Zveřejněno online Sep 18, 2008. dva: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
PLNÁ STUDIE: Mediální orbitofrontální kortexová šedá hmota je u jedinců závislých na látce snižována
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompsonová,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owensová,1 Thomas Crowley,2 a Marie Banich2,3
Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Biol Psychiatry
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.
Abstraktní
Pozadí
Chronická expozice drogám závislosti vyvolává buněčné adaptace v orbitofrontálním kortexu (OFC) a související limbicko-prefrontální cesty, které mohou být základem chování souvisejícího se zneužíváním. Sklon k riskantním rozhodnutím i přes podstatné negativní důsledky může být zprostředkován mediální OFC dysfunkcí u osob závislých na látce (SDI). Testovali jsme hypotézu, že mediální objem OFC šedé hmoty (GM) by byl nižší v SDI ve srovnání s kontrolami.
Metody
Zúčastnilo se devatenáct SDI a 20 kontrol. SDI byly závislé na 2 nebo více látkách, nejčastěji kokainu, amfetaminu a alkoholu s průměrnou dobou abstinence 4.7, 2.4 a 3.2 roku. Váhy s vysokým rozlišením T1 Snímky byly získány na 3T MR systému. Zpracování obrazu a analýzy byly prováděny pomocí voxelové morfometrie (VBM) implementované v SPM5. Rozdíly v regionálním objemu GM byly testovány pomocí analýzy kovariančního modelu, který se mění pro globální GM a věk. Statistické mapy byly nastaveny na p <05, korigované na vícenásobná srovnání. Mediální objem GM OFC koreloval s behaviorálním výkonem u modifikovaného úkolu hazardu.
výsledky
Ve srovnání s kontrolami byl ve srovnání s kontrolními skupinami pozorován nižší objem GM specificky v bilaterální mediální OFC v SDI. Tam byla malá ale významná korelace mezi mediální OFC GM a vytrvalost hraní vysoce rizikových balíčků na upraveném hazardním úkolu.
Závěry
Toto je první článek, který používá VBM s korekcí celého mozku pro vícenásobná srovnání v SDI po prodloužené abstinenci. Redukovaný mediální OFC GM může odrážet dlouhodobé adaptace v rámci systému odměňování, který je základem patologického rozhodování o látkové závislosti.
Úvod
Závislost na látce je charakterizována abnormálním cílem zaměřeným na chování a byla konceptualizována jako patologická usurpace kortiko-striatálního limbického okruhu zprostředkujícího chování odměny (1,2,3,4). Dlouhodobé buněčné změny v prefrontálním kortexu spojené s opakovanou expozicí léčivem jsou považovány za zprostředkovatele dysfunkčního chování zaměřeného na cíl a zhoršených rozhodnutí, která vedou k závislosti na konečném stádiu.
Neuroimagingové studie dokazují funkční (5,6,7,8) a strukturálních abnormalit v orbitofrontálním kortexu (OFC) v látkové závislosti. Liu a kol. ve srovnání s kontrolami zjistila menší prefrontální, ale nikoli temporální kortex, u uživatelů užívajících poly-látky (9). Studie používající morfometrii založenou na voxelu (VBM) zjistily snížený mediální OFC, přední cingulate a insulární šedou hmotu u závislých na kokainu (10) a prefrontální a temporální šedou hmotu u závislých na opiátech (11). Ve studii závislosti na metamfetaminu a infekci HIV byl metamfetamin spojen se zvýšením objemu lentiformní šedé hmoty, ale komplikovaný protichůdnými účinky infekce HIV na objem mozku. Omezení těchto studií bylo opakování užívání nelegálních drog ve srovnání s časem MR skenování. To je důležité, protože a) některé účinky léků na nervový substrát mohou být reverzibilní, jak bylo prokázáno u alkoholu (12,13,14) ab) neurální substráty, které se podílejí na akutních účincích léků, se pravděpodobně liší od těch, které jsou základem pro závislost na konečném stadiu (2). Současná studie se tedy snažila určit model ztráty šedé hmoty u osob závislých na látce (SDI) po prodloužené abstinenci.
Údaje použité pro tuto studii byly shromážděny jako součást studie, ve které jsme uvedli sníženou prefrontální mozkovou aktivitu v SDI ve srovnání s kontrolami během rozhodování (15). Úkolem byla modifikovaná úloha Iowa Gambling Task (IGT), která simuluje nejistotu a odměnu v reálném rozhodování, které bylo původně vyvinuto pro testování zhoršeného rozhodování u pacientů s ventrálními mediálními prefrontálními kortexovými lézemi (16). Tyto výsledky rozšiřujeme zde stanovením, zda je objem mediální OFC šedé hmoty nižší v abstinentním SDI ve srovnání s kontrolami
Metody
Předměty
Na této studii se podílelo třicet devět subjektů, včetně kontrol 20 (ženy 14 / 6men, 33 SD 11 let) a 19 závislých osob (SDI) (ženy 9 / muži 10, 35 SD 7 roky). SDI byli rekrutováni z University of Colorado School of Medicine Addiction Research and Treatment Service (ARTS), služby dlouhodobé rezidenční léčby. Kritéria pro začlenění zahrnovala závislost na jedné nebo více nelegálních látkách s použitím kritérií DSM-IV. Kritéria pro zařazení do kontrolní skupiny nebyla diagnostikována zneužíváním návykových látek nebo závislostí. Vylučovací kritéria pro všechny účastníky zahrnovala neurologická onemocnění, schizofrenii nebo bipolární poruchu, předchozí významné poranění hlavy, pozitivní stav HIV, diabetes, hepatitidu C nebo jiné závažné zdravotní onemocnění a IQ menší než 80. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas schválený komisí Colorado Multiple Institutional Review Board.
Behaviorální opatření
V SDI byla měřena závislost na léčivech pomocí počítačového kompilačního modulu CIDI (Composite International Diagnostic Interview) (CIDI) - Substance Abuse Module (SAM) (CIDI-SAM).17). CIDI-SAM je strukturovaný rozhovor určený pro vyškolené laické tazatele a prokázalo se, že má dobrou testovací a testovací spolehlivost (18). U každého léku byl zaznamenán počet příznaků a datum posledního použití. CIDI-SAM nebyl dán do kontroly. Údaje o výkonu upraveného úkolu v oblasti hazardních her byly k dispozici pro 34 (ovládací prvky 15, 19 SDI) subjektů 39. Použili jsme úpravu Iowa Gambling Task (IGT) upravenou pro experiment fMRI (16). Podrobnosti o úkolu byly dříve popsány (15). Tam byly 80 zkoušky, pro které si subjekt vybral "Play nebo Pass" a ty byly rozděleny do 2 časových bloků, brzy a pozdě. Počet případů, kdy se jednotlivci rozhodli hrát „špatné“ balíčky na počátku ve srovnání s pozdními zkouškami, byl sčítán. Opakovaná analýza rozptylu (rmANOVA) s využitím IQ, vzdělání a věku jako kovariátů byla provedena v SPSS analýze účinků interakce skupin po čase.
IQ byla měřena na základě dvou subtestu Wechslerova zkrácená škála inteligence, ve které byly podávány subtesty slovní zásoby a matice.
MR Imaging
Obrázky byly získány na MR skeneru 3.0T celého těla (General Electric, Milwaukee, WI) za použití standardní cívky s kvadraturní hlavou. Sekvence SPGR-IR s vysokým rozlišením 3D T1 použila následující parametry: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matice, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 v rovině), tloušťka řezu 1.7 mm, koronální rovina. Doba skenování byla 9 ′ 24 ″. Neuroradiolog (JT) vyhodnotil anatomické obrazy pro pohybové artefakty a obrázky EPI T2 * pro hrubé strukturální abnormality, zejména encefalomalacie. Žádné studie nebyly vyloučeny.
Zpracování obrazu a statistiky
Zpracování obrazu bylo provedeno pomocí nástroje Morphometry na bázi Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementované v SPM5 spuštěném na Matlab 7.5. VBM v SPM5 kombinuje tkáňovou segmentaci, korekci zkreslení a prostorovou normalizaci do jednotného modelu (19). Skrytá Markov Random Fields byla použita pro zlepšení přesnosti segmentace tkáně (medium HMRF 0.3). V opačném případě byly použity výchozí parametry. Jednotlivé mozky byly normalizovány na mapy pravděpodobnosti tkáně poskytnuté Mezinárodním konsorciem pro mapování mozků (ICBM). Gaussovo jádro 12 mm FWHM vedlo ke konečnému vyhlazení 14 × 15 × 14 mm3. Na druhé úrovni byla data celého mozku modelována napříč skupinami pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) s celkovým objemem a věkem GM jako kovariáty. Účinky celkového objemu GM byly odstraněny, aby bylo možné odvodit regionální rozdíly v objemu GM. Byla použita maska absolutní prahové hodnoty 1. Statistické mapy byly nastaveny na prahové hodnotě na úrovni klastru p <05, korigovány na vícenásobná srovnání pomocí chyby rodiny (FWE) a prahové úrovni na úrovni voxelu p <005. K zajištění platnosti statistik na úrovni klastru byla použita neizotropní korekce hladkosti (20).
Mediální OFC oblast zájmu (ROI)
Pro potvrzení analýz celého mozku byla provedena analýza ROI pravého a levého mediálního OFC pomocí knihovny ROI v automatizované anatomické značce (AAL) v sadě nástrojů Marsbar SPM (21,22).
Korelace mezi objemem GM a rozhodovacím chováním
GM objem byl získán z voxelu odpovídajícímu globálním maximům skupinového rozdílového modelu, který byl lokalizován na mediálním OFC (-5, 53, -5, MNI) (Obrázek 1). Částečná korelace mezi objemem GM a údaji o chování upravená pro IQ, vzdělání a celkovou GM byla považována za významnou při p <05, 1-ocas. Byl použit jednostranný test, protože se předpokládalo, že vyšší GM bude korelovat s větším vyhýbáním se „špatným“ kartám.
Korelace mezi GM objemem a počtem CIDI symptomů
Pro každý lék CIDI-SAM generoval počet příznaků (celkový součet 11, závislost na 7 a symptomy zneužívání 4). Byla provedena parciální korelace mezi počtem symptomů a mediálním objemem OFCGM upraveným pro celkový GM, IQ a věk.
Vliv pohlaví na GM objem a rozhodovací chování
2 × 2 (gender, skupina) ANOVA s kovariantami věku a celkového GM a korekcí vícenásobného srovnání byla prováděna hodnocením hlavního účinku pohlaví a pohlaví podle skupinových interakcí na objem GM a rozhodovací chování.
výsledky
Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl ve věku ani pohlaví. Mezi skupinami byly rozdíly ve vzdělání a IQ. IQ a vzdělání byly korelované (p = .03). Tabulka 1 ukazuje počet kritérií pro SDI pro závislost nebo zneužívání. Existovala značná variabilita trvání abstinence napříč a uvnitř různých léků. Průměrná abstinence od kokainu, alkoholu a amfetaminu byla 4.7, 3.2 a 2.4 let.
Analýza celého mozku
Ovládací prvky> SDI
Obrázek 1 je překrytí barev a skleněný mozek z analýzy celého mozku pomocí ANCOVA, upravený pro známé stárnutí věku a globální GM. V bilaterálním mediálním OFC u kontrol bylo ve srovnání s SDI signifikantně více GM. Nejvýznamnějším rozdílem byl pravý mediální OFC ([-5, 53, -3], p <004, korigováno). Přidání IQ jako kovariátu nezměnilo výsledky. Protože IQ a vzdělání významně korelovaly, neopakovali jsme analýzu s oběma kovariátami.
SDI> Ovládací prvky
Ve srovnání s kontrolami používajícími stejnou korekci hladiny všech mozkových klastrů pro vícenásobné srovnání nebyly žádné významné oblasti zvýšené GM v SDI.
Analýza návratnosti investic
Mediální levá a pravá orbitofrontální oblast potvrdila výsledky analýz celého mozku (kontrola> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = 001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = 006).
Behaviorální
Na výběr špatných balíčků nebyl žádný hlavní vliv času ani skupiny. Kontroly měly tendenci vyhýbat se špatným balíčkům ve větší míře než SDI, ale tato interakce nebyla významná (Obrázek 2) (F = .88, p = .3).
Korelace mezi rozhodovacím výkonem a mediálním objemem šedé OFC
Malá, významná negativní korelace mezi mediálním objemem OFC GM a vyloučením špatných balíčků byla pozorována napříč skupinami (r = -. 39, p = .01,1-tail). Po úpravě o věk, vzdělání a IQ zůstala korelace značná (r = -. 35, p = .03, 1-tail). Korelace byla vyšší u kontrol (r = -. 37) než SDI (r = -. 22), ale vzhledem k malému počtu nebylo významné ve skupině (Obrázek 3).
Korelace mezi GM objemem a počtem CIDI symptomů
Mezi SDI nedošlo k žádné korelaci mezi mediálním objemem OFC GM a zneužíváním a počtem příznaků závislosti (celkem 11, závislost 7 a symptomy zneužívání 4).
Vliv pohlaví na GM objem a rozhodovací chování
Nebyly zjištěny žádné významné hlavní vlivy pohlaví nebo pohlaví podle skupinových interakcí na objem GM v OFC. Nebyl žádný rozdíl v pohlaví.
Diskuse
Zjištění redukované mediální orbitální frontální kortexové (OFC) šedé hmoty (GM) v osobě závislé na látce (SDI) ve srovnání s kontrolami je v souladu s předchozími studiemi. Franklin et al. ve srovnání s kontrolami používajícími metody morfometrie založené na voxelu (VBM), jako první, kteří uváděli nižší hodnoty GM u subjektů závislých na kokainu (10). Pozorovali nižší hustotu GM ve ventrální mediální OFC, přední cingulate a anterior insula. Lyoo et al. zjistil nižší GM v bilaterální mediální OFC u osob závislých na opiátech ve srovnání s kontrolami (11). Méně GM bylo také zjištěno u vyšších a středních frontálních a předních temporálních laloků. V obou těchto studiích pacienti užívali drogy blízko nebo v době MR skenování. Ve Franklin et al. Byl průměrný počet dnů kokainu naposledy použit před zobrazením 15. Ve druhém příspěvku byly osoby závislé na opiátech na udržování metadonu. Potenciálně významným rozdílem v současné studii je tedy relativně prodloužená abstinence. V této kohortě SDI abstinence byla průměrná doba 2.4 pro amfetamin a delší pro jiné léky. Reverzibilní účinky léků na strukturu mozku byly dobře dokumentovány pro alkohol. Obnova objemu mozku, jak bylo vyhodnoceno metodami MRI u alkoholiků, lze měřit během několika týdnů a může trvat měsíce po střízlivosti (13,23,12). Zdá se, že toto zotavení brání relapsu (13,14,23). Zatímco u ilegálních drog nebyly provedeny podobné studie s reverzibilní ztrátou tkání, studie PET neuroimaging u osob užívajících metamfetamin ukazují na snížení dostupnosti dopaminového transportéru, které se mění s prodlouženou abstinencí (24). Tyto časové změny spojené s ukončením a recidivou podtrhují důležitost studia dlouhodobých i krátkodobých změn. Prodloužená abstinence v naší populaci by tedy mohla odpovídat za relativně specifické změny mediálního OFC a naznačuje možnost, že rozdíly v mediálním OFC odrážejí přetrvávající, trvalé mozkové změny.
Orbitofrontální kortex se ukázal jako potenciální nervový substrát pro zhoršenou schopnost hodnotit očekávané výsledky vedoucí ke špatnému rozhodování mezi SDI (8,2,4Prostřednictvím spojení s limbickým systémem OFC integruje asociativní informace, aby vytvořil reprezentaci očekávaných výsledků. Chronické užívání drog vede k adaptacím nervové morfologie a buněčné signalizace, o nichž se předpokládá, že narušují kognitivní procesy, jako je rozhodování (8). Krysy léčené kokainem vykazují deficity ve funkcích závislých na OFC, jako je reverzní učení (4). U chronických uživatelů kokainu jsou metabolické abnormality relativně specifické pro frontální laloky (7). Jak bylo uvedeno výše, některé změny jsou přechodné, ale jiné mohou přetrvávat dlouho po expozici léku (2,25,26)
Naše nálezy jsou v souladu s behaviorálními studiemi, které ukazují rozhodovací deficity na Iowa Gambling Task (IGT) u pacientů s ventrálními mediálními OFC lézemi (16). Podobně jako pacienti s ventrálními mediálními frontálními lézemi jsou SDI postiženi IGT (27,28,29,30), i když jsou postižení méně závažné (\ t30,28,31). To je v souladu s našimi údaji, což naznačuje, že kontroly se časem vyhýbají „špatným“ balíčkům více než SDI, ale rozdíly nebyly významné. Negativní korelace mezi mediálním objemem OFC GM a rozhodnutím vyhnout se špatným kartám je v souladu s úlohou OFC při hodnocení očekávaných výsledků. Zdálo se, že korelace je způsobena především kontrolami, nikoli SDI. Následně jsme analyzovali, zda OFC GM koreluje s abstinencí, protože takový vztah by mohl naznačovat, že chronická expozice léku ovlivnila zjištění OFC GM. Mezi abstinencí a morfologií však nebyl žádný vztah. Na druhé straně nedostatek vztahu neznamená deficit před morbiditou, neboť k nálezům by mohla přispět řada dalších faktorů, včetně závažnosti závislosti na drogách, počtu nebo typu látek a faktorů životního prostředí. Pravděpodobně přetrvávají možnosti pre-morbidního stavu, post-lékového efektu nebo kombinace.
Nenalezli jsme oblasti významně zvýšené GM v SDI ve srovnání s kontrolami. Jedna studie používající metody ROI zjistila, že GM zvyšuje striatum, accumbens a parietální kortex (32). Jiní uváděli zvýšení striatálního objemu u osob užívajících kokain (33) a thalamu a pre-central gyrus u uživatelů marihuany (34) ve srovnání s kontrolami.
Hlavním metodologickým rozdílem mezi naším studiem a předchozími metodami používajícími VBM je použití jednotného modelu, který integruje segmentaci, korekci zkreslení a registraci (19). Dalším technickým rozdílem je, že snímky MR byly získány v 3T v této studii ve srovnání s předchozími studiemi u přípravku 1.5T (10,11,35,14). Ačkoli se neočekává, že by to mělo významný dopad na výsledky, stojí za povšimnutí, že studie, které kvantifikovaly poměr kontrastu k šumu v šedé hmotě a bílé hmotě (CNR), zjistily vyšší CNR u 3T ve srovnání s 1.5 T, když jsou parametry optimalizovány (36,37). Očekává se, že vyšší hladina šedé hmoty a bílé hmoty bude mít za následek lepší segmentaci tkáně a přesnější výsledky VBM pro daný prostorový rozlišení a poměr signál / šum.
Tato studie má několik omezení. Za prvé, velikost vzorku byla mírná (n = 39), i když v rozsahu podobných studií. Za druhé, subjekty byly závislé na více látkách, což vylučovalo závěry o účincích specifických pro léčivo na strukturu mozku. Za třetí, abstinence byla založena na self-reportu. SDI byly v rámci systému trestního soudnictví převedeny na rezidenční léčbu, a to buď na základě zneužívání (namísto vězení), nebo na základě trestu odnětí svobody a před propuštěním do zkušební doby. Předtím, než se mohli zúčastnit této studie, bylo zapotřebí minimálně 2 měsíců léčby. Čas v rozptýlení nebo vězení plus 2 měsíců v ARTS tak vedl k relativně dlouhé abstinenci. SDI byly pečlivě sledovány a byly podrobeny častým pozorovaným testům na moč. I když self-report může být nespolehlivý, je vysoce nepravděpodobné, že by došlo k akutním účinkům léků. Za čtvrté, zjištění skupinových rozdílů a vztahu mezi chováním a morfologií jsou neprůkazné o kauzalitě nebo predispozici. Konečně, i když diagnóza bipolární poruchy byla vylučující, neprovedli jsme specificky screening na závažnou depresi, u které bylo prokázáno, že je spojena se sníženým objemem OFC (38).
Závěrem jsme zjistili, že u osob závislých na abstinentních látkách bylo ve srovnání s kontrolami zjištěno silné snížení objemu GM omezené na bilaterální mediální OFC. Jedná se o první referát o nižším GM objemu v této populaci konkrétní na mediální OFC s použitím korekce celého mozku pro vícenásobná srovnání. Vzhledem k tomu, že abstinence byla prodloužena, snížený mediální OFC GM může odrážet dlouhodobé adaptace v rámci systému odměňování, který je základem patologického rozhodování při látkové závislosti.
Poděkování
Tato publikace byla podpořena Grantovým číslem K08DA1505 od NIH / NIDA a Institutem pro výzkum patologických her a příbuzných poruch, Harvard Medical School Division of Addiction (JT) a DA 009842 (MD, TC). Jeho obsah je výhradně odpovědností autorů a nemusí nutně představovat oficiální názory NIH. Děkujeme Kenovi Gaipovi a Julie Millerové ze služby Léčba závislosti a výzkumu za jejich podporu.
Poznámky pod čarou
Finanční zveřejnění: Autoři neuváděli žádné biomedicínské finanční zájmy ani možné střety zájmů.
Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
Seznam referencí
;