NSAIDs s nízkým dopaminovým striatálním D2em jsou spojeny s prefronálním metabolizmem u obézních subjektů: Možné přispívající faktory (2008)

KOMENTÁŘE: Tato studie o obezitě se zaměřením na dopaminové (D2) receptory a jejich vztah k fungování frontálních laloků. Tento výzkum, vedoucí NIDA, ukazuje, že mozky overeaters jsou jako ty závislé na drogách ve dvou zkoumaných mechanismech. Stejně jako narkomani mají obézní nízké receptory D2 a hypofrontalitu. Nízké D2 receptory jsou hlavním faktorem desenzibilizace (necitlivá odezva) odměnového obvodu. Hypofrontalita znamená nižší metabolismus ve frontální kůře, který je spojen se špatnou kontrolou impulzů, zvýšenou emotivitou a špatným posouzením důsledků. Zdá se, že existuje vztah mezi nízkými D2 receptory a nižším fungováním čelních laloků. To znamená, že nadměrná stimulace vede k poklesu receptorů D2, který ovlivňuje přední laloky.

PLNÁ STUDIE: Receptory D2 s nízkým obsahem dopaminu jsou spojovány s prefrontálním metabolismem u obézních jedinců: Možné přispívající faktory

Neuroimage. 2008 Říjen 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Publikováno online 2008 Červen 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b a Kith Pradhanc
Národní institut pro zneužívání drog, Bethesda MD 20892, USA
b Národní institut pro zneužívání alkoholu a alkoholismus, Bethesda MD 20892, USA
c Lékařské oddělení Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
d Oddělení diagnostické radiologie, Lékařská fakulta Univerzity v Yale, New Haven, CT 06520-8042, USA
* Odpovídající autor. Národní institut pro zneužívání drog, výkonný bulvár 6001, místnost 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. E-mailové adresy: E-mail: [chráněno e-mailem] , E-mailem: [chráněno e-mailem] (ND Volkow).

Abstraktní

Role dopaminu v inhibiční kontrole je dobře známa a jeho narušení může přispět k poruchám chování při diskontinuitě, jako je obezita. Mechanismus, kterým narušená neurotransmise dopaminu interferuje s inhibiční kontrolou, však není dobře znám. Již dříve jsme dokumentovali snížení dopaminových D2 receptorů u morbidně obézních subjektů. Abychom posoudili, zda snížení dopaminových D2 receptorů bylo spojeno s aktivitou v prefrontálních oblastech mozku zapojených do inhibiční kontroly, hodnotili jsme vztah mezi dostupností dopaminových D2 receptorů ve striatu s metabolizmem glukózy v mozku (marker funkce mozku) u deseti morbidně obézních subjektů (BMI> 40 kg / m2) a porovnal to s dvanácti neobézními kontrolami. PET byl použit s [11C] raclopridem k hodnocení D2 receptorů a s [18F] FDG k hodnocení regionálního metabolismu glukózy v mozku. U obézních subjektů byla dostupnost striatálního D2 receptoru nižší než u kontrol a pozitivně korelovala s metabolizmem v dorsolaterálním prefrontálním, mediálním orbitofrontálním, předním cingulárním gyru a somatosenzorických kortikách. U kontrol nebyly korelace s prefrontálním metabolizmem významné, ale srovnání s těmi u obézních subjektů nebyly významné, což neumožňuje připisovat asociace jako jedinečné pro obezitu. Spojení mezi striatálními D2 receptory a prefrontálním metabolizmem u obézních subjektů naznačuje, že pokles striatálních D2 receptorů by mohl přispět k přejídání prostřednictvím jejich modulace striatálních prefrontálních drah, které se účastní inhibiční kontroly a atribuce salience. Spojení mezi striatálními receptory D2 a metabolizmem v somatosenzorických kůrách (oblastech, které zpracovávají chutnost) by mohlo být základem jednoho z mechanismů, kterými dopamin reguluje posilující vlastnosti potravy.

Klíčová slova: Orbitofrontální kůra, Cingulate gyrus, Dorsolaterální prefrontální, Dopaminové transportéry, Racloprid, PET

Nárůst obezity a souvisejících metabolických nemocí, který se objevil v posledním desetiletí, vzbudil obavy, že pokud se to nezvládne, může se stát pro číslo 21st století číslo jedna, kterému lze zabránit v ohrožení veřejného zdraví (Sturm, 2002). Ačkoli k tomuto nárůstu obezity přispívá více faktorů, nelze podceňovat nárůst rozmanitosti a přístup k chutnému jídlu (Wardle, 2007). Protože dostupnost a rozmanitost potravin zvyšuje pravděpodobnost přejídání (recenze Wardle, 2007), snadný přístup k přitažlivému jídlu vyžaduje častou potřebu potlačit touhu jíst (Berthoud, 2007). Míra, do jaké se jednotlivci liší ve své schopnosti inhibovat tyto reakce a kontrolovat, kolik jedí, pravděpodobně ovlivní jejich riziko přejídání v našem současném prostředí bohatém na potraviny (Berthoud, 2007).

Ukázali jsme, že u zdravých jedinců je dostupnost D2 receptoru ve striatom modulovaných vzorcích chování při jídle (Volkow a kol., 2003). Konkrétně tendence k jídlu, když byla vystavena negativním emocím, negativně korelovala s dostupností receptoru D2 (čím nižší jsou receptory D2, tím vyšší je pravděpodobnost, že jednotlivec by jedl, kdyby se citově zdůraznil). Kromě toho jsme v jiné studii ukázali, že morbidně obézní jedinci (BMI> 40) měli nižší než normální dostupnost D2 receptoru a tato snížení byla úměrná jejich BMI (Wang et al., 2001). Tato zjištění nás vedla k domněnce, že nízká dostupnost receptoru D2 by mohla jednotlivce vystavit riziku přejídání. Ve skutečnosti je to v souladu se zjištěními, že blokování receptorů D2 (antipsychotika) zvyšuje příjem potravy a zvyšuje riziko obezity (Allison et al., 1999). Mechanismy, kterými nízká dostupnost receptoru D2 zvyšuje riziko přejídání, jsou však špatně pochopeny.

Nedávno se ukázalo, že u zdravých kontrol byly polymorfismy v genu receptoru D2 spojeny s behaviorálními opatřeními inhibiční kontroly (Klein et al., 2007). Konkrétně jedinci s genovou variantou, která je spojena s nižší expresí D2, měli menší inhibiční kontrolu než jedinci s genovou variantou spojenou s vyšší expresí D2 receptoru a tyto behaviorální reakce byly spojeny s rozdíly v aktivaci cingulate gyrus (CG) a dorsolaterální prefrontální cortex (DLPFC), což jsou oblasti mozku, které se podílejí na různých složkách inhibiční kontroly (Dalley et al., 2004). To nás vedlo k přehodnocení možnosti, že vyšší riziko přejídání u subjektů s nízkou dostupností D2 receptorů může být také způsobeno regulací DA DLPFC a mediálních prefrontálních oblastí, u nichž bylo prokázáno, že se účastní inhibice nevhodných tendencí behaviorální reakce (Mesulam 1985; Le Doux 1987; Goldstein a Volkow 2002). Provedli jsme tedy sekundární analýzu údajů od subjektů, které byly dříve přijaty jako součást studií k vyhodnocení změn D2 receptorů (Wang et al., 2001) a metabolismu glukózy v mozku u obezity (Wang et al., 2002) a dat z věkově odpovídající kontroly. Naše pracovní hypotéza byla, že dostupnost D2 receptorů u obézních subjektů bude spojena s narušenou aktivitou v prefrontálních oblastech.

Pro tuto studii byly morbidně obézní a neobézní jedinci hodnoceni pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) ve spojení s [11C] raclopridem k měření DA D2 receptorů (Volkow a kol., 1993a) a [18F] FDG k měření mozku. metabolismus glukózy (Wang a kol., 1992). Předpokládali jsme, že receptory DA D2 budou spojeny s metabolismem v prefrontálních regionech (DLPFC, CG a orbitofrontální kůra).

Metoda

Předměty
Ze souboru bylo vybráno deset morbidně obézních subjektů (5 žen a 5 mužů, průměr 35.9 ± 10 let) s průměrnou tělesnou hmotností (BMI: hmotnost v kilogramech děleno druhou mocninou výšky v metrech) 51 ± 5 kg / m2 obézních subjektů, kteří odpověděli na inzerát. Pro srovnání bylo vybráno dvanáct neobézních subjektů (6 žen a 6 mužů, průměr 33.2 ± 8 let) s průměrným BMI 25 ± 3 kg / m2. Účastníci byli pečlivě vyšetřeni podrobnou anamnézou, fyzickým a neurologickým vyšetřením, EKG, rutinními krevními testy a toxikologií moči pro psychotropní léky, aby bylo zajištěno, že splňují kritéria pro zařazení a vyloučení. Kritéria pro zařazení byly: 1) schopnost porozumět a dát informovaný souhlas; 2) BMI> 40 kg / m2 u obézních subjektů a BMI <30 kg / m2 u srovnávaných subjektů a 3) ve věku 20–55 let. Kritéria pro vyloučení byla: (1) současné nebo minulé psychiatrické a / nebo neurologické onemocnění, (2) trauma hlavy se ztrátou vědomí delší než 30 minut, (3) hypertenze, cukrovka a zdravotní stavy, které mohou změnit mozkovou funkci, (4) užívání anorexických léků nebo chirurgických zákroků na hubnutí za posledních 6 měsíců, (5) léků na předpis za poslední 4 týdny, (6) v minulosti nebo v současnosti zneužívání alkoholu nebo drog (včetně kouření cigaret). Subjekty byly instruovány, aby 1 týden před skenováním vysadily jakékoli volně prodejné léky nebo doplňky výživy. Byly provedeny testy před vyšetřením moči, aby se zajistilo, že nedojde k užívání psychoaktivních drog. Podepsané informované souhlasy byly získány od subjektů před účastí, jak bylo schváleno Institutional Review Board v Brookhaven National Laboratory.PET zobrazování
PET skenování bylo prováděno pomocí tomografu CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rozlišení 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, plátky 15) pomocí [11C] raclopridu a [18F] FDG. Podrobnosti o postupech pro umísťování, arteriální a žilní katetrizaci, kvantifikaci radioizotopů a přenosových a emisních skenů byly zveřejněny pro [11C] racloprid (Volkow a kol., 1993a) a pro [18F] FDG (Wang a kol., 1992) . Stručně pro [11C] racloprid byla zahájena dynamická skenování okamžitě po iv injekci 4 – 10 mCi (specifická aktivita> 0.25 Ci / μmol v době injekce), celkem 60 min. Pro [18F] FDG byl proveden jeden emisní sken (20 min) 35 min po iv injekci 4 – 6 mCi [18F] FDG. Skenování bylo provedeno ve stejný den; [11C] raclopridové skenování bylo provedeno jako první a následně [18F] FDG, který byl injikován 2 h po [11C] raclopridu, aby se umožnil rozpad 11C (poločas 20 min). Během studie byly subjekty drženy ležet v PET kameře s otevřenýma očima; místnost byla matně osvětlená a hluk byl udržován na minimu. V průběhu procedury zůstala sestra s pacienty, aby se zajistilo, že subjekt během studie nespal.

Analýza obrazu a dat
Zájmové oblasti (ROI) v [11C] raclopridových obrazech byly získány pro striatum (caudate a putamen) a pro cerebellum. ROI byly původně vybrány na průměrném skenování (aktivita od 10-60 min pro [11C] racloprid) a poté byly promítnuty do dynamických skenů, jak bylo popsáno dříve (Volkow et al., 1993a). Křivky časové aktivity pro [11C] racloprid ve striatu a mozečku a křivky časové aktivity pro nezměněný indikátor v plazmě byly použity pro výpočet distribučních objemů (DV) pomocí techniky grafické analýzy pro reverzibilní systém (Logan Plots) (Logan et al. ., 1990). Jako modelový parametr dostupnosti DA D1 receptoru byl použit parametr Bmax / Kd, získaný jako poměr DV ve striatu k parametru v mozečku (DVstriatum / DVcerebellum) mínus 2. Tento parametr není citlivý na změny průtoku krve mozkem (Logan et al., 1994).

Abychom vyhodnotili korelace mezi dostupností receptoru D2 a metabolismem glukózy v mozku, vypočítali jsme korelace pomocí statistického parametrického mapování (SPM) (Friston et al., 1995). Výsledky SPM byly poté potvrzeny nezávisle nakreslenými oblastmi zájmu (ROI); to znamená oblasti získané pomocí šablony, která nebyla vedena souřadnicemi získanými z SPM. Pro analýzy SPM byly obrazy metabolických měření prostorově normalizovány pomocí šablony poskytnuté v balíčku SPM 99 a následně vyhlazeny pomocí 16 mm izotropního Gaussova jádra. Významnost pro korelace byla stanovena na P<0.005 (nekorigováno, 100 voxelů) a statistické mapy byly překryty strukturním obrazem MRI. Pro analýzu ROI jsme extrahovali oblasti pomocí šablony, kterou jsme dříve publikovali (Wang et al., 1992). Z této šablony jsme vybrali ROI pro mediální a laterální orbitofrontální kortex (OFC), přední cingulární gyrus (CG) a dorzolaterální prefrontální kortex (DLPFC), pro které jsme předpokládali „a priori“ asociaci s DA D2 receptory, ROI pro caudate a putamen, což byly ROI byly striatální D2 receptory byly měřeny, a ROI v parietálním (somatosenzorický kortex a angulární gyrus), temporálním (superior a inferior temporal gyri a hippocampus) a okcipitální kůře, thalamu a cerebellum, které byly vybrány jako Neutrální ROI. Korelační analýzy produktu Pearson byly provedeny mezi dostupností receptoru D2 ve striatu a regionálními metabolickými měřeními. Hladina významnosti pro korelace mezi D2 receptory a regionálním metabolismem z ROI byla stanovena na P<0.01 a hodnoty P<0.05 jsou uvedeny jako trendy. Rozdíly v korelacích mezi skupinami byly testovány pomocí celkového testu koincidence pro regrese a významnost byla stanovena na P<0.05.

výsledky

Míry dostupnosti striatálního D2 receptoru (Bmax/Kd) byly významně nižší u obézních subjektů než u neobézních kontrol (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, Studentův t test=2.2, P<0.05). Analýza SPM provedená na obézních subjektech za účelem posouzení korelace mezi dostupností receptoru D2 a regionálním metabolismem glukózy v mozku ukázala, že byla významná ve 4 shlucích, které byly soustředěny v (1) levém a pravém prefrontálním (BA 9), CG (BA 32) a levá laterální orbitofrontální kůra (BA 45):(2) levá a pravá prefrontální (BA 10); (3) ventrální cingulární gyrus (BA 25) a mediální orbitofrontální kortex (BA 11); a (4) pravý somatosenzorický kortex (BA 1, 2 a 3) (obr. 1, tabulka 1).Obr. 1 Mapy mozku získané pomocí SPM ukazující oblasti, kde byly významné korelace mezi dostupností striatálního receptoru D2 a metabolismem glukózy v mozku. Významnost odpovídá P<0.005, nekorigováno, velikost shluku>100 voxelů.

Tabulka 1
Oblasti mozku, kde SPM odhalil významné (P<0.005) korelace mezi dostupností striatálního D2 receptoru a metabolismem glukózy. Nezávislá analýza korelací mezi dostupností DA D2 receptoru ve striatu a metabolickými měřeními extrahovanými pomocí ROI potvrdila zjištění SPM. Tato analýza ukázala, že korelace byly významné v levém a pravém DLPFC (odpovídající BA 9 a 10), přední CG (odpovídající BA 32 a 25) a mediálním orbitofrontálním kortexu (mediální BA 11). Rovněž potvrdil významnou korelaci s pravou somatosenzorickou kůrou (postcentrální parietální kůra) (tabulka 2, obr. 2). dostupnost receptoru (Bmax/Kd) a regionální metabolismus mozku u obézních subjektů au kontrolObr. 2 Regresní sklony mezi dostupností DA D2 receptoru (Bmax/Kd) a regionálním metabolismem glukózy (μmol/2 g/min) v prefrontálních oblastech a v somatosenzorickém kortexu. Hodnoty těchto korelací jsou uvedeny v tabulce 2. Kromě toho analýza pomocí ROI také ukázala významné korelace s levým somatosenzorickým kortexem a ukázala trend v pravoúhlém gyru a pravém kaudátu (tabulka 100, obr. 2). Korelace s ostatními korovými (okcipitální, temporální a laterální orbitofrontální kortex), subkortikálními (thalamus, striatum) a cerebelárními oblastmi nebyly významné. Naopak u kontrol analýza ROI odhalila, že jediná významná korelace mezi dostupností D2 receptoru a metabolismem byl v levém postcentrálním gyru. Byl pozorován trend korelace v pravostranném orbitofrontálním kortexu a v pravoúhlém gyru.

Diskuse

Zde ukazujeme, že u morbidně obézních jedinců byla dostupnost DA D2 receptoru spojena s metabolickou aktivitou v prefrontálních regionech (DLPFC, mediální orbitofrontální kůra a přední CG). Všechny tyto regiony se podílejí na regulaci spotřeby potravin a na hyperfágii obézních jedinců (Tataranni et al., 1999, Tataranni a DelParigi, 2003). Rovněž jsme prokázali významnou korelaci s metabolismem v somatosenzorické kůře (postcentrální kortice), která byla významná jak u obézních, tak u neobézních kontrol (pouze levé regiony). Zatímco jsme hypotetizovali korelace s prefrontálními regiony, asociace se somatosenzorickou kůrou byla neočekávaným nálezem.

Asociace mezi receptory D2 a prefrontálním metabolismem

Významná souvislost mezi dostupností D2 receptorů a metabolismem v prefrontálních oblastech je v souladu s našimi předchozími nálezy u subjektů závislých na drogách (kokain, metamfetamin a alkohol), u kterých jsme prokázali, že snížení receptorů D2 bylo spojeno se sníženým metabolismem v prefrontálních kortikálních oblastech ( Volkow a kol., 1993b; Volkow a kol., 2001; Volkow a kol., 2007). Podobně u jedinců s vysokým rodinným rizikem alkoholismu jsme dokumentovali souvislost mezi dostupností receptoru D2 a prefrontálním metabolismem (Volkow a kol., 2006). Obezita i závislost mají společnou neschopnost omezit chování navzdory povědomí o jeho negativních účincích. Vzhledem k tomu, že prefrontální oblasti jsou zahrnuty v různých složkách inhibiční kontroly (Dalley et al., 2004), předpokládáme, že nízká dostupnost D2 receptorů ve striatu obézních subjektů (Wang et al., 2001) a v modelech obezity hlodavců (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) mohou přispívat k obezitě částečně prostřednictvím DA modulace prefrontálních oblastí, které se účastní inhibiční kontroly.

Tato zjištění také naznačují, že dopaminergní regulace prefrontálních oblastí, protože se týká rizika obezity, může být meditována prostřednictvím receptorů D2. To je v souladu s genetickými studiemi, které specificky implikovaly gen D2 receptoru (polymorfismus TAQ-IA), jako ten, který se podílí na náchylnosti k obezitě (Fang a kol., 2005; Pohjalainen a kol., 1998; Bowirrat a Oscar- Berman, 2005). Navíc se nedávno zjistilo, že polymorfismus TAQ-IA, který má za následek nižší hladiny receptorů D2 v mozku (striatum) (Ritchie and Noble, 2003; Pohjalainen a kol., 1998; Jonsson a kol., 1999), je spojen s snížená schopnost inhibovat chování, které má za následek negativní důsledky a se zhoršenou aktivací prefrontálních oblastí (Klein et al., 2007). Podobně předklinické studie ukázaly, že zvířata s nízkými hladinami receptorů D2 jsou impulzivnější než jejich vrhači s vysokými hladinami receptorů D2 (Dalley et al., 2007). Zjištění z naší studie tak poskytují další důkaz, že asociace D2 receptorů s inhibiční kontrolou a impulsivitou je částečně zprostředkována jejich modulací prefrontálních oblastí. V tomto ohledu je zajímavé poznamenat, že morfologické studie mozku uváděly snížené objemy šedé hmoty v prefrontální kůře u obézních jedinců ve srovnání s chudými jedinci (Pannacciulli et al., 2006).

Spojení mezi receptory D2 a DLPFC je obzvláště zajímavé, protože tato oblast byla nedávno zapojena do endogenní inhibice úmyslného působení (Brass a Haggard, 2007). Důkazy, že neuronová aktivita předchází vědomému vědomí jednotlivce o záměru o 200–500 ms (Libet et al., 1983), vedly některé ke zpochybnění konceptu „svobodné vůle“ za úmyslnými akcemi a k ​​navržení, že kontrola odráží schopnost potlačit akce, které nechceme. Ve skutečnosti bylo navrženo, že tato veta nebo „svobodná vůle“ může být způsob, jakým uplatňujeme „svobodnou vůli“ (Mirabella, 2007). V případě obezity by se dalo předpokládat, že expozice jídlu nebo podmínkám ovlivněným potravinami bude mít za následek nevolnou aktivaci neuronálních systémů zapojených do získávání a konzumace jídla a že kontrola odráží schopnost inhibovat tyto úmyslné činnosti chtít jíst. jídlo. Lze si představit, jak by nesprávná funkce DLPFC, která umožňuje inhibici akcí, které vedou k negativním výsledkům, jako je stravování, když nemáme hlad, protože nechceme přibírat na váze, by mohla vést k přejídání. Zobrazovací nálezy ukazující větší pokles v aktivaci DLPFC po jídle u obézních jedinců než u štíhlých jedinců tuto hypotézu podporují (Le et al., 2006).

Asociace mezi dostupností receptoru D2 a mediální orbitofrontální kůrou (OFC) a přední CG je v souladu s jejich účastí na regulaci chuti k jídlu (Pliquett et al., 2006). Existuje několik způsobů, jak lze navrhnout, jak by narušená dopaminergní aktivace OFC a CG mohla zvýšit riziko přejídání.

Mediální OFC se podílí na přisuzování významů, včetně hodnoty jídla (Rolls a McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay a Schultz, 1999), a tak jeho aktivace sekundární k stimulaci DA vyvolané potravinami může vést k intenzivní motivaci konzumovat jídlo s průvodní neschopností to potlačit. Navíc, protože narušení činnosti OFC má za následek zhoršení zvratu naučených asociací, když je devalvátor posilovače (Gallagher et al., 1999), mohlo by to vést k pokračujícímu jídlu, když je hodnota jídla znehodnocena saturací a mohlo by to vysvětlit proč je poškození OFC spojeno s nutkavým chováním včetně přejídání (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). OFC se také podílí na učení stimulačních asociací a kondicionování (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995), a proto by se mohl podílet na kondicionovaném krmení (Weingarten, 1983). To je důležité, protože podmíněné reakce vyvolané jídlem velmi pravděpodobně přispívají k přejídání bez ohledu na signály hladu (Ogden a Wardle, 1990).

Dorsální CG (BA 32) se podílí na inhibiční kontrole v situacích, které vyžadují monitorování aktivity a tím i její přerušenou aktivitu spolu s aktivitou DLPFC, se kterou interaguje (Gehring a Knight 2000), pravděpodobně dále zhorší schopnost obézního jedince inhibovat tendenci k přejídání. Ventrální CG (BA 25) se podílí na zprostředkování emocionálních odpovědí na výtečné stimuly (odměňující i averzní) (Elliott et al., 2000) a zobrazovací studie ukázaly, že BA 25 je aktivován přírodními a drogovými odměnami (Breiter et al., 1997, Francis a kol., 1999; Berns a kol., 2001). Negativní asociace mezi receptory D2 a tendence k jídlu, když jsou vystaveny negativním emocím, které jsme dříve uváděli u zdravých kontrol (Volkow a kol., 2003), by tedy mohla být zprostředkována modulací BA 25.

Asociace mezi metabolickou aktivitou v prefrontálních regionech a receptory D2 by mohla odrážet projekce na prefrontální kůru z ventrálního a dorzálního striata (Ray and Price, 1993), což jsou regiony podílející se na posílení a motivačních účincích potravy (Koob a Bloom, 1988) a / nebo z ventrální tegmentální oblasti (VTA) a substantia nigra (SN), což jsou hlavní projekce DA na striatum (Oades and Halliday, 1987). Prefrontální kůra však také posílá projekce do striata, takže asociace by mohla odrážet prefrontální regulaci DA striatální aktivity (Murase et al., 1993).

U neobézních kontrol nebyla korelace mezi receptorem D2 a prefrontálním metabolismem významná. V předchozích nálezech jsme prokázali významnou korelaci mezi receptorem D2 a prefrontálním metabolismem u závislých osob s nízkou dostupností receptoru D2, ale ne u kontrol (Volkow et al., 2007).Srovnání korelace mezi obézními a kontrolními skupinami však nebylo významné, což naznačuje, že je nepravděpodobné, že asociace mezi receptory D2 a prefrontálním metabolismem je jedinečná u obezity (nebo závislosti podle Volkow a kol., 2007). Je více pravděpodobné, že silnější korelace pozorované u obézních jedinců odrážejí větší rozsah opatření striatálního D2 receptoru u obézních (rozmezí Bmax / Kd 2.1 – 3.7) než u kontrolních subjektů (rozmezí Bmax / Kd 2.7 – 3.8).

Při interpretaci těchto zjištění je také důležité vzít v úvahu, že [11C] racloprid je radioaktivní indikátor, jehož vazba na receptory D2 je citlivá na endogenní DA (Volkow et al., 1994), a proto snížení dostupnosti D2 receptorů u obézních subjektů by mohlo odrážet nízkou hladiny receptorů nebo zvýšení uvolňování DA. Předklinické studie na zvířecích modelech obezity dokumentují snížení koncentrace receptorů D2 (Thanos et al., 2008), což naznačuje, že snížení u obézních subjektů odráží snížení hladin receptorů D2.

Korelace mezi D2R a somatosenzorickou kůrou

Neměli jsme „apriori“ hypotézu o asociaci mezi receptory D2 a metabolizmem v somatosenzorické kůře. Ve srovnání s frontálními nebo temporálními oblastmi je relativně málo známo o vlivu DA v temenní kůře. V lidském mozku je koncentrace D2 receptorů a D2 mRNA v temenní kůře mnohem nižší než v subkortikálních oblastech ekvivalentní koncentraci hlášené ve frontální kůře (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). I když existuje omezená literatura o úloze somatosenzorické kůry v příjmu potravy a obezitě. Zobrazovací studie uvádějí aktivaci somatosenzorické kůry u subjektů s normální hmotností vystavením vizuálním obrazům nízkokalorických potravin (Killgore et al., 2003) a sytosti (Tataranni et al., 1999) a my jsme prokázali vyšší než normální základní metabolismus v somatosenzorické kůře u obézních jedinců (Wang et al., 2002). Nedávná studie také uvádí, že u obézních jedinců s nedostatkem leptinu podávání leptinu normalizovalo jejich tělesnou hmotnost a snížilo aktivaci mozku v temenní kůře při sledování podnětů souvisejících s jídlem (Baicy et al., 2007). Funkční konektivita mezi striatem a somatosenzorickou kůrou byla pro lidský mozek nedávno potvrzena metaanalytickou studií 126 funkčních zobrazovacích studií, které dokumentovaly koaktivaci somatosenzorické kůry s dorzálním striatem (Postuma a Dagher, 2006 ). Z korelací v naší studii však nemůžeme určit směr asociace; takže nemůžeme určit, zda asociace s D2 receptory odráží modulaci DA somatosenzorické kůry a / nebo vliv somatosenzorické kůry na dostupnost striatálních D2 receptorů. Ve skutečnosti existuje dostatek důkazů, že somatosenzorická kůra ovlivňuje aktivitu DA v mozku, včetně striatálního uvolňování DA (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Existují také důkazy, že DA moduluje somatosenzorickou kůru v lidském mozku (Kuo et al., 2007). Vzhledem k tomu, že stimulace DA signalizuje významnost a usnadňuje kondicionování (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), je pravděpodobné, že modulace reakce somatosenzorické kůry na jídlo bude hrát DA při formování podmíněné asociace mezi potravinami a prostředím souvisejícím s potravinami. a ve zvýšené posilující hodnotě potravin, které se vyskytují u obezity (Epstein et al., 2007).

Studijní omezení

Omezením této studie je, že jsme nezískali neuropsychologická opatření, a proto nemůžeme posoudit, zda je aktivita v prefrontálních regionech spojena s behaviorálními opatřeními kognitivní kontroly u těchto obézních subjektů. Přestože jsou neuropsychologické studie obezity omezené a nálezy jsou zmateny lékařskými komplikacemi obezity (tj. Cukrovkou a hypertenzí), existuje důkaz, že u obézních jedinců může být inhibiční kontrola narušena. Konkrétně, ve srovnání s jedinci s normální hmotností, obézní jedinci dělají méně výhodná rozhodnutí, což je nález konzistentní s narušenou inhibiční kontrolou a prefrontální dysfunkcí (Pignatti et al., 2006). Navíc u obézních jedinců (Altfas, 2002) je zvýšená míra poruchy hyperaktivity s deficitem pozornosti (ADHD), která zahrnuje narušení impulzivity. Podobně impulzivita byla v některých populacích spojena s vysokým BMI (Fassino et al., 2003) a u zdravých kontrol byla BMI také spojena s výkonem úkolů výkonné funkce, které zprostředkovávají impulsivitu (Gunstad et al., 2007).

I když se v tomto článku zaměřujeme na roli, kterou má prefrontální kůra na inhibiční kontrolu a impulsivitu, uvědomujeme si, že prefrontální kůra je zapojena s celou řadou kognitivních operací, z nichž mnohé nejsou narušeny u obézních subjektů (Kuo et al., 2006, Wolf a kol., 2007). Je možné, že funkce prefrontální kůry, které přispívají k obezitě, jsou ty citlivé na DA modulaci prostřednictvím striatálních prefrontálních drah (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Dysregulace prefrontální aktivity ani narušení výkonných funkcí nejsou pro obezitu specifické. Abnormality v prefrontálním metabolismu a narušení výkonné funkce byly dokumentovány u celé řady poruch, včetně poruch s dopaminergním postižením, jako je závislost na drogách, schizofrenie, Parkinsonova choroba a ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Dalším omezením bylo, že omezené prostorové rozlišení PET [11C] raclopridové metody nám neumožnilo měřit dostupnost D2 receptoru v malých mozkových oblastech, které jsou důležité při zprostředkování potravinového chování, jako je hypothalamus.

Konečně korelace neimplikují kauzální asociace a jsou vyžadovány další studie k vyhodnocení důsledků narušené DA mozkové aktivity v prefrontální funkci u obézních subjektů.

Shrnutí

Tato studie ukazuje významnou asociaci u obézních subjektů mezi receptory D2 ve striatu a aktivitou v DLPF, mediálním OFC a CG (mozkové regiony podílející se na inhibiční kontrole, přiřazení výběžků a emoční reaktivitě a jejich narušení může vést k impulzivnímu a nutkavému chování), které navrhuje, že to může být jeden z mechanismů, kterými by nízké receptory D2 v obezitě mohly přispět k přejídání a obezitě. Kromě toho také dokumentujeme významnou souvislost mezi receptory D2 a metabolismem v somatosenzorické kůře, která by mohla modulovat zesilující vlastnosti jídla (Epstein et al., 2007), a která si zaslouží další výzkum.

Poděkování
Děkujeme Davidu Schlyerovi, Davidu Alexoffovi, Paulu Vaskovi, Colleen Sheaové, Youwen Xuové, Pauline Carterové, Karen Apelskogové a Lindě Thomasové za příspěvky. Tento výzkum byl podpořen programem NIH pro intramurální výzkum (NIAAA) a DOE (DE-AC01-76CH00016).

Reference

1. Allison DB, Mentore JL, a kol. Antipsychoticky indukovaný přírůstek hmotnosti: komplexní syntéza výzkumu. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
2. Altfas J. Prevalence poruchy pozornosti / hyperaktivity u dospělých při léčbě obezity. Psychiatrie BMC. 2002; 2: 9. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. Leptinová náhrada mění mozkovou reakci na potravinové podněty u geneticky dospělých jedinců s nedostatkem leptinu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 2007; 104: 18276 – 18279. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Předvídatelnost moduluje reakci lidského mozku na odměnu. J. Neurosci. 2001; 21: 2793 – 2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interakce mezi „kognitivním“ a „metabolickým“ mozkem při kontrole příjmu potravy. Physiol. Behav. 2007; 91: 486 – 498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Vztah mezi dopaminergní neurotransmisí, alkoholismem a syndromem nedostatku odměny. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2005; 132 (1): 29 – 37.
7. Mosaz M, Haggard P. Udělat nebo nečinit: neurální podpis sebekontroly. J. Neurosci. 2007; 27: 9141 – 9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, a kol. Akutní účinky kokainu na aktivitu a emoce lidského mozku. Neuron. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
9. Máslo CM, Mishkin M. Kondicionování a vymírání potravy odměnilo odpověď po selektivních ablacích čelní kůry u opic rhesus. Exp. Neurol. 1963; 7: 65 – 67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, a kol. Inhibice stimulovaného uvolňování dopaminu a hemodynamické reakce v mozku elektrickou stimulací předního potkana. Neurosci. Lett. 2007 [Epub před tiskem]
11. Dalley JW, Cardinal RN, et al. Prefrontální výkonné a kognitivní funkce u hlodavců: neurální a neurochemické substráty. Neurosci. Biobehav. X.UMX; 2004: 28 – 771. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. Receptory Nucleus accumbens D2 / 3 předpovídají impulzivitu a posílení kokainu. Věda. 2007; 315: 1267 – 1270. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektivní pozornost k emočním podnětům ve slovním úkolu go / no-go: studie fMRI. Neuroreport. 2000; 11: 1739 – 1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Posílení potravy, genotyp receptoru dopaminu D2 a příjem energie u obézních a neobézních lidí. Behav. Neurosc. 2007; 121: 877 – 886.
15. Fang YJ, Thomas GN, a kol. Postižená analýza členů rodokmenu o vazbě mezi polymorfismem dopaminového D2 receptorového genu TaqI a obezitou a hypertenzí. Int. J. Cardiol. 2005; 102: 111 – 116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, et al. Nálada, stravovací postoje a hněv u obézních žen s poruchou příjmu potravy a bez ní. J. Psychosom. Res. 2003; 54: 559 – 566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. Reprezentace příjemného doteku v mozku a jeho vztah k chuti a čichovým plochám. Neuroreport. 1999; 10: 453 – 459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Statistické parametrické mapy ve funkčním zobrazování: obecný lineární přístup. Hučení. Brain Mapp. 1995; 2: 189 – 210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999; 19: 6610 – 6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Prefrontální-cingulate interakce při monitorování akce. Nature Neuroscience. 2000; 3: 516 – 520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Drogová závislost a její základní neurobiologický základ: důkaz o neuroimagingu pro zapojení frontální kůry. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2002; 159: 1642 – 1652. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Jak kognice moduluje afektivní reakce na chuť a chuť: vlivy shora dolů na orbitofrontální a pregenní cingulate kortice. Cereb. Kůra. 2007 Dec 1; [EPUB před tiskem]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. Zvýšený index tělesné hmotnosti je spojen s výkonnou dysfunkcí u jinak zdravých dospělých. Compr. Psychiatrie. 2007; 48: 57 – 61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Snížené objemy hřbetních a orbitálních prefrontálních šedých látek u schizofrenie. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2000; 57: 761 – 768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. Snížené striatální receptory dopaminu D2 u obézních krys Zucker: změny během stárnutí. Mozek. Res. 1992; 589: 338 – 340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Hustoty vázání dopaminového transportéru a D2 receptoru u myší náchylné nebo rezistentní na chronickou obezitu vyvolanou dietou s vysokým obsahem tuku. Behav. Brain Res. 2006; 175: 415 – 419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. Mechanismy mozku v klasickém kondicionování člověka: studie toku krve PET. NeuroReport. 1995; 6: 1723 – 1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, a kol. Exprese mRNA receptoru dopaminu D1 a D2 v celé hemisféře lidského mozku. J. Chem. Neuroanat. 2001; 22: 127 – 137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. Účinky akutní D2-dopaminergní blokády na somatosenzorické kortikální reakce u zdravých lidí: důkaz vyvolaných magnetických polí. Neuroreport. 2003; 14: 1609 – 1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Topografické projekce v globus pallidus a substantia nigra selektivně umístěných lézí v precommissurálním caudátovém jádru a putamenu v opici. Exp. Neurologie. 1971; 33: 584 – 596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polymorfismy v dopaminovém D2 receptorovém genu a jejich vztahy k striatální hustotě dopaminového receptoru zdravých dobrovolníků. Mol. Psychiatrie. 1999; 4: 290 – 296. [PubMed]
32. Kelley AE. Paměť a závislost: sdílené nervové obvody a molekulární mechanismy. Neuron. 2004; 44: 161 – 179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Kortikální a limbická aktivace při sledování potravin s nízkým obsahem kalorií. Neuroimage. 2003; 19: 1381 – 1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, et al. Geneticky určené rozdíly v učení z chyb. Věda. 2007; 318: 1642 – 1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Věda. 1988; 242: 715 – 723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognitivní funkce u starších dospělých s normální hmotností, nadváhou a obezitou: analýza pokročilého kognitivního tréninku pro kohorty nezávislých a vitálních starších osob. J. Am. Geriatr. Soc. 2006; 54: 97 – 103. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. Zvýšení fokálně indukované plasticity mozku dopaminem. Cereb. Kůra. 2007 [Epub před tiskem]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Menší aktivace levé dorsolaterální prefrontální kůry v reakci na jídlo: rys obezity. Dopoledne. J. Clin. Nutr. 2006; 84: 725 – 731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Příručka fyziologie. In: Plum F, Mountcastle VB, editoři. Dopoledne. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. str. 419 – 459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. Čas vědomého záměru jednat v souvislosti s počátkem mozkové aktivity (potenciál pohotovosti). Bezvědomé zahájení svobodně dobrovolného aktu. Mozek. 1983; 106: 623 – 642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. Účinky krevního toku na vazbu [11C] raclopridu v mozku: modelové simulace a kinetická analýza PET dat. J. Cereb. Metoda krevního toku. 1994; 14: 995 – 1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. Grafická analýza reverzibilní vazby z měření časové aktivity. J. Cereb. Metoda krevního toku. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Principy behaviorální neurologie. Davis; Philadelphia: 1985.
44. Mirabella G. Endogenní inhibice a nervový základ „svobodné vůle“ J. Neurosci. 2007; 27: 13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. Zobrazování 18F-fallypridu v mozku u normálních dobrovolníků: analýza krve, distribuce, studie opakovaného testování a předběžné hodnocení citlivosti na účinky stárnutí na dopaminové D-2 / D-3 receptory. Synapse. 2002; 46: 170 – 188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontální kůra reguluje výpary a uvolňování vysílače v mezolimbických dopaminových neuronech potkanů ​​studovaných in vivo. Neurosci. Lett. 1993; 157: 53 – 56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Ventrální tegmentální systém (A10): neurobiologie 1 Anatomie a konektivita. Brain Res. 1987; 434: 117 – 165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Poznávací zdrženlivost a citlivost na narážky na hlad a sytost. Physiol. Behav. 1990; 47: 477 – 481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. Abnormality mozku u lidské obezity: morfometrická studie založená na voxelu. Neuroimage. 2006; 31: 1419 – 1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. Rozhodování v obezitě: studie využívající hazardní hry. Jíst. Hmotnost Disord. 2006; 11: 126 – 132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Účinky inzulínu na centrální nervový systém - zaměření na regulaci chuti k jídlu. Horm. Metab. Res. 2006; 38: 442 – 446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. Alela A1 lidského genu pro dopaminový receptor D2 predikuje nízkou dostupnost D2 receptoru u zdravých dobrovolníků. Mol. Psychiatrie. 1998; 3 (3): 256 – 260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Funkční konektivita bazálních ganglií založená na metaanalýze pozitronové emisní tomografie 126 a publikací o funkční magnetické rezonanci. Cereb. Kůra. 2006; 16: 1508 – 1521. [PubMed]
54. Ray JP, Cena JL. Organizace projekcí z mediodorsálního jádra thalamu na orbitální a mediální prefrontální kůru u makaků. Comp. Neurol. 1993; 337: 1 – 31.
55. Ritchie T, Noble EP. Asociace sedmi polymorfismů genu pro dopaminový receptor D2 s vazebnými charakteristikami pro mozkový receptor. Neurochem. Res. 2003; 28: 73 – 82. [PubMed]
56. Robbins TW. Řazení a zastavení: frontostriatální substráty, neurochemická modulace a klinické důsledky. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007; 362: 917 – 932. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Vylepšené afektivní mozkové reprezentace čokolády v cravers vs. non-cravers. Eur. J. Neurosci. 2007; 26: 1067 – 1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA a kol. Medián somatosenzorického nervu vyvolal potenciály. Přechodná potenciace frontálních složek vyvolaná apomorfinem u Parkinsonovy choroby a parkinsonismu. Elektroencefalogr. Clin. Neurophysiol. 1995; 96: 236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. Orbitofrontální kůra a basolaterální amygdala kódují očekávané výsledky během učení. Nat. Neurosci. 1998; 1: 155 – 159. [PubMed]
60. Sturm R. Účinky obezity, kouření a pití na zdravotní problémy a náklady. Health Aff. (Millwood) 2002; 21: 245 – 253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999; 2: 73 – 82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Funkční neuroimaging: nová generace studií lidského mozku ve výzkumu obezity. Obes. X.UMX; 2003: 4 – 229. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Neuroanatomické koreláty hladu a nasycení u lidí pomocí pozitronové emisní tomografie. Proc. Natl. Acad. Sci. USA A. 1999; 96: 4569 – 4574. [Článek zdarma pro PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. Omezení potravy výrazně zvyšuje dopaminový D2 receptor (D2R) u potkaního modelu obezity, jak bylo hodnoceno in vivo muPET zobrazením ([11C] racloprid) a in vitro ([3H] spiperon) autoradiografií. Synapse. 2008; 62: 50 – 61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Relativní preference odměn v orbitofrontální kůře primátů. Příroda. 1999; 398: 704 – 708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. Výrazné snížení uvolňování dopaminu ve striatu u detoxikovaných alkoholiků: možné orbitofrontální postižení. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. Vysoké hladiny dopaminových D2 receptorů u neovlivněných členů alkoholických rodin: možné ochranné faktory. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2006; 63: 999 – 1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. Mozkový dopamin je spojován s stravovacím chováním u lidí. Int. J. Eat. Nepořádek 2003; 33: 136 – 142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Nízká hladina mozkových dopaminových receptorů D2 u zneužívání metamfetaminu: souvislost s metabolismem v orbitofrontální kůře. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. Zobrazování endogenní dopaminové kompetice s [11C] raclopridem v lidském mozku. Synapse. 1994; 16: 255 – 262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, a kol. Reprodukovatelnost opakovaných měření vazby 11C raclopridu v lidském mozku. J. Nucl. Med. 1993a; 34: 609 – 613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, a kol. Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u uživatelů kokainu. Synapse. 1993b; 14: 169 – 177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Zvýšená klidová aktivita orální somatosenzorické kůry u obézních jedinců. Neuroreport. 2002; 13: 1151 – 1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Důkaz mozkové dopaminové patologie u obezity. Lanceta. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. Funkční význam zvětšení komor a kortikální atrofie u normálů a alkoholiků hodnocených pomocí PET, MRI a neuropsychologického testování. Radiologie. 1992; 186: 59 – 65. [PubMed]
76. Wardle J. Stravovací chování a obezita. Recenze obezity. 2007; 8: 73 – 75. [PubMed]
77. Vlk PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Vztah obezity k kognitivní funkci: význam centrální obezity a synergický vliv doprovodné hypertenze. Studie Framinghamského srdce. Měna. Alzheimer Res. 2007; 4: 111 – 116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Podmíněné podněty vyvolávají krmení u saturovaných krys: role pro učení při iniciaci jídla. Věda. 1983; 220: 431 – 433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Vyšetření výkonné dysfunkce spojené s frontostriatálními obvody u Parkinsonovy nemoci. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006; 28: 1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, et al. Lidská striatální reakce na hlavní nevysvětlující podněty. J. Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]
________________________________________