Dysfunkce prefrontální kůry v závislosti na neuroimaging a klinických důsledcích (2011)

FULL STUDY

Rita Z. Goldstein1 a Nora D. Volkow

Recenze přírody Neuroscience 12, 652-669 (listopad 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstraktní

Ztráta kontroly nad příjmem léku, ke které dochází ve závislosti, byla původně považována za důsledek narušení subkortikálních odměňovacích obvodů. Zobrazovací studie návykových chování však identifikovaly klíčové zapojení prefrontální kůry (PFC), a to jak prostřednictvím regulace regionů limbické odměny, tak zapojením do výkonné funkce vyššího řádu (například sebekontroly, přiřazení výběžků a povědomí). Tento přehled se zaměřuje na funkční neuroimagingové studie provedené v posledním desetiletí, které rozšířily naše chápání zapojení PFC do drogové závislosti. Narušení PFC v závislosti je základem nejen nutkavého užívání drog, ale také odpovídá za nevýhodné chování spojené se závislostí a erozí svobodné vůle.

ÚVOD

Drogová závislost zahrnuje relabující cyklus intoxikace, bingeing, abstinence a touhy, který vede k nadměrnému užívání drog navzdory nepříznivým následkům (obr. 1). Drogy, které jsou zneužívány lidmi, zvyšují dopamin v okruhu odměňování, a to je považováno za základ jejich prospěšných účinků. Proto se většina klinických studií zaměřených na závislost zaměřila na dopaminové oblasti midbrainu (ventrální tegmentální oblast a substantia nigra) a struktury bazálních ganglií, na které se promítají (ventrální striatum, kde se nachází jádro accumbens a dorzální striatum), o kterých je známo, že se podílejí na odměňování, kondici a tvorbě návyků1, 2, 3. Předklinické a klinické studie však nedávno vyšly najevo a začaly objasňovat úlohu prefrontální kůry (PFC) v závislosti 4. PFC je připisována řada procesů, které jsou zásadní pro zdravé neuropsychologické funkce - zahrnující emoce, poznání a chování - a které pomáhají vysvětlit, proč narušení PFC v závislosti může negativně ovlivnit širokou škálu chování (tabulka 1).

Obrázek 1 | Behaviorální projevy syndromu iRISA závislosti na drogách.

Tento obrázek ukazuje základní klinické příznaky závislosti na drogách - intoxikaci, bingeing, abstinenční a touhu - jako behaviorální projevy syndromu snížené odpovědi a atribuce salience (iRISA). Samostatné podávání léčiva může vést k intoxikaci v závislosti na léčivu, množství a míře užívání a jednotlivých proměnných. S některými drogami, jako je crack, se vyvíjí záchvatové epizody a užívání drog se stává nutkavým - je spotřebováno mnohem více drogy a na delší dobu, než bylo zamýšleno - což naznačuje sníženou sebekontrolu. Další drogy (například nikotin a heroin) jsou spojeny s pravidelnějším užíváním drog. Po přerušení nadměrného nebo opakovaného užívání drog se projeví abstinenční příznaky, včetně nedostatečné motivace, anhedonie, negativních emocí a zvýšené reaktivity stresu. Nadměrná touha po drogách, které chtějí, nebo jiné, automatičtější procesy, jako je zaujatost pozornosti a podmíněné reakce, mohou připravit cestu k dalšímu užívání drog, i když se závislý jedinec pokouší zdržet se (viz tabulka 1 o klinických charakteristikách závislosti v kontextu) iRISA a role PFC ve závislosti). Obrázek je se souhlasem upraven z Ref. 7 © (2002) Americká psychiatrická asociace.

Tabulka 1 | Procesy spojené s prefrontální kůrou, které jsou narušeny závislostí

Na základě zobrazovacích nálezů a vznikajících předklinických studií 5, 6 jsme navrhli 10 před lety, že narušená funkce PFC vede k závislosti na inhibici inhibice odpovědi a přiřazení výběžků (iRISA) - závislost (obr. 1) - syndrom, který je charakterizovaný připsáním nadměrného významu léku a narázům souvisejícím s léčivem, snížené citlivosti na látky nepodporující léčivo a snížené schopnosti inhibovat maladaptivní nebo nevýhodné chování xNUMX. V důsledku těchto základních deficitů se hledání a užívání drog stává hlavní motivační hnací silou, která se objevuje na úkor jiných aktivit7 a kulminuje v extrémním chování, aby získala drogy8.

Zde uvádíme přehled zobrazovacích studií o roli PFC v závislosti na drogách z minulého desetiletí a integrujeme je do modelu iRISA s cílem získat lepší pochopení dysfunkce PFC ve závislosti. Konkrétně se jedná o první systematické hodnocení úlohy odlišných oblastí uvnitř funkčně heterogenního PFC v neuropsychologických mechanismech, které předpokládají základnu relabujícího cyklu závislosti. Zkoumáme positronovou emisní tomografii (PET) a funkční MRI (fMRI) studie zaměřené na regiony PFC, které byly zapojeny do závislosti. Patří mezi ně orbitofrontální kůra (OFC), kůra předního cingulátu (ACC) a dorsolaterální prefrontální kůra (DLPFC) (viz tabulka 1 pro oblasti Brodmann; viz doplňující informace S1 (tabulka) pro oblasti Brodmann, které nejsou diskutovány v hlavním textu). Výsledky těchto studií (obr. 2) zvažujeme v souvislosti s rolí, kterou hraje PFC v iRISA: zaprvé, v reakci na přímé účinky drogy a narážek souvisejících s drogami; za druhé, v reakci na nelékařské odměny, jako jsou peníze; třetí, ve výkonné funkci vyššího řádu, včetně inhibiční kontroly; a za čtvrté, s vědomím nemoci. Představujeme jednoduchý model, který pomáhá řídit naše hypotézy týkající se úlohy různých podoblastí PFC v endofenotypu závislosti na drogách (obr. 3), jak je podrobněji popsáno níže. Pro preklinické studie o PFC ve závislostních nebo hloubkových účtech výkonné funkce PFC odkazujeme čtenáře na další recenze10, 11.

Obrázek 2 | Nedávné neuroimagingové studie aktivity PFC u drogově závislých jedinců.

Oblasti aktivace (měřené pomocí MRI, pozitronové emisní tomografie (PET) nebo jednofotonové emisní výpočetní tomografie (SPECT)) (doplňující informace S1 (tabulka)) jsou vyneseny do stereotaxického prostoru, zobrazeny vykreslené na hřbetní a ventrální povrchy (nahoru) část) a boční a střední plochy (střední část a spodní část) lidského mozku. a | Změny aktivity související s neuropsychologickými rysy ve závislosti. Oblasti prefrontální kůry (PFC) vykazují rozdíly v aktivitě mezi jedinci se závislostí a zdravými kontrolami při úkolech zahrnujících pozornost a pracovní paměť (znázorněno zeleně), rozhodování (znázorněno světle modrou barvou), inhibiční kontrolu (znázorněno žlutou barvou), emoce a motivace (znázorněno červeně) a narážet na reaktivitu a podávání léčiva (znázorněno oranžově). Kromě toho v některých oblastech PFC aktivita koreluje s výkonem úkolu nebo užíváním drog (zobrazeno v tmavě modré barvě). b | Změny aktivity související s klinickými příznaky závislostí, včetně intoxikace a bingeingu (ukázáno červeně; drogy byly použity během 48 hodin studie), touhy (ukázány růžově; drogy byly použity 1 – 2 týdny před studií) a stažení (ukázáno) ve fialové; drogy byly používány více než 3 týdny před studií). Rovněž jsou označeny oblasti, které vykazovaly aktivaci ve studiích, ve kterých nebylo určeno nebo nebylo možné určit závislost na stadiu závislosti (zobrazeny hnědou barvou). Jedná se o stejné studie, jaké jsou uvedeny v a. Studie byly zahrnuty pouze tehdy, pokud byly poskytnuty souřadnice x, y a z a pokud byly tyto souřadnice v rámci PFC šedé hmoty; nebyly zahrnuty studie, ve kterých by souřadnice x, y a z nemohly být lokalizovány nebo byly nesprávně označeny. Všechny souřadnice x, y a z byly před vykreslením převedeny do prostoru Talairach (pomocí aplikace GingerAle, cross-platformová Java aplikace pro metaanalýzu). Byl použit víceúrovňový nástroj pro analýzu hustoty jádra213, 214 (viz webová stránka softwaru University of Colorado CANLab; viz také doplňující informace S8 (obrázek)).

Obrázek 3 | Model zapojení PFC do iRISA ve závislosti.

Model toho, jak interakce mezi prefrontálními kortexovými podoblastmi (PFC) mohou regulovat kognitivní, emoční a behaviorální změny ve závislosti. Model ukazuje, jak se změny v činnosti subregionů PFC u závislých jedinců týkají základních klinických příznaků závislosti - intoxikace a bingeing a abstinence a touhy - ve srovnání s aktivitou PFC u zdravých narkomomanů nebo států. Model se zaměřuje zejména na inhibiční kontrolu a regulaci emocí. Modré ovály představují hřbetní podoblasti PFC (včetně dorzolaterálního PFC (DLPFC), hřbetní přední cingulární kůry (dACC) a dolního čelního gyrusu; viz tabulka 1), které se podílejí na kontrole vyššího řádu („studené“ procesy). Červené ovály představují ventrální subregiony PFC (mediální orbitofrontální kůra (mOFC), ventromediální PFC a rostroventrální ACC), které jsou zapojeny do automatičtějších procesů souvisejících s emocemi („horké“ procesy). Neuropsychologické funkce související s drogami (např. Motivační význačnost, vyhledávání drog, zaujatost pozornosti a vyhledávání drog), které jsou regulovány těmito podoblastmi, jsou zastoupeny tmavšími odstíny a funkce související s drogami (například trvalé úsilí) jsou představovány světlejšími odstíny . a | Ve zdravém stavu převládají kognitivní funkce, emoce a chování, které nejsou spojeny s drogami (projevují se velkými světelně zbarvenými ovály), a automatické reakce (emoce a akční tendence, které by mohly vést k užívání drog) jsou potlačeny vstupem z dorzálního PFC ( znázorněno tlustou šipkou). Pokud je tedy člověk ve zdravém stavu vystaven drogám, je zabráněno nebo zastaveno nadměrné nebo nevhodné chování při užívání drog („Stop!“). b | Během touhy a odvykání začnou kognitivní funkce, emoce a chování související s drogami zatměňovat funkce nesouvisející s drogami, což vytváří konflikt ohledně užívání drog („Stop?“). Snížená pozornost a / nebo hodnota se přiřazují nepodnětným stimulacím (projevují se menšími oválnými stíny) a toto snížení je spojeno se sníženou sebekontrolou a anhedonií, reaktivitou na stres a úzkostí. Rovněž dochází k nárůstu (prokázáno většími tmavými ovály) k poznání předpojatého léku a touhy vyvolané touhou a hledáním drog. c | Během intoxikace a záchvatu bičování jsou kognitivní funkce vyššího řádu, které nesouvisejí s drogami (zobrazené malým světle modrým oválem), potlačeny zvýšeným vstupem (zobrazeným silnou šipkou) z oblastí, které regulují „horké“ funkce související s drogami (velké tmavě červený ovál). To znamená, že je snížen vstup z oblastí kognitivního řízení vyššího řádu (znázorněno tenkou přerušovanou šipkou) a kognitivní vstup vyššího řádu dominují „horké“ oblasti. Pozornost se tedy zužuje, aby se zaměřila na narážky související s drogami nad všemi ostatními posilovači, zvýšením impulzivity a základními emocemi - jako je strach, zlost nebo láska - se uvolní v závislosti na kontextu a individuálních predispozicích. Výsledkem je, že převažuje automatické chování stimulující chování, jako je nutkavá konzumace drog, agresivita a promiskuita („Jdi!“).

Při hodnocení této recenze musí čtenáři přijmout nesčetné množství výsledků, což se může ukázat jako docela matoucí, protože konečné závěry nejsou vždy uvedeny. To platí zejména pro lokalizaci funkcí: jsou například hřbetní ACC a DLPFC zapojeny do reakce na touhu nebo do kontroly nad touhou, nebo do obou? Určení, který subregion PFC zprostředkovává, která funkce, může být velmi obtížné, pravděpodobně kvůli neuroanatomické a kognitivní flexibilitě těchto funkcí - to znamená, že účastníci mohou při provádění neuropsychologických úkolů používat více strategií a zdá se, že prefrontální systémy mají vyšší úroveň funkční flexibility než více primárních senzorimotorických systémů. Další desetiletí výzkumu se může ukázat jako neocenitelné pro naše chápání role PFC v drogové závislosti. Integrace výsledků z předklinických lézí a farmakologických studií s ohledem na jiné kortikální a subkortikální struktury v závislosti - PFC je hustě propojen s jinými oblastmi mozku (viz rámeček 1 pro diskuzi o raných studiích zkoumajících tyto sítě v kontextu závislosti) - a s využitím výpočetních modelování může dále pomoci při připisování pravděpodobných psychologických funkcí vybraným regionům PFC a při zlepšování našeho chápání jejich zapojení do drogové závislosti. Naše recenze je krok tímto směrem.

Kolonka 1 | Změny konektivity a struktury PFC související s závislostí

Prefrontální kůra (PFC) je hustě propojena s jinými kortikálními a subkortikálními oblastmi a sítěmi mozku, včetně „sítě výchozího režimu“ (DMN) a „sítí dorzální pozornosti“, které se podílejí na procesech výkonné kontroly, jako je pozornost a inhibice^{43, 155, 156}. Ačkoli otázka, jak tyto sítě - a další vzájemně propojené mozkové regiony - ovlivňují závislost na drogách, se teprve nedávno začala zkoumat, funkční studie konektivity v klidovém stavu již ukázaly slib v odhalení vzorců, které předpovídají závažnost onemocnění a výsledky léčby. Například u kuřáků cigaret je dorsální přední cingulate cortex (dACC) -striatální konektivita nepřímo korelována se závažností závislosti na nikotinu; použití nikotinové náplasti výrazně zvýšilo koherenční sílu několika cest ACC připojení, včetně cest k frontálním středním strukturám¹⁵⁷. Kromě toho u abstinentů kuřáků bylo zlepšení abstinenčních příznaků po nikotinové substituční terapii spojeno se zvýšenou inverzní korelací mezi výkonnou kontrolní sítí a DMN, se změněnou funkční konektivitou v rámci DMN a se změněnou funkční konektivitou mezi výkonnou kontrolní sítí a regiony zapletený do odměny¹⁵⁸. Novější studie závislosti na nikotinu přizpůsobily důležitý přístup pro více obrazů, ve kterém je zkoumána konektivita s ohledem na integritu šedé hmoty a reaktivitu narážky^{159, 160}.

Síťově funkční funkční konektivita je také snížena v dalších závislostech. U jedinců závislých na kokainu měl rostroventrální ACC (část DMN) nižší konektivitu s midbrainem, kde se nacházejí dopaminové neurony¹⁶¹a podobné výsledky byly hlášeny v jiných studiích¹⁶². Snížení funkční konektivity bylo také hlášeno v závislosti na heroinu¹⁶³, ve kterém byla konektivita modulována pomocí návyků souvisejících s drogami¹⁶⁴ a spojené s delší dobou užívání heroinu¹⁶⁵. Jsou zapotřebí další studie, aby se zjistilo, zda konektivita v klidovém stavu předpovídá výkon úkolu a jak zneužívající drogy nebo potenciální léky mění tato opatření - například zvyšuje podávání léků konektivitu v klidovém mozku a aktivace vyvolané úkolem, nebo může zvýšit odpočinek nebo základní stav je spojen se sníženou aktivací vyvolanou úkolem? Tyto otázky jsou důležité, protože odpovědi pomohou určit individuálně přizpůsobené klinické koncové body - například dávka léku by mohla být zúžena na základě individuální základní funkční klidové konektivity jednotlivce.

Strukturální zobrazovací studie prokázaly sníženou hustotu nebo tloušťku šedé hmoty PFC v populacích závislostí (až do ztráty 20%). Například u jedinců, kteří jsou závislí na alkoholu, byly dokumentovány poklesy PFC šedé hmoty, konkrétně v dorsolaterálním PFC (DLPFC). Tyto poklesy jsou spojeny s delší životností alkoholu^{166, 167} a horší výkonná funkce¹⁶⁷, a přetrvávají od 6 – 9 měsíců do 6 let nebo déle abstinence^{168, 169, 170}. Přes některé protichůdné výsledky¹⁷¹, většina studií u jedinců závislých na kokainu^{172, 173, 174}, metamfetamin¹⁷⁵, heroinu¹⁷⁶ (i když na substituční terapii metadonem^{177, 178}) a nikotinu^{159, 160, 179, 180} uvádějí podobné redukce šedé hmoty PFC - které jsou nejzřetelnější v DLPFC, ACC a orbitofrontální kůře (OFC) - které jsou spojeny s delší dobou trvání nebo zvýšenou závažností užívání drog. Přetrvávání těchto strukturálních změn po ukončení užívání drog a do dlouhodobé abstinence naznačuje vliv pre-morbidních nebo stabilních faktorů, které by mohly jednotlivce předisponovat k užívání drog a závislosti během vývoje (Box 3). Takové strukturální abnormality však u adolescentních uživatelů alkoholu nejsou vidět¹⁸¹ nebo marihuana¹⁸², což naznačuje, že tyto úbytky PFC mohou být také důsledkem užívání drog v závislosti na dávce. Ať už je to predispozice ke závislosti nebo je to následek závislosti, takový nižší objem šedé hmoty PFC, zejména v mediální OFC, je spojen s nevýhodným rozhodováním¹⁸³ to by mohlo mít katastrofální následky v životě závislých.

Přímé účinky expozice lékům

Zde uvádíme přehled studií, které hodnotily účinky stimulačních a nestimulačních léčiv na aktivitu PFC (doplňující informace S2 (tabulka)). Náš model předpovídá vylepšení aktivity vyvolané drogami v oblastech PFC, které se podílejí na procesech souvisejících s drogami - včetně emocionálních reakcí, automatického chování a výkonného zapojení vyšších řádů (například mediální OFC (mOFC) a ventromediální PFC v touze, OFC v očekávání léků, ACC v zaujatosti pozornosti a DLPFC při vytváření pracovních vzpomínek souvisejících s drogami). Rovněž předpovídá snížení drogově indukované snížení aktivity, která není spojena s drogami, v těchto stejných regionech PFC, zejména během touhy a bingeing u drogově závislých jedinců, diskutováno níže (Obr. 3). V souladu s dřívější predikcí, intravenózní podávání kokainu jedincům závislým na kokainu přes noc zvýšilo vlastní hlášení o vysoké a touze a hlavně zvýšilo odpovědi na hladinu fMRI v krvi závislé na hladině kyslíku (BOLD) v různých podoblastech PFC12, 13. Zajímavé je, že aktivita v levém postranním OFC, frontopolarním kůře a ACC byla modulována podle očekávání léčiva (tj. Aktivita byla vyšší po očekávaném versus neočekávané intravenózní podávání kokainu), zatímco subkortikální regiony reagovaly hlavně na farmakologické účinky kokainu (tj. nedocházelo k žádné modulaci); konkrétní směr účinku se lišil podle oblasti zájmu (ROI) 13. Ve studii 18Fluorodyoxyglukóza PET (PET FDG), podávání stimulačního léčiva methylfenidátu (MPH) aktivním uživatelům kokainu zvýšilo metabolismus glukózy v mozku celého mozku14. Zde levý postranní OFC vykazoval větší metabolismus v reakci na neočekávané než očekávané MPH; opačný vzorec než u efektu BOLD ve výše uvedené studii13 pravděpodobně odráží různou časovou citlivost zobrazovacích modalit (viz níže).

Stimulační léčiva také zvyšují aktivitu PFC u laboratorních zvířat. Například regionální cerebrální průtok krve (rCBF) u opic rhesus naivní na léčivo se zvýšil v DLPFC po neúmyslném podání a v ACC během jednoduchého samokapitu kokainu 15, 16 s fixní rychlostí. Studie PET FDG na stejném zvířecím modelu ukázala, že samo-podávání kokainu zvýšilo metabolismus v OFC a ACC ve větší míře, když byl přístup ke kokainu prodloužen, než když byl přístup omezen17 (všimněte si, že rozšířený přístup, ale ne omezený nebo krátký přístup, je spojené s přechodem z mírného na nadměrný příjem léčiv, jak se vyskytuje u závislosti 18). Podobně intracerebroventrikulární podávání kokainu u potkanů ​​vyvolalo velkou odezvu fMRI ve vybraných oblastech mozku, včetně PFC19.

Celkově lze říci, že hlavním účinkem kokainu (a dalších stimulátorů, jako je MPH) na PFC je zvýšení aktivity PFC, měřeno metabolismem glukózy, CBF nebo BOLD (ačkoli v nedávné studii kokain snížil objem mozkové krve PFC u makaků 20) ). Protože délka přístupu k léku a očekávání léku modulují aktivitu PFC, zvýšení aktivity, ke kterému dochází během podávání léku, může svědčit o neuroplastických adaptacích, ke kterým dochází při přechodu od prvního nebo příležitostného použití k pravidelnému užívání, takže neuropsychologické souvislosti s léčivem procesy, včetně předvídání souvisejících s drogami (a dalších podmíněných reakcí), potlačují nebo zatměňují procesy nesouvisející s drogami, jako je předvídání - nebo motivace - k dosažení cílů souvisejících s drogami (obr. 3).

U kuřáků cigaret byl rCBF snížen v levém dorzálním ACC (dACC), což korelovalo se snížením touhy po kouření první cigarety dne 21. Podobné korelace byly zaznamenány mezi rCBF v OFC a touhou po akutních injekcích heroinu u lidí, kteří jsou závislí na heroinu22. Rozdíl mezi účinky kokainu (a dalších stimulancií) a dalších typů léčiv na aktivitu PFC může odrážet rozdíly v přímých farmakologických účincích léčiv na PFC a další mozkové oblasti (kanabinoidní, opioidní mu a nikotinové receptory, které jsou cílovými látkami) u marihuany mají heroin a nikotin zřetelné regionální rozdělení mozku) nebo na cíle, které nejsou CNS (kokain a metamfetamin mají periferní sympatomimetické účinky, které se liší od periferních účinků marihuany nebo alkoholu), nebo to může odrážet variabilitu v metodologické faktory (například zda studie analyzovaly absolutní nebo relativní (nebo normalizované) hodnoty) 23. Může to také souviset s léčivem vyvolanými chuťovými účinky: s drogami, jako je kokain, touha po závislých jedincích zvyšuje 10 – 15 minut po kouření, zatímco výše uvedené studie uváděly snížení touhy bezprostředně po podání nikotinu nebo heroinu. Z tohoto pohledu a v souladu s naším modelem kolektivní výsledky naznačují, že když příjem léčiva snižuje chuť k jídlu, je to spojeno se snížením aktivity PFC související s léčivem a naopak. Souběžně s těmito poklesy souvisejícími s drogami bychom očekávali zvýšení aktivity PFC, která není spojena s drogami, jak tomu skutečně je (viz níže).

Rozdíly mezi výsledky v této části a v celé této revizi lze také připsat rozdílům mezi různými zobrazovacími modalitami - což by mělo být v této revizi uznáno na začátku. Například PET FDG měří metabolickou aktivitu glukózy průměrně za 30 min, zatímco fMRI BOLD a PET CBF odrážejí rychlejší změny v aktivačních vzorcích. Tyto modality se také liší ve svých výchozích opatřeních: není možné stanovit absolutní základní hodnotu s BOLD fMRI, zatímco to je možné s PET a arteriální spinovou MRI. Dalším běžným rozdílem mezi studiemi je základní stav jedince, například trvání abstinence by mohlo mít vliv na opatření toužící po odchodu a odnětí.

Reakce na narážky související s drogami

Jádrem drogové závislosti jsou podmíněné reakce na podněty spojené s drogou, které se vyvíjejí u obvyklých uživatelů - jako jsou předměty, které se používají ke správě drog, lidé, kteří získávají lék nebo emoční stavy, které byly v minulosti buď uvolněny nebo spuštěny užíváním drogy, které pak zvyšují touhu po užívání drog a které jsou důležitými přispěvateli k relapsu. Zobrazovací studie vyhodnotily tyto podmíněné reakce vystavením závislých lidí narážkám souvisejícím s drogami, například tím, že jim ukázaly obrázky související s drogami. Zde nejprve zkoumáme studie, které porovnávají odpověď PFC na expozici narážky u závislých jednotlivců a kontrol (doplňující informace S3 (tabulka)), a poté diskutujeme studie, které zkoumaly účinek abstinence, očekávání a kognitivních zásahů na reakce PFC na drogy Podněty související (doplňující informace S4 (tabulka)). Předpovídáme, že u závislých jedinců napodobují reakce PFC na narážky související s drogami reakce na samotné léčivo, a to díky kondicionování, a že intervence způsobí snížení reakcí podmíněných drogou v PFC.

Vliv expozice na aktivitu PFC. Ačkoli existují výjimky24, 25, 26, fMRI, studie uvádějí, že ve srovnání s kontrolami vykazují jednotlivci závislí na drogách vylepšené BOLD odpovědi v PFC na narážky související s drogami v porovnání s kontrolními narážkami (doplňující informace S3 (tabulka)). Tyto výsledky byly hlášeny v levém DLPFC, levém středním frontálním gyrusu a pravém subcallosálním gyrusu (Brodmann oblast 34) u mladých kuřáků cigaret27 a v bilaterálních DLPFC a ACC u krátkodobých xNUMX a dlouhodobých 28 abstinujících alkoholiků. Podobné zvýšení bylo zaznamenáno ve studiích (včetně studií PET FDG) u závislých na kokainu, kteří sledovali videa související s kokainem29, a těžkých kuřáků, kteří sledovali videa související s cigaretami při manipulaci s cigaretou30. Často neexistují žádné rozdíly mezi závislými a narkomany v hodnocení valence nebo vzrušení nebo dokonce v autonomních reakcích (např. Kožní vodivostní reakce) na cue31 související s drogami, což naznačuje, že neuroimaging opatření jsou citlivější v detekční skupině rozdíly v podmíněných reakcích na narážky související s drogami. Důležité je, že odpovědi vyvolané PFC vyvolaly narážku na korelaci s craving29 a závažností užívání drog31 a předpovídaly jak následný výkon úkolu rozpoznávání emocí primovaných emocemi27, tak užívání 32 měsíců později3, což naznačuje, že tato opatření mají klinický význam. Vzhledem k tomu, že aktivace maskovaných cue29 (které aktivovaly subkortikální oblasti místo33) vyvolaly žádnou aktivaci PFC, lze tyto účinky vyvolat pouze tehdy, pokud jsou vědomě vnímány narážky související s drogami, ale je třeba ji dále prozkoumat.

Zajímavá řada studií zkoumá aktivaci PFC související s aktivitou během akutní farmakologické expozice léku. U mužů závislých na heroinu, kteří dostávali injekce heroinu při sledování videí souvisejících s drogami, CBF v OFC korelovala s nutkáním užívat drogu a CBF v DLPFC (Brodmann area 9) korelovala se štěstím22 (doplňující informace S2 (tabulka)). V této souvislosti je zajímavé poznamenat, že pouhá chuť alkoholu (oproti litchi šťávě) může zvýšit aktivitu BOLD PFC u mladých pijáků, a tato reakce koreluje s konzumací alkoholu a touhou 35 a je pravděpodobně poháněna neurotransmisí dopaminu v subkortikálním systému odměn36 . Naproti tomu u nezávislých konzumentů alkoholu nebo kuřáků cigaret byla aktivita OFC související s podnětem snížena podáním alkoholu nebo nikotinu, respektive xNUMX. Toto zjištění rezonuje se zjištěním, že u narkomanských jedinců intravenózní podávání MPH snížilo metabolismus ve ventrálních PFC regionech 37 (box 38). Budoucí studie by mohly přímo porovnávat odpovědi PFC na podněty související s drogami u nezávislých a závislých jedinců, a tak dále zkoumat dopad intoxikace na odpovědi PFC související s podnětem. Modelování bingeingu u subjektů zneužívajících drogy by bylo poučné pro návrh intervencí ke snížení nutkavého chování vyvolaného narážkami.

Kolonka 2 | Role dopaminu a dalších neurotransmiterů

Dopaminové D2 receptory, které jsou nejhustěji exprimovány v subkortikálních oblastech, jako jsou midbrain a dorzální a ventrální striatum, jsou také distribuovány v prefrontální kůře (PFC). Řada studií pozitronové emisní tomografie (PET) hlásila nižší dostupnost striatálního dopaminového D2 receptoru u jedinců závislých na metamfetaminu¹⁸⁴, kokain³⁸ nebo alkohol¹⁸⁵a u lidí s morbidní obezitou¹⁸⁶a tato snížení byla spojena se sníženou základní metabolickou aktivitou v orbitofrontální kůře (OFC) a přední kůře cingulátu (ACC). To naznačuje, že ztráta dopaminové signalizace prostřednictvím D2 receptorů může být základem některých deficitů v prefrontální funkci, které jsou vidět ve závislosti - myšlenka, která je podložena předběžnými údaji, která ukazuje, že dostupnost striatálního dopaminového D2 receptoru korelovala se střední odpovědí PFC na peníze v kokainu - obvinění jednotlivci¹⁸⁷. Snížená dostupnost striatálního dopaminového D2 receptoru byla také hlášena u těžkých kuřáků mužského pohlaví, jak po kouření jako obvykle, tak po 24 hodinách abstinence; v nasyceném stavu byla dostupnost dopaminového D2 receptoru v bilaterálním ACC negativně korelována s touhou kouřit (pozitivní korelace byly pozorovány pro striatum a OFC)¹⁸⁸. Důkazy o vyčerpání dopaminu v dorsolaterálním PFC (DLPFC) byly také hlášeny u mladých chronických ketamin uživatelé a úrovně vyčerpání byly korelovány s vyšším týdenním užíváním drog¹⁸⁹. Jiné PET studie uváděly výrazně oslabené uvolňování striatálního dopaminu v reakci na intravenózní podání stimulačního léčiva (například methylfenidátu) u uživatelů kokainu a alkoholiků, se souběžným poklesem vlastních hlášení pocitů vysokého pocitu^{38, 185}.

V souladu s údaji ze studií na zvířatech tyto výsledky u závislých jednotlivců poukazují na otupenou striatální dopaminergní funkci - jak na počátku, tak v reakci na přímou výzvu -, která je spojena se zvýšenou touhou a závažností použití. Slabá striatální dopaminová odpověď predikuje skutečnou volbu kokainu před penězi u abstinentů závislých na kokainu, což naznačuje, že může předisponovat subjekty k relapsům¹⁹⁰. Výsledky také naznačují, že regulací velikosti dopaminu se zvyšuje ve striatu¹⁸⁵OFC přebírá klíčovou roli v modulaci hodnoty zesilovačů; narušení této regulace může být základem zvýšené hodnoty přisuzované drogové odměně u závislých osob. V souladu s tímto návrhem se metabolismus v mediální OFC a ventrální ACC u uživatelů kokainu po intravenózním stimulačním podání zvýšil, zatímco u kontrol byl snížen; regionální metabolické zvýšení u násilníků bylo spojeno s touhou po drogách³⁸.

Endogenní opioidy také zprostředkovávají prospěšné reakce mnoha drog zneužívání, zejména heroinu, alkoholu a nikotinu. Opakované užívání drog je spojeno se sníženým uvolňováním endogenních opioidů, což je účinek, který může přispět k abstinenčním příznakům, včetně dysforie. Studie používající [¹¹C] carfentanil ukázali, že osoby, které zneužívají kokain, měly vyšší vazebný potenciál PFC mu opiátového receptoru (svědčící o nižších hladinách endogenního opioidu) než zdravé narkomanské kontroly, a že to přetrvávalo v přední frontální kůře a ACC po 12 týdny abstinence¹⁹¹. Zvýšená vazba mu opiátového receptoru v DLPFC a ACC před léčbou byla spojena s větším užíváním kokainu a kratším trváním abstinence a byla navržena jako lepší prediktor výsledku léčby než výchozí užívání drog a alkoholu¹⁹². Podobné výsledky byly zaznamenány u abstinentních alkoholických mužů¹⁹³, zatímco u pacientů závislých na heroinu je úroveň vazby opiátového receptoru mu (nebo kappa) zvrácena chronickým metadonem¹⁹⁴.

U abstinentů zneužívajících metamfetamin byl zaznamenán snížený vazebný potenciál PFC pro radioligand transportu serotoninu¹⁹⁵, mladí rekreační uživatelé MDMA¹⁹⁶ a v regenerovaných alkoholikech¹⁹⁷. Snížená dostupnost transportéru serotoninu může odrážet neuroadaptace na zvýšenou synaptickou serotonin, ale může také odrážet poškození terminálů serotonergních nervů. Další neurotransmiterové systémy, které regulují PFC a podílejí se na neuroadaptacích, ke kterým dochází u opakovaného užívání drog u laboratorních zvířat, zahrnují glutamát¹⁹⁸ a kanabinoid^{199, 200} systémy. Dosud však neexistují žádné publikované studie s radioaktivními značkami, které by zobrazovaly tyto systémy v závislosti na lidech.

See Doplňující informace S7 (tabulka) pro přehled studií porovnávajících neurotransmiterové systémy mezi závislými jedinci a zdravými kontrolami.

U závislostí na chování byla také hlášena aktivace PFC na relevantní podněty. Například mladí muži, kteří hráli internetové hry déle než 30 hodin týdně, vykazovali při prohlížení obrázků hry BOLD aktivace v OFC, ACC, mediální PFC a DLPFC a tyto aktivace souvisely s nutkáním hrát39. Podobně ve srovnání s kontrolními subjekty vykazovali patologičtí hráči sledující hazardní videa zvýšenou aktivaci v pravém DLPFC a horním frontálním gyrusu40 a tato aktivace korelovala s nutkáním hazardovat41. Naproti tomu jiná studie u patologických hráčů prokázala sníženou odezvu levé komory PFC BOLD na výhru versus ztrátu v úkolu podobném hazardu a velikost redukce korelovala se závažností závislosti na hazardu, jak bylo hodnoceno pomocí dotazníku o hazardu42. Opačné směry změn aktivity (hyperaktivace versus hypoaktivace ve srovnání s kontrolami) mohou být poháněny ROI (například ventromediální deaktivace související s úkoly PFC jsou často vidět a byly přičítány roli „výchozí mozkové“ sítě43) , rozdíly v toužení (toužení bylo uvedeno v odkazech 39, 40, 41, ale ne v odkazu 42), rozdíly v úkolech nebo metodické faktory, které jsou shrnuty na konci této části.

Poruchy, které jsou charakterizovány zhoršenou kontrolou spotřeby potravin, jsou také spojeny s abnormální reaktivitou PFC na podněty. To není neočekávané, vzhledem k tomu, že tyto poruchy a závislost zahrnují podobné kompromisy v neuronálních obvodech44, včetně snížené dostupnosti dopaminového D2 receptoru ve striatu45. Například ženy s anorexií nebo bulimií, které pasivně sledují obrázky potravin (oproti obrázkům, které se netýkají jídla), vykazovaly zvýšené reakce fMRI BOLD v levém ventromediálním PFC46. Ve srovnání s pacienty s bulimií vykazovali pacienti s anorexií větší aktivaci pravého OFC v reakci na obrázky jídla, což by mohlo implikovat tuto oblast v příliš omezující sebeovládání; naopak aktivita levého DLPFC u těchto obrazů byla snížena u pacientů s bulimií ve srovnání se zdravými kontrolami, což může implikovat tuto oblast ve ztrátě kontroly nad příjmem potravy46. V jiné studii vykázaly mladé ženy s poruchami příjmu potravy, ale ne kontrolní subjekty, aktivaci levého ventromediálního PFC během výběru nejnegativnějšího slova z negativních slovních sad souvisejících s obrazem těla (ve srovnání s výběrem nejneutrálnějšího slova z neutrální sady slov) 47. Tyto rozdíly nebyly pozorovány u obecně negativních slov, což naznačuje, že aktivace této oblasti byla řízena slovy, která nejsilněji souvisí se skutečnými obavami této skupiny pacientů. Spolu s výsledky výše popsaných patologických hráčů42 mohou ventromediální reakce PFC sledovat emoční význam podnětů, které vzbuzují největší obavy pro příslušnou populaci pacientů (tj. Vyhrávání nebo vyhýbání se ztrátám u jedinců s patologickým hráčstvím, obraz těla u jedinců s poruchy příjmu potravy a podněty související s drogami pro osoby závislé na drogách) a mohly by sloužit jako cíl pro sledování terapeutických intervencí v závislosti, jak bylo nedávno navrženo48, 49.

Vliv abstinence, očekávání a kognitivních intervencí. Zde navrhujeme, aby kognitivní intervence a dlouhodobá abstinence tlumily reakce vyvolané narážkou v PFC a aby očekávání související s drogami a krátkodobá abstinence měly opačný účinek. Dopad krátkodobé abstinence na aktivitu související s narážkou na PFC byl nejrozsáhleji studován u závislosti na nikotinu (doplňující informace S4 (tabulka)). Ve studii MRI o arteriální rotaci značení, 12-hodinová abstinence u kuřáků zvýšila touhu, globální CBF a regionální CBF v OFC, a snížila CBF ve správném PFC, se změnami CBF ve všech ROI korelujících s příznaky touhy a abstinenční příznaky 50. Taková zvýšená reaktivita narážky byla také hlášena po delší období abstinence - až do 8 dní u DLPFC, ACC a dolního frontálního gyru u kuřáků xNUMX - a také pozitivně korelovala s craving51. Některé studie však neuvádějí žádný účinek abstinence na aktivitu vyvolanou PFC52 vyvolanou narážkou. Mohlo by to být přičítáno jiným faktorům, které přispívají podstatnou variabilitou k výsledkům, jako je očekávání kouření na konci studie53. Jak je uvedeno výše54, samotné očekávání může napodobovat účinky akutního příjmu léčiva na aktivaci PFC u závislých jedinců. Studie, ve kterých se zkoumají všechny tři proměnné - očekávání pro podávání léků, vystavení narůstajícím návykům souvisejícím s drogami a abstinence - by byly užitečné, a interaktivní účinky na aktivitu PFC by byly užitečné, zejména pokud zahrnují velké vzorky. Časová dynamika reaktivity na PFC narážku je také třeba zkoumat v longitudinálních studiích, která sledují téhož jedince po delší dobu abstinence.

Slibná linie výzkumu zkoumá behaviorální modulaci cue reaktivity. Například role mOFC při potlačování touhy byla navržena na základě zjištění z nedávné studie PET u uživatelů kokainu. Touha po sledování videa návyků souvisejících s kokainem vzrostla a hladina touhy korelovala s metabolismem glukózy v mediální PFC55. Důležité je, že když byli účastníci instruováni - před sledováním videa - inhibovat touhu, metabolismus v pravém mOFC se snížil, a to bylo spojeno s aktivací pravého dolního frontálního gyru (Brodmann oblast 44), což je rozhodující oblast v inhibiční kontrole. U cigaretových kuřáků hledajících léčbu byla instrukce, jak odolat touze při sledování videa souvisejících s kouřením, spojena s aktivací DLPFC a ACC, ačkoli neočekávaně tato aktivace pozitivně korelovala s craving56. Nedávná studie naznačuje, že směr změny aktivity a korelace s touhou může být modulován strategií chování, která se používá k potlačení touhy. V této elegantní studii byli kuřáci cigaret poučeni, aby zvážili bezprostřední versus dlouhodobé důsledky konzumace podnětů znázorněných na obrázcích (narážky na cigarety versus potraviny) 57. S ohledem na dlouhodobé důsledky byla spojena se zvýšenou aktivitou v PFC regionech spojenou s kognitivní kontrolou (DLPFC a dolní čelní gyrus) a se sníženou aktivitou v PFC regionech spojenou s touhou (mOFC a ACC). Kromě toho se touha po sebevyhlášení snížila, když subjekty zvážily dlouhodobé důsledky, a to bylo negativně korelováno s aktivitou v dACC a DLPFC. Analýza zprostředkování ukázala, že souvislost mezi zvýšenou aktivitou v DLPFC a poklesem touhy po regulaci nebyla po zahrnutí snížené aktivity do ventrálního striatu do modelu nadále významná. Pro lepší pochopení interakce PFC a ventrálního striatu při potlačování odezev na touhu jsou však nutné předklinické studie využívající ablační nebo optogenetické nástroje. Celkově vzato výsledky studií využívajících behaviorální přístupy k potlačení touhy poskytují podporu našemu navrhovanému modelu (obr. 3), který rozlišuje mezi regiony PFC, které usnadňují kognitivní úsilí související s nedrogem a inhibiční kontrolu (DLPFC, dACC a dolní čelní gyrus) a ty, které odrážejí emocionální obavy, touhu a nutkavé chování související s drogami (mOFC a ventrální ACC).

Abychom to shrnuli, vystavení narážkám souvisejícím s drogami napodobuje účinky přímého podávání léčiva na aktivitu PFC u jedinců závislých na drogách, ačkoli dopad trvání abstinence a očekávání užívání drog (a souvisejících procesů, jako je vytváření pamětí souvisejících s drogami) , a jejich jedinečné příspěvky k funkci PFC, je třeba posoudit ve velkých velikostech vzorku. Rozšiřováním studií cue reaktivity tak, aby zahrnoval další neuropsychologické funkce, a zkoumáním směru korelace mezi aktivitou PFC a specifickými koncovými body (například touha), bude funkční význam aktivací specifických PFC regionů ve závislosti na drogách jasnější. Dalším doporučením pro budoucí studie cue reaktivity je provést přímé srovnání mezi relacemi (například abstinence versus sytost) a podmínkami úkolu (například drogy versus neutrální narážky) a provést korelaci celého mozku s příslušnými změnami chování. Budoucí studie by také mohly porovnávat trvání a způsob aktivace PFC po akutní expozici léku a po expozici kondicionovaným narážkám u stejných subjektů. Studie u narkomanů by mohly být použity k posouzení dopadu deprivace (například potravy) a naléhavých potřeb (například hlad, sexuální touha a motivace k úspěchu) na reaktivitu narážky na PFC. Například u mladých zdravých kontrol byla touha po imaginovaných potravinách - vyvolaná monotónní stravou - spojena s aktivací v několika limbických a paralimbických oblastech, včetně ACC (Brodmann area 24) 58.

Je důležité si uvědomit, že protože jsme neposoudili ventrální striatální literaturu - a proto nelze provést přímé srovnání mezi PFC a subkortikálními odpověďmi na tyto podněty - nemůžeme odvodit, i když to může být lákavé, že aktivita PFC sama o sobě může přispět k odměňující účinky drog a drogových narážek.

Reakce na odměny bez drog

Navrhujeme, že u jedinců se závislostí na drogách je aktivita PFC v reakci na odměny, které se netýkají léků, opačná ke změnám aktivity PFC, které charakterizují zpracování související s drogami (obr. 3). Konkrétně u závislých jedinců, kteří jsou ve stavu touhy, intoxikace, abstinence nebo brzké abstinence, bude citlivost PFC na odměny bez narkotiky výrazně oslabena ve srovnání s citlivostí u zdravých narkománů. Snížená citlivost na odměny, které nesouvisejí s léčivem, je skutečně výzvou při terapeutické rehabilitaci pacientů s poruchami užívání návykových látek. Proto je důležité studovat, jak jednotlivci závislí na drogách reagují na látky nepodléhající drogám.

Tato snížená citlivost na odměnu nesouvisející s drogami byla vysvětlena jako alostatická adaptace59. V této interpretaci vede časté užívání drog ve vysokých dávkách ke kompenzačním změnám mozku, které omezují chutné hedonické a motivační procesy („odměna“), místo toho posilují averzní (oponentské nebo „anti-odměnové“) systémy60. Tento proces je podobný toleranci, při které se snižuje citlivost na odměnu. To je také zachyceno hypotézou oponentského procesu stanovenou Slomonem a Corbitem61, 62, která popisuje časovou dynamiku protichůdných emočních odpovědí; zde při přechodu z příležitostného užívání drog na závislost převažuje negativní posílení (například stažení) nad pozitivním posílením (například drogem vyvolané vysoké). Tento proces je relevantní pro emoční reaktivitu a regulaci emocí, které, pokud jsou emoce definovány jako „stavy vyvolané posilujícími látkami“ 63, budou závislé na drogové závislosti, zejména při zpracování závislém na drogách, jako je touha a záchvaty.

Anhedonia je definující charakteristikou drogové závislosti64 a kritéria pro velkou depresivní poruchu - která zahrnuje anhedonii jako hlavní příznak - splňuje mnoho jedinců závislých na drogách (například 50% jedinců závislých na kokainu 65). Silná souvislost mezi poruchami nálady a užíváním návykových látek není omezena na depresi66; například emoční úzkost je rizikovým faktorem pro relapsu drog67. Výzkum toho, jak se změněné emoce podílejí na poruchách užívání návykových látek, je však v infancy68, 69, jak je diskutováno níže (doplňující informace S5 (tabulka)).

Peníze jsou účinným abstraktním, sekundárním a zobecnitelným posilovačem, který získává svou hodnotu sociální interakcí a jsou používány při emocionálním učení v každodenní lidské zkušenosti; kompromitované zpracování této odměny proto může poukazovat na sociálně nevýhodný mechanismus emočního učení v závislosti. Takový deficit, o to zřetelnější vzhledem k silné motivační a vzrušující hodnotě, která je obvykle spojena s touto odměnou, by podpořil myšlenku, že v závislosti jsou okruhy odměn v mozku „uneseny“ drogami, i když možnost již existujícího deficitu při zpracování odměn také nelze vyloučit.

Jedna studie fMRI zkoumala, jak jednotlivci a kontroly závislí na kokainu reagovali na to, že dostávali peněžní odměnu za správný výkon při plnění úkolů trvalé pozornosti a nucené volby70. V kontrolách byla trvalá peněžní odměna (zisk, který se nelišil v rámci bloků úkolů a který byl plně předvídatelný) spojena s trendem levé boční OFC reagovat odstupňovaným způsobem (aktivita monotónně rostla s množstvím: vysoký zisk> nízký zisk> žádný zisk), zatímco DLPFC a rostrální ACC reagovaly stejně na jakoukoli peněžní částku (vysoký nebo nízký zisk> žádný zisk). Tento vzorec je v souladu s rolí OFC při zpracování relativní odměny, jak je dokumentováno u nehumánních71 a lidských subjektů72, 73, 74, 75, 76, a s rolí DLPFC v pozornosti77. Subjekty závislé na kokainu vykazovaly snížené signály fMRI v levém OFC pro vysoký zisk ve srovnání s kontrolami a byly méně citlivé na rozdíly mezi peněžními odměnami v levém OFC a v DLPFC. Je pozoruhodné, že více než polovina subjektů závislých na kokainu hodnotila hodnotu všech peněžních částek stejně (tj. 10 USD = 1000 78 USD) 79. Osmdesát pět procent rozptylu v těchto hodnoceních lze připsat bočním OFC a mediálním frontálním gyrusovým (a amygdala) reakcím na peněžní odměnu u závislých subjektů. Ačkoli je třeba tyto nálezy replikovat ve větší velikosti vzorku as citlivějšími úkoly, přesto naznačují, že někteří jedinci závislí na kokainu mohou mít sníženou citlivost na relativní rozdíly v hodnotě odměn. Takové „zploštění“ vnímaného posilovacího gradientu může být základem nadhodnocení nebo zkreslení směrem k okamžitým odměnám (jako je dostupná droga) 80 a diskontování větších, ale opožděných odměn81, 82, čímž se snižuje trvalý motivační motiv. Tyto výsledky mohou být terapeuticky relevantní, protože se ukázalo, že posílení peněžní zásoby v dobře dohlížených prostředích zvyšuje abstinenci drog83, a mohou být také relevantní při předpovídání klinických výsledků. V souladu s touto myšlenkou v podobné populaci subjektů stupeň hypoaktivace dACC u úkolu, ve kterém byl správně odměňován správný výkon, koreloval s frekvencí užívání kokainu, zatímco stupeň hypoaktivace rostroventrální ACC (rozšiřující se na mOFC) koreloval s úkolem indukované potlačení touhy84. U subjektů závislých na kokainu došlo k inverzní asociaci těchto PFC ROI s podnětnou reaktivitou ve středním mozku, ale ne u kontrolních subjektů, což implikuje tyto ACC členění do regulace automatických odpovědí na lékyXNUMX.

Je třeba poznamenat, že ve výše popsaných studiích nebyly subjekty požádány o výběr mezi peněžními odměnami. Předpovídáme, že volba by podobně sledovala lineární funkci (výběr vyšší než nižší odměny) u zdravých kontrol více než u závislých jedinců, u nichž očekáváme menší flexibilitu při výběru (výběr léku před jinými posilovači), zejména během touhy a bingeing . Studie, které umožňují subjektům volit mezi posilovači, byly většinou prováděny na laboratorních zvířatech. Tyto studie ukázaly, že při výběru volby si dříve vystavená zvířata vyberou lék před novinkou85, adekvátní chování matek xNUMX a dokonce i jídlo86, 87, 88, což ukazuje, že expozice léčiva může snížit vnímanou hodnotu přirozených odměn, dokonce i těch, které jsou pro přežití. V nedávné lidské neuroimagingové studii, ve které subjekty mohly vyhrát cigarety nebo peníze, byli příležitostní kuřáci motivováni k získání peněz než cigarety, zatímco závislí kuřáci vynaložili podobné úsilí na získání peněz nebo cigaret89. Podobná interakce podle odměny byla pozorována u pravého OFC, dvoustranného DLPFC a levého ACC, takže v příležitostných kuřácích tyto regiony vykazovaly vyšší aktivitu ke stimulacím předpovídajícím rostoucí peněžní odměnu než ke stimulacím předpovídajícím cigaretovou odměnu, zatímco závislí kuřáci vykazovali žádné významné rozdíly v takové předvídatelné mozkové činnosti. Tyto oblasti také vykazovaly vyšší aktivaci na peníze příležitostně než u závislých kuřáků90.

Tyto výsledky společně s behaviorálními výsledky neuropsychologických testů u jedinců závislých na kokainu 91, 92 (viz také rámeček 2) přispívají k našemu pochopení toho, jak se mohou preference relativních odměn měnit ve závislosti tak, že preference s drogami soutěží (a někdy překračuje) preference ostatních posilovačů, se současným snížením schopnosti přiřadit relativní hodnoty k odměnám nezávislým na drogách.

Emoční reaktivita.

Několik studií, které jsou přezkoumány výše, srovnávalo odpovědi PFC na nepodnětné, ale emocionálně podnětné podněty s odpověďmi na podněty související s obavami (například související s drogami) 25, 26, 28, 46, 47 (doplňující informace S3 (tabulka)) . PFC byl hyperaktivní v reakci na obrazy ze všech emocionálních kategorií u subjektů závislých na alkoholu28, přední PFC byl hypoaktivní v reakci na příjemné obrázky u jedinců závislých na heroinu26 a u pacientů s poruchami příjmu potravy byly reakce PFC na averzivní obrázky normální46, 47. Na rozdíl od předpovědí našeho modelu (obr. 3) tedy v žádné z těchto studií nebyly žádné rozdíly v odpovědi PFC mezi podněty souvisejícími s drogami a afektivními, ale nesouvisejícími s drogami. Tento výsledek a variabilitu ve struktuře výsledků lze přičíst - kromě jiných faktorů - malému počtu studií, rozdílům mezi studiemi (jako je velikost vzorku, primární droga zneužívání a doba abstinence) a citlivosti použitá opatření. Budoucím studiím by prospělo použití potenciálních záznamů souvisejících s událostmi nebo elektroencefalografie, které mají mnohem vyšší časové rozlišení než fMRI nebo PET.

Jasnější obrázek se objevuje, když studie začleňují emoční zpracování do kognitivně behaviorálních úkolů (doplňující informace S5 (tabulka)). Například, když byli požádáni o empatii s protagonistou v sérii karikatur, z nichž každý zobrazoval povídku, jednotlivci závislí na metamfetaminu poskytli méně správných odpovědí než kontroly na otázku „Co způsobí, že se hlavní postava bude cítit lépe?“ 93. Ve srovnání s kontrolními subjekty vykazovali závislí jedinci při odpovědi na tuto otázku hypoaktivaci v OFC (a hyperaktivaci v DLPFC). S výjimkou jedné studie u abstinentů závislých na heroinu94, jiné podobné studie také uváděly rozdíly mezi závislými a kontrolními skupinami v reakcích PFC na úkoly vyžadující zpracování emocionálních podnětů, jako jsou tváře, slova nebo složité scény. Například když muži s závislostí na alkoholu posuzovali intenzitu pěti výrazů obličeje, negativní výrazy byly spojeny s nižšími aktivacemi v levém ACC, ale vyššími aktivacemi v levém DLPFC a pravým dACC ve srovnání s kontrolami95. Kromě toho, ve srovnání se zdravými kontrolami, uživatelé kokainu vykazovali hypoaktivace ACC a dorzomediální PFC, zatímco při prezentaci souboru příjemných (versus neutrálních) obrázků a hyperaktivací v dvoustranném DLPFC při prezentaci nepříjemných (versus příjemných) ukázali hypoaktivace písmen images96. Podobně ve srovnání se zdravými kontrolami vykazovali kuřáci marihuany levou ACC hypoaktivaci a pravou DLPFC a nižší hyperaktivaci frontálního gyru v reakci na prezentaci maskovaných rozzlobených obličejů (versus neutrálních obličejů); správné ACC odpovědi pozitivně korelovaly s frekvencí užívání drog a bilaterální ACC odpovědi korelovaly s hladinami kanabinoidů v moči a konzumací alkoholu97. Naproti tomu levý dACC byl hyperaktivní u subjektů závislých na metamfetaminu ve srovnání s kontrolami při posuzování emocionálního výrazu na tvářích v úkolu odpovídajícím vlivu (versus posuzování tvaru abstraktních obrazců), což bylo spojeno s větším nepřátelstvím a interpersonální citlivostí závislé subjekty98.

Dohromady tyto studie naznačují, že DLPFC je během zpracování emocí u závislých jedinců většinou hyperaktivní ve srovnání s kontrolními subjekty, zejména u negativních emocí. ACC ukazuje smíšené výsledky, i když s více studiemi ukazuje hypoaktivitu než hyperaktivitu. Je možné, že hyperaktivita DLPFC může kompenzovat hypoaktivitu ACC, což by vysvětlovalo nedostatek rozdílu ve výkonu úkolu mezi uživateli drog a zdravými kontrolami ve většině těchto studií. Při větších výzvách emocionálního vzrušení, jako je stres, touha nebo obtížnější úkoly, lze pozorovat nevýhodné a / nebo impulzivní chování. Je zřejmé, že role těchto regionů ve vztahu k navrhovanému modelu (obr. 3) musí být lépe pochopeny. Je možné, že předčasným náborem výkonných funkcí PFC vyššího řádu (zprostředkovaných DLPFC) negativní emoční vzrušení zvyšuje riziko užívání drog u závislých jedinců, zejména v situacích, které kladou další tlak na omezené zdroje kognitivní kontroly. Tato interpretace je v souladu s konkurencí mezi procesy souvisejícími s drogami a procesy, které s drogami nesouvisí, a mezi „studenými“ a „horkými“ procesy v modelu (obr. 3c).

Ačkoli několik z výše uvedených studií používalo negativně valencované podněty, přetrvávající otázkou je, zda se změněná citlivost na nedrogové posílení u závislých jedinců vztahuje i na negativní posílení, jako je ztráta peněz. Studie na zvířatech ukazují, že u „závislých“ subjektů se projevuje trvalé hledání drog, i když je droga spojena s úrazem elektrickým proudem99. U lidí byla hlášena hypoaktivace ve správném ventrolaterálním PFC u kuřáků během peněžní ztráty a u hráčů během peněžní ztráty100 (doplňující informace S5 (tabulka)). I když je zjevně zapotřebí více studií, implikace snížené citlivosti na negativní posilovače závislosti má praktické důsledky, protože kromě pozitivních posilovačů (jako jsou poukázky a privilegia) se v řízení stále častěji používají negativní posilovače (například uvěznění). uživatelé drog. Intervence by mohly být optimalizovány výběrem nejúčinnějšího typu a dávky výztuže. Budoucí studie by také mohly pomoci zjistit, zda se závislí jedinci mohou uchýlit k užívání drog, protože se snadno znudí, frustrují, rozčílí nebo se bojí, možná v důsledku změněného fungování PFC. Nízká prahová hodnota pro prožívání kterékoli z těchto emocí nebo neschopnost udržet chování zaměřené na cíl (například splnění nudného úkolu) při prožívání těchto emocí může být spojeno se sníženou inhibiční kontrolou (tj. Se zvýšenou impulzivitou), jak je uvedeno níže. U jedinců závislých na kokainu si aktivita PFC předčasně zvykne na opakované představení motivačního úkolu trvalé pozornosti101, což by mohlo být měřítkem kompromitované udržitelnosti úsilí a vést k nedostatečnému zapojení do léčebných činností.

Inhibiční kontrola ve závislosti

Drogová závislost je poznamenána mírnými, ale všudypřítomnými kognitivními poruchami102, které mohou zrychlit její průběh, ohrozit trvalou abstinenci103 nebo zvýšit úbytek z léčby104, 105. PFC je nezbytný pro mnoho z těchto kognitivních procesů, včetně pozornosti, pracovní paměti, rozhodování a zpoždění diskontování (tabulka 1), které jsou ohroženy u závislých jedinců, jak je uvedeno jinde 106. Další důležitou kognitivní funkcí PFC je sebeovládání a zde se zaměřujeme na roli PFC v tomto procesu v závislosti (doplňková informace S6 (tabulka)). Sebeovládání se mimo jiné týká schopnosti člověka vést nebo zastavit chování, zvláště když chování nemusí být optimální nebo výhodné, nebo je vnímáno jako nesprávná věc. To se týká závislosti, protože i přes určité povědomí o ničivých důsledcích drog (viz také níže uvedená část o povědomí o nemoci v závislosti) vykazují jedinci závislí na drogách sníženou schopnost inhibovat nadměrné užívání drog. Zhoršená inhibiční kontrola, která je klíčovou operací v sebeovládání, pravděpodobně také přispěje k zapojení do trestné činnosti za účelem získání drogy a bude podkladem narušené regulace negativních emocí, jak bylo navrženo výše. Tato poškození by také mohla předisponovat jednotlivce k závislosti. V souladu s předchozími zprávami107 předpovídá sebeovládání dětí během prvního desetiletí života závislost na látce ve třetím desetiletí života108.

Úkoly s časem reakce go / no-go a stop signálu.

Úkoly, které se často používají k měření inhibiční kontroly, jsou úkol go / no-go a doba reakce signálu zastavení (SSRT). V úkolu go / no-go vykazovali jednotlivci závislí na kokainu více chyb při opomenutí a provizi než kontroly a to bylo přičítáno hypoaktivaci v dACC během zastavovacích studií109. V jiné studii byl tento inhibiční behaviorální deficit u uživatelů kokainu zhoršen vyšším zatížením pracovní paměti; hypoaktivace dACC byla opět spojena s nedostatečným výkonem úlohy110. Podobně muži závislí na heroinu vykazovali pomalejší reakční doby v úkolu go / no-go, spolu s hypoaktivací v ACC a mediálním PFC111. Výsledky ze SSRT je obtížnější interpretovat. Například ACC byl hypoaktivní během inhibice úspěšné odpovědi ve srovnání s inhibicí selhání odpovědi u mužů závislých na kokainu a jejich chování v chování bylo podobné jako u kontrol112. ACC byl také hypoaktivní jak při pečlivém přizpůsobení chování, tak při riskování převzetí tohoto úkolu u abstinentních alkoholiků, zejména u subjektů s vyšším nutkáním k alkoholu v době fMRI scan113. Naproti tomu ACC byl hyperaktivní během chyb inhibice113, pravděpodobně proto, že abstinentní alkoholici věnovali větší pozornost monitorování signálu zastavení než kontroly - funkce, která je spojena s ACC. Zvýšená aktivita v jiných regionech PFC byla také hlášena u kuřáků cigaret po 24 hodinové zdržení se, ale (na rozdíl od očekávání zvýšené regionální aktivace) byla přesnost114 (doplňující informace S4 (tabulka)) snížena.

Velká variabilita výsledků z těchto studií je možná způsobena rozdíly v analýzách, typem srovnání a rozdíly ve výkonnosti mezi skupinami, kromě jiných proměnných. Přesto se objevuje vzorec, ve kterém je dACC během těchto inhibičních kontrolních úkolů hypoaktivní a tato hypoaktivita je většinou spojena se zhoršenou výkonností, zejména s kratší dobou abstinence. Cílená kognitivně-behaviorální intervence mohou tuto dysfunkci zmírnit. Například informativní cueing (jako je varování před hrozící no-go zkouškou) zlepšilo inhibiční kontrolu v go / no-go úloze, a to korelovalo se zvýšenou aktivací ACC u jedinců závislých na metamfetaminu115. Takové kognitivně-behaviorální intervence mohou být použity jako nervová rehabilitační cvičení a kombinovány se současným podáváním drog, jak je uvedeno níže.

Stroop úkoly.

 Inhibiční kontrolu lze také hodnotit pomocí barevného slova Stroop task116. Pomalejší výkon a více chyb během nesouhlasných pokusů o tento úkol jsou charakteristickým znakem dysfunkce PFC. Neuroimagingový výzkum ukázal, že dACC a DLPFC jsou zapojeny do této úlohy117, 118, 119, s odlišnými rolemi pro tyto regiony v detekci konfliktů (dACC) a rozlišení (DLPFC) 120.

Studie používající u závislých jednotlivců úlohu Stroop s barevným slovem vykazují výsledky, které většinou odrážejí výsledky uvedené výše. Například osoby zneužívající kokain měly nižší CBF v levém dACC a pravém DLPFC během nesouhlasných pokusů ve srovnání s shodnými pokusy, zatímco pravý ACC vykazoval opačný vzorec; navíc, správná aktivace ACC byla negativně korelována s užíváním kokainu121 (doplňující informace S6 (tabulka)). U mužů užívajících marihuanu byla nižší CBF během tohoto úkolu hlášena v několika regionech PFC, včetně perigenual ACC, ventromedial PFC a DLPFC122. Subjekty závislé na metamfetaminu také vykazovaly hypoaktivace v inhibiční kontrolní síti, včetně dACC a DLPFC při provádění této úlohy123. V souladu s dopadem abstinence na úkol go / no-go uvedený výše114, kuřáci cigaret, kteří byli testováni po 12 hodinové abstinenci, zpomalili reakční doby a zvýšili dACC a snížili správné odpovědi DLPFC na nesouhlasné pokusy o barevné slovo Stroop task124 (doplňující informace S4 (tabulka)). Důležité je, že studie fMRI ukázala, že aktivace ventromediální PFC (Brodmann oblasti 10 a 32) během úlohy Stroop s barevným slovem provedla 8 týdny před začátkem léčby předvídaný výsledek léčby u jedinců závislých na kokainu 125.

V emocionální variantě tohoto úkolu jsou barevná slova nahrazena emocionálními slovy nebo obrázky, které souvisejí s oblastí zájmu konkrétního jednotlivce, například slova související s alkoholem pro osoby závislé na alkoholu. Ačkoli klasické i emocionální Stroopovy testy zahrnují potřebu potlačit reakce na rušivé informace o stimulu a zároveň selektivně udržovat pozornost na vlastnost stimulu, která je nutná k dokončení úkolu, pouze emocionální Stroopův úkol používá emoční relevanci jako distraktor. Takové emotivní Stroopovy návrhy mohou potenciálně dále vymezit změněnou aktivitu PFC v závislosti: je to generalizovatelné pro jakýkoli typ konfliktu nebo k němu dochází konkrétně během konfliktů v kontextu souvisejícím s drogami?

Studie fMRI u stimulačních uživatelů ukázala zaujatost vůči slovům souvisejícím s drogami: závislí jedinci, ale ne kontrolní, ukázali větší zaujatost vůči slovům spojeným s drogami (měřeno jako střední latence odpovědi správně identifikovaných barev slov souvisejících s drogami minus medián odpověď latence správně identifikovaných barev odpovídajících neutrálních slov), která byla korelována se zvýšenými odpověďmi levé ventrální PFC. Takové odpovědi nebyly pozorovány pro barevné slovo Stroop task126. Podobně obrázky související s drogami zesílily odpovědi dACC na informace týkající se úkolů u kuřáků cigaret127. Tato zjištění naznačují, že ve závislostech je zapotřebí více zdrojů shora dolů, aby se zaměřily na kognitivní úkoly, když jsou během úkolu přítomny narážky související s drogami jako odvádějící (což ovlivňuje pozornost). Konfliktní s těmito a dalšími výsledky128 jsou studie u současných uživatelů kokainu, ve kterých slova související s drogami nebyla spojena s pomalejším výkonem nebo více chyb83, 129. Tento rozdíl by mohl souviset s návrhem úkolu nebo stavem účastníků studie, kteří hledají léčbu; předpovídáme, že zesílený konflikt mezi slovy souvisejícími s drogami a neutrálními slovy charakterizuje jednotlivce, kteří se snaží zdržet se drog. Důkazy o takovém účinku u kuřáků cigaret byly nedávno zveřejněny130.

Účinky podávání léku během inhibičních kontrolních úkolů.

Deficity regulace emocí a inhibiční kontroly u závislých jedinců a zvýšení aktivity PFC přímým podáním léku (viz výše a doplňující informace S2 (tabulka)) by společně mohly podpořit hypotézu samoléčby131, 132. Podle této hypotézy by samoléčba drog - a související zvýšení aktivity PFC - zlepšit emoční a kognitivní deficity, které jsou přítomny u drogově závislých jedinců. Takový účinek samoléčby již léčebná komunita uznala, o čemž svědčí použití metadonu (syntetického opioidu) jako standardní substituční terapie agonisty pro závislost na heroinu. Ve studii fMRI bylo sledování podnětů souvisejících s heroinem spojeno s menší touhou po postdávkování než během relace metadonu před podáním dávky u jedinců závislých na heroinu, se současným poklesem odpovědí souvisejících s podáním ve dvoustranném OFC133 (doplňující informace S4 (stůl)). Za obdobným účinkem se u jedinců závislých na kokainu začíná hromadit empirická podpora. Například intravenózní kokain (který zvyšuje hladiny extracelulárního dopaminu) u uživatelů kokainu zlepšil inhibiční kontrolu v úkolu go / no-go a to souviselo s normalizací aktivity ACC a zvýšenou aktivací DLPFC v průběhu úkolu134. Intravenózní MPH (který také zvyšuje hladiny extracelulárního dopaminu) podobně zlepšil výkon na SSRT u uživatelů kokainu, což pozitivně korelovalo s aktivací levé střední čelní kůry související s inhibicí a negativně korelovalo s aktivitou ve ventromediálním PFC; po MPH vykazovala aktivita v obou regionech trend normalizace135. Studie PET ukázala, že orální MPH oslabil snížený metabolismus v limbických oblastech mozku - včetně laterálního OFC a DLPFC - který následoval po expozici kokainovým podnětům u jedinců závislých na kokainu136. Rovněž to snížilo chyby v provizi, což je běžná míra impulzivity, během Stroopova úkolu souvisejícího s drogami, a to jak u osob závislých na kokainu, tak u kontrol, a u závislých jedinců byl tento pokles spojen s normalizací aktivace v rostroventrálním ACC (prodloužení do mOFC) a dACC; Aktivace související s úkolem dACC před podáním MPH byla v korelaci s kratší životností užívání alkoholu137 (obr. 4). Ačkoli zbývá zkoumat, zda a jak noradrenergní účinky MPH přispívají k jeho „normalizačním“ účinkům u uživatelů kokainu, dohromady tyto výsledky naznačují, že účinky MPH zvyšující dopamin by mohly být použity k usnadnění změn v chování u závislých jedinců ( například zlepšit sebeovládání), zvláště pokud je léčba MPH kombinována se specifickými kognitivními intervencemi.

Obrázek 4 | Vliv perorálního methylfenidátu na aktivitu a funkci kortexu předního cingulátu při závislosti na kokainu.

Methylfenidát zvyšuje funkční odezvy na MRI a redukuje chyby v provizi při výtečné kognitivní úloze (s placenou reaktivitou) u jedinců se závislostí na kokainu. a | Axiální mapa kortikálních oblastí, která vykazovala zvýšené odpovědi na methylfenidát (MPH) ve srovnání s placebem u jedinců závislých na kokainu. Těmito oblastmi jsou dorsální přední cingulační kůra (dACC; Brodmann oblasti 24 a 32) a rostroventromediální ACC (rvACC) sahající až ke střední orbitofrontální kůře (mOFC; Brodmann oblasti 10 a 32). Úrovně významnosti (T skóre) aktivací jsou barevně označeny (zobrazeny pomocí barevné stupnice). b | Korelace mezi BOLD signálem (prezentovaným jako% změny signálu z placeba) v rvACC sahajícím k mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; Brodmann oblasti 10 a 32) během zpracování slov souvisejících s drogami a přesnosti na úkolu fMRI (oba jsou delta skóre: MPH minus placebo). Subjekty jsou jedinci 13 s poruchami užívání kokainu a zdravými kontrolami 14. Obrázek je reprodukován se svolením z Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Všechna práva vyhrazena.

Je třeba poznamenat, že účinek agonistů dopaminu na normalizaci odpovědí mozku a chování na emocionální nebo kognitivní kontrolu může záviset na vzorcích nutkavého užívání drog126 nebo na jiných individuálních rozdílech, jako je základní sebekontrola a celoživotní užívání drog, ale tyto možnosti zbývá studovat ve větších velikostech vzorků. Také nedopaminergní sondy (například cholinergní agonisté nebo agonisté AMPA receptorů) mohou nabídnout další farmakologické cíle pro léčbu závislosti na kokainu 138.

Souhrnně lze říci, že výsledky studií inhibiční kontroly v závislosti na drogách naznačují, že u jedinců závislých na drogách existuje dACC hypoaktivita a nedostatečná inhibiční kontrola. Zvýšená aktivita PFC byla hlášena po krátkodobé abstinenci, po expozici návykům souvisejícím s léčivem a samotnému léčivu (nebo podobným farmakologickým látkám). Ačkoli expozice drog je také spojena s lepším výkonem v těchto kognitivních úkolech, krátkodobá abstinence a expozice narázům souvisejícím s drogami mají opačný výsledek na plnění úkolů. Z pohledu kontextu navrhovaného modelu (obr. 3), ačkoli drogy zneužívání nabízejí dočasnou úlevu, chronická samoléčení těmito léky má dlouhodobé následky - snížené inhibiční kontrolní mechanismy a související emoční poruchy - které nemusí být zmírněny krátkodobá abstinence, které jsou náchylné k opětovnému vzplanutí při vystavení narážkám souvisejícím s drogami. Normalizace těchto funkcí pomocí empiricky založených a cílených farmakologických a kognitivně-behaviorálních intervencí - v kombinaci s příslušnými zesilovači - by se měla stát cílem při léčbě závislosti.

Povědomí o nemoci ve závislosti

Schopnost nahlédnout do našeho vnitřního světa (zahrnující interocepci, ale rozšiřující se na emoční, motivační a kognitivní sebevědomí vyššího řádu) je částečně závislá na PFC. Vzhledem k výše zmíněným poruchám funkce PFC u lidí se závislostí je možné, že omezené povědomí o rozsahu poruch chování nebo nutnosti léčby může být základem toho, co se u drogové závislosti tradičně připisuje „popření“ - to je , může být chybný předpoklad, že závislý pacient je schopen plně uchopit své deficity, ale rozhodne se je ignorovat. Studie v poslední době skutečně naznačují, že závislí jedinci si plně neuvědomují závažnost svého onemocnění (tj. Chování při hledání a užívání drog a jeho důsledky), což může souviset s nedostatky v kontrolní síti139.

Několik studií poskytlo důkazy o disociaci mezi vnímáním sebe a skutečným chováním v závislosti. Například u zdravých kontrol byla rychlost a přesnost odpovědí na vysoký peněžní stav ve srovnání s neutrálním podnětem u monetárně odměňované úlohy vynucené volby udržována pozornost v korelaci s vlastním hlášením zapojení do úlohy; naopak zprávy subjektů kokainu o zapojení se do úkolu byly odpojeny od jejich skutečného plnění úkolu, což naznačuje nesoulad mezi motivací uváděnou samy a chováním zaměřeným na cíl70. Pomocí nedávno vyvinutého úkolu, ve kterém si účastníci vybrali své preferované obrázky ze čtyř typů obrázků a poté uvedli, co považovali za svůj nejvybranější typ obrázku91, byl nesoulad mezi vlastní zprávou a skutečným výběrem - což naznačuje zhoršený vhled do chování při vlastní volbě. nejzávažnější u současných uživatelů kokainu, i když to bylo patrné také u abstinentních uživatelů, u nichž to korelovalo s frekvencí nedávného užívání kokainu92.

Základním mechanismem této disociace může být odpojení behaviorálních a autonomních odpovědí během reverzního učení, k čemuž se prokázalo, že k nim dochází po lézi OFC u opic140. Existují určité důkazy o podobných neuronově-behaviorálních disociacích také u lidí. Ve studii potenciálu související s událostmi s využitím úlohy uvedené výše70 kontrolní subjekty ukázaly změněné elektrokortikální reakce a reakční časy ve stavu s vysokými penězi ve srovnání s neutrálním podnětem a tyto dvě míry motivované pozornosti byly vzájemně propojeny. Tento vzorec nebyl pozorován ve skupině závislé na kokainu, ve které schopnost přesně reagovat na peníze (tj. Čím více je pružnost chování tohoto posilovače) negativně korelovala s frekvencí nedávného užívání kokainu141. Další studie ukázala, že v rámci hráčského úkolu se výběr kontrolních subjektů řídil skutečnými i fiktivními chybami, zatímco kuřáci cigaret se řídili pouze skutečnými chybami, kterých se dopustili, přestože fiktivní chyby vyvolaly silné nervové reakce142, což opět ukazuje k nervově-behaviorálním disociacím v závislosti. V navrhovaném modelu (obr. 3) je tento mechanismus představován sníženým vstupem z oblastí kognitivní kontroly vyššího řádu do oblastí, které jsou spojeny s emočním zpracováním a podmíněnými odpověďmi.

Důležité je, že u lidí lze tuto nervově-behaviorální disociaci ověřit porovnáním vlastních hlášení pacientů s informacemi respondentů137, jako jsou členové rodiny nebo poskytovatelé léčby, nebo s objektivními měřítky výkonu na neuropsychologických testech143. Je důležité si uvědomit, že opatření vlastní zprávy poskytují důležitý pohled na tyto disociace, ale vzhledem k omezením vlastních zpráv je vývoj objektivnějších opatření vhledu a povědomí zásadní jak pro výzkum, tak pro klinické účely. Dvě slibná opatření jsou povědomí o chybách a ovlivnění shody. Bylo zjištěno, že povědomí o chybách v úkolu go / no-go bylo sníženo u mladých uživatelů zneužívajících marihuanu, a to souviselo se snížením bilaterální DLPFC a správného ACC a s větším současným užíváním drog144. U subjektů závislých na metamfetaminu byla bilaterální ventrolaterální PFC hypoaktivní během párování afektů, což bylo spojeno s více hlášenými alexithymiemi145. Jelikož lepší povědomí o závažnosti užívání drog předpovídalo skutečnou abstinenci po dobu až 1 roku po léčbě u alkoholiků146, mohla by tato začínající řada výzkumů výrazně zlepšit naše chápání relapsu drogové závislosti a potenciálně zlepšit aktuálně dostupné intervenční přístupy, například zaměřením závislí jedinci, kteří snížili sebeuvědomění pro zásahy šité na míru.

Omezení studia a budoucí směry

Hlavním omezením tohoto přehledu je naše selektivní zaměření na PFC na úkor vyloučení všech ostatních kortikálních mozkových oblastí a subkortikálních struktur. Architektura podporující výkonné funkce vyššího řádu a řízení shora dolů je složitá a předpokládá se, že zahrnuje několik funkčních sítí, které zahrnují kromě PFC další regiony, jako je například nadřazený mozkový kůra, insula, thalamus a cerebellum147. V důsledku toho, a také vzhledem k inherentním omezením průřezových studií neuroimagingu u lidí, by se mělo zabránit přiřazování příčinných souvislostí - to znamená, že PFC nemusí přímo řídit deficity popsané v tomto přehledu. Budoucí metaanalýzy, ve kterých se zkoumá narušení těchto funkčních sítí ve závislosti, by měly být doprovázeny výsledky mechanistických studií na laboratorních zvířatech.

Pozoruhodný problém s mnoha revidovanými studiemi se týká použití funkčních analýz ROI, které někdy postrádají přísnější statistické opravy analýz celého mozku. Například k překonání problémů s nízkou spotřebou jsou hlášené výsledky někdy omezeny na post-hoc analýzy v regionech, které prokázaly významné výsledky napříč všemi subjekty ve všech úkolových podmínkách; neprovádějí se důsledně celé mozkové analýzy hlavních (například skupin nebo typů podnětů) nebo interakčních účinků nebo korelace s výkonem úkolu nebo klinickými cílovými body. Proto by takové výsledky návratnosti investic mohly představovat chybu typu I, ale mohly by také chybět klíčové neurální substráty, které se podílejí na vyšetřovaném jevu, například touha nebo kontrola touhy. Způsob, jak obejít omezení post-hoc analýz, je provádět analýzy celého mozku a použít předem definované anatomické ROIs148, 149, což by mohlo napomoci standardizaci nomenklatury ROI napříč studiemi. Další běžné problémy se týkají neúplné prezentace skutečných údajů (například neposkytování průměrů a rozptylů nebo neposkytování rozptylů při vykazování korelací), které mohou zakrývat směr účinku (aktivace versus deaktivace), což potenciálně zvyšuje variabilitu v publikované výsledky (například hyperaktivace by se mohla vztahovat na vyšší aktivace nebo nižší deaktivace od výchozí hodnoty). Stručně řečeno, tato oblast by byla přínosem pro standardizaci - postupů týkajících se zobrazování, úkolů, analýz a charakterizace subjektu -, které by usnadnily interpretovatelnost zjištění. Standardizace je také zásadní pro umožnění integrace datových souborů z různých laboratoří - takové shromažďování dat bude zvláště důležité pro genetické studie, jejichž cílem je porozumět souhře mezi geny, vývoji mozku, mozkové funkci a účinkům léčiv na tyto procesy. Například vytvoření rozsáhlých obrazových datových sad bude důležité pro pochopení toho, jak geny, které jsou spojeny se zranitelností pro závislost, ovlivňují lidský mozek jak po akutní, tak opakované expozici lékům. Navíc schopnost integrovat velké soubory obrazových dat - jak bylo nedávno provedeno pro obrazy MRI klidové funkční konektivity150 - umožní lepší porozumění neurobiologii závislosti, která v budoucnu může sloužit jako biomarker pro vedení léčby.

Ačkoli existuje několik výjimek (implikujících správný PFC, zejména ACC a DLPFC, v kompenzačních inhibičních procesech), zde recenzovaná data neukazují jasný vzor naznačující lateralizaci mozkových změn u závislých jedinců. V žádné z přezkoumávaných studií však nebylo zaměření na lateralizaci. Vzhledem k tomu, že existují důkazy o narušení laterality během odposlouchávání prstů u uživatelů kokainu xNUMX, jsou zapotřebí studie, které konkrétně zkoumají lateralizaci PFC v iRISA jako závislost. Kromě toho existují jasné rozdíly mezi pohlavími v reakci na drogy a při přechodu na závislost a zobrazovací studie zvyšují naše chápání sexuálně dimorfních rysů lidského mozku. Dosud se však několik dobře kontrolovaných studií zaměřilo na rozdíly v pohlaví v roli PFC ve závislosti; místo toho mnoho studií používá buď ženské nebo mužské subjekty (většinou muže). Studie jsou rovněž nutné k prozkoumání potenciálně modulačních účinků jiných individuálních charakteristik; zvláště zajímavé jsou dopady komorbidních poruch (například deprese může zhoršovat deficity u závislých jednotlivců151) a opakování užívání drog a trvání abstinence (například kokain může snižovat nebo maskovat základní kognitivní152 nebo emoční153 poruchy kokainu - obvinění jednotlivci). Dlouhodobé studie by umožnily prozkoumat tyto otázky, které jsou zvláště důležité pro ty, kteří se zdržují užívání drog v naději, že se obnoví fungování PFC. Kromě toho by srovnání různých typů zneužívaných látek umožnilo rozlišovat mezi faktory, které jsou specifické pro určité léky, od faktorů, které by mohly být běžné u populací závislých. Místo toho, aby studie považovaly heterogenitu nervových a behaviorálních změn ve závislosti za hluk, mohly by je prozkoumat studie s cílem odpovědět na klíčové otázky: je dysfunkce PFC v iRISA výraznější u některých závislých jedinců než u jiných? Vede samoléčení u některých jedinců užívání drog více než u jiných? Jak ovlivňuje užívání morbidní drogy, která je více pravidlem než výjimkou (například většina alkoholiků je závislých na nikotinu), ovlivňuje neurobiologii závislost? Jaký je důsledek této variability na výsledek léčby a zotavení? A co je nejdůležitější, jak můžeme použít tyto laboratorní výsledky na fungování PFC ve závislosti na informování o návrhu účinných léčebných zásahů?

Shrnutí a závěry

Obecně neuroimagingové studie odhalily vznikající vzorec generalizované dysfunkce PFC u drogově závislých jedinců, který je spojen s negativnějšími výsledky - více užívání drog, horší výkon úkolů souvisejících s PFC a větší pravděpodobnost relapsu. U jedinců závislých na drogách je rozšířená aktivace PFC při užívání kokainu nebo jiných drog a po prezentaci podnětů souvisejících s drogami nahrazena rozšířenou hypoaktivitou PFC během expozice emocionálním a kognitivním výzvám vyššího řádu a / nebo během zdlouhavého vysazení, pokud nejsou stimulovány. Role PFC, které nejvíce souvisí se závislostí, zahrnují sebeovládání (tj. Regulace emocí a inhibiční kontrola) k ukončení akcí, které nejsou pro jednotlivce výhodné, přisuzování význačnosti a udržování motivačního vzrušení, které je nezbytné pro zapojení do cíle řízeného chování a sebeuvědomění. Přestože aktivita mezi oblastmi PFC je vysoce integrovaná a flexibilní, takže každá oblast je zapojena do více funkcí, hřbetní PFC (včetně dACC, DLPFC a horního frontálního gyrusu) je převážně zapojen do kontrolních a metakognitivních funkcí shora dolů ventromediální PFC (včetně subgenuálního ACC a mOFC) v regulaci emocí (včetně kondicionování a přiřazení význačného pobídky drogám a podnětům souvisejícím s drogami) a ventrolaterální PFC a laterální OFC v tendencích automatické odezvy a impulzivitě (tabulka 1). Dysfunkce těchto regionů PFC může přispět k rozvoji touhy, nutkavého užívání a „odepření“ nemoci a nutnosti léčby - charakteristické příznaky drogové závislosti. Tato dysfunkce PFC může v některých případech předcházet užívání drog a způsobit zranitelnost při vývoji poruch užívání návykových látek (rámeček 3). Bez ohledu na směr kauzality výsledky neuroimagingových studií, které jsou zde přezkoumány, naznačují možnost, že by mohly být zaměřeny specifické biomarkery pro intervenční účely. Například by tyto abnormality PFC mohly být použity k identifikaci dětí a dospívajících, kteří by měli největší prospěch z intenzivního úsilí o prevenci zneužívání drog, a možná léky mohou tyto deficity zmírnit a pomoci závislým jednotlivcům zapojit se do rehabilitační léčby.

Kolonka 3 | Zranitelnost a náchylnost k užívání drog

Studie o tom, jak pre-morbidní zranitelnosti - jako je prenatální expozice drogám, rodinná anamnéza nebo vybrané genové polymorfismy a jejich interakce - mají vliv na funkci prefrontální kůry (PFC), jsou zásadní pro návrh budoucích zásahů a případně preventivních snah; tyto studie zdůrazňují důležitost cílení na jasné biomarkery náchylnosti k užívání drog a závislosti. Například u adolescentů s těžkým tělem byl zaznamenán snížený absolutní globální průtok krve mozkem (CBF) (-10%) a zvýšený relativní CBF v dorsolaterálním PFC (DLPFC) (9%) a přední cingulate cortex (ACC) (12%). prenatální expozice kokainu²⁰¹. U mladých uživatelů MDMA byla také hlášena hyperaktivní PFC²⁰², marihuana²⁰³ nebo alkohol²⁰⁴ během úkolu go / no-go, ve kterém normálně vykonávali (Doplňující informace S6 (tabulka)). Podobně ve srovnání s kontrolními dětmi a dětmi, které měly alkoholické rodiče, ale byly odolné, měly děti, které měly alkoholické rodiče a byly náchylné k pití alkoholu (klasifikovány na základě úrovně problémového pití v průběhu dospívání), hyperaktivní pravou dorzomediální PFC, zatímco bilaterální orbitofrontální kůra (OFC) byla hypoaktivní, navzdory nedostatku behaviorálních rozdílů při tichém čtení emocionálních slov. V celém vzorku byla taková hyperaktivita dorsomediální PFC spojena s externalizujícími se symptomy a agresivitou²⁰⁵ (Doplňující informace S5 (tabulka)). Takové změny v aktivitě PFC tedy mohou být v krátkodobém horizontu kompenzační (jak dokládá stejný výkon úkolů), ale v dlouhodobém horizontu mohou u těchto jedinců podporovat zneužívání návykových látek a závislost, i když to ještě zbývá zjistit.

Mechanismus, který je základem této zranitelnosti nebo která poskytuje ochranu před vyvíjející se závislostí, může zahrnovat změněné dopaminergní neurotransmise. Například dostupnost striatálních dopaminových receptorů D2 a regionální metabolismus PFC byly vyšší u mladých neovlivněných členů alkoholických rodin než u subjektů bez takové rodinné anamnézy, což je opakem výsledků běžně uváděných u závislých osob (Box 2; vidět Doplňující informace S7 (tabulka))²⁰⁶. Jednotlivci s rodinnou anamnézou zneužívání alkoholu hlásili nižší pozitivní emocionalitu, a to bylo spojeno jak s nízkou dostupností dopaminového D2 receptoru dopaminu, tak s nižším metabolismem OFC. Je proto možné, že vyšší dostupnost dopaminového D2 receptoru a zvýšená metabolická aktivita v PFC u jedinců s anamnézou zneužívání alkoholu v rodině zvýšily úroveň pozitivní emocionality - i když to přesto zůstalo pod úrovní zdravých kontrol - na úrovně, které mohou mít chránili tyto jedince před rozvojem závislosti. Je také možné, že pro udržení takové ochrany jsou potřebné optimální podmínky a že suboptimální podmínky (například chronický stres) by mohly tyto jedince vystavit závislosti později, v životě to však bude stanoveno v longitudinálních studiích. Jiné mechanismy, jako je mozková dysmorfologie²⁰⁷, může být také důležité při udělování zranitelnosti závislosti.

Důležité jsou také genetické příspěvky ke zranitelnosti vůči závislosti. Například běžní uživatelé marihuany s rizikovými alely genů, které kódují kanabinoidní receptor 1 (CB1) nebo mastnou kyselinu aminohydrolázu 1 (FAAH; enzym, který metabolizuje endogenní kanabinoidy), měli vyšší limitu reaktivity v limbických oblastech PFC²⁰⁸. Důležité je, že takový gen díky interakcím v prostředí může být použit k predikci budoucího nevýhodného chování. Například, 1-roční zvýšení tělesné hmotnosti zdravých dospívajících dívek lze předpovídat aktivací laterálního OFC indukovaného podněty související s jídlem, ale pouze u nositelů dopaminergního rizika alely dopaminový receptor D4 (DRD4) 7-opakování alely nebo DRD2 TaqIA A1 alela²⁰⁹. Nedávné studie také naznačují, že interakce mezi určitými polymorfismy a familiární - včetně prenatální - expozice léky mohou ovlivnit vývoj OFC^{210, 211}. Například nedávná studie ukázala, že mediální objem šedé hmoty OFC (mOFC) byl modulován genotypem monoamin oxydázy A, takže varianta s nízkou aktivitou tohoto genu vedla k poklesu šedé hmoty mOFC u jedinců závislých na kokainu²¹², a to korelovalo s dlouhodobějším užíváním kokainu.

DALŠÍ INFORMACE

• Domovská stránka Rity Z. Goldsteinové

• Domovská stránka Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group

• Domovská stránka Národního institutu pro zneužívání drog

• Webová stránka University of Colorado CANLab Software

Poděkování

Tato studie byla podpořena granty od amerického Národního institutu pro zneužívání drog (R01DA023579 až RZG), programu Intramural NIAAA a ministerstva energetiky, Úřadu pro biologický a environmentální výzkum (na podporu infrastruktury). Jsme vděční za příspěvek AB Konova k návrhu obrázku 2. Vděčíme našim recenzentům, jejichž komentáře byly velmi oceněny a vedly naši revizi původního rukopisu.

Prohlášení o konkurenčních zájmech

Autoři neuvádějí žádné konkurenční finanční zájmy.

Doplňující informace

Tento dokument doprovází doplňující informace.

Reference

1. Wise, RA Neurobiologie závislosti. Měna. Opin. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Neuropsychologický základ návykového chování. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Drogy zneužívané lidmi přednostně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mezolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc. Natl Acad. Sci. USA 85, 5274 - 5278 (1988).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Závislost, choroba nutkání a pohonu: zapojení orbitofrontální kůry. Mozek. Cortex10, 318–325 (2000).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Samospráva kokainu mění morfologii dendritů a dendritických trnů v nucleus accumbens a neokortexu. Synapse39, 257–266 (2001).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Změny morfologie dendritů a dendritických trnů v nucleus accumbens a prefrontální kůře po opakované léčbě amfetaminem nebo kokainem. Eur. J. Neurosci. 11, 1598 - 1604 (1999).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Drogová závislost a její základní neurobiologický základ: důkaz neuroimagingu pro zapojení frontální kůry. Dopoledne. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o Článek

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Závislý lidský mozek: postřehy ze zobrazovacích studií. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Drogová závislost: neurobiologie chování se zhoršila. Nature Rev. Neurosci. 5, 963–970 (2004).

o Článek

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Nový pohled na roli orbitofrontální kůry v adaptivním chování. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Článek

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Úprava chování vyvolaná konfliktem: vodítko k výkonným funkcím prefrontální kůry. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Článek

12. Kufahl, PR a kol. Nervové reakce na akutní podávání kokainu v lidském mozku detekované fMRI. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Článek

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. a kol. Očekávání moduluje reakce lidského mozku na akutní kokain: funkční zobrazovací studie magnetické rezonance. Biol. Psychiatrie 63, 222 – 230 (2008).

o Článek

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND a kol. Očekávání zvyšuje regionální metabolismus mozku a posilující účinky stimulantů na zneužívání kokainu. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Tato studie ukazuje, že regionální mozková aktivace vyvolaná nitrožilním MPH je ovlivněna očekáváním, které mají subjekty, když se podává lék, což naznačuje, že účinky léku u závislého jedince nejsou jen funkcí farmakologických charakteristik léčiva, ale minulosti zkušenosti a očekávání, která tyto generují.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Kortikální aktivace během užívání kokainu a vyhynutí u opic rhesus. Psychopharmacology208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. Kokainem indukovaná mozková aktivace určená neuroimagingem pozitronové emisní tomografie u opic rhesus při vědomí. Psychofarmakologie159, 154 – 160 (2002).

o Článek

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Akutní mozkové metabolické účinky kokainu u opic rhesus s anamnézou užívání kokainu. Brain Imaging Behav. 4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Přechod od mírného k nadměrnému příjmu léku: změna hedonické nastavené hodnoty. Science 282, 298–300 (1998).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. a kol. Zobrazování změn vyvolaných kokainem v mezokortikolimbickém dopaminergním systému potkanů ​​při vědomí. J. Neurosci. Metody139, 167 – 176 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB a kol. FMRI samopodávání kokainu u makaků odhaluje funkční inhibici bazálních ganglií. Neuropsychofarmakologie36, 1187 – 1198 (2011).

o Článek

21. Zubieta, JK a kol. Reakce regionálního toku krve mozkem na kouření u kuřáků na tabák po abstinenci přes noc. Dopoledne. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o Článek

o PubMed

o ISI

22. Prodáváme, LA a kol. Neurální reakce spojené s narážkou vyvolaly emocionální stavy a heroin u závislých na opiátech. Závislost na alkoholu.60, 207 – 216 (2000).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF a kol. Účinky nikotinu na regionální metabolismus glukózy v mozku u klidných kuřáků tabáku. Neuroscience101, 277 – 282 (2000).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. a kol. Diferenciální mozková aktivita u alkoholiků a sociálních pijáků na tága alkoholu: vztah k touze. Neuropsychofarmakologie29, 393 – 402 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. a kol. Snížená nervová aktivita v odměňovacích obvodech během osobního odkazu v abstinentních alkoholikech - studie fMRI. Hučení. Mapování mozku 30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neurobiologické substráty touhy vyvolané touhou a anhedonie u nedávno abstinujících mužů závislých na opioidech. Drogový alkohol závisí 99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Mozkové oblasti související s používáním nástrojů a znalostmi akce odrážejí závislost na nikotinu. J. Neurosci. 29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. a kol. Aktivace mozku vyvolaná afektivně pozitivními stimuly je spojena s nižším rizikem relapsu u detoxikovaných alkoholických osob. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM a kol. Aktivace striata a mediální prefrontální kůry vyvolaná narážkou je spojena s následným relapsem abstinujících alkoholiků. Psychofarmakologie175, 296 – 302 (2004).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. a kol. Touha po kokainu vyvolaná kokainem: neuroanatomická specificita pro uživatele drog a stimuly drog. Dopoledne. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

U uživatelů kokainu vyvolalo sledování filmu souvisejícího s kokainem větší aktivaci ACC než sledování sexuálně explicitního filmu. Tato studie naznačuje, že narážky související s drogami u jedinců závislých na drogách aktivují podobné neuroanatomické substráty jako přirozeně evokující podněty u zdravých kontrol.

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL a kol. Metabolické změny mozku během touhy po cigaretách. Oblouk. Gen. Psychiatry59, 1162 – 1172 (2002).

o Článek

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. a kol. Vystavení kouření v průběhu rozpoznávání emocí může modulovat limbickou aktivaci fMRI u kuřáků cigaret. Narkoman. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Maskované obrázky související s kouřením modulují mozkovou aktivitu u kuřáků. Hučení. Mapování mozku 30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR a kol. Předehra k vášni: limbická aktivace „neviditelnými“ drogami a sexuálními narážkami. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM a kol. Expozice chuti alkoholu vyvolává aktivaci mezokortikoidimbické neurocircuitry. Neuropsychofarmakologie33, 1391 – 1401 (2008).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB a kol. Rozdíly v pohlavním uvolňování striatálního dopaminu u mladých dospělých po orálním podání alkoholu: studie pozitronové emisní tomografie s [11C] raclopridem. Biol. Psychiatrie 68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Neurální substráty kouření vyvolaného alkoholem vyžadují u těžce pijících kuřáků. Neuropsychopharmacology35, 692–701 (2010).

o Článek

38. Volkow, ND a kol. Aktivace orbitální a mediální prefrontální kůry methylfenidátem u subjektů závislých na kokainu, ale nikoli u kontrol: význam pro závislost. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH a kol. Mozkové činnosti spojené s herním nutkáním online herní závislosti. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-indukovaná mozková aktivita u patologických hráčů. Biol. Psychiatry58, 787–795 (2005).

o Článek

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Vzory aktivace mozku spojené s narážkou na reaktivitu a touhou u abstinentních problémových hráčů, těžkých kuřáků a zdravých kontrol: studie fMRI. Narkoman. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. a kol. Patologické hazardní hry jsou spojeny se sníženou aktivací mezolimbického systému odměn. Nature Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Článek

43. Raichle, ME a kol. Výchozí režim funkce mozku. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Překrývající se neuronální okruhy v závislosti a obezitě: důkazy systémové patologie. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ a kol. Mozkový dopamin a obezita. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. a kol. Mediální prefrontální aktivita kůry spojená s provokací symptomů při poruchách příjmu potravy. Dopoledne. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o Článek

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Neurální zpracování negativních slovních podnětů týkajících se obrazu těla u pacientů s poruchami příjmu potravy: studie fMRI. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS a kol. Vliv léčby bupropionem na aktivaci mozku indukovanou narážkami na cigarety u kuřáků. Oblouk. Gen. Psychiatry68, 505 – 515.

49. Franklin, T. a kol. Účinky vareniklinu na kouření vyvolané nervové a chuťové reakce. Oblouk. Gen. Psychiatry68, 516 – 526.

50. Wang, Z. a kol. Nervové substráty touhy po cigaretách vyvolané abstincí u chronických kuřáků. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC a kol. Reaktivita mozku fMRI na obrázky související s kouřením před a během rozšířené abstinence kouření. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Článek

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24hodinová abstinence kouření potencuje aktivaci fMRI-BOLD na kouření v mozkové kůře a dorzálním striatu. Psychopharmacology204, 25–35 (2009).

o Článek

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Účinky očekávání a abstinence na nervovou reakci na kouření u kuřáků cigaret: studie fMRI. Neuropsychopharmacology31, 2728–2738 (2006).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Předpokládaná délka kouření moduluje nervovou aktivitu vyvolanou tágem: předběžná studie. Nikotin Tob. Res. 7, 637–645 (2005).

o Článek

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND a kol. Kognitivní kontrola nad touhou po drogách inhibuje oblasti odměňování mozku u uživatelů kokainu. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Tato studie ukazuje, že když se kokainové násilí snaží potlačit touhu, má to za následek inhibici limbických mozkových oblastí, která je nepřímo spojena s aktivací pravého spodního čelního kortexu (Brodmann oblast 44), což je klíčová oblast pro inhibiční kontrolu.

o Článek

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL a kol. Nervové substráty odolávající touze během expozice cigaret. Biol. Psychiatrie 62, 642 – 651 (2007).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. a kol. Prefrontální-striatální cesta je základem kognitivní regulace touhy. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Zohlednění dlouhodobých důsledků konzumace cigaret bylo spojeno se sníženou touhou a sníženou aktivitou v PFC regionech spojených s touhou a se zvýšenou aktivitou v PFC regionech spojenou s kognitivní kontrolou. Tato studie nabízí specifický kognitivně-behaviorální zásah ke snížení touhy vyvolané touhou.

o Článek

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Obrazy touhy: aktivace touhy po jídle během fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamin ve zneužívání drog a závislostech: výsledky zobrazovacích studií a důsledky léčby. Mol. Psychiatry9, 557–569 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Drogová závislost, dysregulace odměny a allostáza. Neuropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD Teorie motivace oponentního procesu. I. Časová dynamika afektu. Psychol. Rev.81, 119–145 (1974).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Teorie motivace oponentního procesu. II. Závislost na cigaretách. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis mozku a emocí. Behav. Brain Sci.23, 177 – 191; diskuse 192 – 233 (2000).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. in Drugs and Drug Dependence (ed. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS in Substance Abuse: A Comprehensive Textbook (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Role afektivní dysregulace v drogové závislosti. Clin. Psychol. Rev. 30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Role stresu při relapsech závislosti. Měna. Psychiatrie Rep.9, 388 – 395 (2007).

o Článek

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Zkušenost emocí u zneužívatelů látek vystavených obrazům obsahujícím neutrální, pozitivní a negativní afektivní podněty. Závislost na alkoholu v drogách. 78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Výkonná dysfunkce u osob závislých na látkách během užívání drog a abstinence: zkoumání behaviorálních, kognitivních a emočních korelátů závislosti. J. Int. Neuropsychol. Soc.12, 405–415 (2006).

o Článek

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Je snížená prefrontální kortikální citlivost na peněžní odměnu spojena se sníženou motivací a sebekontrolou v závislosti na kokainu? J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

Trvalá peněžní odměna byla spojena s robustním vzorcem neuronální aktivace u zdravých kontrolních subjektů, ale nikoli u subjektů závislých na kokainu. Kromě toho tato studie uvádí výsledky, které jsou v souladu se zhoršeným sebevědomím při závislosti na kokainu.

o Článek

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Relativní preference odměn v orbitofrontální kůře primátů. Nature 398, 704–708 (1999).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Diferenční vzorce odezvy ve striatu a orbitofrontální kůře na finanční odměnu u lidí: parametrická funkční magnetická rezonanční studie. J. Neurosci. 23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Funkční zobrazování nervových odpovědí na očekávání a zkušenosti s peněžními zisky a ztrátami. Neuron30, 619–639 (2001).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Aktivace lidské orbitofrontální kůry na tekutý potravní stimul souvisí s její subjektivní příjemností. Mozek. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI vizualizace mozkové aktivity během úkolu zpoždění peněžní motivace. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstraktní reprezentace odměn a trestů v lidské orbitofrontální kůře. Nature Neurosci. 4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. a kol. Vzdělávání související s reverzním učením po chirurgických excizích v orbito-frontální nebo dorsolaterální prefrontální kůře u lidí. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Subjektivní citlivost na měnové gradienty je spojena s frontolimbickou aktivací, která odměňuje osoby zneužívající kokain. Závislost na alkoholu.87, 233 – 240 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Kódování časově zlevněných odměn v orbitofrontální kůře je nezávislé na hodnotovém vyjádření. Neuron51, 509–520 (2006).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Uživatelé závislí na heroinu a kokainu mají vyšší diskontní sazby za zpožděné odměny než alkoholici nebo uživatelé, kteří neužívají drogy. Addiction99, 461–471 (2004).

o Článek

o PubMed

81. Monterosso, JR a kol. Frontoparietální kortikální aktivita závislých a srovnávacích subjektů závislých na metamfetaminu, která provádí úkol diskontování. Hučení. Mapování mozku 28, 383 – 393 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Co je nového v léčbě závislosti na kokainu? Curr. Psychiatry Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Hypoaktivace předního cingulate cortexu na emocionálně významný úkol v závislosti na kokainu. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Článek

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Dopaminergní odpověď na drogová slova v závislosti na kokainu. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Konkurence mezi podmíněnými odměňujícími účinky kokainu a novostí. Chovat se. Neurosci.122, 140–150 (2008).

o Článek

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Srovnání dvou pozitivních posilujících stimulů: štěňat a kokainu po celé období po porodu. Chovat se. Neurosci.115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA a kol. Neuroanatomická specificita podmíněných odpovědí na kokain versus jídlo u myší. Physiol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Volba chování u opic rhesus: kokain versus jídlo. Science 201, 534–535 (1978).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Účinky zpoždění na posílení volby mezi kokainem a jídlem u opic rhesus. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. a kol. Závislost na nikotinu je charakterizována poruchou zpracování odměn v motivaci k řízení v síti. Biol. Psychiatrie 67, 745 – 752 (2010).

Příležitostní kuřáci vykazovali větší behaviorální reakce a mezokortikoidní reaktivitu na podněty předpovídající peněžní odměny oproti cigaretovým výhodám, zatímco u závislých kuřáků byly tyto reakce stejné pro oba typy odměn. To svědčí o nerovnováze v motivační důležitosti přisuzované predikci odměňování za drogy versus nedrogové předpovídání narážek v závislosti na drogách.

91. Moeller, SJ a kol. Vylepšená volba pro prohlížení obrázků z kokainu při závislosti na kokainu. Biol. Psychiatrie 66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ a kol. Zhoršený pohled na závislost na kokainu: laboratorní důkazy a účinky na chování při hledání kokainu. Mozek.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Změny kortikální aktivity mužů zneužívajících metamfetamin, kteří vykonávají empatický úkol: studie fMRI. Hučení. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX a kol. Změny ve zpracování afektivních stimulů bez drog souvisejících s abstinenty závislými na heroinu. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB a kol. Tupá rostrální přední cingulační odpověď během zjednodušeného dekódovacího úkolu negativních emocionálních výrazů obličeje u alkoholických pacientů. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. a kol. Změněná nervová reakce apetitivního emočního systému u závislosti na kokainu: studie fMRI. Narkoman. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Změněná afektivní reakce u kuřáků marihuany: studie FMRI. Závislost na alkoholu v drogách.105, 139–153 (2009).

98. Payer, DE a kol. Rozdíly v kortikální aktivitě mezi metamfetaminem závislými a zdravými jedinci provádějícími obličejovou tvář ovlivňují odpovídající úkol. Závislost na alkoholu.93, 93 – 102 (2008).

o Článek

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Evidence for návykovitého chování u krysy. Science305, 1014–1017 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB a kol. Vytrvalost odezvy a ventrální prefrontální citlivost na odměnu a trestání u hráčů s problémovými hráči a kuřáků. Neuropsychofarmakologie34, 1027 – 1038 (2009).

o Článek

101. Goldstein, RZ et al. Vliv praxe na úkol trvalé pozornosti u uživatelů kokainu. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Závažnost neuropsychologické poruchy u závislosti na kokainu a alkoholu: souvislost s metabolismem v prefrontální kůře. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Článek

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Role kognitivní kontroly v závislosti na kokainu. Neuropsychol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kognitivní poruchy, retence a abstinence mezi uživateli kokainu při kognitivně-behaviorální léčbě. Závislost na alkoholu v drogách.71, 207–211 (2003).

o Článek

o PubMed

105. Aharonovich, E. a kol. Kognitivní deficity předpovídají nízkou retenci léčby u pacientů závislých na kokainu. Závislost na alkoholu.81, 313 – 322 (2006).

o Článek

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. v Neuroimaging in the Addictions (eds Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE a kol. Neurobehaviorální disinhibice v dětství předpovídá raný věk na začátku poruchy užívání návykových látek. Dopoledne. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o Článek

o PubMed

108. Moffitt, TE a kol. Sklon sebekontroly v dětství předpovídá zdraví, bohatství a veřejnou bezpečnost. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulate hypoactivity in cocaine during GO-NOGO task as identified by event-related magnetic magnetic resonance imaging. J. Neurosci. 23, 7839 - 7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Výkonná dysfunkce u závislosti na kokainu: důkazy o nesouhlasné frontální, cingulární a cerebelární aktivitě. J. Neurosci. 24, 11017–11022 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP a kol. Funkce narušené odpovědi u abstinentních závislých na heroinu: studie fMRI. Neurosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS a kol. Neurální koreláty impulsní kontroly během inhibice signálu stop u mužů závislých na kokainu. Neuropsychofarmakologie33, 1798 – 1806 (2008).

o Článek

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Altered impuls control in alkoho dependence: neurural measures of stop signal performance. Alkohol. Clin. Exp. Res.33, 740–750 (2009).

o Článek

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Odvykání kouření moduluje pravou dolní čelní kůru, ale ne předřazenou aktivaci motorické oblasti během inhibiční kontroly. Neuropsychopharmacology35, 2600–2606 (2010).

o Článek

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Přední cingulární kůra a přínos prediktivního narážky na inhibici reakce u jedinců závislých na stimulantech. Biol. Psychiatry63, 184–190 (2008).

Informativní cueing zlepšil inhibiční kontrolu v go / no-go úkolu, a to korelovalo se zvýšenou aktivací ACC u jedinců závislých na metamfetaminu. Tato studie nabízí specifický kognitivně-behaviorální zásah, který by mohl být použit ke zvýšení inhibiční kontroly ve závislosti.

116. Stroop, JR Studium interference v sériových verbálních reakcích. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Článek

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Funkční studie MRI související s událostmi úkolu interference barevného slova. Mozek. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Přední cingulární kůra zprostředkovává výběr v paradigmatu Stroopova konfliktu pozornosti. Proc. Natl Acad. Sci. USA 87, 256–259 (1990).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ a kol. Vyšetřování funkční anatomie pozornosti pomocí Stroopova testu. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Přední cingulární kůra a detekce konfliktů: aktualizace teorie a dat. Cogn. Postihnout. Chovat se. Neurosci.7, 367–379 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. a kol. Prefrontální kortikální dysfunkce u abstinentů zneužívajících kokain. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Abnormální mozková aktivita v prefrontálních oblastech mozku u abstinentních uživatelů marihuany. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Článek

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Zhoršená prefrontální kortikální funkce a narušená adaptivní kognitivní kontrola u uživatelů metamfetaminu: studie funkční magnetické rezonance. Biol. Psychiatry65, 706–709 (2009).

o Článek

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. a kol. Kouření omezuje přední cingulační aktivitu související s konflikty u abstinentních kuřáků cigaret, kteří provádějí stroop. Neuropsychofarmakologie35, 775 – 782 (2010).

o Článek

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Předběžná léčba aktivace mozku během stroopové úlohy je spojena s výsledky u pacientů závislých na kokainu. Biol. Psychiatry64, 998–1004 (2008).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD a kol. Vliv kompulzivity zneužívání drog na dopaminergní modulaci pozornosti při stimulační závislosti. Oblouk. Gen. Psychiatry67, 632 – 644 (2010).

Jednotlivci závislí na stimulantech prokázali zaujatost pozornosti pro slova související s drogami, která korelovala s větší aktivací levé prefrontální kůry související s narážkou; zkreslení pozornosti bylo větší u lidí s vysoce kompulzivními návyky zneužívání stimulantů. Tato studie také naznačuje, že účinky dopaminergních výzev na interferenci pozornosti a související aktivaci mozku závisí na základní úrovni kompulzivity jednotlivce.

127. Luijten, M. a kol. Neurobiologický substrát pozornosti způsobené kouřením. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC a kol. Nervové substráty pozornosti pro cue související s kouřením: studie fMRI. Neuropsychofarmakologie35, 2339 – 2345 (2010).

o Článek

129. Goldstein, RZ et al. Úloha předního cingulátu a mediálního orbitofrontálního kortexu při zpracování narážek na drogy při závislosti na kokainu. Neuroscience144, 1153 – 1159 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Rozdíly v nervové aktivitě „zdola nahoru“ a „shora dolů“ u současných a bývalých kuřáků cigaret: důkazy o nervové substráty, které mohou podporovat abstinenci nikotinu prostřednictvím zvýšené kognitivní kontroly. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Hypotéza samoléčení návykových poruch: zaměření na závislost na heroinu a kokainu. Dopoledne. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Hypotéza samoléčení poruch užívání návykových látek: přehodnocení a nedávné aplikace. Harv. Rev. Psychiatrie 4, 231 – 244 (1997).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD a kol. Akutní účinek udržovací dávky metadonu na mozkovou reakci FMRI na narážky související s heroinem. Dopoledne. J. Psychiatrie.165, 390 – 394 (2008).

o Článek

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Akutní účinky kokainu na neurobiologii kognitivní kontroly. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS a kol. Biologické markery účinků intravenózního methylfenidátu na zlepšení inhibiční kontroly u pacientů závislých na kokainu. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND a kol. Methylfenidát zmírňuje limbickou mozkovou inhibici po expozici kokainu narážejícím na osoby zneužívající kokain. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Perorální methylfenidát normalizuje aktivitu cingulate při závislosti na kokainu během významného kognitivního úkolu. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Perorální MPH snížil impulsivitu u emocionálního Stroopova úkolu a tento pokles byl spojen s normalizací aktivace v rostroventrálním ACC (rozšíření na mOFC) a dACC u jedinců závislých na kokainu. Tyto výsledky naznačují, že orální MPH může mít terapeutické přínosy ve zlepšení kognitivně-behaviorálních funkcí u jedinců závislých na kokainu.

o Článek

o PubMed

138. Adinoff, B. a kol. Změněné nervové cholinergní receptorové systémy u subjektů závislých na kokainu. Neuropsychofarmakologie35, 1485 – 1499 (2010).

o Článek

139. Goldstein, RZ et al. Neurocrcuitry zhoršeného vhledu do drogové závislosti. Trendy Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o Článek

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Odpojení behaviorálních a autonomních odpovědí po lézích orbitofrontální kůry primátů. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 9787–9792 (2008).

o Článek

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Snížená citlivost na peněžní odměnu u současných uživatelů kokainu: studie ERP. Psychofyziologie45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, mozky PR Smokers vypočítávají, ale ignorují, fiktivní chybový signál v úkolu postupné investice. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Článek

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Addiction popření a kognitivní dysfunkce: předběžné šetření. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Porucha povědomí o chybách a hypoaktivita přední cingulární kůry u chronických uživatelů konopí. Neuropsychopharmacology34, 2450–2458 (2009).

Uživatelé konopí vykazovali nedostatek povědomí o chybách provizí, a to bylo spojeno s hypoaktivitou v ACC a správných izolátech v úkolu go / no-go. Tato studie poukazuje na deficity v roli ACC a insulů při sledování interoceptivního povědomí o drogové závislosti.

o Článek

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Neurální koreláty vlivu na zpracování a agresi v závislosti na metamfetaminu. Oblouk. Gen. Psychiatry.68, 271–282 (2010).

Ventrolaterální PFC byl hypoaktivní během porovnávání účinků u subjektů závislých na metamfetaminu, a to bylo spojeno s více self-hlášenou alexithymií, ukazující na mechanismus, který omezuje emoční vhled a možná přispívá ke zvýšené agresi ve závislosti.

146. Kim, JS a kol. Úloha vhledu alkoholiků v abstinenci od alkoholu u mužských závislých korejských alkoholů. J. Korean Med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Architektura duálních sítí řízení shora dolů. Trendy Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Článek

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Kruhová analýza v systémech neurovědy: nebezpečí dvojitého ponoření. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o Článek

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Nezávislost v analýze ROI: kde je vúdú? Soc. Cogn. Postihnout. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Článek

150. Biswal, BB a kol. Směrem k objevu vědy o funkci lidského mozku. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Článek

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Ztráta laterality u chronických uživatelů kokainu: fMRI vyšetřování senzomotorické kontroly. Psychiatry Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. a kol. Zvýšená významnost kouření v souvislosti se závažností deprese u jedinců závislých na nikotinu: předběžná studie fMRI. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 červenec 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Článek

153. Woicik, PA a kol. Neuropsychologie závislosti na kokainu: nedávné užívání kokainu masky. Neuropsychofarmakologie34, 1112 – 1122 (2009).

o Článek

154. Dunning, JP et al. Motivovaná pozornost ke kokainu a emocionální podněty abstinujících i současných uživatelů kokainu - studie ERP. Eur. J. Neurosci. 33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Výchozí režim funkce mozku: krátká historie vyvíjející se myšlenky. Neuroimage37, 1083–1090; diskuse 1097–1089 (2007).

o Článek

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Funkční konektivita v klidovém mozku: síťová analýza hypotézy výchozího režimu. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 253–258 (2003).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Sdružení závislosti na nikotinu a působení nikotinu se samostatnými funkčními okruhy mozkové kůry. Oblouk. Gen. Psychiatry66, 431–441 (2009).

o Článek

o PubMed

158. Cole, DM a kol. Náhrada nikotinu u abstinentních kuřáků zlepšuje kognitivní abstinenční příznaky s modulací dynamiky klidové mozkové sítě. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Anatomické rozdíly a vlastnosti sítě, které jsou základem reaktivity při kouření. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Faktory, které jsou základem prefrontálních a ostrovních strukturálních změn u kuřáků Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. a kol. Přerušená funkční konektivita s dopaminergním midbrainem u uživatelů kokainu. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Článek

o PubMed

162. Gu, H. a kol. Mezokortikoidní okruhy jsou u chronických uživatelů kokainu narušeny, jak prokazuje funkční konektivita v klidovém stavu. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Článek

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Změny funkční konektivity ventrální přední cingulační kůry u uživatelů heroinu. Brada. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR a kol. Funkční analýza konektivity nervových obvodů opiátové touhy: „více“ spíše než „odlišná“? Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. a kol. Kombinace prostorových a časových informací s cílem prozkoumat změny v klidových stavech u abstinentních závislých na heroinu. Neurosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. a kol. Ztráta kortikální šedé hmoty u jedinců závislých na léčbě závislých na alkoholu. Alkohol. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. a kol. Morfometrie mozku a kognitivní výkon u detoxikovaných závislých na alkoholu se zachovaným psychosociálním fungováním. Neuropsychofarmakologie32, 429 – 438 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dual tasking and working memory in alkoholism: relationship to frontocerebellar circuitry. Neuropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

o Článek

169. Makris, N. a kol. Snížený objem systému odměňování mozku v alkoholismu. Biol. Psychiatrie.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. a kol. Účinky abstinence na morfologii mozku v alkoholismu: studie MRI. Eur. Oblouk. Psychiatrická klinika. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Účinek kokainu na strukturální změny v mozku: objemová magnetická rezonance pomocí tenzorové morfometrie. Závislost na alkoholu v drogách.111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR a kol. Snížená koncentrace šedé hmoty v ostrovních, orbitofrontálních, cingulačních a časových kortexech pacientů s kokainem. Biol. Psychiatrie 51, 134 – 142 (2002).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Frontální kortikální tkáňové složení u abstinentů zneužívajících kokain: studie magnetické rezonance. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Článek

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME a kol. Objem mozkové šedé hmoty koreluje s dobou užívání kokainu u subjektů závislých na kokainu. Neuropsychofarmakologie32, 2229 – 2237 (2007).

o Článek

175. Schwartz, DL a kol. Globální a místní morfometrické rozdíly u nedávno abstinujících jedinců závislých na metamfetaminu. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. Hustota šedé hmoty negativně koreluje s délkou užívání heroinu u mladých jedinců závislých na celoživotním heroinu. Mozek Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK a kol. Prefrontální a dočasná hustota šedé hmoty klesá v závislosti na opiátech. Psychofarmakologie184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. a kol. Redukce objemu frontální a cingulate šedé hmoty v závislosti na heroinu: optimalizovaná morfometrie založená na voxelu. Psychiatrická klinika. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL a kol. Rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky v objemech a hustotách šedé šedé hmoty. Biol. Psychiatrie 55, 77 – 84 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Snížená tloušťka mediální orbitofrontální kůry u kuřáků. Biol. Psychiatry68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL a kol. Prefrontální kortexové objemy u dospívajících s poruchami užívání alkoholu: jedinečné genderové účinky. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Článek

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL a kol. Prefrontální morfometrie kůry u abstinentních uživatelů marihuany v adolescentu: jemné genderové efekty. Narkoman. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. a kol. Mediální orbitofrontální kůra šedá hmota je u jedinců závislých na substanci snížena. Biol. Psychiatrie 65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND a kol. Nízká hladina mozkových dopaminových receptorů D2 u zneužívání metamfetaminu: souvislost s metabolismem v orbitofrontální kůře. Dopoledne. J. Psychiatry158, 2015 – 2021 (2001).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND a kol. Výrazné snížení uvolňování dopaminu ve striatu u detoxikovaných alkoholiků: možné orbitofrontální postižení. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND a kol. Nízké dopaminové striatální receptory D2 jsou spojovány s prefrontálním metabolismem u obézních jedinců: možné přispívající faktory. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Článek

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. a kol. Dostupnost striatálních dopaminových receptorů D2 předpovídá thalamické a mediální prefrontální odpovědi a odměnu u uživatelů kokainu o tři roky později. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. a kol. Asociace dostupnosti nízkého striatálního dopaminového receptoru d2 s nikotinovou závislostí podobná jako u jiných zneužívaných drog. Dopoledne. J. Psychiatry165, 507 – 514 (2008).

o Článek

o PubMed

189. Narendran, R. a kol. Změněná prefrontální dopaminergní funkce u chronických rekreačních uživatelů ketaminu. Dopoledne. J. Psychiatry162, 2352 – 2359 (2005).

o Článek

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. a kol. Uvolňování dopaminu vyvolané amfetaminem: výrazné otupení závislosti na kokainu a predikce volby pro vlastní podávání kokainu. Dopoledne. J. Psychiatry164, 622 – 629 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA a kol. Zobrazování mozkových mu-opioidních receptorů u abstinentních uživatelů kokainu: časový průběh a vztah k touze po kokainu. Biol. Psychiatrie 57, 1573 – 1582 (2005).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE a kol. Vazba mozkového mu-opioidního receptoru předpovídá výsledek léčby u ambulantů zneužívajících kokain. Biol. Psychiatrie 68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM a kol. Vazba mozkového opioidního receptoru na začátku abstinence od závislosti na alkoholu a vztahu k touze: studie [11C] diprenorfinu PET. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA a kol. Zobrazování opioidních receptorů s pozitronovou emisní tomografií a [18F] cyklofoxy u dlouhodobě závislých na heroinu léčených metadonem. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Hustota a agresivita transportu mozku serotoninu u abstinentů zneužívajících metamfetamin. Oblouk. Gen. Psychiatry63, 90 – 100 (2006).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD a kol. Pozitronové emisní tomografické studie mozkových dopaminových a serotoninových transportérů u abstinentních (±) 3,4-methylenedioxymethampetaminových („extáze“) uživatelů: vztah k kognitivní výkonnosti. Psychofarmakologie200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. a kol. Zobrazení pozitronové emisní tomografie serotoninového transportéru u subjektů s anamnézou alkoholismu. Biol. Psychiatrie 55, 766 – 771 (2004).

o Článek

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Hypotéza závislosti na glutamátové homeostáze. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Článek

199. Laviolette, SR & Grace, AA Role kanabinoidních a dopaminových receptorových systémů v neurálních obvodech emočního učení: důsledky pro schizofrenii a závislost. Buňka. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Farmakologie endokanabinoidního systému: funkční a strukturní interakce s jinými neurotransmiterovými systémy a jejich dopady na behaviorální závislost. Narkoman. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. a kol. Změněný klidový průtok krve mozkem u dospívajících s expozicí kokainu in utero odhaleným perfuzní funkční MRI. Pediatrics120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Důkazy o zvýšené aktivaci, která je základem kognitivní kontroly u uživatelů extáze a konopí. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Článek

o PubMed

203. Tapert, SF a kol. Funkční MRI inhibičního zpracování u abstinentních uživatelů marihuany. Psychofarmakologie194, 173 – 183 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatální dysfunkce označuje již existující riziko a mediální prefrontální dysfunkce souvisí s problémem pití u dětí alkoholiků. Biol. Psychiatry68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Efektivní obvody a riziko alkoholismu v pozdní adolescenci: rozdíly ve frontostriktálních reakcích mezi zranitelnými a odolnými dětmi rodičů alkoholiků. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND a kol. Vysoké hladiny dopaminových D2 receptorů u neovlivněných členů alkoholických rodin: možné ochranné faktory. Oblouk. Gen. Psychiatry63, 999 – 1008 (2006).

o Článek

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER a kol. Abnormální tloušťka kortikálu a korelace mozku a chování u jedinců s těžkou prenatální expozicí alkoholu. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, USA, Chavez, RS & Hutchison, KE Individuální a aditivní účinky genů CNR1 a FAAH na reakci mozku na narážky na marihuanu. Neuropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

o Článek

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Odměna obvodové odezvy na potraviny předpovídá budoucí zvýšení tělesné hmotnosti: zmírňující účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Článek

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. a kol. Orbitofrontální kůra a užívání drog během dospívání: role prenatální expozice kouření matek a genotypu BDNF. Oblouk. Gen. Psychiatry66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY a kol. Narušení laterality orbitofrontální kůry u potomků z rodin závislých na multiplexu. Biol. Psychiatrie 65, 129 – 136 (2009).

o Článek

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. a kol. Interakce genů x na orbitofrontální šedé hmotě v závislosti na kokainu. Oblouk. Gen. Psychiatry68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Metaanalýza funkčních neuroimagingových dat: současné a budoucí směry. Soc. Cogn. Postihnout. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Článek

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Vyhodnocení konzistence a specifičnosti neuroimagingových dat pomocí metaanalýzy. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Orální methylfenidát normalizuje cingulární aktivitu a snižuje impulzivitu v závislosti na kokainu během emočně nejvýznamnějšího kognitivního úkolu. Neuropsychopharmacology36, 366–367 (2011).

o Článek

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET Funkční neuroanatomie lidské orbitofrontální kůry: důkazy z neuroimagingu a neuropsychologie. Prog. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

o Článek

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amygdala a ventromediální prefrontální kůra: funkční příspěvky a dysfunkce v psychopatii. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o Článek

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR a kol. Konzumace alkoholu zhoršuje detekci výkonnostních chyb v mediofrontální kůře. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitektonická definice prefrontálních oblastí v normální lidské kůře: II. Variabilita umístění oblastí 9 a 46 a vztah k souřadnicovému systému Talairach. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Článek

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Laterální prefrontální kůra: architektonická a funkční organizace. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).