Optogenetická disekce mediálního prefrontálního kortexu (2014)

Informace o autorovi ► Poznámky k článku ► Autorská a licenční informace

Tento článek byl citováno další články v PMC.

Mediální prefrontální kůra (mPFC) je kriticky zapojena do řady kognitivních funkcí, včetně pozornosti, inhibiční kontroly, formování návyků, pracovní paměti a dlouhodobé paměti. Kromě toho se předpokládá, že mPFC díky své husté propojenosti s subkortikálními oblastmi (např. Thalamus, striatum, amygdala a hippocampus) vykonává výkonnou kontrolu shora dolů nad zpracováním averzivních a chutných podnětů. Protože mPFC se podílí na zpracování širokého spektra kognitivních a emocionálních podnětů, má se za to, že funguje jako centrální náboj v mozkových obvodech zprostředkujících symptomy psychiatrických poruch. Nová technologie optogenetiky umožňuje anatomickou a funkční disekci obvodů mPFC s bezprecedentním prostorovým a časovým rozlišením. To poskytuje důležité nové poznatky o příspěvku konkrétních neuronálních subpopulací a jejich připojení k funkci mPFC ve zdravotních a chorobných stavech. V tomto přehledu předkládáme současné poznatky získané pomocí optogenetických metod týkajících se funkce a dysfunkce mPFC a integrujeme je se zjištěními z tradičních intervenčních přístupů používaných k prozkoumání obvodů mPFC ve zvířecích modelech kognitivního zpracování a psychiatrických poruch.

Cytoarchitektura mPFC

Lokální síť mPFC sestává hlavně z excitačních pyramidálních buněk (80 – 90% z celkové populace) a inhibičních GABAergických interneuronů (10 – 20% z celkové populace), které lze na základě morfologických změn dále rozdělit na různé typy buněk, fyziologické a molekulární vlastnosti (Ascoli et al., 2008; DeFelipe a kol., 2013). Dobře studované GABAergické interneuronové podtypy zahrnují perisomatické cílení rychle stoupajícího parvalbuminu (PV) interneurony a dendritické cílení somatostatin (SOM) interneurony. PV interneurony jsou zvláště klinicky zajímavé, protože je známo, že jejich počet u schizofrenických pacientů (diskutováno níže) (Beasley a Reynolds, 1997; Lewis a kol., 2005). Oba typy interneuronů mají silnou kontrolu nad místními obvody, protože jsou schopny synchronizovat špičkovou aktivitu pyramidálních buněk, které generují neuronální oscilace (Kvitsiani et al., 2013). Ukázalo se, že selektivní fotostimulace PVR a SOM interneuronů exprimujících ChR2 v mPFC myší generuje odlišné obvodové reakce (Kvitsiani et al., 2013). Bylo zjištěno, že neurony parvalbuminu kontrolují výstupy hlavních pyramidálních neuronů, protože vykazovaly rychlou, silnou a jednotnou inhibici při palbě hlavních buněk (Kvitsiani et al., 2013; Sparta a kol., 2014). Na druhé straně neurony somatostatinu modulovaly vstup, který hlavní pyramidové neurony obdržely, a inhibiční účinek synchronní fotostimulace těchto neuronů byl slabý, variabilnější a natahovaný po delší dobu (Kvitsiani et al., 2013). Optogenetické přístupy potvrdily kritický přínos palby GABAergického interneuronu k kmitání gama a emočnímu chování (Vertes, 2006; Cruikshank a kol., 2012; Yizhar, 2012; Malý a Carter, 2013). Pyramidální neurony ve vrstvě V (viz níže) mPFC lze charakterizovat jako tlusté všívané, subkortikálně vyčnívající buňky a jako tenké všívané, kolosálně vyčnívající buňky (Dembrow a Johnston, 2014). Optogenetická modulace odhalila, že kolosálně promítané buňky odlišně inervují oba subtypy a ukázaly, že PV interneurony preferenčně inhibují subkorticky promítající pyramidové neurony (Lee et al., 2014a). Pyramidové buněčné podtypy lze také rozlišit na základě exprese dopaminového D1 nebo dopaminového D2 receptoru (D1-R a D2-R), z nichž se neurony D1-R podílejí na kontrole příjmu potravy selektivní optogenetickou aktivací této populace ( Land a kol., 2014).

Vrstvy a konektivita mPFC

Laminární organizace hlodavce mPFC se mírně liší od organizace ostatních kortikálních oblastí, které mají zřetelnou vstupní vrstvu IV (Uylings et al., 2003). Efektivní projekce granulárních kortexů do subkortikálních oblastí vznikají z hlubokých vrstev V a VI a granulární kortikokortikální spojení jsou hlavně vytvářena neurony v povrchových vrstvách II a III (Douglas a Martin, 2004). Hlodavci mPFC však postrádá klasickou vstupní vrstvu IV (Uylings et al., 2003). Hluboké i povrchové vrstvy mPFC dále přijímají dálkové vstupy z kortikálních a subkortikálních oblastí a promítají se do dalších (limbických) struktur (Sesack et al., 1989; Gabbott a kol., 2005; Hoover a Vertes, 2007).

Laminární obrazec má důležité důsledky pro zpracování signálu v mPFC. Aferentní projekce pocházející z limbických a kortikálních oblastí se zaměřují hlavně na povrchové vrstvy I a II / III (Romanski et al., 1999). Dlouhá technická omezení znemožňovala mapování funkčních spojení, protože pouhé překrývání páteře a axonální varikozita nutně neznamená funkční spojení a párové záznamy jsou nevhodné pro zkoumání spojení dlouhého dosahu (Petreanu et al., 2007). Kromě toho je většina excitačních vstupů dlouhého dosahu přerušena v akutních řezech, což brání měření s elektrickou stimulací. Optogenetická aktivace presynaptických terminálů exprimujících ChR2 ukázala, že PLC pyramidové neurony vrstvy II dostaly funkční vstupy z kontralaterálního mPFC, středního thalamického jádra (MTN), basolaterálního amygdaly (BLA) a ventrálního hipokampu (HPC; Little and Carter) 2012). Tato vstupní vlákna synchronizovaná na různých dendritických místech, která byla často špatně předpovídána pouze anatomií, a spojení ukázala zaujatost pro populace páteřů odlišného objemu (Little and Carter, 2012). Vzhledem k tomu, že objem páteře koreloval se silou excitačního postsynaptického proudu (EPSC; Humeau et al., 2005), tato jemně vyladěná anatomická a funkční konektivita je ideální polohou mPFC pro integraci a předávání informací z preferenčních aferentních zdrojů. Jak dmPFC, tak vmPFC jsou silně propojeny s thalamusem (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Thalamocortical spojení jsou životně důležitá pro zprostředkování procesů senzace, vnímání a vědomí (John, 2002; Alitto a Usrey, 2003). Kromě thalamického vstupu získaného neurony vrstvy II (Little and Carter, 2012), thalamické neurony, které synchronizují na neurony mPFC vrstvy I, byly také identifikovány s optogenetiky (Cruikshank et al., 2012). Fotostimulace thalamokortikálních projekcí pocházejících ze středních linií a paralaminarových talamických jader vedla rychlé a robustní synaptické reakce v interneuronech s pozdním bodováním ve vrstvě I, které byly silněji vzrušeny než pyramidové buňky (Cruikshank et al., 2012). Tyto interneurony byly schopné řídit dopřednou inhibici pyramidálních buněk vrstvy II / III (Cruikshank et al., 2012). Naproti tomu farmakologická aktivace neokortikálních interneuronů vrstvy I za použití cholinergních agonistů neindukovala přímou inhibici (Christophe et al., 2002). Synaptické odpovědi interneuronů mPFC byly dále udržovány po opakované fotostimulaci thalamocortical projekcí (Cruikshank et al., 2012). Tato optogenetická zjištění naznačují, že neurony thalamokortikální projekce jsou schopny řídit přenos po relativně dlouhou dobu (minuty), která je nezbytná pro funkci pracovní paměti (diskutováno níže).

Podoblasti mPFC jsou také vzájemně propojeny (Heidbreder a Groenewegen, 2003). Propojitelnost mezi ILC a PLC byla hodnocena metodami trasování a nedávno také pomocí optogenetických nástrojů (Vertes, 2004; Ji a Neugebauer, 2012). Ji a Neugebauer prokázali, že fotostimulace pyramidových buněk ILC snížila spontánní a evokovanou aktivitu v PLC pyramidálních buňkách, pravděpodobně zprostředkovaná inhibicí dopředného podávání (Ji a Neugebauer, 2012). Na rozdíl od toho, jak spontánní, tak evokovaná aktivita u ChR2 exprimujícího hluboké vrstvy ILC pyramidálních neuronů byla zvýšena po optické aktivaci této populace neuronů, aniž by to ovlivnilo chování ILC inhibujících neuronů (Ji a Neugebauer, 2012). Protože ILC a PLC projektují odlišně v mozku a mají různé role v několika procesech, včetně obvyklého chování, vyjadřování podmíněného strachu a návykového chování (Killcross a Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever a kol., 2010; Sierra-Mercado a kol., 2011), tento mechanismus může umožnit ILC inhibovat výstup PLC a současně aktivovat jeho subkortikální cílové oblasti.

MPFC silně promítá do dalších kortikálních a subkortikálních mozkových oblastí, což mu umožňuje vykonávat kontrolu nad viscerálními, automatickými, limbickými a kognitivními funkcemi (Miller a Cohen, 2001; Hoover a Vertes, 2007). Trasovací studie ukázaly dorsoventrální posun podél mPFC z převážně senzorimotorických cílových oblastí dmPFC do limbických cílových oblastí vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover a Vertes, 2007). Glutamatergické projekce mPFC do jádra a skořápky nucleus accumbens (NAc) byly dobře popsány a validovány optogenetickými přístupy (Britt et al., 2012; Suska a kol., 2013). Je zajímavé, že mikroinjekcí Cre-dependentního ChR2 AAV vektoru u myší Dlxi12b :: Cre, Lee et al. (2014 c) poskytly důkazy o existenci mPFC GABAergních neuronů, které mají projekce NAc na dlouhé vzdálenosti. To ukazuje, že ne všechny GABAergické neurony, které sídlí v mPFC, jsou lokální interneurony. Kromě toho byly studovány glutamatergické PLC projekce na BLA pomocí optogenetické technologie. Tato cesta je považována za důležitou pro integraci vyššího kognitivního zpracování s vrozenými emocionálními odpověďmi (Yizhar, 2012), proces dysregulovaný při poruchách nálady (podrobněji popsán níže). Little and Carter (2013) optogeneticky cílené PLC vrstvy II a identifikovaly dvě odlišné populace pyramidálních buněk v této vrstvě, které buď promítají do kontralaterálního mPFC nebo do BLA. Tyto neurony projekce PLC byly podobné v anatomii a fyziologických vlastnostech, což komplikovalo zkoumání jejich funkce obvodu. Fotostimulace kontralaterálních mPFC nebo BLA presynaptických terminálů exprimujících ChR2 spárovaných s celobuněčnými záznamy mPFC nebo BLA projektujících pyramidové neurony prokázala, že nejsilnější synaptické spojení vykazovaly BLA na BLA projektující PLC neurony. Zvýšený synaptický přenos v této cestě byl spojen se zvýšenou hustotou páteře, větším objemem páteře a synaptickým zaměřením. Navíc, BLA vstupy cílené páteře poblíž soma PLC-BLA neuronů, které byly schopny vyvolat silnější EPSC než projekce zaměřené na dendrit (Little and Carter, 2013). Projekce PLC-BLA se také zaměřují na zlomek GABAergických interneuronů v BLA, což v některých případech vyvolalo dopřednou inhibici přenosu GABAergic (Hübner et al., 2014). Tato jedinečná propojitelnost mezi PLC a BLA může umožnit vysoce efektivní obousměrnou komunikaci, která může být důležitá pro kontrolu shora dolů nad reakcí na emoční podněty.

Tato počáteční zkoumání demonstrují jedinečné možnosti optogenetiky zkoumat obvody mPFC na úrovni jednotlivých buněk, konektivitu uvnitř mPFC a dálkové a efekční projekce na velké vzdálenosti. Fotostimulace v přípravcích na akutní plátky je vysoce relevantní metoda pro anatomicky rozřezat funkční spojení a změřit synaptické vlastnosti mezi různými neuronálními populacemi. Chcete-li však určit, zda je určité spojení příčinně zapojeno do definovaného kognitivního procesu, in vivo je vyžadována modulace nervové aktivity. V následujících částech budeme hovořit o zjištěních optogenetických intervencí u volně se pohybujících zvířat.

Výkon pracovní paměti, bdělost a časové ovládání

Pracovní paměť je složitý proces mozku, který odkazuje na dočasné ukládání informací (časové měřítko vteřin až minut) nezbytné pro kognitivní výkon (Baddeley, 1992). Do tohoto procesu byl zapojen mPFC, protože bylo zjištěno, že reverzibilní farmakologická inaktivace PLC zhoršuje výkon pracovní paměti (Gilmartin a Helmstetter, 2010). Funkci pracovní paměti lze posoudit pomocí úlohy trasování strachu, ve které po podmíněném stimulu následuje averzní nepodmíněný stimul po zpoždění několika sekund. Je známo, že prefrontální neurony vykazují trvalé zpoždění během zpoždění (Gilmartin a McEchron, 2005), což naznačuje úlohu mPFC při udržování reprezentace podmíněného stimulu během zpoždění. Kauzální důkazy o nutnosti neuronální aktivity mPFC přemostění zpoždění však byly poskytnuty teprve nedávno pomocí optogenetické intervence. Gilmartin a kol. (2013) exprimovaly ArchT v PLC neuronech (za použití neselektivního CAG promotoru), aby se umožnila inhibice specificky během fáze zpoždění sledovací úlohy strachu. Fotoinhibice během zpoždění ve skutečnosti zhoršila učení asociace mezi podmíněným a nepodmíněným stimulem, což potvrzuje, že pro výkon pracovní paměti při sledování stopy strachu je vyžadováno vybočení PLC neuronů. Jiným úkolem pro měření výkonu pracovní paměti je operativní zpožděná střídavá úloha, ve které zvířata alternativní páka stiskne s předem stanoveným zpožděním, aby získala odměnu (Dunnett et al., 1999). Excitotoxické léze a farmakologická inaktivace mPFC specificky narušily získávání a expresi zpožděné alternativní úlohy s dlouhým zpožděním, což naznačuje, že aktivita mPFC je zásadní, když jsou nároky na pracovní paměť vysoké (Rossi et al. 2012). Lézie ventrálního striata nebo dorzálního hippocampu, oblasti, které jsou silně spojeny s mPFC, nevedly ke snížení výkonu zpožděného střídání. Důležité je, že aktivace PV interneuronů v PLC selektivně během zpoždění zprostředkovaná ChR2 také významně zhoršila výkon v této úloze (Rossi et al., 2012). Tyto studie společně ukazují, že aktivita PLC je nezbytná pro výkon pracovní paměti a prokazují, že fotoaktivace PV interneuronů může napodobit účinky chronické léze a farmakologické inaktivace prostorově a časově přesným způsobem.

Funkce pracovní paměti mPFC je modulována několika monoaminovými systémy, včetně noradrenalinového a dopaminového (DA) systému (Rossetti a Carboni, 2005; Robbins a Roberts, 2007). Během prostorové pracovní paměti se extracelulární hladiny noradrenalinu zvyšují v mPFC a farmakologická stimulace alfa-2A adrenoreceptorů v PLC zvyšuje výkon pracovní paměti (Rossetti a Carboni, 2005; Ramos a kol., 2006). Pomocí optogenetiky bylo zjištěno, že fotoaktivace noradrenergních projekcí exprimujících ChR2 z lokusu coeruleus vyvolala přetrvávající palbu, buněčný korelace pracovní paměti, v PLC a ACC pyramidových neuronech, který byl zprostředkován aktivací presynaptických alfa1 a postsynaptických alfa2 adrenoreceptorů et al., 2013). Kortikální noradrenalin nebyl zapojen pouze do funkce pracovní paměti, ale věří se, že obecně koreluje se stavy pozornosti, bdělosti a vzrušení (Berridge, 2008). Carter a kol. (2010) použil optogenetický zásah k přesnému vyvolání přenosu noradrenalinu a ke studiu jeho vlivu na bdělost u myší. Osvětlení noradrenergních neuronů lokusu coeruleus exprimujících NpHR snížilo bdělost během aktivního období zvířete a způsobilo snížení extracelulárních hladin noradrenalinu v mPFC. V souladu s tím způsobila tonická a fázová fotostimulace neuronů locus coeruleus exprimujících ChR2 okamžité přechody mezi spánkem. Je zajímavé, že tonická aktivace zvýšila obecnou pohybovou aktivitu, zatímco fázická aktivace měla opačný účinek. Trvalá vysokofrekvenční (> 5 Hz) fotoaktivace neuronů locus coeruleus navíc vyvolala stav zástavy chování. Carter a kol. (2010) ukazují, že tento druhý účinek může být vyvolán deplecí mPFC noradrenalinových zásob, protože prodloužená fotostimulace snížila extracelulární hladiny noradrenalinu v mPFC a zástavy chování byly oslabeny inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu. Tato elegantní studie ukazuje, že uvolnění prefrontálního noradrenalinu je jemně vyladěno tak, aby ovlivnilo bdělost, přičemž i jemné rozdíly mají významný vliv na přechody ze spánku do bdění a vzrušení.

Pracovní paměť se obecně považuje za paměť dvou smyslových podnětů, které jsou odděleny zpožděním. Předpokládá se, že sledování času nebo paměť definovaného časového intervalu v časovém intervalu sekund zahrnuje interní hodinový systém, do kterého byl zapojen i obvod mPFC (Kim et al., 2013). Zejména DA přenos v mPFC byl zapojen do časování definovaného intervalu pomocí úlohy pevného časování intervalu (Drew et al., 2003). V nedávné studii bylo prokázáno, že přenos D1-R v mPFC má rozhodující roli v časové kontrole pohybu směrem k cíli (odměna) během definovaného časového intervalu (Narayanan et al., 2012). Farmakologická blokáda D1-R, ale ne D2-R v ILC a PLC, narušila časovou kontrolu nad odpovědí v úkolu s pevným časovým intervalem. Na podporu specifické úlohy D1-R, NpHR-zprostředkovaná optická inhibice mPFC D1-R exprimujících neuronů zhoršila výkonnost časování s pevným intervalem (Narayanan et al., 2012). Je pozoruhodné, že stimulace neuronů D2-R zprostředkovaná ChR1 během posledních 10 v intervalu 20 s zlepšila odpověď pouze na 20. Na základě těchto důkazů autoři tvrdí, že systém mPFC D1 reguluje časovou kontrolu chování zaměřeného na cíl, spíše než kódování plynutí času.

Navzdory značným pokrokům v posledních letech je třeba ještě mnoho poznat o neurobiologickém substrátu pracovní paměti a souvisejících funkcích porovnáním optogenetických intervencí mPFC při různých úkolech u stejného zvířete. To je důležité například pro posouzení společných rysů a rozdílů v obvodových mechanismech mPFC, které regulují časování intervalu a výkon pracovní paměti. Jemně vyladěné vypalování neuronů mPFC D1 zprostředkuje přesnou časovou kontrolu nad cílenou reakcí, ale zda (trvalá) aktivita této populace neuronů je také potřebná pro optimální výkon pracovní paměti, je třeba ještě studovat (Narayanan et al., 2012; Gilmartin a kol., 2013). Kromě toho, ačkoli tradiční manipulační přístupy naznačují, že cholinergní systém mPFC má klíčovou roli v pracovní paměti (Chudasama et al., 2004), v mPFC, tento neurotransmiterový systém nebyl dosud cílen přímo optogenetickou technologií.

Učení, paměť a zánik

Předpokládá se, že mPFC uplatňuje kognitivní kontrolu nad podmíněnou reakcí na averzní a odměňující podněty integrací informací o zkušených kontextech a událostech (Euston et al., 2012). Paradigma pro úpravu strachu je široce používaný zvířecí model pro studium funkce učení a paměti, stejně jako zánik získaných vzpomínek na strach (LeDoux, 2000; Milad a Quirk, 2012; Maren a kol., 2013). Specifické role pro podoblasti mPFC byly stanoveny při expresi podmíněné strachové paměti, přičemž dorzální regiony zprostředkovávají kódování a expresi strachové paměti a ventrální oblasti přispívají ke konsolidaci a expresi extinkční paměti (Peters et al., 2009; Courtin a kol., 2013). Tato zjištění jsou podložena lézemi, farmakologickými inaktivacemi a in vivo nahrávky špiček (Morgan a LeDoux, 1995; Milad a Quirk, 2002; Courtin a kol., 2013). Výzkum dočasného příspěvku specifických obvodových prvků mPFC byl však zahájen teprve nedávno. Za použití optogenetiky Courtin et al. (2014) zjistili, že fázová inhibice dmPFC PV interneuronů je základem projevu strachu, jak bylo hodnoceno zmrazením v paradigmatu strachu. Nejprve ukázali, že aktivita specifické subpopulace GABAergických interneuronů je inhibována během prezentace podmíněného podnětu spojeného s šokem nohou. Dále byla tato subpopulace identifikována jako interneurony PV, protože optická modulace PV neuronů zprostředkovaná ChR2 a ArchT zeslabila nebo vyvolala expresi podmíněného strachu. Je pozoruhodné, že optická inhibice těchto neuronů také vyvolala mrznoucí chování před kondicionováním strachu a obnovila vyjádření strachu po vyhynutí (Courtin et al., 2014). Zjistili, že odezva strachu řízená neuronem PV byla zprostředkována resetováním theta fázových oscilací v mPFC a dezinhibicí pyramidálních buněk promítajících do BLA, což dále podporovalo roli projekce mPFC-BLA v emoční kontrole. Tato studie také identifikovala druhou populaci inhibičních interneuronů, která vykazovala zvýšenou aktivitu během strachových stavů. Autoři spekulují, že tato subpopulace může inhibovat interneurony PV a přijímá vstupy z mozkových oblastí (např. Hippocampu, BLA), které řídí projev strachu (Courtin et al., 2014), zajímavá hypotéza, kterou zbývá do budoucna řešit. Zánik podmíněného strachu je spojen se sníženým přenosem excitační synaptické účinnosti mPFC do BLA pyramidálních buněk, ale neovlivnil výstup do interaburonů a interkalovaných buněk GABAergic BLA, jak bylo prokázáno pomocí optogenetiky (Cho et al., 2013). V důsledku toho se rovnováha excitace / inhibice (E / I) v této cestě pravděpodobně změní, zvýhodňuje inhibici a vede k potlačení reakce podmíněného strachu (Cho et al., 2013). Tyto optogenetické studie potvrzují roli dmPFC v řízení strachových reakcí a upřesňují dočasný přínos subpopulací GABAergických interneuronů v tomto chování. Zajímavá studie Lee a kol. (2014 c) ukázali, že fotoaktivace dlouhodobých GABAergických projekcí mPFC na NAc vyvolala vyhýbání se místům v reálném čase, což naznačuje, že tato nová cesta může také regulovat reakci na averzní podněty.

Obvyklé chování

Návyky jsou definovány jako vzorce chování, které nejsou citlivé na změny ve výsledné hodnotě. Obvyklé chování je odlišně regulováno podoblastmi mPFC; vzhledem k tomu, že PLC podporuje flexibilitu, aktivace ILC inhibuje flexibilitu a zvyšuje rigiditu chování (Killcross a Coutureau, 2003). Předchozí studie prokázaly, že léze a farmakologická inaktivace ILC indukují přechod z fixní na flexibilní reakci (Coutureau a Killcross, 2003). Časová kontrola neuronů ILC na obvyklé chování byla potvrzena a vylepšena opakovanou optogenetickou modulací. Krátká fotoinhibice pyramidových buněk ILC blokovala tvorbu a expresi obvyklého chování, ale následná behaviorální reakce závisí na načasování inhibice (Smith et al., 2012; Smith a Graybiel, 2013). V těchto studiích bylo obvyklé chování hodnoceno výcvikovými krysy, aby se získala odměna v úkolu s bludištěm T-bludiště. Po přetrénování se krysy staly necitlivými na devalvaci odměny. Zvířata pokračovala v cíleném chování, když byly pyramidové buňky ILC optogeneticky umlčeny během formování zvyku, ale jakmile byl zvyk zcela vyjádřen, fotoinhibice vyvolala nový obvyklý vzorec. Navíc, když se fotoinhibice opakovala během provádění nového zvyku, zvířata znovu vyjádřila původní zvyk (Smith et al., 2012). Toto okamžité přepínání mezi obvyklým chováním ukazuje, že dokonce i poloautomatické chování je během provádění pod kortikální kontrolou. Cílová oblast ILC, která zprostředkovává přepínání mezi návyky, dosud nebyla identifikována, ale projekce dorzolaterálního striata jsou zvláště zajímavé, protože podobný vzorec aktivity špice byl pozorován v obou regionech po založení návyku (Smith a Graybiel, 2013). Na základě těchto důkazů autoři navrhli, že vývoj obvyklého výkonu je určován rovnováhou senzorimotorické striatální aktivity a aktivity ILC citlivé na hodnotu. Zajímavé je, že pouze povrchové vrstvy ILC napodobovaly spikovou aktivitu v dorsolaterálním striatu (Smith a Graybiel, 2013), zdůrazňující potřebu použít optogenetické manipulace specifické pro jednotlivé vrstvy a cesty, aby bylo možné podrobněji studovat návykové obvody.

Deprese

Hlavní depresivní porucha (MDD) je jednou z nejčastějších psychiatrických poruch, která podle odhadů postihuje asi 5% světové populace, a proto je považována za hlavní příčinu zdravotního postižení na celém světě (Světová zdravotnická organizace, 2012). Kritéria diagnostiky závažných depresivních poruch zahrnují depresivní náladu a anhedonii (snížená schopnost zažít potěšení), které přetrvávají v průběhu času a ovlivňují každodenní zkušenost (Americká psychiatrická asociace, 2013). Diagnóza MDD dále zahrnuje somatické účinky, jako jsou poruchy příjmu potravy (ztráta hmotnosti nebo přírůstek hmotnosti), spánek (nespavost nebo hypersomnie), jakož i úrovně psychomotorické aktivity (agitovanost nebo retardace). Kognitivní pokles charakterizovaný poruchami v pracovní paměti a rozhodování, ztrátou koncentrace a zkreslením pozornosti je také považován za klíčový faktor při udržování depresivního stavu (Murrough et al., 2011). Mnohostranné fenotypové výrazy, které doprovázejí depresi, jsou připisovány dysfunkčním procesům ve více oblastech mozku a obvodech, včetně mozkové odměny, afektivních a výkonných řídících center.

Protože mPFC je považován za obvodový náboj, který podporuje kognitivní funkce vyššího řádu a poskytuje řízení shora dolů nad automatickými procesy spojenými s limbickým systémem (Clark et al., 2009; Murrough a kol., 2011; Treadway a Zald, 2011) se navrhuje, aby měl kritickou roli v afektivních a kognitivních deficitech spojených s depresí. U lidí jsou depresivní stavy spojeny s narušenou frontální aktivitou (hyper- nebo hypo-aktivace) a morfologií, o nichž se předpokládá, že přispívají k deficitům pracovní paměti, maladaptivní regulaci emocí (anhedonia, negativní vliv), zkreslení pozornosti a zhoršenému rozhodování ( Southwick a kol., 2005; Fales a kol., 2008; Beevers a kol., 2010; Disner a kol., 2011). Stresová expozice úzce spojená s nástupem a vývojem depresivního stavu je považována za škodlivou pro fungování mPFC. Správný výkon mPFC je nezbytný pro modulaci stresem indukovaných adaptací chování a pro uplatňování kontroly nad stresem aktivovanými subkortikálními oblastmi (Amat et al., 2005; Czéh a kol., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira a kol., 2009; Treadway et al., 2013). V posledních letech byl klinický soubor nástrojů pro léčbu deprese rozšířen o hlubokou mozkovou stimulaci (DBS) PFC. Tyto nedávné studie ukázaly, že chronická stimulace subgeniální cingulate kůry (Cg25), lidský ekvivalent hlodavce vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang et al. 2014), zvrací depresí indukované kortikální funkční deficity a zmírňuje příznaky u depresivních pacientů rezistentních na léčbu (Mayberg et al., 2005). Následné reverzní translační studie potvrdily účast mPFC na antidepresivních reakcích, protože vysokofrekvenční elektrická stimulace krysího PLC zmírnila behaviorální zoufalství modelované v testu nuceného plavání (FST; Hamani et al., 2010a), která koreluje s motivačním a aktivním přizpůsobením náročným prostředím. Podobně, po chronickém nepředvídatelném mírném stresu, chronická vmPFC DBS snížila anhedonii spojenou s depresí, jak bylo posouzeno preferenčním testem na sacharóze u potkanů ​​a zbaveno sociálního vyhýbání se u myší citlivých na chronický sociální porážkový stres (Hamani et al., 2012; Veerakumar a kol., 2014). Celkově vzato, jak klinický, tak i předklinický výzkum zahrnoval mPFC jako klíčový mediátor depresivní symptomatologie (Koenigs a Grafman, 2009), která spustila hledání příčinné souvislosti a objasnění přesných příspěvků subregionů mPFC a jejich odlišných aferentních a aferentních projekcí ve vývoji poruchy a antidepresivní odpovědi.

První optogenetické experimenty, které přímo hodnotily roli aktivity mPFC v depresivním chování, potvrdily, že aktivace neuronů vmPFC zvrátí depresivní symptomatologii u populace myší citlivé na depresi (Covington et al., 2010; Postava Obrázek1) .1). V této studii autoři použili paradigma chronické sociální porážky, depresivní model s vysokou tváří, prediktivní a konstrukční validitou (Nestler a Hyman, 2010) rozlišovat myši na jejich odolnosti / zranitelnosti vůči sociálnímu stresu. Fotostimulace vmPFC byla dosažena za použití virového vektoru viru herpes simplex (HSV) kódujícího ChR2 řízeného promotorem IE4 / 5, který neselektivně zacílil ChR2 na mPFC neurony (Covington et al., 2010). Konkrétně byly ILC a PLC u myší citlivých na stres stimulovány ve vzorci podobném DBS parametrům, které dříve zmírňovaly depresivní symptomy, napodobující palbu kortikálním burstem (Hamani et al., 2010a). Fotostimulace plně obnovila skóre sociální interakce a snížila anhedonii, jak bylo vyjádřeno přednostně při pití roztoku sacharózy nad vodou, aniž by došlo ke změně úrovně úzkosti nebo výkonu sociální paměti (Covington et al., 2010). Zejména tradiční manipulace mPFC vedly k protichůdným pozorováním. Například obecné léze mPFC vedly k expresi depresivního chování, včetně naučené bezmocnosti (Klein et al., 2010), zatímco přechodná farmakologická inaktivace ILC vedla k antidepresivní reakci, jak bylo hodnoceno FST (Slattery et al., 2011). Tato protichůdná zjištění by mohla pocházet z různého časového rozlišení metodik a / nebo různých zkoumaných (pod) regionů, např. Celých mPFC (Klein et al., 2010) vs. vmPFC (Covington a kol., 2010) nebo ILC (Slattery et al., 2011). Jako optogenetická aktivace vmPFC Covington et al. (2010) nebyl specifický pro konkrétní neuronální podtyp, směr čistého účinku stimulace na úrovni obvodu zůstává nevyřešený. Tato data mohou odrážet variabilitu zapojení mPFC pozorovanou ve studiích na lidech, které podporují buď sníženou nebo zvýšenou aktivitu odlišných frontálních oblastí při expresi depresivního stavu.

  

Obrázek 1

Optogenetické důkazy o zapojení mPFC do depresivního chování a úzkosti. Žlutý blesk: fotoinhibice; modrý blesk: fotoaktivace; ↑ = propresivní / anxiogenní účinky; ↓ = antidepresivní / anxiolytické účinky. ¹Covington ...

V následující studii Kumar et al. (2013) využili fotostimulaci PLC specifické pro pyramidální buňky ve vrstvě V, aby prozkoumali příspěvek této podoblasti mPFC v depresivní symptomatologii. Za tímto účelem byly použity myši Thy1 :: Chr2 exprimující ChR2 v pyramidálních buňkách promítajících se do limbických struktur, včetně ventrální tegmentální oblasti (VTA), BLA a NAc. Akutní stimulace PLC u dosud neléčených zvířat vyvolala robustní antidepresivní reakci, jak je vyjádřena sníženou imobilitou v FST. V souladu s tím u zvířat podrobených modelu chronické sociální porážky vyvolala chronická optická stimulace PLC pyramidálních buněk dlouhodobý anxiolytický účinek v testu zvýšeného plus bludiště (EPM), což je klasický test pro hodnocení úzkosti. Kromě behaviorálních účinků stimulace PLC autoři uváděli synchronizovanou oscilační aktivitu napříč cílovými limbickými strukturami PLC (VTA, BLA a NAc), což poskytuje důkazy o následných účincích modulace PLC pyramidálních buněk na subkortikální regiony odpovědné za afektivní a na odměnu související zpracování . Důležité je, že u depresivních pacientů byly pozorovány podobné změny neuronální aktivity v tomto okruhu (Sheline et al., 2010) a mohou být základem antidepresivních účinků mPFC DBS u lidí (Mayberg et al., 2005). Je zajímavé, že na rozdíl od aktivace vmPFC stimulace PLC pyramidovými buňkami nezvrátila dobře charakterizovaný fenotyp sociálního vyloučení vyvolaný porážkou (Kumar et al., 2013). Tyto nesrovnalosti lze připsat různým použitým parametrům stimulace frekvence nebo různým cíleným vrstvám buněk a mPFC. Důležité je, že protože optické vlákno bylo v těchto experimentech zaměřeno na ChR2 + somata v mPFC, přesné projekce, které projevovaly účinky podobné antidepresivu, musí být stanoveny cílením specifickým pro projekci.

Warden a kol. zkoumali roli efektorů mPFC v depresivním chování se zaměřením na projekce do jádra dorzálního raphe (DRN) a laterální habenula (LHb; Warden et al., 2012), regiony, které jsou silně zapojeny do MDD (Sartorius et al., 2010; Willner a kol., 2013; Albert a kol., 2014; Mahar a kol., 2014). Projekce mPFC-DRN je zvláště zajímavá, protože antidepresivní účinek vmPFC DBS u potkanů ​​je doprovázen strukturálními a funkčními změnami v serotoninergních neuronech DRN (Veerakumar et al., 2014) a je zcela zrušeno po serotoninergní depleci v DRN (Hamani et al., 2012). U naivních zvířat optogenetická aktivace excitační projekce mPFC-DRN osvětlením terminálů mPFC v DRN podporovala behaviorální aktivaci v FST (Warden et al., 2012). Naproti tomu fotoaktivace terminálů mPFC v LHb indukovala imobilitu v FST, zatímco osvětlení pyramidálních buněčných tělísek vmPFC bylo bez účinku. V nedávné době byl zkoumán příspěvek vmPFC-DRN k depresivnímu stavu pomocí paradigmatu chronické sociální porážky (Challis et al., 2014). U naivních zvířat opakovaná aktivace projekcí vmPFC-DRN zprostředkovaná ChR2 zvýšila vyhýbání se sociálnímu cíli, což poukazuje na depresivní fenotyp. V souladu s tím, Archinem zprostředkovaná fotoinhibice stejné cesty zabránila rozvoji sociálního stažení u zvířat podrobených sociální porážce (Challis et al., 2014). Autoři poskytují důkaz, že neurony vmPFC se zaměřují hlavně na GABAergické neurony v DRN, které pravděpodobně inhibují serotonergní neurony, a vysvětlují tak propresivní účinky, které pozorují. Jejich data však nejsou v souladu s antidepresivními proaktivními účinky, které byly nalezeny u FST po stimulaci dráhy vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). To naznačuje, že cesta mPFC-DRN může být různě zapojena do regulace sociální interakce a zoufalství chování, tyto dva behaviorální konstrukty tyto testy hodnotí. Alternativně lze kontrastní pozorování vysvětlit rozdílným účinkem akutní (Warden et al., 2012) vs. opakovaná fotoaktivace po porážce dráhy vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) o vyjádření depresivního chování. Tyto experimenty nicméně ukazují přínos mPFC k adaptivní kapacitě za fyzicky (proaktivní versus pasivní reaktivita) nebo emočně (afektivní rozhodování) náročných podmínek, které jsou při depresi vážně narušeny (Gotlib et al., 2008; Derntl a kol., 2011; Volman a kol., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou a kol. (2014) ukázaly, že projekce PLC-NAc a PLC-BLA jsou různě zapojeny do náchylnosti k depresi a chování spojeného s úzkostí. Zjistili, že chronický sociální porážkový stres up-reguloval AFosB v PLC, což bylo spojeno se zvýšenou expresí receptoru cholecystokininu B (CCKB) a indukcí fenotypu citlivého na deprese u zvířat vystavených sub prahovému porážkovému stresu (Vialou et al. , 2014). Na podporu toho místní aplikace agonisty CCK (CCK-8) v PLC podporovala citlivý fenotyp a optická stimulace glutamatergických terminálů PLC v NAc zprostředkovaná ChR2 zabránila sociálním deficitům vyvolaným administrací CCK-8 (Vialou et al. , 2014). Infuze CCK-8 v PLC také vyvolala anxiogenní účinek v EPM a tento účinek byl zvrácen fotostimulací dráhy PLC-BLA, ale nikoli PLC-NAc. Celkově tato data zdůrazňují důležitost selektivní manipulace se specifickými projekcemi mPFC, aby se určila jejich role v řízení shora dolů subkortikálních struktur v depresivním chování a (mal) adaptivní reakce na stresory (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav a Botvinick, 2013).

Kromě modulace efferentních projekcí byla optogenetika také použita k intervenci s mPFC aferentními DA projekcemi (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin a kol., 2014). Chcete-li selektivně manipulovat s projekcí DA VTA-mPFC, Chaudhury et al. (2013) mikroinjektoval retrográdní putující virus pseudorabies kódující Cre ve vektorech mPFC a Cre-dependentních ChR2 nebo NpHR ve VTA. Fotoinhibice dráhy VTA-mPFC snížila sociální interakci u myší, které podstoupily pod prahovou sociální porážku (Chaudhury et al., 2013). Je zajímavé, že také zjistili, že rychlost vypalování neuronů VTA DA, které vyčnívají na mPFC, byla podstatně snížena u vnímavých myší, které dostávaly sociální porážkový stres. Společně to znamená, že uvolňování DA v mPFC může zabránit vývoji fenotypu citlivého na depresi. Channelrhodopsin-2-zprostředkovaná aktivace dráhy VTA-mPFC neovlivnila vývoj susceptibilního fenotypu po sub-prahové sociální porážce (Chaudhury et al., 2013). Opakovaná stimulace neuronů VTA-mPFC exprimujících ChR2 však zvrátila sociální vyhýbání se v populaci náchylné k depresi po chronické sociální porážce (Friedman et al., 2014). Opačné účinky byly pozorovány u ChR2-zprostředkované stimulace dráhy VTA-mPFC DA u dosud neléčených myší, které nevykazovaly žádnou změnu v sociální interakci, ale místo toho vykazovaly zvýšení úzkostného chování a podmíněné averze k místu (Gunaydin et al., 2014). Tyto studie společně ukazují, že směr behaviorálních účinků závisí na behaviorálním stavu zvířete. U zvířat náchylných k depresi postačují změny v aktivitě mPFC aferentních DA projekcí pro zvýšení zranitelnosti při vývoji depresivního fenotypu nebo k zvrácení depresivního chování.

Optogenetická kontrola mPFC a propojených mozkových oblastí výrazně zlepšila naše porozumění neurobiologickým základům deprese (Lammel et al., 2014). Zejména byly učiněny důležité kroky v disekci příspěvku konkrétních mPFC efferentních projekcí na specifické behaviorální složky depresivní symptomatologie, jako je sociální, úzkostná a odměna související chování. Je zajímavé, že tyto studie také odhalily mechanismy odolnosti, včetně anatomických (VTA-mPFC DA projekce) a molekulárních (CCK) drah, které by se mohly ukázat jako velmi užitečné v boji proti této oslabující poruchě. V budoucnu by profilování změn genové a proteinové exprese v mPFC po optogenetické stimulaci mohlo poskytnout nahlédnutí do molekulárních mechanismů, které jsou základem náchylnosti a odolnosti vůči depresivnímu chování, a může otevřít nové cesty pro lékařský zásah (Lobo et al., 2012).

Navzdory těmto pokrokům, které byly umožněny pomocí optogenetických nástrojů, dosud nebylo řešeno několik klinicky relevantních otázek. Jelikož deprese je charakterizována individuální fenotypovou expresí, s všestrannou symptomatologií může jednostrukturní hodnocení depresivního chování a úzkosti pomocí relativně zjednodušujících behaviorálních testů (FST, EPM, preference sacharózy) omezit translační hodnotu těchto nálezů (Belzung et al., 2014), argumentující pro vývoj a použití modelů se zvýšenou platností pro studium stavu deprese. Důležité je, že kortikální manipulace, které ovlivňují sociální interakce u zvířat, nemusí nutně odrážet depresivní fenotyp, ale mohou naznačovat mechanismy podporující sociální chování obecně. Identifikované okruhy mPFC mohou jako takové hrát roli také v jiných psychiatrických stavech, které jsou charakterizovány sociálními poruchami, např. Poruchami autistického spektra, úzkostnými poruchami a schizofrenií (viz níže; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). Kromě toho, v závislosti na odečtu chování (např. Společenská schopnost nebo anhedonie), může mít optogenetický zásah odlišný účinek (Albert, 2014), což komplikuje interpretaci úlohy specifických obvodových prvků v komplexním behaviorálním stavu. A konečně, porucha obvodů zprostředkujících depresivní indukovaný kognitivní pokles, který je kritickým faktorem zranitelnosti pro vytrvalost poruchy, zůstává neprozkoumanou oblastí, pokud jde o optogenetické manipulace, ale má vysoký slib pro objasnění nových cílů, které lze použít k léčbě. této převládající psychiatrické poruchy.

Schizofrenie

Schizofrenie je charakterizována vysoce heterogenní kognitivní (pracovní paměť, pozornost), pozitivními (bludy, halucinace) a negativními symptomy (plochý afekt, anhedonie) a také narušenou řeč a abnormální motorické chování (American Psychiatric Association, 2013). Současná farmakoterapie se týká pouze malé frakce příznaků, přičemž většina léčebných postupů je omezena na kontrolu deficitů souvisejících s psychózou a není schopna se věnovat primární příčině postižení, tj. Kognitivnímu poklesu (Ross et al., 2006; Cho a Sohal, 2014). Protože patogeneze schizofrenie zůstává nejasná a pravděpodobně zahrnuje komplexní nervové obvody, bude pro pochopení této závažné a v současnosti nevyléčitelné duševní poruchy nápomocná optogenetická disekce podkladových neurálních substrátů a neuroadaptací (Peled, 2011; Cho a Sohal, 2014).

Mnoho z kognitivních deficitů doprovázejících schizofrenii, jako je narušená pracovní a epizodická paměť a zhoršená afektivní kontrola a hodnocení odměn, bylo vysledováno zpět k dysregulované funkci PFC, což vedlo ke změně konektivity s subkortikálními oblastmi, jako je amygdala, striatum a hippocampus ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten a kol., 2012). Existuje několik teorií týkajících se změn mPFC, které způsobují příznaky schizofrenie, včetně změny dopaminergní modulace, změny rovnováhy E / I a abnormální oscilační aktivity ve frekvenčním rozsahu gama (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Optogenetické přístupy se začaly zabývat podstatou těchto teorií tím, že poskytovaly kauzální vhled do základních mechanismů heterogenních symptomů schizofrenie, zejména kognitivní dysfunkce a aberantního zpracování informací souvisejících s touto poruchou (Wang a Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

Byla předpokládána dvojí role dopaminu, která přispívá k rozvoji schizofrenie. Zejména se předpokládá, že zvýšená transmise DA v mezolimbickém systému a paralelní DA hypoaktivita v mPFC odpovídají za expresi schizofrenických symptomů (Brisch et al., 2014; Cho a Sohal, 2014). Navíc nevyvážená aktivace kortikálních D1-R a D2-R, které mají opačné účinky na neuronální excitabilitu (Beaulieu a Gainetdinov, 2011), je považováno za klíčové pro zhoršené zpracování informací a projevy pozitivních i negativních symptomů u schizofrenie (Seamans a Yang, 2004; Durstewitz a Seamans, 2008; Brisch et al., 2014). Zapojení D2-R je podporováno skutečností, že všechna antipsychotika, která se používají k léčbě pozitivních příznaků schizofrenie, blokují funkci D2-R (Cho a Sohal, 2014). Kromě toho mají prefrontální D2-R rozhodující roli v kognitivních procesech, které jsou narušeny při schizofrénii, včetně pracovní paměti a senzorimotorického hradlování, jak bylo stanoveno u mutantních myší a farmakologických intervencí (Ralph et al., 1999; Seamans a Yang, 2004; Durstewitz a Seamans, 2008). Optogenetická modulace neuronů exprimujících D2-R v mPFC poskytla nový pohled na funkčnost D2-R a jejich potenciální příspěvek k příznakům schizofrenie. Intra-mPFC infúze Cre-dependentního ChR2 vektoru u D2-R :: Cre myší umožnila robustní expresi ChR2 v subpopulaci pyramidálních buněk vrstvy V promítajících do thalamu (Gee et al., 2012). Záznamy akutních řezů prokázaly, že na začátku studie měl agonista D2-R chinpirol minimální účinek na současné injekce v neuronech D2-R, avšak významná následná depolarizace nastala, když aplikaci chinpirolu těsně předcházela optogenetická aktivace kontralaterální D2-R- exprese neuronů projekce mPFC, generování kolísání napětí a spiknutí po stovky milisekund (Gee et al., 2012). Vzhledem ke specifičnosti exprese D2-R v kortiko-thalamických projekčních neuronech vrstvy V by mohla po depolarizaci zprostředkovaná D2-R zvýšit výstupy do subkortikálních struktur. Za patologických stavů, jako je nadměrná reprezentace D2-R pozorovaná u schizofrenie (Seeman a Kapur, 2000), toto trvalé zesílení signálu může zvýšit hladinu šumu v mPFC, a tím narušit přenos informací do subkortikálních oblastí a potenciálně zvýšit náchylnost k psychóze. Protože se předpokládá, že hladina hluku v mPFC je zvýšena u schizofrenických pacientů (diskutováno níže), může být snížení depolarizace zprostředkované D2-R neurofyziologickým základem pro blahodárný účinek antipsychotik na příznaky schizofrenie. Využití dalšího výzkumu in vivo modely budou muset ověřit, zda je po depolarizaci indukovaná D2-R zapojena do kognitivní dysfunkce pozorované u schizofrenie.

Teorie rovnováhy E / I předpokládá, že zvýšení poměru kortikální E / I, zprostředkované buď hyperexcitabilitou pyramidálních buněk nebo hypoaktivitou inhibičních interneuronů, je základem behaviorálních a kognitivních symptomů schizofrenie, včetně sociální dysfunkce (Lisman, 2012; Wang a Carlén, 2012). Síťové a behaviorální účinky změněné rovnováhy E / I v mPFC byly řešeny pomocí opsinu se stabilní funkcí kroku (SSFO), mutantu ChR2 s výrazně zkrácenou dobou deaktivace (~ 30 min.) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) po excitaci jediným impulsem modrého světla, čímž se sníží práh pro akční potenciál pro odpálení v neuronech exprimujících SSFO. Krátká fotoaktivace pyramidových neuronů mPFC exprimujících SSFO zvýšila rovnováhu E / I, zhoršila zpracování informací na buněčné úrovni a zvýšila rytmickou vysokofrekvenční aktivitu, připomínající klinické indikace schizofrenie (Yizhar et al., 2011b) (viz část níže). Na úrovni chování byly tyto manipulace dostatečné k úplnému zrušení sociální interakce a reverzibilně zhoršily získávání paměti podmíněného strachu. Vylepšená rovnováha E / I v primární vizuální kůře nezměnila sociální chování, které při zprostředkování těchto behaviorálních deficitů zmiňuje specifičnost mPFC. Je zajímavé, že depolarizace SSFO-exprimujících mPFC GABAergických PV neuronů neovlivnila sociální interakci a podmíněný strach (Yizhar et al., 2011b), a to i přesto, že výrazně snížilo špičkovou a synaptickou aktivitu. Společenské deficity pozorované po fotoaktivaci pyramidových buněk exprimujících SSFO však byly částečně zachráněny společnou aktivací PV neuronů exprimujících ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Jak již bylo uvedeno dříve, inhibice mPFC PV neuronů může vést k závažným deficitům pracovní paměti (Rossi et al., 2012), dále zdůrazňuje důležitost správně vyváženého kortikálního excitačního tónu. Především se předpokládá, že zvýšená rovnováha E / I v mPFC také přispívá k sociální dysfunkci spojené s poruchami autistického spektra (Yizhar et al., 2011b), takže tato zjištění mohou poukazovat na patofyziologický mechanismus, který zprostředkovává obecná poškození sociálního chování. Přestože použití SSFO pomáhá vysvětlit důsledek zkreslené rovnováhy mPFC E / I na buněčné úrovni a na sociální interakci, změněné rovnováhy E / I u schizofrenie a autismu je pravděpodobně výsledkem aberantního neurodevelopmentálního mechanismu. U pacientů je tedy rovnováha E / I zvýšena po dobu, která je daleko za časovým rozsahem deaktivace aktuálně dostupných SSFO. Relativně „akutní“ účinky změny rovnováhy E / I u vývojově normálních zvířat by proto měly být interpretovány s opatrností. Optogenetické manipulace pomocí SSFO však poprvé prokázaly robustní diferenciální účinky změny v rovnováze mPFC E / I na aktivitu a chování sítě. Kromě toho lze SSFO použít k posouzení, zda je rovnováha E / I narušena jinými psychiatrickými chorobami, včetně autismu, deprese a závislosti, což potenciálně sjednocuje etiologii těchto poruch (Tye a Deisseroth, 2012).

Třetí cesta, která si klade za cíl vysvětlit kognitivní deficity u pacientů se schizofrenií, zahrnuje gama rytmy, neuronální oscilace 30 – 80 Hz, které hrají klíčovou funkci při synchronizaci neuronální aktivity uvnitř a mezi oblastmi, o nichž je známo, že jsou vyžadovány pro pracovní paměť, vnímání a pozornost (Lewis a kol., 2005; Wang a Carlén, 2012) a je pravděpodobně důležitá pro mnoho dalších funkcí mozku. U pacientů se schizofrenií byly trvale pozorovány abnormální oscilace gama, které korelují se změnami v pracovní paměti a kognitivní kontrole (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas a Singer, 2010). Pokud je funkce neuronů PV narušena, vede suboptimální inhibiční pohon k desynchronizaci, což přispívá ke změně rytmu gama a pravděpodobně k poškození pracovní paměti spojené se schizofrenií (Lewis et al., 2005). V souladu s tímto pojmem je lokální syntéza a reuptake GABA trvale snížena v PFC u schizofrenických pacientů a tato změna je specificky zprostředkována PV neurony, což naznačuje aberantní funkčnost této konkrétní interneuronové populace (Lewis et al., 2005). Podobně byla hlášena snížená PV imunoreaktivita u PFC schizofrenických pacientů (Beasley a Reynolds, 1997). Optogenetické studie potvrdily kritický význam kortikálních PV interneuronů při řízení gama oscilací (Cardin et al., 2009; Sohal a kol., 2009). Sohal a kol. (2009) ukázali, že fotostimulace PFC pyramidálních buněk exprimujících ChR2 vyvolala oscilace gama in vivosoučasná inhibice PV + interneuronů zprostředkovaná NpHR však specificky potlačila gama sílu, což naznačuje, že stimulace pyramidovými buňkami aktivovala downstream PV neurony. Je důležité, že při vystavení pyramidálních neuronů vstupu gama-frekvence byl přenos mikroobvodů zlepšen snížením obvodového šumu a zesílením obvodových signálů, včetně signálů místním interneuronům (Sohal et al. 2009). Závislost neuronální synonymie zprostředkovaná gama zprostředkovaná parvalbuminem na aktivaci NMDA receptoru, protože cílená delece NMDA receptoru ve PV neuronech narušila optogenetickou indukci oscilace gama a vedla k selektivnímu kognitivnímu poklesu, připomínající schizofrenické deficity (Carlén et al., 2012). Selektivní optogenetická modulace interneuronové aktivity PV společně potvrdila, že tento neuronální podtyp řídí oscilace gama, což postupně podporuje rychlé a cílené zpracování informací; „ostření“ kortikální reakce na senzorické vstupy (Wang a Carlén, 2012). Předpokládá se, že změny synchronizace oscilace jsou také základem jiných psychiatrických stavů, včetně bipolární poruchy a autismu, jakož i epilepsie (Uhlhaas a Singer, 2006; Sheline a kol., 2010). Úsilí zaměřené na další objasnění obvodových a molekulárních adaptací, které přispívají k aberantní generaci neuronálních oscilací, je tedy nanejvýš důležité.

Dohromady, první optogenetické manipulace obvodů mPFC mají alespoň částečně validované existující teorie, jejichž cílem je vysvětlit neuropatologické mechanismy, které jsou základem schizofrenie. K symptomům spojeným s touto poruchou přispívá vylepšená excitační jednotka, potenciálně v důsledku nadměrné exprese D2-R, která vede k desynchronizovanému přenosu neuronů a zhoršenému zpracování kortikálních informací. S ohledem na mnohostrannou a komplexní povahu schizofrenie bude pravděpodobně nemožné napodobit celé fenotypové spektrum ve zvířecím modelu. Ačkoli optogenetické manipulace v mozku hlodavců jsou neocenitelné pro poskytování nových směrů v této oblasti výzkumu, translační hodnota pozorovaných mechanismů zůstává výzvou, kterou je třeba v budoucnu řešit.

Závislost

Závislí lidé vykazují behaviorální repertoár omezený na opakované cykly vyhledávání, konzumace a zotavení z užívání drog navzdory často závažným negativním důsledkům (Hyman, 2005). Drogová závislost je koncovým bodem řady přechodů od počátečního, hedonického užívání drog k obvyklému a nakonec nutkavému užívání drog, což se kryje s dlouhodobými adaptacemi v nervových obvodech (Robinson a Berridge, 1993; Kalivas a Volkow, 2005). Vysoká míra recidivy je hlavním problémem při léčbě závislosti, protože závislí jedinci zůstávají vysoce náchylní k relapsům i po dlouhých obdobích (měsíce až roky) abstinence (Kalivas a O'Brien, 2008). Tato trvalá zranitelnost je považována za udržovanou silnými a trvalými asociativními vzpomínkami na účinky léků a na podněty prostředí (Hyman et al., 2006). Mozkové obvody, které podporují závislost, jsou složité, ale dostatečné důkazy naznačují, že mPFC má významnou roli ve vývoji a přetrvávání návykového chování (Kalivas, 2009). Přesněji řečeno, mPFC se podílí na přisuzování význačnosti odměnám stimulům, nutkavému užívání drog, expresi pamětí souvisejících s léčivem a relapsu při hledání drog (Van den Oever et al., 2010; Hogarth a kol., 2013; Peters a kol., 2013). Optogenetické přístupy potvrdily důležitou funkci mPFC ve zvířecích modelech návykového chování a poskytly zajímavé nové poznatky o dočasném příspěvku subregionů a projekcí mPFC na NAc k nutkavému chování při užívání drog a hledání drog.

Důkazy ze studií neuroimagingu naznačují, že hypofunkce mPFC přispívá ke ztrátě kontroly nad omezením příjmu u závislých na lidech (Goldstein a Volkow, 2011). Tato hypotéza byla nedávno vyřešena pomocí optogenetiky u potkanů, kteří pokračovali v podávání kokainu i přes párování odměny za kokain s dodáním škodlivého podnětu (šok do nohy). Chen a kol. (2013) ukázali, že dlouhodobé užívání kokainu snížilo excitabilitu neuronů PLC, s nejsilnějším účinkem u averzí rezistentních na averzi. Obnovení PLC pyramidové funkce optogenetickou stimulací zmírnilo příjem kokainu u potkanů ​​rezistentních na averzi (obrázek (Obrázek 2A) .2A). Na rozdíl od toho, když byly neurony PLC optogeneticky umlčeny, byly rezistentní potkany zapojené do sebe-podávání kokainu spárovány s šokem do nohy. Tato studie ukazuje, že když je užívání kokainu spárováno s nepříznivým důsledkem, hypoaktivita PLC pyramidálních buněk přispívá ke ztrátě inhibiční kontroly nad nutkavým příjmem kokainu.

  

Obrázek 2

Optogenetické důkazy o zapojení mPFC do návykového chování. Žlutý blesk: fotoinhibice; modrý blesk: fotoaktivace. ↑ = lepší užívání / vyhledávání drog; ↓ = omezené užívání / vyhledávání drog. Optogenetické manipulace naznačují ...

Farmakologické zásahy do zvířecích modelů hledání léčiv naznačují, že dmPFC a vmPFC odlišně přispívají k expresi tohoto specifického chování (Peters a kol., 2009; Van den Oever a kol., 2010). Zatímco se předpokládá, že aktivita dmPFC řídí reakce při hledání léku, vmPFC buď podporuje, nebo inhibuje reakce při hledání léku v závislosti na typu léčiva, které bylo dříve podáno, a na provedení vyhynulých relací před tím, než se vyhledá lék.t (McLaughlin a See, 2003; Peters a kol., 2008; Rogers a kol., 2008; Koya a kol., 2009; Willcocks a McNally, 2013; Lubbers a kol., 2014). Ve skutečnosti několik řádků důkazů naznačuje, že ILC zprostředkovává konsolidaci a expresi extinkční paměti (Peters et al., 2008; LaLumiere a kol., 2010), a jako taková, inhibice této oblasti po vyhynutí učení vyvolá vyjádření původní odpovědi na hledání kokainu. Optogenetická manipulace s vmPFC rozšířila tato zjištění tím, že ukázala, že vmPFC pyramidální buňky skutečně přispívají k expresi a zániku podmíněného hledání kokainu, ale časově závislým způsobem (Van den Oever et al., 2013; Postava Obrázek2B) .2B). Channelrhodopsin-2-zprostředkovaná aktivace vmPFC pyramidálních buněk usnadnila zánik paměti kokainového kondicionovaného místa (CPP), pouze když byla fotostimulace aplikována 3 týdny poté, ale ne 1 den po kondicionování. V souladu s tímto pozorováním blokovala NpHR zprostředkovaná inhibice těchto neuronů extinkci paměti CPP 3 týdny po kondicionování. Fotoinhibice překvapivě selektivně zeslabila expresi 1 den-staré kokainové paměti. Optogenetická manipulace s pyramidálními buňkami společně poukázala na dočasnou reorganizaci obvodů, která řídí expresi vzpomínek souvisejících s kokainem a na rozdílnou roli vmPFC při regulaci hledání kokainu v průběhu času.

Optogenetické studie potvrdily, že aktivita PLC je nutná pro obnovení hledání kokainu u uhynulých zvířat. Podobně jako farmakologická inaktivace snížila fotoinhibice PLC neuronů (za použití neselektivního promotoru) opětovné získání kokainu při hledání kokainu (Stefanik et al., 2013). Stejná skupina navíc prokázala, že cesta BLA-PLC je kriticky zapojena do opětovného získání kokainu optickou inhibicí presynaptických terminálů BLA v PLC. (Stefanik a Kalivas, 2013). Optogenetická inhibice dmPFC pyramidálních neuronů také zmírnila stresem navozené obnovení chutného hledání potravy u potkanů. (Calu a kol., 2013), což naznačuje, že různé způsoby aktivují dmPFC obvody, aby vyvolaly obnovení hledání odměn. Navíc to ukazuje, že aktivita PLC vede k opětovnému navádění kokainu a hledání přirozené odměny, zatímco zvýšená aktivita stejných neuronů potlačuje nutkavé užívání kokainu (Chen et al., 2013). Protichůdná funkce PLC může záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti kokainu v provozních testech. Toto je podporováno pozorováním, že fotoinhibice PLC pyramidálních buněk zlepšila samopodávání kokainu a zmírnila opětovné vyhledání kokainu u potkanů, kteří byli podrobeni vysokofrekvenčnímu režimu přijímání kokainu (Martín-García et al., 2014). GABAergické interneurony dosud nebyly manipulovány v závislostních modelech, ale úloha PV interneuronů v učení a zániku přirozené odměny (sacharózy) byla nedávno zkoumána. Channelrhodopsin-2-zprostředkovaná aktivace PLC PV interneuronů neovlivnila získání samo-administrace sacharózové odměny, ale urychlila vymizení hledání odměny inhibicí aktivity PL sítě (Sparta et al., 2014). To, zda PV PV aktivita PLC ovlivňuje také zánik vyhledávání drog, zůstává tématem budoucího výzkumu.

Integrací vstupu ze zdrojů, jako jsou BLA, VTA a HPC, a přenesením excitačního výstupu na NAc, se předpokládá, že mPFC vykonává kontrolu nad obvody motoru a reguluje reakci na drogy a podněty spojené s drogami (Kalivas et al., 2005). Dorsální regiony mPFC se promítají hlavně do dorsolaterálního striata a jádra NAc, zatímco ventrální regiony se zaměřují převážně na dorzomediální striatum a shell NAc (Voorn a kol., 2004). Pexperimenty s farmakologickým odpojením skutečně zahrnovaly cestu jádra dmPFC-NAc a vmPFC-NAc do hledání kokainu a heroinu vyvolaného drogami a narážkami (McFarland a kol., 2003; LaLumiere a Kalivas, 2008; Peters a kol., 2008; Bossert a kol., 2012), ale touto metodou nelze vyloučit účinky na nepřímé cesty. Fotoinhibice PLC presynaptických terminálů v jádru NAc zeslabila opětovnou aktivaci vyhledávání kokainu aktivovanou kokainem (Stefanik et al., 2013), což potvrzuje, že monosynaptická glutamatergická projekce z PLC do jádra NAc má rozhodující roli v této behaviorální reakci. Optogenetické důkazy o zapojení mPFC-NAc skořápkové dráhy byly poskytnuty optickou modulací ILC terminálů v NAc mozkových řezech získaných ze zvířat, která byla vystavena kokainu (Suska et al., 2013). Toto odhalilo, že presynaptický vstup terminálů mPFC ve skořápce NAc byl posílen po krátkodobém (1 den) i dlouhodobém (45 dny) abstinenci od podmíněného a podmíněného vystavení kokainu, ale pouze po podmíněné expozici se toto posílení výrazně zvýšilo přesčas. Presynaptické zlepšení bylo způsobeno spíše zvýšením pravděpodobnosti uvolňování glutamátu, než zvýšením kvantové velikosti glutamatergického uvolnění nebo počtem aktivních uvolňovacích míst (Suska et al., 2013). Je zajímavé, že expozice kokainu neovlivnila presynaptický přenos v projekci skořápky BLA-NAc (Suska et al., 2013), což naznačuje, že vstup z mPFC je po podání kokainu výhodnější než vstup BLA. V elegantní studii Ma a kol. (2014) bylo ukázáno, že samopodávání kokainu vyvolalo tiché synapsí v mPFC-NAc dráze. Je zajímavé, že tiché synapsy v ILC-NAc skořápkové dráze dozrály náborem AMPA-R bez GluA2 (pozorované v den 45 abstinence), zatímco tiché synapsy v základní dráze PLC-NAc získaly GPAAX-R obsahující GluA2. Receptory a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionové kyseliny postrádající podjednotku GluA2 jsou propustné pro vápník, mají větší vodivost kanálu, vykazují rychlejší kinetiku deaktivace kanálu a tím přispívají k rychlé synaptické signalizaci, homeostatickému synaptickému škálování a specializovaným formám krátkodobá a dlouhodobá plasticita (vynikající přehled viz Isaac et al., 2007). Optogeneticky vyvolaná dlouhodobá deprese (1 Hz po dobu 10 min) opětovně zavedla tiché synapsí v obou drahách, ale to buď zesílilo (ILC-NAc shell) nebo snížilo (jádro PLC-NAc) následné hledání kokainu (Ma et al., 2014), dále podporující diferenciální role dmPFC a vmPFC v tomto chování.

Hlavní buněčná populace v NAc sestává z neuronů GABAergic medium spiny neurons (MSNs), které lze dále rozdělit na populaci exprimující D1-R a D2-R, společně obsahující ~ 90 – 95% všech neuronů NAc (Lobo et al., 2006). Selektivní exprese ChR2 v každé populaci NAc MSN ukázala, že aktivace neuronů D1-R zlepšila učení odměny za kokain v paradigmatu CPP, zatímco aktivace neuronů D2-R měla opačný účinek (Lobo et al., 2010). Fotostimulace terminálů mPFC v jádru NAc specificky indukovala expresi AFosB v neuronech D1-R, zatímco ve skořápce NAc byla exprese AFosB indukována jak u subtypů D1-R, tak D2-R (Lobo et al., 2013). To naznačuje, že distribuce terminálů mPFC na neurony NAc se liší pro plášť a jádro (Lobo et al., 2013). To však bude vyžadovat ověření celými buňkami. Funkční význam mPFC pro projekce NAc D1-R MSN byl prokázán Pascoli et al. (2012), kteří prokázali, že nízkofrekvenční (1 Hz) fotostimulace skořápkové dráhy ILC-NAc zvrátila ne-kontingentní kokainem indukovanou synaptickou potenciaci v neuronech D1-R a lokomotorickou senzibilizaci. V poslední době stejná skupina použila optogenetiku k odhalení přítomnosti AMPA-R bez GluA2 v projekci ILC-NAc D1-R MSN 1 měsíc po samopodání kokainu (Pascoli et al., 2014). Fotostimulace této dráhy při 13 Hz, ale ne 1 Hz, zvrátila synaptické adaptace po samopodání kokainu a zrušila vyhledávání kokainem indukované narážky. Autoři spekulovali, že pro tento efekt je nutná stimulace 13-Hz, protože to vyvolává dlouhodobou depresi zprostředkovanou mGluR, což je účinný mechanismus pro odstranění synaptických AMPA-R s chybějícími GluA2 (Lüscher a Huber, 2010). Toto zjištění je však v rozporu s pozorováním Ma et al. (2014); (diskutováno výše). Rozdíly v obvodové specificitě (optogenetická modulace projekcí na neurony D1-R vs. projekce do všech neuronů MSN NAc shell) a v režimu samopodání kokainu mohou vysvětlit protichůdné účinky pozorované v těchto studiích.

Kromě toho, že se účastnil relapsu při hledání léků, byla cesta mPFC-NAc zapojena do kompulzivní konzumace alkoholu rezistentní k averzi. Fotoinhibice jádrové projekce dmPFC-NAc snížila příjem alkoholu ve spojení s averzivními stimuly různých senzorických modalit a různých metod příjmu (Seif et al., 2013). Příjem alkoholu nebyl ovlivněn fotoinhibicí, když nebyl spárován s nepříznivými důsledky, což naznačuje, že tato cesta převládá v organizování averzivních a kompulzivních aspektů alkoholismu, u nichž je příjem často doprovázen konflikty nebo výzvami (Tiffany a Conklin, 2000). Tyto výsledky však odporují zjištění, že fotoinhibice PLC zvyšuje příjem kokainu odolného vůči averzi (Chen et al., 2013), což naznačuje, že PLC by mohlo odlišně regulovat nutkavý příjem alkoholu a kokainu.

Zapojení dráhy mPFC-NAc do získávání odměny a samostatné aplikace léků bylo také prozkoumáno pomocí optogenetických přístupů. Stuber a kol. (2011) zjistili, že optická aktivace projekce skořápky mPFC-NAc (20 Hz) nepodporovala získání operativního samostimulačního chování (aktivní reakce vyvolaly světelné pulzy dodané na presynaptické terminály mPFC v NAc), a to navzdory skutečnosti, že optická aktivace projekce mPFC vyvolala EPSC v NAc. Následující studie prokázala, že zvířata získávají optickou autostimulaci skořápkové dráhy mPFC-NAc, když je frekvence stimulace zvýšena na 30 Hz (Britt et al., 2012). Z tohoto důvodu může glutamatergická projekce z mPFC na NAc vyvolat pouze spiknutí MSN a posílit chování se silnou aktivací mPFC nebo když jsou hladiny DA v NAc zvýšeny paralelně. Přesné stimulační místo v mPFC může být rozhodující pro dosažení tohoto účinku, vzhledem k tomu, že se předpokládá, že ILC má silnější projekci na NAc shell než PLC (Voorn et al., 2004). Protože ve výše uvedených studiích nebyla exprese ChR2 specificky zacílena na PLC nebo ILC, zbývá určit, zda existuje rozdíl v potence obou drah k vyvolání špiček v MSN NAc a posílení chování při hledání odměn.

V souladu s tradičními intervenčními technikami optogenetické manipulace obvodů mPFC v modelech závislosti na hlodavcích potvrdily kritickou účast této oblasti na regulaci chování při užívání drog a vyhledávání drog a dále podporují funkční segregaci podél dorzálně ventrální osy mPFC. Navíc modulace specifická pro dráhu poskytla nový pohled na roli projekcí BLA-PLC a mPFC-NAc. Zejména optická stimulace PLC a ILC axonálních terminálů v přípravách akutních mozkových řezů jádra a skořápky NAc prokázala kokainem indukované neuroadaptace specifické pro dráhu, které by mohly být zvráceny pomocí definovaných fotoaktivačních frekvencí (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma a kol., 2014). To může poskytnout příležitosti pro DBS-zprostředkované obrácení lékem indukovaných neuroadaptací u závislých. Protože však elektrická stimulace ovlivňuje neuronální aktivitu neselektivním způsobem, je třeba k translační účinnosti na DBS přistupovat opatrně a vyžaduje další studie.

Mariana R. Matos je financována z EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). Srpen B. Smit, Sabine Spijker jsou částečně financovány z grantu uděleného konsorciu NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga je částečně financována z fondu NCA proof-of-concept (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever je financován z grantu ZonMw VENI (916.12.034) a grantu Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Dočasně přesná in vivo kontrola intracelulární signalizace. Příroda 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR (2014). Zapalte si život: optogenetika pro depresi? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonin-prefrontální kortikální obvody u fenotypů úzkosti a deprese: klíčová role exprese pre- a postsynaptické exprese 5-HT1A receptoru. Přední. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Kortikalalamická zpětná vazba a senzorické zpracování. Měna. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetické vhledy do vztahu mezi chováním souvisejícím s úzkostí a sociálními deficity. Přední. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Mediální prefrontální kůra určuje, jak ovladatelnost stresoru ovlivňuje chování a jádro dorzální raphe. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Americká psychiatrická asociace (2013). Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Stresové signální dráhy, které narušují prefrontální strukturu a funkci kůry. Nat. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulace myšlení: flexibilita a zranitelnost v prefrontálních synapsích kortikální sítě. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilská terminologie: názvosloví rysů GABAergických interneuronů mozkové kůry. Nat. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Pracovní paměť. Science 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Neuroreaktivní neurony parvalbuminu jsou redukovány v prefrontální kůře schizofreniků. Schizofr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fyziologie, signalizace a farmakologie dopaminových receptorů. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Příznaky deprese a kognitivní kontrola emocionálních podnětů: funkční zobrazovací studie magnetické rezonance. Neurovědy 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetika ke studiu obvodů chování podobného strachu a depresi: kritická analýza. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Noradrenergická modulace vzrušení. Brain Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., a kol. . (2012). Role projekcí z ventrální střední prefrontální kůry do jádra accumbens shell v kontextu navozené obnovy heroinu. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Geneticky zaměřená optická kontrola neurální aktivity v milisekundách. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Role dopaminu v schizofrénii z neurobiologické a evoluční perspektivy: staromódní, ale stále v módě. Přední. Psychiatrie 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Synaptický a behaviorální profil více glutamatergických vstupů do jádra accumbens. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetická inhibice dorzální mediální prefrontální kůry zmírňuje stresem navozené obnovení chutné potravy u samic potkanů. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., a kol. . (2009). Řízení rychle se rozvíjejících buněk indukuje rytmus gama a řídí smyslové reakce. Příroda 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., a kol. . (2012). Kritická role pro receptory NMDA v intervaluronech parvalbuminu pro indukci a chování gama rytmu. Mol. Psychiatrie 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Ladění vzrušení optogenetickou modulací neuronů lokusu coeruleus. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetická inaktivace modifikuje chování opičích visuomotorů. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetická modulace sestupných prefrontokortikálních vstupů do dorzální raphe obousměrně zaujala socioafektivní volby po sociální porážce. Přední. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromediální prefrontální kůra reguluje depresivní chování a rychlý spánek očí u potkana. Neurofarmakologie 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Rychlá regulace chování souvisejících s depresí kontrolou dopaminových dopaminových neuronů. Příroda 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Záchrana kokainem indukované hyperpaktivity prefrontální kůry zabraňuje nutkavému hledání kokainu. Příroda 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptické kódování extinkce strachu v mPFC-amygdala obvodech. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetické přístupy pro zkoumání nervových drah zapojených do schizofrenie a souvisejících poruch. Hučení. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Dva typy nikotinových receptorů zprostředkovávají excitaci neokortikálních interneuronů I. vrstvy. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Cholinergní modulace zrakové pozornosti a pracovní paměti: oddělitelné účinky bazálních předních mozků 192-IgG-saporinových lézí a intraprefrontálních infuzí skopolaminu. Učit se. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurocognitivní mechanismy v depresi: důsledky pro léčbu. Annu. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Mediální prefrontální kortikální neuronové obvody ve strachu. Neurovědy 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontální intervaluriny parvalbuminu formují neuronální aktivitu k vyvolání strachu. Příroda 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Inaktivace infralimbické prefrontální kůry obnovuje cílené reakce u přetrénovaných krys. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., a kol. . (2010). Antidepresivní účinek optogenetické stimulace střední prefrontální kůry. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Thalamické řízení obvodů 1 vrstvy v prefrontální kůře. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Deprese a sociální identita: integrativní přehled. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub před tiskem]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., a kol. . (2013). Nové technologie pro zkoumání úlohy neuronových souborů v drogové závislosti a strachu. Nat. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Chronický sociální stres inhibuje proliferaci buněk v dospělé mediální prefrontální kůře: hemisférická asymetrie a zvrat léčbou fluoxetinem. Neuropsychofarmakologie 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., a kol. . (2013). Nové poznatky o klasifikaci a nomenklatuře kortikálních GABAergických interneuronů. Nat. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Ovládání mozku světlem. Sci. Dopoledne. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcircuit-specifická neuromodulace v prefrontální kůře. Přední. Neuronové obvody 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Neurální koreláty sociálního přístupu a abstinence u pacientů s velkou depresí. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Chronický stres způsobuje frontostriatální reorganizaci a ovlivňuje rozhodování. Science 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., a kol. . (2011). Optogenetická sada nástrojů určená pro primáty. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Nervové mechanismy kognitivního modelu deprese. Nat. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Neuronové obvody neokortexu. Annu. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Účinky antagonistů dopaminu na načasování dvou intervalů. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Mediální prefrontální a neostriatální léze narušují výkon v operativním zpožděném střídání u potkanů. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Teorie duálního stavu prefrontální kortexové dopaminové funkce s významem pro katechol-o-methyltransferázové genotypy a schizofrenii. Biol. Psychiatrie 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Role mediálního prefrontálního kortexu v paměti a rozhodování. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, a kol. . (2008). Změněné zpracování emočních interferencí v mozkových obvodech s afektivní a kognitivní kontrolou při velké depresi. Biol. Psychiatrie 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Posílení depresivních mechanismů v dopaminových neuronech midbrain dosahuje homeostatické odolnosti. Science 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontální kůra u potkanů: projekce do subkortikálních autonomních, motorických a limbických center. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptická aktivita odhaluje modulaci dopaminového D2 receptoru specifické třídy pyramidových neuronů vrstvy V v prefrontální kůře. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogeneticky indukované změny chování a funkčních sítí u primátů. Měna. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Trasování a kondiční kondicionování strachu vyžadují nervovou aktivitu a přenos závislý na NMDA receptoru v mediální prefrontální kůře. Učit se. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Jednotlivé neurony v mediální prefrontální kůře krysy vykazují tonické a fázové kódování během sledování stopy strachu. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontální aktivita spojuje nepřekrývající se události v paměti. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Dysfunkce prefrontální kůry v závislosti: neuroimaging nálezy a klinické důsledky. Nat. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Menší KL, Hallmayer J. (2008). Reaktivita osy HPA: mechanismus, který je základem asociací mezi 5-HTTLPR, stresem a depresí. Biol. Psychiatrie 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, a kol. . (2007). Strategie cílení a odečtu pro rychlou optickou neurální kontrolu in vitro a in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Anatomické vztahy prefrontální kůry s limbickými strukturami a bazálními gangliemi. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., a kol. . (2014). Dynamika přirozené neuronové projekce, která je základem sociálního chování. Buňka 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Účinky různých stimulačních parametrů na antidepresivní reakci mediální prefrontální kůry hluboké mozkové stimulace u potkanů. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepresivní účinky mediální prefrontální kůry hluboké mozkové stimulace u potkanů. Biol. Psychiatrie 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, a kol. . (2012). Hluboká stimulace mozku zvrací anhedonické chování v chronickém modelu deprese: role serotoninu a neurotrofického faktoru pocházejícího z mozku. Biol. Psychiatrie 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Optický nervový tlumič citlivosti na vysoké světlo: vývoj a aplikace na optogenetickou kontrolu kůry primátů primátů. Přední. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Optická kontrola nervové dynamiky v mozku primátů s nelidským časem v řádu milisekund. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Slyšení MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokainy indukované adaptace v metabotropní inhibiční signalizaci v mezokortikoidickém systému. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Mediální prefrontální kůra u potkanů: důkaz o dorso-ventrálním rozlišení založeném na funkčních a anatomických charakteristikách. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Mechanismy asociativního učení podporující přechod od rekreačního užívání drog k závislosti. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomická analýza aferentních projekcí do střední prefrontální kůry u potkanů. Struktura mozku. Funct. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo disekce optogeneticky aktivovaných mPFC a hipokampálních vstupů do neuronů v bazolaterální amygdale: důsledky pro strach a emoční paměť. Přední. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Heterogenita dendritické páteře určuje aferentní hebbskou plasticitu amygdaly. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Závislost: nemoc učení a paměti. Dopoledne. J. Psychiatrie 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurální mechanismy závislosti: role učení a paměti související s odměnami. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Role podjednotky GluR2 ve funkci receptoru AMPA a synaptické plasticitě. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Sakadické pohyby očí vyvolané optogenetickou aktivací primátu V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulace mediální prefrontální kortikální aktivity pomocí záznamů in vivo a optogenetiky. Mol. Mozek 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). Neurofyzika vědomí. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Glutamátová homeostatická hypotéza závislosti. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Drogová závislost jako patologie inscenované neuroplasticity. Neuropsychofarmakologie 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Neurální podstata závislosti: patologie motivace a výběru. Dopoledne. J. Psychiatrie 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nezvladatelná motivace ve závislosti: patologie v prefrontálním akumbensovém přenosu glutamátu. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Koordinace akcí a návyků v mediální prefrontální kůře krys. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neurální koreláty intervalového časování v prefrontální kůře hlodavců. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Léze středního prefrontálního kortexu a subthalamického jádra selektivně ovlivňují depresi podobné chování u potkanů. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Funkční neuroanatomie deprese: odlišné role pro ventromediální a dorsolaterální prefrontální kůru. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Úloha ventrální střední prefrontální kůry v inkubaci kokainové touhy. Neurofarmakologie 56 (doplněk 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Kortikální ovládání afektivních sítí. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Odlišné behaviorální a síťové koreláty dvou interneuronových typů v prefrontální kůře. Příroda 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Uvolňování glutamátu v jádře accumbens je nezbytné pro hledání heroinu. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Infralimbický kortex reguluje konsolidaci vyhynutí po podání kokainu. Učit se. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Pokrok v porozumění poruch nálady: optogenetická disekce nervových obvodů. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Mediální prefrontální neurony dopaminu D1 regulují příjem potravy. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Emoční obvody v mozku. Annu. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Pyramidové neurony v prefrontální kůře přijímají subtypově specifické formy excitace a inhibice. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: nové nástroje pro objevování a vývoj léků. Drug Discov. Dnes 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Třída GABAergických neuronů v prefrontální kůře posílá projekce na dlouhé vzdálenosti do jádra accumbens a vyvolává akutní vyhýbání se chování. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Kortikální inhibiční neurony a schizofrenie. Nat. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Excitace, inhibice, lokální oscilace nebo smyčky ve velkém měřítku: co způsobuje příznaky schizofrenie? Měna. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Malý JP, Carter AG (2012). Subcelulární synaptická konektivita pyramidálních neuronů vrstvy 2 ve střední prefrontální kůře. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Malý JP, Carter AG (2013). Synaptické mechanismy, které jsou základem silné vzájemné konektivity mezi mediálním prefrontálním kortexem a basolaterální amygdalou. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Optogenetická stimulace hipokampálního engramu aktivuje vyvolání paměti strachu. Příroda 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Ztráta signalizace BDNF specifická pro buněčný typ napodobuje optogenetickou kontrolu odměny za kokain. Science 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). Profilování FACS pole subtypů neuronů striatální projekce v mozku mladistvých a dospělých myší. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potenciální užitečnost optogenetiky při studiu deprese. Biol. Psychiatrie 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). Indukce ΔFosB v subtypech neuronů neuronů striatálních středně ostnatých v reakci na chronické farmakologické, emoční a optogenetické stimuly. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontální typ kyseliny gama-aminomáselné a receptorová inzerce řídí recesi indukované relapsy při hledání nikotinu. Biol. Psychiatrie 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Nové poznatky o terapeutickém potenciálu Girk kanálů. Trendy Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Synaptická dlouhodobá deprese závislá na skupině 1 mGluR: mechanismy a důsledky pro obvody a onemocnění. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., a kol. . (2014). Obousměrná modulace inkubace touhy po kokainu pomocí tiché přestavby prefrontální kůry na základě synapsí na akumbensovy projekce. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stresová, serotoninová a hippocampální neurogeneze ve vztahu k depresím a antidepresivním účinkům. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Kontextový mozek: důsledky pro úpravu strachu, vyhynutí a psychopatologii. Nat. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., a kol. . (2014). Frekvence užívání kokainu ovlivňuje vyhledávání drog u potkanů: optogenetické důkazy o roli předimbické kůry. Neuropsychofarmakologie 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Zásady pro použití optogenetických nástrojů odvozených z přímé srovnávací analýzy mikrobiálních opsinů. Nat. Metody 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., a kol. . (2005). Hluboká stimulace mozku pro depresi rezistentní na léčbu. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontální uvolňování glutamátu do jádra accumbens zprostředkuje kokainem navozené znovuzahájení chování při hledání drog. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., viz RE (2003). Selektivní inaktivace dorsomediální prefrontální kůry a basolaterální amygdaly utlumují podmíněné znovuzavedení vyhaslého chování při hledání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Od map po mechanismy přes neuroimaging schizofrenie. Příroda 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Neurony v mediální prefrontální paměti kůry signalizují strach vyhynutí. Příroda 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Strach z vyhynutí jako model translační neurovědy: deset let pokroku. Annu. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Integrativní teorie funkce prefrontální kůry. Annu. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Diferenciální příspěvek dorzální a ventrální mediální prefrontální kůry k získání a zániku podmíněného strachu u potkanů. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitivní dysfunkce u deprese: neurocircuitry a nové terapeutické strategie. Neurobiol. Učit se. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, Land BB, pájka JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Prefrontální D1 dopaminová signalizace je vyžadována pro dočasnou kontrolu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Zvířecí modely neuropsychiatrických poruch. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., teriér J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastní formy složek recidivy vyvolané kokainem vyvolané plasticity. Příroda 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Zvrat synaptického potencování vyvolaného kokainem obnovuje adaptivní chování indukované léčivem. Příroda 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Peled A. (2011). Optogenetická neuronální kontrola u schizofrenie. Med. Hypotézy 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Zánikové obvody ze strachu a závislosti se překrývají v prefrontální kůře. Učit se. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbická prefrontální kůra je zodpovědná za inhibici hledání kokainu u potlačených potkanů. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Cílení na kokain proti heroinovým vzpomínkám: divergentní role uvnitř ventromediální prefrontální kůry. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2 asistované mapování obvodů pro dálkové kallosální projekce. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., a kol. . (1999). Podtyp receptoru dopaminu D2, ale nikoli D3 nebo D4, je nezbytný pro narušení předpulzní inhibice produkované amfetaminem u myší. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoceptorová stimulace zlepšuje prefrontální kortikální regulaci chování prostřednictvím inhibice cAMP signalizace u stárnoucích zvířat. Učit se. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Diferenciální regulace funkce fronto-exekutivy monoaminy a acetylcholinem. Cereb. Cortex 17 (doplněk 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Neurální základ drogové touhy: motivační senzitizační teorie závislosti. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., viz RE (2008). Nervové obvody, které jsou základem obnovení chování při hledání heroinu ve zvířecím modelu recidivy. Neurovědy 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Duální proudy sluchových aferentů cílí na více domén v prefrontální kůře primátů. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologie schizofrenie. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Zvýšení noradrenalinu a dopaminu v prefrontální kůře krysy v prostorové pracovní paměti. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontální kortikální mechanismy, které jsou základem zpožděné alterace u myší. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remise velké deprese při hluboké mozkové stimulaci laterální habenuly u pacienta refrakterního na terapii. Biol. Psychiatrie 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). Hlavní rysy a mechanismy modulace dopaminu v prefrontální kůře. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Schizofrenie: více dopaminu, více receptorů D2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Kortikální aktivace accumbens NMDAR aktivních hyperpolarizací zprostředkuje příjem alkoholu rezistentní k averzi. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografická organizace efferentních projekcí mediální prefrontální kůry u potkanů: anterográdní tracing-tracing tracing with Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Cena JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Funkční MRI v klidovém stavu v depresi odmaskuje zvýšenou konektivitu mezi sítěmi prostřednictvím hřbetní nexus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivovaná akce: nové světlo na prefrontálních neuromodulačních obvodech. Měna. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Disociovatelné role prelimbických a infralimbických kortik, ventrálního hippocampu a basolaterálního amygdaly ve výrazu a zániku podmíněného strachu. Neuropsychofarmakologie 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Přechodná inaktivace infralimbické kůry vyvolává u potkanů ​​antidepresivní účinky. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Dvojí pohled operátora na obvyklé chování odrážející kortikální a striatální dynamiku. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Oboustranná online kontrola obvyklého chování optogenetickou poruchou střední prefrontální kůry. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Nahlédnutí do kortikálních oscilací vyplývajících z optogenetických studií. Biol. Psychiatrie 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Neurony parvalbuminu a gama rytmy zvyšují výkonnost kortikálních obvodů. Příroda 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psychobiologie deprese a odolnosti vůči stresu: důsledky pro prevenci a léčbu. Annu. Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Aktivace prefrontálních kortikálních parvalbuminových interneuronů usnadňuje vymírání chování při hledání odměn. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstrukce implantovatelných optických vláken pro dlouhodobou optogenetickou manipulaci s nervovými obvody. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetická disekce bazolaterálních projekcí amygdaly během naráz navozeného vyhledávání kokainu. Přední. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetická inhibice hledání kokainu u potkanů. Narkoman. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Osvětlovací obvody související s psychiatrickými poruchami s optogenetikou. Měna. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Chemogenetické nástroje pro vyšetřování mozkových funkcí. Annu. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Vzrušující přenos z amygdaly do nucleus accumbens usnadňuje hledání odměn. Příroda 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektivní presynaptické zlepšení prefrontální kůry k jádru accumbens dráhy kokainem. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Kognitivní model zpracování alkoholu a nutkavé užívání alkoholu. Závislost 95 (doplněk 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetika u psychiatrických onemocnění. Měna. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Vnímaný stres předpovídá změnu zpracování odměny a ztráty zpětné vazby ve střední prefrontální kůře. Přední. Hučení. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Běhoun MT, Zald DH (2011). Přehodnocení anhedonie v depresi: lekce z translační neurovědy. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetické zkoumání nervových obvodů, které jsou základem onemocnění mozku u zvířecích modelů. Nat. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmakologie a behaviorální farmakologie mezokortikálního dopaminového systému. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Neuronová synchronizace u poruch mozku: význam pro kognitivní dysfunkce a patofyziologii. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Abnormální nervové oscilace a synchronizace u schizofrenie. Nat. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Role oscilace a synchronizace v kortikálních sítích a jejich domnělý význam pro patofyziologii schizofrenie. Schizofr. Býk. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Mají krysy prefrontální kůru? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Ventromediální prefrontální kortexové pyramidální buňky mají dočasnou dynamickou roli při vyvolávání a zániku paměti spojené s kokainem. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontální mechanismy plasticity kůry při vyhledávání a relapsu drog. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Antidepresivní účinky kortikální hluboké mozkové stimulace se shodují s pro-neuroplastickými adaptacemi serotoninových systémů. Biol. Psychiatrie 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Diferenciální projekce infralimbické a prelimbické kůry u krysy. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Interakce mezi mediálním prefrontálním kortexem, hippocampem a thalamem střední linie v emočním a kognitivním zpracování u potkanů. Neurovědy 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontální kortikální obvod pro chování související s depresí a úzkostí zprostředkovaná cholecystokininem: role AFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Přední prefrontální inhibice kůry narušuje kontrolu nad sociálními emočními akcemi. Měna. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Natočení na dorzálně-ventrální propast striata. Trendy Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetická disekce zpracování kortikálních informací - zářící světlo na schizofrenii. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Prefrontální mozková mozková mozková projekce, která řídí reakci na chování. Příroda 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Role mediálního prefrontálního kortexu při vymírání a opětovném hledání alkoholu u potkanů. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Neurobiologie deprese a antidepresiva. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Světová zdravotnická organizace (2012). Souhrnný přehled deprese č. 290. K dispozici online na adrese: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Přístup k srpnu 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Optogenetické vhledy do funkce sociálního chování. Biol. Psychiatrie 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetika v nervových systémech. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neokortikální rovnováha excitace / inhibice ve zpracování informací a sociální dysfunkce. Příroda 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrin řídí perzistentní aktivitu v prefrontální kůře prostřednictvím synergických adrenoreceptorů alfa1 a alpha2. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Optogenetická výslech nervových obvodů: technologie pro snímání mozkových struktur savců. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]