak je uvedeno v přehledu v (97-99)]. O samotném ghrelinu je známo, že je neodmyslitelně obohacující (100). Mezolimbické cesty jsou také důležité pro účinky ghrelinu na náladu. Zejména pomocí myších modelů jsme prokázali, že zvyšující se hladina cirkulujícího ghrelinu o 10 dní omezování kalorií nebo akutní subkutánní injekcí vyvolává antidepresivní reakci v testu nuceného plavání (44). Kalorická restrikce již však tuto odpověď u myší postrádajících GHSR nevyvolává, což naznačuje, že interference s ghrelinovou signalizací neguje antidepresivní chování spojená s omezením kalorií (44). Rovněž po vystavení CSDS vykazovaly myši s nulovou GHSR větší sociální izolaci (další marker depresivního chování) než divoké štěňata divokého typu (44). Navrhli jsme tedy, že aktivace signálních drah ghrelinu v reakci na chronický stres může být homeostatickou adaptací, která pomáhá jednotlivcům vyrovnat se se stresem. Kromě dalších procesů, které jsme dokázali připsat na katecholaminergní neurony citlivé na ghrelin, postačuje pro obvyklé reakce na náladu po chronickém stresu přímá ghrelinová signalizace prostřednictvím GHSR lokalizovaných v katecholaminergních neuronech (včetně těch výše uvedených VTA dopaminergních neuronů).50).

Vzhledem k těmto mnoha účinkům ghrelinu a zdánlivě se překrývajícím se neuronovým obvodům by se dalo předvídat scénář, ve kterém by podání ghrelinového mimetika jedincům s anorexií nervózou podstupující reedivační terapii zabránilo relativním poklesům cirkulujícího ghrelinu. Následující trvalý tón v okruzích zapojených do ghrelinu by pak pomohl stimulovat příjem potravy, minimalizoval by to, co by jinak mohlo být zhoršenou depresí (častý komorbidní stav u subjektů s anorexií nervózou), a vedl by k lepšímu pocitu pohody (díky inherentní obohacující vlastnosti ghrelinu).

A naopak, mezolimbické cesty regulující alespoň některé z účinků ghrelinu na homeostatické stravování, hedonické stravování a náladu mohou omezit jeho účinnost jako cíl léku na hubnutí. Propletená povaha neuronálních drah zprostředkujících koordinovanou behaviorální stresovou reakci může předpovídat stejný osud jako lék proti obezitě Rimonabant, který nezískal schválení FDA kvůli zvýšeným zprávám o těžké depresi, pro jiné kandidátské sloučeniny proti obezitě. Takové zdánlivě úzce propojené chování ještě více zdůrazňuje význam studií zaměřených na rozebrání neuroanatomických drah, které řídí ghrelinovy ​​akce týkající se stravovacího chování spojené s homeostázou, odměnou, stresem a náladou tělesné hmotnosti. Přes tuto potenciální nevýhodu se domníváme, že všechna dostupná data spojující ghrelin s chováním za odměnu za jídlo silně podporují koncepci cílení na ghrelinový systém jako věrohodnou strategii pro léčbu a / nebo prevenci rozvoje extrémů tělesné hmotnosti.

Poděkování

Autoři by rádi ocenili pomoc Dr. Michaela Luttera za jeho mnoho užitečných komentářů při přípravě tohoto rukopisu. Tuto studii podpořila Nadace Florencio Fiorini, Mezinárodní organizace pro výzkum mozku a granty PICT2010-1954 MP a R01DA024680 a R01MH085298 NIH granty JMZ.

Poznámky pod čarou

Zveřejňování finančních informací

Autoři nehlásí žádné biomedicínské finanční zájmy ani potenciální střety zájmů.

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

Reference

1. Kojima M, Hosoda H, datum Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin je acylovaný peptid uvolňující růstový hormon ze žaludku. Příroda. 1999; 402: 656 – 660. [PubMed]
2. Cruz CR, Smith RG. Receptor sekretagogu růstového hormonu. Vitam Horm. 2008; 77: 47 – 88. [PubMed]
3. Kojima M, Kangawa K. Ghrelin: struktura a funkce. Physiol Rev. 2005; 85: 495 – 522. [PubMed]
4. Nogueiras R, Tschop MH, Zigman JM. Regulace energetického metabolismu v centrálním nervovém systému: ghrelin versus leptin. Ann NY Acad Sci. 2008; 1126: 14 – 19. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
5. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Ghrelin stimuluje lokomotorickou aktivitu a akumbální přetečení dopaminu prostřednictvím centrálních cholinergních systémů u myší: důsledky pro jeho zapojení do odměny mozku. Addict Biol. 2006; 11: 45 – 54. [PubMed]
6. Zigman JM, Nakano Y, Coppari R, Balthasar N, Marcus JN, Lee CE, et al. Myši postrádající receptory ghrelinu odolávají rozvoji obezity vyvolané dietou. J Clin Invest. 2005; 115: 3564 – 3572. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
7. Wortley KE, del Rincon JP, Murray JD, Garcia K, Iida K, Thorner MO, et al. Nepřítomnost ghrelinu chrání před časnou obezitou. J Clin Invest. 2005; 115: 3573 – 3578. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
8. Cummings DE. Ghrelin a krátkodobá a dlouhodobá regulace chuti k jídlu a tělesné hmotnosti. Physiol Behav. 2006; 89: 71 – 84. [PubMed]
9. Pfluger PT, Kirchner H, Gunnel S, Schrott B, Perez-Tilve D, Fu S, et al. Současná delece ghrelinu a jeho receptoru zvyšuje motorickou aktivitu a spotřebu energie. Am J Physiol Gastrointestinální játra Physiol. 2008; 294: G610 – 618. [PubMed]
10. Nakazato M, Murakami N, datum Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, et al. Role ghrelinu v centrální regulaci krmení. Příroda. 2001; 409: 194 – 198. [PubMed]
11. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. Potřeba krmení: homeostatická a hedonická kontrola stravování. Neuron. 2002; 36: 199 – 211. [PubMed]
12. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin moduluje aktivitu a organizaci synaptických vstupů neuronů dopaminu midbrain a současně podporuje chuť k jídlu. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
13. Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Ghrelin indukuje krmení mezolimbickou cestou odměn mezi ventrální tegmentální oblastí a jádrem accumbens. Peptidy. 2005; 26: 2274 – 2279. [PubMed]
14. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Podávání ghrelinu do tegmentálních oblastí stimuluje pohybovou aktivitu a zvyšuje extracelulární koncentraci dopaminu v jádru accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
15. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurální mechanismy závislosti: role učení a paměti související s odměnami. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
16. Cummings DE, Foster KE. Ghrelin-leptin tango v regulaci tělesné hmotnosti. Gastroenterologie. 2003; 124: 1532 – 1535. [PubMed]
17. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Preprandiální vzestup plazmatických hladin ghrelinu naznačuje roli při iniciaci jídla u lidí. Cukrovka. 2001; 50: 1714 – 1719. [PubMed]
18. Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, datum Y, Nakazato M, Okumura H, et al. Zvýšená cirkulující hladina ghrelinu v kachexii spojená s chronickým srdečním selháním: vztahy mezi ghrelinem a anabolickými / katabolickými faktory. Oběh. 2001; 104: 2034 – 2038. [PubMed]
19. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C, Riepl RL, et al. Přírůstek hmotnosti snižuje zvýšené plazmatické koncentrace ghrelinu u pacientů s anorexií nervózou. Eur J Endocrinol. 2001; 145: 669 – 673. [PubMed]
20. Tolle V, Kadem M, Bluet-Pajot MT, Frere D, Foulon C, Bossu C, et al. Rovnováha v plazmatických hladinách ghrelinu a leptinu u pacientů s anorexií nervózou a konstitučně hubených žen. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 109 – 116. [PubMed]
21. Wisse BE, Frayo RS, Schwartz MW, Cummings DE. Zvrácení anorexie rakoviny blokádou centrálních receptorů melanokortinu u potkanů. Endokrinologie. 2001; 142: 3292 – 3301. [PubMed]
22. Garcia JM, Cata JP, Dougherty PM, Smith RG. Ghrelin zabraňuje mechanické hyperalgezii a kachexii vyvolané cisplatinou. Endokrinologie. 2008; 149: 455 – 460. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
23. Strassburg S, Anker SD, Castaneda TR, Burget L, Perez-Tilve D, Pfluger PT, et al. Dlouhodobé účinky agonistů ghrelinu a ghrelinu na energetickou rovnováhu u potkanů. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295: E78 – 84. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
24. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Ueno N, et al. Ghrelin je signál stimulující chuť k jídlu ze žaludku se strukturální podobností s motilinem. Gastroenterologie. 2001; 120: 337 – 345. [PubMed]
25. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin u hlodavců vyvolává adipozitu. Příroda. 2000; 407: 908 – 913. [PubMed]
26. Wren AM, Small CJ, Abbott CR, Dhillo WS, Seal LJ, Cohen MA, et al. Ghrelin způsobuje u potkanů ​​hyperfagii a obezitu. Cukrovka. 2001; 50: 2540 – 2547. [PubMed]
27. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, et al. Ghrelin zvyšuje užitnou hodnotu stravy s vysokým obsahem tuků způsobem závislým na orexinu. Biol Psychiatry. 2010; 67: 880 – 886. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
28. Sun Y, Butte NF, Garcia JM, Smith RG. Charakterizace dospělých knockoutovaných myší s ghrelinem a ghrelinovým receptorem při pozitivní a negativní energetické rovnováze. Endokrinologie. 2008; 149: 843 – 850. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
29. Albarran-Zeckler RG, Sun Y, Smith RG. Fyziologické role odhalily myši s deficitem ghrelinu a receptoru ghrelinu. Peptidy 2011 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
30. Perello M, Scott MM, Sakata I, Lee CE, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, et al. Funkční důsledky omezené koexprese receptoru leptinu a receptoru ghrelinu v mozku. J Comp Neurol 2011 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
31. Sun Y, Wang P, Zheng H, Smith RG. Ghrelinová stimulace uvolňování růstového hormonu a chuti k jídlu je zprostředkována prostřednictvím receptoru sekretagogu růstového hormonu. Proc Natl Acad Sci USA A. 2004; 101: 4679 – 4684. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
32. Hillman JB, Tong J, Tschop M. Ghrelin biologie a její role v poruchách souvisejících s hmotností. Discov Med. 2011; 11: 521 – 528. [PubMed]
33. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, Ma MK, Dellinger EP, et al. Hladiny plazmatického ghrelinu po dietě vyvolaném úbytku hmotnosti nebo po operaci bypassu žaludku. N Engl J Med. 2002; 346: 1623 – 1630. [PubMed]
34. Cummings DE, Overduin J, Shannon MH, Foster-Schubert KE. Hormonální mechanismy úbytku hmotnosti a vymizení cukrovky po bariatrické chirurgii. Surg Obes Relat Dis. 2005; 1: 358 – 368. [PubMed]
35. Thaler JP, Cummings DE. Minireview: Hormonální a metabolické mechanismy remise diabetu po gastrointestinálním zákroku. Endokrinologie. 2009; 150: 2518 – 2525. [PubMed]
36. Lee H, Te C, Koshy S, Teixeira JA, Pi-Sunyer FX, Laferrere B. Záleží ghrelin po bariatrické operaci? Surg Obes Relat Dis. 2006; 2: 538 – 548. [PubMed]
37. Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS, et al. Zvýšené hladiny plazmatického ghrelinu u Prader Williho syndromu. Nat Med. 2002; 8: 643 – 644. [PubMed]
38. Tauber M, Conte Auriol F, Moulin P, Molinas C, Delagnes V, Salles JP. Hyperghrelinémie je častým rysem Prader-Williho syndromu a přerušení hypofýzy: patofyziologická hypotéza. Horm Res. 2004; 62: 49 – 54. [PubMed]
39. Zorrilla EP, Iwasaki S, Moss JA, Chang J, Otsuji J, Inoue K, et al. Očkování proti přírůstku hmotnosti. Proc Natl Acad Sci USA A. 2006; 103: 13226 – 13231. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
40. Shearman LP, Wang SP, Helmling S, Stribling DS, Mazur P, Ge L, et al. Neutralizace ghrelinu pomocí ribonukleové kyseliny-SPM zlepšuje obezitu u obézních myší indukovaných dietou. Endokrinologie. 2006; 147: 1517 – 1526. [PubMed]
41. Rudolph J, Esler WP, O'Connor S, Coish PD, Wickens PL, Brands M, et al. Deriváty chinazolinonu jako perorálně dostupné antagonisty receptoru ghrelinu pro léčbu diabetu a obezity. J Med Chem. 2007; 50: 5202 – 5216. [PubMed]
42. Esler WP, Rudolph J, Claus TH, Tang W, Barucci N, Brown SE, et al. Antagonisté receptoru ghrelinu s malou molekulou zlepšují glukózovou toleranci, potlačují chuť k jídlu a podporují hubnutí. Endokrinologie. 2007; 148: 5175 – 5185. [PubMed]
43. Barnett BP, Hwang Y, Taylor MS, Kirchner H, Pfluger PT, Bernard V, a kol. Glukóza a kontrola hmotnosti u myší s navrženým inhibitorem ghrelin O-acyltransferázy. Věda. 2010; 330: 1689 – 1692. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
44. Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, et al. Orexigenní hormon ghrelin se brání depresivním symptomům chronického stresu. Nat Neurosci. 2008; 11: 752 – 753. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
45. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, Meguid MM, Suzuki S, Inui A, et al. Léčba ghrelinem způsobuje zvýšený příjem potravy a retenci štíhlé tělesné hmoty u potkaního modelu rakoviny kachexie. Endokrinologie. 2007; 148: 3004 – 3012. [PubMed]
46. Disse E, Bussier AL, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH, Laville M, et al. Systémový ghrelin a odměna: účinek cholinergní blokády. Physiol Behav. 2011; 102: 481 – 484. [PubMed]
47. Disse E, Bussier AL, Veyrat-Durebex C, Deblon N, Pfluger PT, Tschop MH a kol. Periferní ghrelin zvyšuje spotřebu a preferenci potravy sladké chuti bez ohledu na její kalorický obsah. Physiol Behav. 2010; 101: 277 – 281. [PubMed]
48. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, et al. Ghrelin zvyšuje příjem obohaceného potravy u hlodavců. Addict Biol. 2010; 15: 304 – 311. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
49. Shimbara T, Mondal MS, Kawagoe T, Toshinai K, Koda S, Yamaguchi H, et al. Centrální podávání ghrelinu přednostně zvyšuje příjem tuku. Neurosci Lett. 2004; 369: 75 – 79. [PubMed]
50. Chuang JC, Perello M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Savitt JM, Lutter M, et al. Ghrelin zprostředkovává stresem indukované chování při odměňování potravin u myší. J Clin Invest. 2011; 121: 2684 – 2692. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
51. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Dietou indukovaná obezita otupuje behaviorální účinky ghrelinu: studie v úkolu progresivní poměr myši. Psychofarmakologie (Berl) 2011 [PubMed]
52. Zigman JM, Jones JE, Lee CE, Saper CB, Elmquist JK. Exprese mRNA receptoru ghrelinu v mozku krysy a myši. J Comp Neurol. 2006; 494: 528 – 548. [PubMed]
53. Landgren S, Simms JA, Thelle DS, Strandhagen E, Bartlett SE, Engel JA, et al. Signální systém ghrelinu se podílí na spotřebě sladkostí. PLoS One. 2011; 6: e18170. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
54. Chruscinski AJ, Rohrer DK, Schauble E, Desai KH, Bernstein D, Kobilka BK. Cílené přerušení genu adrenergního receptoru beta2. J Biol Chem. 1999; 274: 16694 – 16700. [PubMed]
55. Skibicka KP, Hansson C, Alvarez-Crespo M, Friberg PA, Dickson SL. Ghrelin přímo zacílí na ventrální tegmentální oblast, aby se zvýšila motivace k jídlu. Neurovědy. 2011; 180: 129 – 137. [PubMed]
56. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C, Dickson SL. Ghrelin interaguje s neuropeptidem Y Y1 a opioidními receptory a zvyšuje tak příjem potravy. Endokrinologie 2011 [PubMed]
57. Perreault M, Istrate N, Wang L, Nichols AJ, Tozzo E, Stricker-Krongrad A. Odolnost vůči orexigennímu účinku ghrelinu u obezity vyvolané dietou u myší: zvrácení při hubnutí. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004; 28: 879 – 885. [PubMed]
58. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Dietou indukovaná obezita způsobuje rezistenci na ghrelin v obloukových neuronech NPY / AgRP. Endokrinologie. 2010; 151: 4745 – 4755. [PubMed]
59. Téměř MT, Batterham RL. Získání nového vhledu do odměny za jídlo pomocí funkčního neuroimagingu. Forum Nutr. 2010; 63: 152 – 163. [PubMed]
60. Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin moduluje mozkovou aktivitu v oblastech, které řídí chutné chování. Cell Metab. 2008; 7: 400 – 409. [PubMed]
61. Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Stroj „ghrelinu“ snižující chudý průměr: hypothalamický ghrelin a receptory ghrelinu jako terapeutické cíle u obezity. Neurofarmakologie. 2010; 58: 2 – 16. [PubMed]
62. Shuto Y, Shibasaki T, Otagiri A, Kuriyama H, Ohata H, Tamura H, et al. Receptor sekretagogu hypotalamu růstového hormonu reguluje sekreci růstového hormonu, krmení a adipozitu. J Clin Invest. 2002; 109: 1429 – 1436. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
63. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL. Role ghrelinu v potravinové odměně: vliv ghrelinu na sacharózové samopodávání a expresi genů mesolimbického dopaminu a acetylcholinu. Addict Biol. 2012; 17: 95 – 107. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
64. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Účinky 18-methoxycoronaridinu na ghrelinem indukované zvýšení příjmu sacharózy a přetečení dopaminu dopamem u samic krys. Psychofarmakologie (Berl) 2011; 215: 247 – 256. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
65. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Svensson L, Engel JA. Nikotinové acetylcholinové receptory citlivé na alfa-konotoxin MII se podílejí na zprostředkování ghrelinem indukované lokomotorické stimulace a přetečení dopaminu v nucleus accumbens. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 508 – 518. [PubMed]
66. King SJ, Isaacs AM, O'Farrell E, Abizaid A. Motivace k získání preferovaných potravin je podpořena ghrelinem v oblasti ventrálního tegmentálu. Horm Behav. 2011; 60: 572 – 580. [PubMed]
67. Weinberg ZY, Nicholson ML, Currie PJ. 6-Hydroxydopaminové léze ve ventrální tegmentální oblasti potlačují schopnost ghrelinu vyvolat chování zesílené potravou. Neurosci Lett. 2011; 499: 70 – 73. [PubMed]
68. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Glutamatergická regulace ghrelinem indukované aktivace mezolimbického dopaminového systému. Addict Biol. 2011; 16: 82 – 91. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
69. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, et al. Blokáda signalizace centrálního nikotinového acetylcholinového receptoru u hlodavců zeslabuje příjem potravy vyvolaný ghrelinem. Neurovědy. 2010; 171: 1180 – 1186. [PubMed]
70. Guan XM, Yu H, Palyha OC, McKee KK, Feighner SD, Sirinathsinghji DJ, et al. Distribuce mRNA kódující receptor sekretagogu růstového hormonu v mozku a periferních tkáních. Brain Res Mol Brain Res. 1997; 48: 23 – 29. [PubMed]
71. Harrold JA, Williams G. Kanabinoidní systém: role v homeostatické i hedonické kontrole stravování? Br J Nutr. 2003; 90: 729 – 734. [PubMed]
72. Kola B, Farkas I, Christ-Crain M, Wittmann G, Lolli F, Amin F, et al. Orexigenní účinek ghrelinu je zprostředkován centrální aktivací endogenního kanabinoidního systému. PLoS One. 2008; 3: e1797. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
73. Figlewicz DP, Higgins MS, Ng-Evans SB, Havel PJ. Leptin u potkanů ​​s omezeným přístupem k jídlu zvrátí preferenci místa na základě sacharózy. Physiol Behav. 2001; 73: 229 – 234. [PubMed]
74. Figlewicz DP, Benoit SC. Inzulín, leptin a odměna za jídlo: aktualizace 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 2009; 296: R9 – R19. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
75. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Fujimiya M, et al. Role ghrelinu v neuroendokrinní a behaviorální odpovědi na stres u myší. Neuroendokrinologie. 2001; 74: 143 – 147. [PubMed]
76. Kristenssson E, Sundqvist M, Astin M, Kjerling M, Mattsson H, Dornonville de la Cour C, et al. Akutní psychologický stres zvyšuje plazmatický ghrelin u potkanů. Regul Pept. 2006; 134: 114 – 117. [PubMed]
77. Ochi M, Tominaga K, Tanaka F, Tanigawa T, Shiba M, Watanabe T, et al. Vliv chronického stresu na vyprazdňování žaludku a plazmatické hladiny ghrelinu u potkanů. Life Sci. 2008; 82: 862 – 868. [PubMed]
78. Rouach V, Bloch M, Rosenberg N, Gilad S, Limor R, Stern N, et al. Akutní reakce ghrelinu na psychologickou stresovou výzvu nepředpovídá nutkání k jídlu po stresu. Psychoneuroendokrinologie. 2007; 32: 693 – 702. [PubMed]
79. Chuang JC, Zigman JM. Ghrelinovy ​​role ve stresu, náladě a regulaci úzkosti. Int J Pept 2010 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
80. Raspopow K, Abizaid A, Matheson K, Anisman H. Psychosociální stresové účinky na kortizol a ghrelin u emocionálních a necitových jedlíků: vliv hněvu a hanby. Horm Behav. 2010; 58: 677 – 684. [PubMed]
81. Patterson ZR, Ducharme R, Anisman H, Abizaid A. Změněné metabolické a neurochemické reakce na chronické nepředvídatelné stresory u myší s deficitem receptoru ghrelinu. Eur J Neurosci. 2010; 32: 632 – 639. [PubMed]
82. Stengel A, Wang L, Tache Y. Stresové změny hladin cirkulujících acyl a desacyl ghrelinu: mechanismy a funkční důsledky. Peptidy 2011 [PMC bezplatný článek] [PubMed]
83. Nestler EJ, Hyman SE. Zvířecí modely neuropsychiatrických poruch. Nat Neurosci. 2010; 13: 1161 – 1169. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
84. Zhao TJ, Sakata I, Li RL, Liang G, Richardson JA, Brown MS, et al. Sekrece ghrelinu stimulovaná {beta} 1-adrenergními receptory v kultivovaných ghrelinomových buňkách a na lačných myších. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 15868 – 15873. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
85. Mundinger TO, Cummings DE, Taborsky GJ., Jr Přímá stimulace sekrece ghrelinu sympatickými nervy. Endokrinologie. 2006; 147: 2893 – 2901. [PubMed]
86. Sgoifo A, Koolhaas J, De Boer S, Musso E, Stilli D, Buwalda B, et al. Sociální stres, autonomní nervová aktivace a srdeční aktivita u potkanů. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23: 915 – 923. [PubMed]
87. Gibson EL. Emoční vlivy na výběr jídla: smyslové, fyziologické a psychologické cesty. Physiol Behav. 2006; 89: 53 – 61. [PubMed]
88. Dallman MF. Stresem vyvolaná obezita a emoční nervový systém. Trendy Endocrinol Metab. 2010; 21: 159 – 165. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
89. Chuang JC, Cui H, Mason BL, Mahgoub M, Bookout AL, Yu HG, et al. Chronický sociální porážkový stres narušuje regulaci syntézy lipidů. J Lipid Res. 2010; 51: 1344 – 1353. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
90. Chuang JC, Krishnan V, Yu HG, Mason B, Cui H, Wilkinson MB, et al. Obvod beta3-adrenergický-leptin-melanokortin reguluje behaviorální a metabolické změny vyvolané chronickým stresem. Biol Psychiatry. 2010; 67: 1075 – 1082. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
91. Pecoraro N, Reyes F, Gomez F, Bhargava A, Dallman MF. Chronický stres podporuje chutné krmení, které snižuje známky stresu: dopředné a zpětné účinky chronického stresu. Endokrinologie. 2004; 145: 3754 – 3762. [PubMed]
92. Melhorn SJ, Krause EG, Scott KA, Mooney MR, Johnson JD, Woods SC, et al. Jídelní vzorce a exprese hypothalamického NPY během chronického sociálního stresu a zotavení. Am J Physiol Regul Integr Comp Compioliol. 299: R813 – 822. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
93. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL. Zkušenost s kalorickým omezením přeprogramuje stres a orexigenní dráhy a podporuje přejídání. J Neurosci. 2010; 30: 16399 – 16407. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
94. Teegarden SL, Bale TL. Účinky stresu na stravovací preference a příjem závisí na přístupu a citlivosti na stres. Physiol Behav. 2008; 93: 713 – 723. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
95. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Časový dopad chronického intermitentního psychosociálního stresu na změny tělesné hmotnosti vyvolané dietou s vysokým obsahem tuku. Psychoneuroendokrinologie 2011 [PubMed]
96. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Strava s vysokým obsahem tuků selektivně chrání před účinky chronického sociálního stresu u myši. Neurovědy. 2011; 192: 351 – 360. [PubMed]
97. Leggio L. Úloha ghrelinového systému v alkoholismu: Působení na receptor sekretagogu růstového hormonu při léčbě nemocí souvisejících s alkoholem. Perspektiva lékových zpráv. 2010; 23: 157 – 166. [PubMed]
98. Dickson SL, Egecioglu E, Landgren S, Skibicka KP, Engel JA, Jerlhag E. Úloha centrálního ghrelinového systému jako odměna za potraviny a chemické drogy. Mol Cell Endocrinol. 2011; 340: 80 – 87. [PubMed]
99. Skibicka KP, Dickson SL. Ghrelin a odměna za jídlo: příběh potenciálních substrátů. Peptidy. 2011; 32: 2265 – 2273. [PubMed]
100. Jerlhag E. Systemické podávání ghrelinu indukuje preferované místo a stimuluje akumbální dopamin. Addict Biol. 2008; 13: 358 – 363. [PubMed]