Závislost: onemocnění a zátěž Orbitofrontal Cortex (2000)

KOMENTÁŘE: Toto je přehled zapojení frontální kůry do závislosti. Tato část mozku je o výkonné kontrole, plánování a dosahování cílů spolu s kontrolou impulzů.


PLNÁ STUDIE: Závislost: Nemoc donucení a motivace k zapojení orbitofrontální kůry

Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 a Joanna S. Fowler2

+ Autorizace

1Zdravotní a

Katedry chemie, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 2 a

3Oddělení psychiatrie, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA

Abstraktní

Porozumění změnám v mozku, ke kterým dochází při přechodu z normálního na návykové chování, má zásadní důsledky pro veřejné zdraví. Zde předpokládáme, že zatímco odměnovací obvody (nucleus accumbens, amygdala), které byly ústředními teoriemi drogové závislosti, mohou být pro zahájení samostatné aplikace drog klíčové, závislý stav také zahrnuje narušení obvodů spojených s nutkavým chováním a pohonem. Předpokládáme, že intermitentní dopaminergní aktivace odměňovacích obvodů sekundárních po podání léku vede k dysfunkci orbitofrontální kůry přes striato-thalamo-orbitofrontální obvod. To je podporováno zobrazovacími studiemi, které ukazují, že u uživatelů drog studovaných během zdlouhavého stažení je orbitofrontální kůra hypoaktivní v poměru k hladinám dopaminových D2 receptorů ve striatu. Na rozdíl od toho, pokud jsou uživatelé drog testováni krátce po posledním užívání kokainu nebo během touhy vyvolané drogami, orbitofrontální kůra je hypermetabolická v poměru k intenzitě touhy. Protože orbitofrontální kůra je spojena s pohonem a nutkavým opakujícím se chováním, jeho abnormální aktivace u závislého subjektu by mohla vysvětlit, proč k nutkavému vlastnímu podávání léku dochází i s tolerancí k příjemným účinkům léku a za přítomnosti nežádoucích účinků. Tento model naznačuje, že potěšení samo o sobě nestačí k udržení kompulzivního podávání léku u drogově závislého subjektu a že léky, které by mohly interferovat s aktivací striato-thalamo-orbitofrontálního obvodu, by mohly být prospěšné při léčení drogové závislosti.

Výzkum závislosti na drogách se zaměřil na mechanismus, který je základem posilujících účinků zneužívání drog. Tento výzkum vedl k identifikaci neuronových obvodů a neurotransmiterů zapojených do posilování léčiv. Pro posílení drog je zvláště důležitý dopaminový (DA) systém. Předpokládá se, že schopnost drog zneužívat ke zvýšení DA v limbických mozkových oblastech (nucleus accumbens, amygdala) je zásadní pro jejich zesilující účinky (Koob a Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Role DA v drogové závislosti je však mnohem méně jasná. I když zesilující účinky zneužívání drog mohou vysvětlit počáteční chování při užívání drog, posílení jako takové není dostatečné pro vysvětlení nutkavého příjmu drog a ztráty kontroly u závislého subjektu. Ve skutečnosti k vlastnímu podávání léků dochází, i když existuje tolerance k příjemným reakcím (Fischman et al., 1985) a někdy dokonce i v přítomnosti nepříznivých účinků léků (Koob a Bloom, 1988). Předpokládalo se, že drogová závislost je výsledkem změn v systému DA a v obvodech odměňování zapojených do posilování léčiva sekundárně po chronickém podávání léčiva (Dackis a Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Je však také možné, že mozkové obvody jiné než ty, které regulují příjemné reakce na zneužívání drog, jsou spojeny s drogovou závislostí.

Při analýze, které okruhy jiné než ty, které se účastní procesů odměňování, jsou zapojeny do závislosti, je důležité si uvědomit, že klíčovými příznaky závislosti na drogách u lidí jsou nutkavý příjem léčiv a intenzivní snaha vzít drogy na úkor jiných chování (Americká psychiatrická asociace, 1994). Předpokládáme proto, že obvody spojené s řízením a perseverativní chování jsou spojeny s drogovou závislostí. Konkrétněji předpokládáme, že intermitentní DA stimulace sekundární k chronickému užívání drog vede k narušení orbitofrontální kůry přes striato-thalamo-orbitofrontální obvod, což je obvod zapojený do regulačního řízení (Stuss a Benson, 1986). Porucha tohoto obvodu má za následek nutkavé chování u závislých osob a přehnanou motivaci k získání a podání léku bez ohledu na jeho nepříznivé důsledky. Tato hypotéza je potvrzena zobrazovacími studiemi, které ukazují narušení striatálních, thalamických a orbitofrontálních mozkových oblastí u uživatelů drog (Volkow a kol., 1996a). Tento přehled shrnuje studie zaměřené především na orbitofrontální kůru a na studium závislosti na kokainu a alkoholu. Tento přehled také poskytuje stručný popis anatomie, funkce a patologie orbitofrontální kůry, která je relevantní pro závislost, a navrhuje nový model drogové závislosti, který vyvolává vědomé (touha, ztráta kontroly, zaujetí drogy) i nevědomé procesy (podmíněné) očekávání, nutkavost, impulzivita, obsedantnost), které jsou výsledkem dysfunkce striato-thalamo-orbitofrontálního obvodu.

Anatomie a funkce orbitofrontální kůry relevantní pro závislost

Orbitofrontální kůra je oblast, která je neuronatomicky spojena s oblastmi mozku, o nichž je známo, že jsou zapojeny do zesilujících účinků zneužívání drog. Konkrétněji, jádro accumbens, které je považováno za cíl pro posílení účinků drog zneužívání (Koob a Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), se promítá do orbitofrontální kůry prostřednictvím mediodorsálního jádra thalamu ( Ray and Price, 1993). Orbitofrontální kůra zase poskytuje husté projekce do nucleus accumbens (Haber et al., 1995). Orbitofrontální kůra také přijímá přímé projekce z buněk DA ve ventrální tegmentální oblasti (Oades and Halliday, 1987), což je jádro DA spojené s účinky na posílení léku (Koob a Bloom, 1988). Kromě toho orbitofrontální kůra také přijímá přímé a nepřímé (thalamusové) projekce z jiných limbických mozkových oblastí, o kterých je známo, že se podílejí na posílení léku, jako je amygdala, cingulate gyrus a hippocampus (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Díky tomu je orbitofrontální kůra nejen přímým cílem účinků drog zneužívání, ale také regionem, který by mohl integrovat informace z různých limbických oblastí, a díky vzájemným souvislostem také region, který by zase mohl modulovat reakci těchto limbic mozkové oblasti k podávání léčiva (Obr. 1).

Obrázek 1.

Neuroanatomický diagram spojení orbitofrontální kůry, které jsou relevantní pro posílení a závislost na lécích. VTA = ventrální tegmentální oblast, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontální kůra.

Z různých funkcí orbitofrontální kůry je její role v chování souvisejícím s odměnami nejdůležitější při analýze jejího potenciálního zapojení do drogové závislosti. Za prvé, u laboratorních zvířat umístění stimulačních elektrod do orbitofrontální kůry snadno indukuje autostimulaci (Phillips et al., 1979). Zdá se, že tyto účinky jsou modulovány DA, protože jsou blokovány podáváním antagonistů DA receptoru (Phillips et al., 1979). Rovněž se dobře uznává, že orbitofrontální kůra kromě zpracování informací o prospěšných vlastnostech stimulů (Aou et al., 1983; Tremblay a Schulz, 1999), se také podílí na modifikaci chování zvířete, když je posilují jeho vlastnosti změna podnětů (Thorpe et al., 1983) a v učení stimulačně - posilovací asociace (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Ačkoli tyto funkce byly charakterizovány pro fyziologické zesilovače, jako jsou potraviny (Aou et al., 1983), je pravděpodobné, že mají podobnou roli jako farmakologické zesilovače.

U laboratorních zvířat má poškození orbitální čelní kůry za následek zhoršení zvratu podnětů a zesílení a vede k vytrvalosti a odolnosti vůči zániku chování spojeného s odměnou (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Připomíná to, co se stane s drogově závislými, kteří často tvrdí, že jakmile začnou užívat drogu, nemohou přestat, i když už droga není příjemná.

Další funkcí, která je pro tento přehled důležitá, je zapojení orbitofrontální kůry do motivačních stavů (Tucker et al., 1995). Protože se věří, že striato-kortikální obvody jsou důležité při inhibici společných odpovědí v kontextech, ve kterých nejsou přiměřené (Marsden a Obeso, 1994), mohla by se účastnit dysfunkce striato-thalamo-orbitofrontálního okruhu sekundárního k chronickému užívání drog. v nepřiměřeně intenzivní motivaci k získání a vlastnímu podání drogy u závislých osob.

Velmi málo studií na zvířatech však přímo zkoumalo roli orbitofrontální kůry při posilování léků. Tomuto tématu se podrobněji věnujeme jinde (Porrino and Lyons, 2000). Zde chceme poznamenat, že tyto studie implikují orbitofrontální kůru na podmíněné reakce, které vyvolávají zneužívání drog. Například krysy vystavené prostředí, ve kterém předtím dostaly kokain, vykazovaly aktivaci orbitofrontální kůry, ale nikoli nucleus accumbens (Brown et al., 1992). Také krysy s lézemi orbitální frontální kůry nevykazují preferenci místa podmíněného kokainem (Isaac et al., 1989). Podobně bylo prokázáno, že léze thalamického mediodorsálního jádra (včetně paraventrikulárního jádra) narušují podmíněné zesílené chování (Mc Alona et al., 1993; Young a Deutch, 1998) a oslabují samopodávání kokainu (Weissenborn et al., 1998). ). To je relevantní, protože podmíněné reakce vyvolané zneužíváním drog se podílejí na touze vyvolané u lidí expozicí stimulům spojeným s podáváním drog (tj. Stres, peníze, stříkačky, ulice) (O'Brien et al., 1998). Tato toužící odpověď je zase jedním z faktorů, které přispívají k relapsu u uživatelů drog (McKay, 1999).

Chceme také poznamenat, že u myší s knockoutovým transportérem DA vede vlastní podávání kokainu k aktivaci orbitofrontálního kortexu (Rocha et al., 1998). Toto druhé zjištění je obzvláště zajímavé v tom, že u těchto zvířat nebylo podávání léčiv spojeno s aktivací nucleus accumbens, což je považováno za cíl pro posílení účinků zneužívání drog. Tato studie tedy naznačuje důležitost orbitofrontální kůry při udržování vlastního podávání léčiva za podmínek, za kterých není nutně aktivováno jádro accumbens.

Ačkoli ne pro podněty související s drogami, zobrazovací studie na lidských subjektech také potvrdily zapojení orbitofrontálního kortexu do zesíleného chování a do podmíněných odpovědí. Například aktivace orbitofrontální kůry u lidských subjektů byla hlášena, když výkon v kognitivním úkolu je spojen s peněžní odměnou, ale ne když není (Thut et al., 1997), a také při očekávání podmíněného podnětu (Hugdahl et al., 1995).

Orbitofrontální patologie kortexu u lidských subjektů

U lidí byla hlášena patologie v orbitofrontální kůře a striatu u pacientů s obsedantně kompulzivními poruchami (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), kteří sdílejí závislost na kompulzivní kvalitě chování. Kromě toho bylo u pacientů s Tourettovým syndromem zjištěno, že posedlosti, nutkání a impulzivita, které jsou všechny projevy chování závislého na drogách, jsou spojeny se zvýšením metabolické aktivity v orbitofrontální kůře a striatu (Braun et al., 1995). Také nedávná kazuistika u pacienta s vaskulární lézí orbitofrontální kůry popisuje syndrom nutkavé nelegální výpůjčky automobilu, který vedl k častému uvěznění a který popsal subjekt jako vyvolávající příjemnou úlevu (Cohen et al., 1999).

Zajímavé pro toto přezkoumání jsou také zprávy, které naznačují talamus s nutkavým chováním. Za zmínku stojí klinické případové studie popisující kompulzivní samostimulaci u pacientů se stimulačními elektrodami implantovanými do thalamu (Schmidt a kol., 1981; Portenoy a kol., 1986). Kompulzivní selfstimulace u těchto pacientů byla popsána jako reminiscence nutkavého sebepodávání léku pozorovaného u závislých osob.

Zobrazovací studie u osob zneužívajících látky

Většina zobrazovacích studií zahrnujících závislost používala pozitronovou emisní tomografii (PET) ve spojení s 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glukózou, analogem glukózy, k měření regionálního metabolismu glukózy v mozku. Protože metabolismus glukózy v mozku slouží jako indikátor mozkové funkce, tato strategie umožňuje zmapování oblastí mozku, které se mění v závislosti na podávání léčiva nebo odběru léčiva, a umožňuje identifikaci jakékoli souvislosti mezi změnami regionální mozkové funkce a příznaky u uživatelů drog . Byly však také zkoumány různé molekulární cíle zapojené do DA neurotransmise a dalších neurotransmiterů, jako jsou receptory, transportéry a enzymy. Relativně nízká dávka záření z pozitronových zářičů umožnila měření více než jednoho molekulárního cíle u daného subjektu.

Zobrazovací studie závislosti na kokainu

Aktivita orbitofrontální kůry během detoxikace

Byly provedeny studie hodnotící změny v různých časech po detoxikaci u osob zneužívajících kokain a alkoholiků. V případě zneužívání kokainu tyto studie ukázaly, že během předčasného vysazení (v 1 týdnu od posledního užívání kokainu) byl metabolismus v orbitofrontální kůře a striatu výrazně vyšší než u kontrol (Volkow a kol., 1991). Metabolismus v orbitofrontální kůře významně koreloval s intenzitou touhy; čím vyšší je metabolismus, tím intenzivnější touha.

Naproti tomu osoby zneužívající kokain studované během prodlouženého stažení měly významné snížení v několika frontálních oblastech, včetně orbitofrontálního kortexu a předního cingulačního gyrusu, ve srovnání s nezneužívajícími kontrolami (Volkow et al., 1992). Tento pokles přetrvával, i když subjekty byly znovu testovány 3 – 4 měsíce po počátečním období detoxikace.

Dopamin a aktivita orbitofrontální kůry

Abychom otestovali, zda narušení aktivity orbitofrontální kůry a předního cingulačního gyrusu v detoxikovaných zneužívání kokainu byly způsobeny změnami v mozkové aktivitě DA, zkoumali jsme vztah mezi změnami v receptorech DA D2 a změnami v regionálním metabolismu. Ve srovnání s kontrolami osoby, které zneužívaly kokain (do 1 měsíce po posledním užívání kokainu), vykazovaly ve striatu signifikantně nižší hladiny DA D2 receptoru a tato snížení přetrvávala 3 – 4 měsíce po detoxifikaci. Snížení hladin striatálních receptorů D2 bylo spojeno se sníženým metabolismem v orbitofrontální kůře a v předním cingulate gyrus (Volkow a kol., 1993a). Subjekty s nejnižšími hladinami D2 receptorů vykazovaly nejnižší metabolické hodnoty v těchto mozkových oblastech (obr. 2).

Obrázek 2.

Vztah mezi regionálním metabolizmem glukózy v mozku v cingulárním gyrusu (r = 0.64, df 24, P <0.0005) a orbitofrontálním kortexu (r = 0.71, df 24, P <0.0001) a dostupností dopaminového D2 receptoru (Ratio Index) ve striatu při detoxikaci uživatelé kokainu.

Asociace metabolismu v orbitofrontální kůře a cingulate gyrus se striatálními DA D2 receptory byla interpretována jako odrážející buď nepřímou regulaci DA těchto regionů prostřednictvím striato-thalamo-kortikálních projekcí (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) nebo kortikální regulací striatálních receptorů DA D2 prostřednictvím kortikostranálních drah (Le Moal a Simon, 1991). První případ by znamenal primární defekt v DA drahách, zatímco druhý by znamenal primární defekt v orbitofrontální kůře a v cingulate gyrus v zneužívání kokainu.

Protože snížení metabolismu v orbitofrontální kůře a cingulate gyrus u uživatelů kokainu korelovalo s hladinami receptoru D2, bylo zajímavé posoudit, zda by zvýšení synaptické DA aktivity mohlo zvrátit tyto metabolické změny. Za tímto účelem byla provedena studie, která hodnotila účinky zvýšení DA (dosaženého podáním psychostimulačního léčiva methylfenidátu) na regionální metabolismus glukózy v mozku u detoxikovaných uživatelů kokainu. Methylfenidát (MP) zvýšil metabolismus v předním cingulačním gyrusu, pravém thalamu a mozečku. Navíc u uživatelů kokainu, u nichž MP vyvolal významné hladiny touhy (ale nikoliv u těch, u nichž to nebyl), MP zvýšil metabolismus v pravém orbitofrontálním kortexu a pravém striatu (obr. 3).

Obrázek 3.

Regionální obrazy metabolismu mozku u závislého uživatele kokainu, u kterého methylfenidát vyvolal intenzivní touhu a který u něj nebyl. Všimněte si aktivace pravého orbitofrontálního kortexu (R OFC) a správného putamenu (R PUT) v subjektu vykazujícím intenzivní touhu.

Zvýšení metabolické aktivity v cingulate gyrus po podání MP naznačuje, že jeho hypometabolismus u uživatelů kokainu odráží částečně sníženou aktivaci DA. Naproti tomu MP pouze zvyšoval metabolismus v orbitofrontální kůře u těch jedinců, u kterých to zlepšilo touhu. To by naznačovalo, že hypometabolická aktivita orbitofrontální kůry v detoxikovaných zneužívání kokainu bude pravděpodobně zahrnovat narušení jiných neurotransmiterů kromě DA (tj. Glutamát, serotonin, GABA). To by také naznačovalo, že zatímco vylepšení DA může být nezbytné, samo o sobě nestačí aktivovat orbitofrontální kůru.

Protože orbitofrontální kůra je zapojena do vnímání význačných stimulujících podnětů, mohla diferenciální aktivace orbitofrontální kůry u subjektů, které uváděly intenzivní touhu, odrážet její účast jako funkci vnímaných posilujících účinků MP. Protože však aktivace orbitofrontální kůry byla také spojena s očekáváním podnětu (Hugdahl et al., 1995), její aktivace u subjektů, u kterých MP vyvolala touhu, by mohla odrážet očekávání těchto subjektů, že dostanou další dávku MP. Navíc aktivace obvodu, který signalizuje očekávanou odměnu, může být vědomě vnímána jako touha. To, že korelace s touhou byla také pozorována ve striatu, s největší pravděpodobností odráží její neuroanatomické spojení s orbitofrontální kůrou přes striato-thalamoorbitofrontální obvod (Johnson a kol., 1968).

Aktivace orbitofrontální kůry pomocí MP, léčiva farmakologicky podobného kokainu (Volkow et al., 1995), může být jedním z mechanismů, kterými kokain vyvolává touhu a následné kompulzivní podávání léku u závislého subjektu.

Orbitofrontální kůra a kokain

Hyperaktivita orbitofrontální kůry se zdá být spojena s auto-zprávami o kokainové touze. To bylo zaznamenáno, jak je popsáno v předchozích oddílech, u uživatelů kokainu testovaných krátce po posledním použití kokainu a když podávání MP vedlo ke zvýšení intenzity touhy.

Aktivace orbitofrontální kůry byla také prokázána ve studiích, které byly navrženy tak, aby posoudily mozkové oblasti, které se aktivovaly během expozice stimulacím vyvolávajícím touhu po kokainu. V rámci jedné studie byla touha po kokainu vyvolána rozhovorem s tématem kokainu (příprava kokainu pro vlastní podání). Regionální metabolismus glukózy v mozku během rozhovoru s kokainem byl srovnáván s metabolismem během neutrálního rozhovoru s tématem (rodinný genogram). Rozhovor s kokainovým tématem významně zvýšil metabolismus v orbitofrontální kůře a levém ostrovním kortexu ve srovnání s neutrálním tématickým rozhovorem (Wang et al., 1999). Zvýšený metabolismus orbitofrontální kůry kromě aktivace v amygdale, prefrontální kůře a mozečku byl také hlášen ve studii, která používala videokazetu kokainových scén určených k vyvolání touhy (Grant et al., 1996).

Studie, která měřila změny průtoku krve mozkem (CBF) v reakci na videokazetu s kokainem, však uváděla aktivaci cingulate gyrus a amygdalu, ale nikoli orbitofrontální kůry během touhy (Childress et al., 1999). Důvod tohoto selhání při detekci aktivace orbitofrontální kůry není jasný.

Dopaminová stimulace, touha po thalamu a kokainu

Změny v koncentraci DA v lidském mozku mohou být testovány s PET za použití [11C] raclopridu, ligandu, jehož vazba na receptor DA D2 je citlivá na konkurenci s endogenním DA (Ross a Jackson, 1989; Seeman a kol., 1989; Dewey) a kol., 1992). To se provádí měřením změn vazby [11C] raclopridu vyvolaného farmakologickými zásahy (tj. MP, amfetamin, kokain). Protože vazba [11C] raclopridu je vysoce reprodukovatelná (Nordstrom a kol., 1992; Volkow a kol., 1993b), tato snížení primárně odrážejí změny synaptického DA v reakci na léčivo. Všimněte si, že v případě MP, který zvyšuje DA blokováním transportéru DA (Ferris et al., 1972), jsou změny v DA nejen funkcí úrovní blokování transportéru, ale také množství DA, které je uvolněno. . Pokud jsou podobné hladiny blokády DA transportéru indukovány u dvou skupin subjektů, pak rozdíly ve vazbě [11C] raclopridu jsou většinou způsobeny rozdíly v uvolňování DA. Pomocí této strategie se ukázalo, že se stárnutím dochází ke snížení uvolňování striatálního DA u zdravých lidských subjektů (Volkow a kol., 1994).

Srovnání odpovědí na MP mezi kokainovými uživateli a kontrolami odhalilo, že MP-indukované dekrementy v [11C] raclopridové vazbě ve striatu v kokainových abuzerech byly méně než poloviční než ty, které byly pozorovány u kontrol (Volkow et al., 1997a). Naproti tomu u kokainů, ale ne u kontrol, MP významně snížila vazbu [11C] raclopridu v thalamu (obr. 4a). Pokles vazby [11C] raclopridu vyvolaný MP v thalamu, ale nikoli ve striatu, byl spojen se zvýšením auto-zpráv o touze vyvolaných MP (obr. 4b). To bylo zajímavé, protože inervace thalamu DA je omezena hlavně na mediodorsální a paraventrikulární jádra, která jsou reléovými jádry na orbitofrontální kůru a cingulate gyrus (Groenewegen, 1988), a protože v thalamu dochází k významné vazbě kokainu a MP (Wang a kol., 1993; Madras a Kaufman, 1994). Bylo to také zajímavé v tom, že normální kontroly nevykazovaly odpověď v thalamu, což by, pokud by něco ukazovalo na abnormálně zvýšenou thalamickou DA cestu u závislých subjektů. Dalo by se tedy spekulovat, že u závislého subjektu může být abnormální aktivace DA thalamické dráhy (pravděpodobně mediodorsální jádro) jedním z mechanismů, který umožňuje aktivaci orbitofrontální kůry.

Obrázek 4.

(A) Účinky methylfenidátu (MP) na vazbu [11C] raclopridu v thalamu (Bmax / Kd) u kontrol a u uživatelů kokainu. (B) Vztah mezi MP vyvolanými změnami Bmax / Kd v thalamu a MP vyvolanými změnami v hlášeních chutí u uživatelů kokainu (r = 61, df, 19, P <0.005).

Souhrn zobrazovacích studií u zneužívání kokainu

Zobrazovací studie prokázaly abnormality ve striatu, thalamu a orbitofrontálním kortexu u uživatelů kokainu. Ve striatu prokazatelé kokainu vykazují jak snížení hladin receptorů DA D2, tak snížení uvolňování DA. V thalamu vykazují osoby zneužívající kokain zvýšenou schopnost reagovat na thalamickou cestu DA. V orbitofrontální kůře vykazují osoby s kokainem hyperaktivitu krátce po posledním užití kokainu a také během experimentálně vyvolané touhy po drogách a hypoaktivitě během vysazení, což je spojeno se snížením striatálních receptorů DA D2. Spekulujeme, že striatální redukce uvolňování DA a receptorů DA D2 vede ke snížené aktivaci odměnových obvodů, což vede k hypoaktivitě cingulate gyrus a může přispívat k aktivitě orbitofrontální kůry.

Zobrazovací studie v alkoholismu

Aktivita orbitofrontální kůry během detoxikace

Bylo provedeno několik studií k posouzení metabolických změn u alkoholických subjektů během detoxikace. Většina studií konzistentně prokázala snížení frontálního metabolismu, včetně předního cingulárního gyrusu a orbitofrontální kůry, u alkoholiků. Ačkoli studie ukázaly významné zotavení na základních hodnotách metabolismu s detoxikací alkoholem, ve srovnání s kontrolami měli alkoholici stále významně nižší metabolismus v orbitofrontální kůře a v předním cingulárním gyrusu (Volkow et al., 1997b). Podobně studie prováděné s počítačovou tomografií s emisemi jednoho fotonu ukázaly významné snížení CBF v orbitofrontální kůře u alkoholiků během detoxikace (Catafau et al., 1999). Skutečnost, že změny v orbitofrontální kůře byly přítomny 2–3 měsíce po detoxikaci (Volkow et al., 1997b), naznačuje, že nejsou funkcí abstinence od alkoholu, ale představují dlouhodobější změny. Skutečnost, že u potkanů ​​opakovaná intoxikace alkoholem vede k degeneraci neuronů v orbitální frontální kůře (Corso et al., 1998), přináší možnost, že trvalý hypometabolismus v orbitofrontální kůře u alkoholiků může odrážet neurotoxické účinky alkoholu.

Dopamin a aktivita orbitofrontální kůry

Bylo také navrženo narušení striato-thalamo-orbitofrontalu, aby se účastnilo touhy a ztráty kontroly nad alkoholismem (Modell et al., 1990). Zatímco studie PET dokumentovaly významné snížení receptorů DA D2 u alkoholiků ve srovnání s kontrolami (Volkow a kol., 1996b), nebyla provedena žádná studie, aby se zjistilo, zda existuje vztah mezi úbytky v receptorech D2 a změnami metabolické aktivity. v orbitofrontální kůře u alkoholických subjektů.

Ačkoli DA má význam pro posílení účinků alkoholu (El-Ghundi et al., 1998), jeho účinky u jiných neurotransmiterů (opiáty, NMDA, serotonin, GABA) se také podílejí na jeho posilujících a návykových účincích (Lewis, 1996) ).

GABA a aktivita orbitofrontální kůry

Účinek alkoholu na GABA neurotransmise je obzvláště zajímavý v tom, že v dávkách zneužívaných lidmi alkohol usnadňuje GABA neurotransmisi. Rovněž se předpokládalo, že závislost na alkoholu je výsledkem snížené mozkové funkce GABA (Coffman a Petty, 1985). Není však jasné, jak by změny v mozkové funkci GABA mohly přispět k návykovému chování u alkoholických osob. PET se používá ke studiu mozkového GABA systému měřením regionálních mozkových metabolických změn vyvolaných akutní provokací benzodiazepinovým lékem - protože benzodiazepiny, jako alkohol, také usnadňují GABA neurotransmise v mozku (Hunt, 1983) - a přímým měřením koncentrace benzodiazepinových receptorů v lidském mozku.

Regionální metabolická odpověď mozku na lorazepam u nedávno detoxikovaných alkoholických osob byla srovnávána s reakcí u zdravých kontrol. Lorazepan snižuje metabolismus glukózy v celém mozku ve stejné míře u normálních a alkoholických jedinců (Volkow a kol., 1993c). Alkoholičtí jedinci však vykazovali významně menší odezvu než kontroly u thalamu, striata a orbitofrontální kůry. Tato zjištění byla interpretována tak, že odráží sníženou citlivost na inhibiční neurotransmise v striato-thalamo-orbitofrontálním okruhu u alkoholiků během časné detoxifikace (2 – 4 týdny po posledním požívání alkoholu). Následující studie posoudila, do jaké míry se tyto otupené odpovědi normalizovaly s protahovanou detoxikací. Tato studie ukázala, že i po prodloužené detoxifikaci (8 – 10 týdny po detoxikaci) měli alkoholici ve srovnání s kontrolami otupenou odpověď v orbitofrontální kůře (Volkow a kol., 1997b). To naznačuje, že hyporeaktivita orbitofrontální kůry není jen funkcí odběru alkoholu, ale může odrážet regionálně specifické snížení citlivosti na inhibiční neurotransmise u alkoholiků.

Další důkazy o podílu GABA na dlouhotrvajících funkčních změnách v orbitofrontální kůře alkoholiků jsou rovněž poskytnuty ve studii, která měřila hladiny benzodiazepinových receptorů v mozku detoxikovaných zneužívajících alkoholu (> 3 měsíce detoxikace) pomocí [123I] Iomazenilu. Tato studie ukázala, že detoxikovaní alkoholici měli významné snížení hladin benzodiazepinových receptorů v orbitofrontální kůře ve srovnání s kontrolami (Lingford-Hughes et al., 1998). Snížení hladin benzodiazepinových receptorů v orbitofrontální kůře by mohlo vysvětlit otupené regionální mozkové metabolické odpovědi na podávání lorazepamu v této oblasti mozku u alkoholiků. Dalo by se předpokládat, že důsledkem snížené citlivosti na neurotransmisi GABA může být porucha schopnosti inhibičních signálů ukončit aktivaci orbitofrontální kůry u těchto subjektů.

Serotonin a aktivita orbitofrontální kůry

Orbitofrontální kůra dostává významnou serotonergní inervaci (Dringenberg a Vanderwolf, 1997), takže abnormality serotoninu mohou také přispívat k abnormální funkci této oblasti mozku. Důkaz, že tomu tak může být, byla poskytnuta studií, která měřila změny v regionálním metabolismu mozku v reakci na m-chlorfenylpiperazin (mCPP), směsný agonista / antagonistu serotoninu, u alkoholiků a kontrol. Tato studie ukázala, že aktivace indukovaná mCPP v thalamu, orbitofrontální kůře, caudátu a středním frontálním gyrusu byla významně tupá u alkoholiků ve srovnání s kontrolami (Hommer et al., 1997). Toto bylo interpretováno tak, že odráží hyporeaktivní striato-thalamo-orbitofrontální obvod u alkoholiků. Abnormální odpověď na mCPP naznačuje zapojení serotoninového systému do abnormalit pozorovaných v tomto okruhu u alkoholických pacientů. Na podporu této studie je studie ukazující snížení serotoninových transportérů, které slouží jako markery pro serotoninové terminály, v mesencefalonu alkoholických osob (Heinz et al., 1998). V tomto ohledu je také zajímavé poznamenat, že léčiva, která inhibují zpětné vychytávání serotoninu, se ukázala jako účinná při snižování příjmu alkoholu u alkoholických osob (Balldin et al., 1994).

Souhrn zobrazovacích studií u alkoholiků

Zobrazovací studie prokázaly abnormality ve striatu, thalamu a orbitofrontální kůře u alkoholiků. Ve striatu mají thalamus a orbitofrontální kortex alkoholici otupenou regionální mozkovou metabolickou reakci na GABAergickou nebo serotonergní stimulaci, což naznačuje hyporeaktivitu v tomto obvodu. Kromě toho detoxikovaní alkoholici také prokázali snížení metabolismu, průtoku a benzodiazepinových receptorů v orbitofrontální kůře. Tyto abnormality se proto pravděpodobně odrazí částečně na změnách GABAergické a serotonergní aktivity.

Drogová závislost jako nemoc řízení a kompulzivního chování

Zde předpokládáme, že opakovaná expozice drogám zneužívá naruší funkci striato-thalamo-orbitofrontálního obvodu. V důsledku této dysfunkce nastává podmíněná odpověď, když je závislý subjekt vystaven drogě nebo stimulacím souvisejícím s drogami, které tento obvod aktivují a vede k intenzivnímu úsilí o získání drogy (vědomě vnímané jako touha) a nutkavé sebepoškození podání léku (vědomě vnímané jako ztráta kontroly). Tento model závislosti předpokládá, že vnímání potěšení vyvolané léčivem je zvláště důležité pro počáteční fázi samodávkování léku, ale že s chronickým podáváním potěšení nemůže samo o sobě odpovídat za nutkavý příjem léčiva. Donucovací příjem spíše odpovídá dysfunkce striatothalamo-orbitofrontálního obvodu, o kterém je známo, že se podílí na perseverativním chování. Předpokládáme, že pro vytvoření podmíněné asociace pro léčivo k vyvolání aktivace orbitofrontální kůry při následné expozici je vyžadována příjemná odpověď. Jakmile je orbitofrontální kůra, jakmile je aktivována, způsobí to, co je vědomě vnímáno jako intenzivní nutkání nebo nátlak k užívání drogy, i když subjekt může mít kognitivní signály, které mu říkají, aby to neudělal. Jakmile si vezme lék, aktivace DA, která se objeví během intoxikace, udržuje aktivaci striato-thalamo-orbitofrontálního obvodu, což nastavuje vzorec aktivace, který vede k vytrvalosti chování (podávání léku) a který je vědomě vnímán jako ztráta kontroly.

Analogie, která může být užitečná pro vysvětlení disociace potěšení z příjmu drogy u závislého subjektu, může být taková, která nastává během dlouhodobé potravinové deprivace, kdy jedinec bude jíst jakoukoli potravu bez ohledu na její chuť, i když je odpudivá. Za těchto okolností není nutkání k jídlu poháněno potěšením z jídla, ale intenzivní cestou z hladu. Zdá se tedy, že v průběhu závislosti vedlo chronické podávání léčiv ke změnám mozku, které jsou vnímány jako stav naléhavosti, který není nepodobný stavu pozorovanému při stavech závažné potravinové nebo vodní deprivace. Na rozdíl od stavu fyziologické naléhavosti, pro který provedení chování povede k nasycení a ukončení chování, v případě závislého subjektu je však narušení orbitofrontální kůry spojené se zvýšením DA vyvolaným administrací lék stanovil vzor nutkavého příjmu léčiva, který není ukončen saturací a / nebo konkurenčními stimuly.

Během stažení a bez stimulace léky se striato-thalamo-orbitofrontální obvod stává hypofunkčním, což má za následek snížení motivace k cílovému chování. Vzorec poruch v aktivitě v tomto obvodu, hypoaktivní, když neexistují žádné léky a / nebo léky související stimuly a hyperaktivní během intoxikace, je podobný poruchám pozorovaným u epilepsie, která je charakterizována zvýšením aktivity abnormálních ložisek během iktální období a sníženou aktivitou během interiktálního stavu (Saha et al., 1994). Dlouhodobé abnormality v orbitofrontální kůře by mohly vést k předpovědi, že k reaktivaci kompulzivního příjmu léku může dojít i po delším období abstinence léku v důsledku aktivace odměnových obvodů (nucleus accumbens, amygdala) vystavením buď léku nebo na léky podmíněné podněty. Ve skutečnosti studie na laboratorních zvířatech prokázaly opětovné zavedení kompulzivního příjmu léčiva po prodlouženém stažení léčiva po opětovné expozici léčivu (Ahmed a Koob, 1998).

Zajímavou otázkou, která vyplývá z tohoto modelu, je míra, do jaké jsou abnormality v orbitofontální kůře specifické pro narušení související s příjmem léčiva nebo zda mají za následek jiná nutkavá chování. Ačkoli není příliš mnoho údajů o prevalenci jiných nutkavých chování u závislých osob, existují určité důkazy ze studií, že osoby zneužívající látky uvádějí, že mají vyšší skóre ve stupnicích kompulzivní osobnosti než osoby bez drog (Yeager et al., 1992). Studie navíc ukázaly, že v patologickém hazardu, což je další porucha nutkavého chování, existuje souvislost s vysokým zneužíváním alkoholu a / nebo drog (Ramirez et al., 1983).

Tento model závislosti má terapeutické důsledky, protože by znamenalo, že léky, které by mohly buď snížit prahovou hodnotu pro její aktivaci, nebo zvýšit prahovou hodnotu pro její inhibici, by mohly být terapeuticky prospěšné. V tomto ohledu je zajímavé, že antikonvulzivní lék gama vinyl GABA (GVG), který snižuje neuronální excitabilitu zvýšením koncentrace GABA v mozku, se ukázal jako účinný při blokování samopodávání léku a upřednostňuje bez ohledu na testovaný lék zneužívání (Dewey a kol., 1998, 1999). Ačkoli se předpokládá, že schopnost GVG blokovat zvýšení DA vyvolané léčivem v nucleus accumbens je odpovědné za jeho účinnost při inhibici preference podmíněného místa a vlastního podávání, zde předpokládáme, že může být také zahrnuta schopnost GVG snižovat neuronální excitabilitu prostřednictvím jeho interference s aktivací striato-thalamo-orbitofrontálního okruhu. Také proto, že striato-thalamo-orbitofrontální okruh je regulován více neurotransmitery (Modell et al., 1990), mohou být při léčbě drogové závislosti prospěšné také nedopaminergní léky, které modulují tuto cestu. V tomto ohledu je zajímavé poznamenat, že léky, které zvyšují koncentraci serotoninu v mozku, snižují samopodávání kokainu (Glowa et al., 1997), zatímco postupy, které snižují serotonin, zvyšují body zlomu při podávání kokainu (Loh a Roberts, 1990), nález, který byl interpretován jako serotonin interferující s snahou o samopodání léku.

Přestože se zdá, že zobrazovací studie implikují striathalamoorbitofrontální obvod v závislosti na drogách, zdá se, že jsou zapojeny i další mozkové oblasti, jako je přední cingulační gyrus, střední časové struktury (amygdala a hippocampus) a ostrovní kůra. Zatímco zobrazovací studie odhalily závislost na orbitofrontální kůře, je zapotřebí dalšího výzkumu k identifikaci oblastí uvnitř orbitofrontální kůry a thalamu, které jsou zahrnuty.

Poznámky

Tento výzkum byl částečně podporován americkým ministerstvem energetiky (Úřad pro výzkum zdraví a životního prostředí) na základě smlouvy DE-ACO2-98CH10886, Ústav zneužívání drog v rámci grantu č. DA 06891 a Institut pro zneužívání alkoholu a alkoholismus v rámci grantu č. AA 09481.

Adresa korespondence s Nora D. Volkow, MD, lékařské oddělení, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. E-mailem: [chráněno e-mailem]

Reference

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Přechod z mírného na nadměrný příjem léčiv: změna hedonické nastavené hodnoty. Science 282: 298 – 300.

Abstrakt / ZDARMA plný text

2. ↵

Americká psychiatrická asociace (1994) Diagnostická a statistická příručka pro duševní poruchy. Washington, DC: Americká psychiatrická asociace.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Vliv katecholaminů na neuronální aktivitu související s odměnami v orbitofrontální kůře opic. Brain Res 267: 165 – 170.

CrossRefMedlineWeb of Science

4. ↵

Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Šestiměsíční otevřená studie se Zimelidinem u pacientů závislých na alkoholu: zkrácení dnů příjmu alkoholu. Závislost na alkoholu 35: 245 – 248.

CrossRefMedlineWeb of Science

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokální metabolické hladiny glukózy v mozku u obsedantně kompulzivní poruchy: srovnání s mírou unipolární deprese a normální kontroly. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.

Abstrakt / ZDARMA plný text

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Funkční neuroanatomie Tourettova syndromu: studie FDG – PET. II: Vztahy mezi regionálním mozkovým metabolismem a souvisejícími behaviorálními a kognitivními rysy nemoci. Neuropsychopharmacology 13: 151–168.

CrossRefMedlineWeb of Science

7. ↵

Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Důkaz pro podmíněnou aktivaci neuronů po expozici prostředí spárovanému s kokainem: role předních limbických struktur. Neurovědy 12: 4112 – 4121.

Abstraktní

8. ↵

Máslo CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Kondicionování a zánik potravy odměněné odezvy po selektivních ablacích čelní kůry u opic rhesus. Exp Neurol 7: 65 – 67.

9. Carmichael ST, Cena JL (1995) Limbické spojení orbitální a mediální prefrontální kůry u makaků. Comp Neurol 363: 615 – 641.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regionální změny krevního toku u chronických alkoholických pacientů vyvolané naltrexonovou výzvou během detoxikace . J Nucl Med 40: 19 – 24.

Abstrakt / ZDARMA plný text

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbická aktivace během touhy po kokainu vyvolané narážkou. Am J Psychiat 156: 11–18.

Abstrakt / ZDARMA plný text

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Plazmatické hladiny GABA u chronických alkoholiků. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.

Abstrakt / ZDARMA plný text

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Muž, který si půjčil auta. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb of Science

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Mozková neuronální degenerace způsobená epizodickou intoxikací alkoholem u potkanů: účinky nimodipinu, 6,7-dinitro-chinoxalin-2,3-dionu a MK-801. Alcohol Clin Exp Res 22: 217 – 224.

CrossRefMedlineWeb of Science

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Nové koncepty závislosti na kokainu: hypotéza vyčerpání dopaminu. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.

CrossRefMedlineWeb of Science

16. ↵

Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergická inhibice endogenního uvolňování dopaminu měřená in vivo pomocí 11C- raclopridová a pozitronová emisní tomografie. J Neurosci 12: 3773 – 3780.

Abstraktní

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Nová strategie pro léčbu závislosti na kokainu. Synapse 30: 119 – 129.

CrossRefMedlineWeb of Science

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Farmakologická strategie pro léčbu závislosti na nikotinu. Synapse 31: 76 – 86.

CrossRefMedlineWeb of Science

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikální aktivace: modulace několika cestami působícími na centrální cholinergní a serotonergní systémy. Exp Brain Res 116: 160 – 174.

CrossRefMedlineWeb of Science

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Narušení genové exprese dopaminového D1 receptoru oslabuje chování při hledání alkoholu. Eur J Pharmacol 353: 149–158.

CrossRefMedlineWeb of Science

21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatické snížení funkce odměňování mozku během vysazení nikotinu. Příroda 393: 76 – 79.

CrossRefMedline

22. ↵

Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Porovnání schopností izomerů amfetaminu, deoxyperadrolu a methylfenidátu inhibovat vychytávání katecholaminů na plátky mozkové kůry potkana, synaptosomální přípravky krysí mozkové kůry, hypotalamu a striatum a do adrenergních nervů králičí aorty. J Pharmacol 14: 47 – 59.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akutní vývoj tolerance vůči kardiovaskulárním a subjektivním účinkům kokainu. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.

Abstrakt / ZDARMA plný text

24. ↵

Glowa JR, rýže KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermin / fenfluramin snižuje samopodávání kokainu u opic rhesus. NeuroReport 8: 1347 – 51.

MedlineWeb vědy

25. ↵

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivace paměťových obvodů během cue-vyvolané kokainové touhy. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.

Abstrakt / ZDARMA plný text

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organizace aferentních spojení mediodorsálního thalamického jádra u krysy, vztahující se k mediodorsální - prefrontální topografii. Neurovědy 24: 379 – 431.

CrossRefMedlineWeb of Science

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Anatomický vztah prefrontální kůry se striatopalidním systémem, thalamusem a amygdalou: důkaz paralelní organizace. Prog Brain Res 85: 95 – 116.

Medline

28. ↵

Haber SN (1986) Neurotransmitery v bazálních gangliích primátů a nelidských primátů. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.

MedlineWeb vědy

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Okružní a mediální prefrontální obvod přes bazální ganglii primátů. J Neurosci 15: 4851 – 4867.

Abstraktní

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Bazální ganglie. In: nervový systém potkana (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Academic Press.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Snížené centrální transportéry serotoninu v alkoholismu. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.

Abstrakt / ZDARMA plný text

32. ↵

Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Účinky m-chlorfenylpiperazinu na regionální využití glukózy v mozku: pozitronové emisní tomografické srovnání alkoholických a kontrolních subjektů . J Neurosci 17: 2796 – 2806.

Abstrakt / ZDARMA plný text

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mozkové mechanismy v klasické lidské kondici: studie o krevním toku PET. NeuroReport 6: 1723 – 1728.

MedlineWeb vědy

34. ↵

Hunt WA (1983) Účinek ethanolu na přenos GABAergic. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb of Science

35. ↵

Insel TR (1992) Směrem k neuroanatomii obsedantně-kompulzivní poruchy. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.

Abstrakt / ZDARMA plný text

36. ↵

Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontální kortexové léze odlišně narušují kokainem zesílené preferované místo, ale nikoli podmíněné averze k chuti. Behav Neurosci 103: 345 – 355.

CrossRefMedlineWeb of Science

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projekce z behaviorálně definovaných sektorů prefrontální kůry do bazálních ganglií, septum a diencephalon opice. J Exp Neurol 21: 20 – 34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Topografické projekce v globus pallidus a substantia nigra selektivně umístěných lézí v precommissurálním caudátovém jádru a putamenu v opici. Exp Neurol 33: 584 – 596.

CrossRefMedlineWeb of Science

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Věda 242: 715-723.

Abstrakt / ZDARMA plný text

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Mezokortikoidní dopaminergní síť: funkční a regulační poznámky. Physiol Rev 71: 155 – 234.

ZDARMA celý text

41. ↵

Lewis MJ (1996) Alkohol posilující a neurofarmakologická léčiva. Alkohol Alkohol Suppl 1: 17 – 25.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Sání J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Snížené hladiny receptoru GABAbenzodiazepinu v alkoholu závislost při absenci atrofie šedé hmoty. Br J Psychiat 173: 116 – 122.

Abstrakt / ZDARMA plný text

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Body zlomu v progresivním poměru poměrů posíleno intravenózním zvýšením kokainu po vyčerpání serotoninu předního mozku. Psychofarmakologie (Berlín) 101: 262 – 266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokain se akumuluje v oblastech bohatých na dopamin mozku primátů po iv podání: srovnání s distribucí mazindolu. Synapse 18: 261 – 275.

CrossRefMedlineWeb of Science

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994) Funkce bazálních ganglií a paradox stereotaxické chirurgie u Parkinsonovy choroby. Brain 117: 877–897.

Abstrakt / ZDARMA plný text

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Účinky mediálních dorzálních thalamických a ventrálních palidních lézí na získání preferovaného kondicionovaného místa: další důkaz o zapojení ventrálního striatopalidního systému do procesů souvisejících s odměnami. Neurovědy 52: 605 – 620.

CrossRefMedlineWeb of Science

47. ↵

McKay JR (1999) Studie faktorů při relapsu užívání alkoholu, drog a nikotinu: kritický přehled metodik a zjištění. J Stud Alkohol 60: 566 – 576.

MedlineWeb vědy

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofyziologická dysfunkce v bazálních gangliích / limbických striatálních a thalamokortikálních obvodech jako patogenetický mechanismus obsedantně kompulzivní poruchy. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Bazální ganglie / limbický striatal a thalamocortical zapojení do touhy a ztráty kontroly nad alkoholismem. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.

50. Nauta WJH (1971) Problém čelního laloku: reinterpretace. J Psychiat Res 8: 167 – 189.

CrossRefMedlineWeb of Science

51. ↵

Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET analýza centrální [11C] raclopridové vazby u zdravých mladých dospělých a schizofrenických pacientů, spolehlivost a účinky na věk. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.

CrossRefWeb of Science

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Ventrální tegmentální systém (A10): neurobiologie. 1. Anatomie a konektivita. Brain Res 434: 117 – 65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Podmíněné faktory zneužívání drog: mohou vysvětlit nutkání? Psychopharmacology 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Účinky nikotinu na jádro accumbens a podobnost s účinky návykových látek. Příroda 382: 255 – 257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbitální a mediální prefrontální kortex a zneužívání psychostimulancií: studie na zvířecích modelech. Cereb Cortex 10: 326 – 333.

Abstrakt / ZDARMA plný text

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulzivní thalamická autostimulace: případ metabolických, elektrofyziologických a behaviorálních korelací. Bolest 27: 277 – 290.

CrossRefMedlineWeb of Science

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Vzory zneužívání návykových látek u patologických hráčů podstupujících léčbu. Addict Behav 8: 425 – 428.

CrossRefMedlineWeb of Science

58. ↵

Ray JP, Price JL (1993) Organizace projekcí z mediodorzálního jádra thalamu na orbitální a mediální prefrontální kůru u makaků. Comp Neurol 337: 1 – 31.

CrossRefMedlineWeb of Science

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Podávání kokainu u knockoutovaných myší s dopaminovým transportérem. Nature Neurosci 1: 132 – 137.

CrossRefMedlineWeb of Science

60. ↵

Rolls ET (1996) Orbitofrontální kůra. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.

MedlineWeb vědy

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetické vlastnosti akumulace 3H raclopridu v myši in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.

MedlineWeb vědy

62. ↵

Radiofarmaka Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) pro zobrazování mozku. Seminář Nucl Med 24: 324 – 349.

CrossRefMedlineWeb of Science

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Závislostní chování se stálou samostimulací mediothalamického systému. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.

CrossRefMedlineWeb of Science

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontální kůra a basolaterální amygdala kódují očekávané výsledky během učení. Nature Neurosci 1: 155 – 159.

CrossRefMedlineWeb of Science

65. ↵

Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogenní dopamin snižuje hustotu receptoru dopaminu D2 měřenou pomocí raclopridu 3H: důsledky pro pozitronovou emisní tomografii lidského mozku. Synapse 3: 96 – 97.

CrossRefMedlineWeb of Science

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) Čelní laloky. New York: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontální kůra: neuronální aktivita u chované opice. Exp Brain Res 49: 93 – 115.

MedlineWeb vědy

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivace lidského mozku peněžní odměnou. NeuroReport 8: 1225 – 1228.

MedlineWeb vědy

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relativní preference odměn v orbitofrontální kůře primátů. Příroda 398: 704 – 708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Příbram KH (1995) Sociální a emoční samoregulace. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.

MedlineWeb vědy

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Změny metabolismu glukózy v mozku u závislosti na kokainu a odvykání. Am J Psychiat 148: 621 – 626.

Abstrakt / ZDARMA plný text

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Dlouhodobé změny metabolismu mozku zepředu u mozek. Synapse 11: 184 – 190.

CrossRefMedlineWeb of Science

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Snížená dostupnost dopaminového D2 receptoru je spojena se sníženým frontálním metabolismem u kokainů. Synapse 14: 169 – 177.

CrossRefMedlineWeb of Science

74. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reprodukovatelnost opakovaných měření vazby 11C raclopridu v lidském mozku . J Nucl Med 34: 609 – 613.

Abstrakt / ZDARMA plný text

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Snížená mozková odpověď na inhibiční neurotransmise u alkoholiků. Am J Psychiat 150: 417 – 422.

Abstrakt / ZDARMA plný text

76. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Zobrazovací endogenní dopaminová konkurence s [11C] raclopridem v lidském mozku. Synapse 16: 255 – 262.

CrossRefMedlineWeb of Science

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Je methylfenidát jako kokain? Studie jejich farmakokinetiky a distribuce v lidském mozku. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.

Abstrakt / ZDARMA plný text

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Závislost na kokainu: hypotéza odvozená ze zobrazovacích studií s PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.

MedlineWeb vědy

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Snížení u dopaminových receptorů, ale nikoli u dopaminových transportérů u alkoholiků. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.

MedlineWeb vědy

80. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Snížená striatální dopaminergní odpověď u detoxikovaných závislých na kokainu. Příroda 386: 830 – 833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, celkově JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionální metabolická odpověď mozku na lorazepam u alkoholiků během časné a pozdní detoxikace alkoholu. Alcohol Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.

CrossRefMedlineWeb of Science

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Porovnání dvou PET radioligandů pro zobrazování extrastriatálních dopaminových receptorů v lidském mozku. Synapse 15: 246 – 249.

CrossRefMedlineWeb of Science

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionální metabolická aktivace mozku během touhy vyvolaná odvoláním na předchozí zkušenosti s drogami. Life Sci 64: 775 – 784.

CrossRefMedlineWeb of Science

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Excitotoxické léze mediodorsálního thalamického jádra zmírňují intravenózní podání kokainu. Psychofarmakologie (Berlín) 140: 225 – 232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Srovnání miliónových profilů osobnosti chronických zneuživatelů rezidenčních látek a obecné ambulantní populace. Psychol Rep 71: 71 – 79.

CrossRefMedlineWeb of Science

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Účinky lézí thalamických paraventrikulárních jader na lokomotorickou aktivitu a senzibilizaci indukovanou kokainem. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.

CrossRefMedlineWeb of Science