Rozhodování Orbitofrontal Cortex a drogová závislost (2006)

Přejít na:

Abstraktní

Úvod

Naše schopnost utvářet očekávání ohledně vhodnosti nebo hodnoty blížících se událostí je základem naší emoce a chování. Formací těchto očekávání jsou ve skutečnosti podřízeny dvě široké funkce. Na jedné straně očekávání vedou naše okamžité chování, což nám umožňuje sledovat cíle a vyhýbat se možnému poškození. Na druhé straně lze očekávání porovnat se skutečnými výsledky, aby se učení usnadnilo, aby se budoucí chování mohlo přizpůsobit. Obě tyto funkce vyžadují, aby informace o očekávaných výsledcích byly uchovány v paměti, aby bylo možné je porovnat a integrovat s informacemi o vnitřním stavu a současných cílech. Takový integrační proces generuje signál, o kterém budeme hovořit jako o očekávaném výsledku, což je termín, který se učící teoretici dlouhodobě používají k označení interní reprezentace důsledků, které pravděpodobně následují po konkrétním aktu [1]. Očekává se, že narušení takového signálu povede k nesčetným obtížím, pokud jde o schopnost přijímat adaptivní rozhodnutí a poučit se z negativních důsledků rozhodnutí. V tomto přehledu nejprve popisujeme nedávné důkazy o tom, že orbitofrontální kůra (OFC) hraje klíčovou roli při generování a využití očekávaných výsledků. Následně budeme diskutovat o nedávných důkazech, že maladaptivní rozhodnutí, která charakterizují drogovou závislost, odrážejí částečně narušení tohoto signálu v důsledku drogově vyvolaných změn v OFC a souvisejících mozkových oblastech.

Neurální aktivita v chování závislém na OFC a OFC odráží klíčovou roli OFC při generování očekávaných výsledků

Schopnost udržovat informace tak, aby bylo možné s nimi manipulovat, integrovat je s dalšími informacemi a poté je používat k vedení chování, byla různě označena jako pracovní, scratchpadová nebo reprezentativní paměť a rozhodujícím způsobem závisí na prefrontální kůře [2]. V prefrontální kůře je OFC svým spojením s limbickými oblastmi jedinečně umístěn tak, aby umožnil asociativním informacím o výsledcích nebo důsledcích přístupu k reprezentativní paměti (Box 1). Rostoucí počet studií skutečně naznačuje, že nervová korelace očekávané hodnoty výsledků je v OFC přítomna a možná generována. Například studie o neuroimagingu u lidí ukazují, že změny krevního toku v OFC během očekávání očekávaných výsledků a také tehdy, když je hodnota očekávaného výsledku modifikována nebo nedodána [3-6]. Zdá se, že tato aktivace odráží motivační hodnotu těchto položek a je pozorována, když jsou tyto informace použity jako vodítko pro rozhodnutí [7]. Tyto výsledky naznačují, že neurony v OFC zvyšují aktivitu, když jsou takové informace zpracovávány. V souladu s tím se zvyšuje nervová aktivita v OFC, která předchází předpokládaným odměnám nebo trestům, obvykle odrážející motivační hodnoty těchto výsledků [8-11]. Například, když jsou opice prezentovány s vizuálními narážkami spárovanými s různě výhodnými odměnami, neurony v OFC selektivně vybírají podle toho, zda je očekávaný výsledek preferovanou nebo nepřednostní odměnou v rámci tohoto zkušebního bloku [10]. Navíc, Roesch a Olson [11] nedávno prokázali, že palba na OFC sleduje několik dalších specifických metrik výsledné hodnoty. Například neurony střílejí odlišně za odměnu v závislosti na své očekávané velikosti, předpokládané době potřebné k jeho získání a možných averzivních důsledcích spojených s nevhodným chováním [11,12].

Krabice 1. Anatomie orbitofrontálního obvodu u potkanů ​​a primátů

Rose a Woolsey [53navrhl, že prefrontální kůra by mohla být definována spíše projekcemi mediodorsálního thalamu (MD) než „stratiografickou analogií“ [54]. Tato definice poskytuje základ pro definování prefrontálních homologů napříč druhy. Homologní oblasti však skutečně definují funkční a anatomické podobnosti (obrázek I tohoto rámečku).

U krysy lze MD rozdělit do tří segmentů [55,56]. Projekce ze středních a středních segmentů MD definují region, který zahrnuje orbitální oblasti a ventrální a hřbetní agranulární ostrovní kortice [55-58]. Tyto oblasti MD u potkanů ​​dostávají přímé aferenty z amygdaly, středního spánkového laloku, ventrálního pallidum a ventrální tegmentální oblasti a dostávají čichové vstupy z kůry piriform [55,56,59]. Tento model konektivity je podobný jako u mediálně lokalizovaného magnocelulárního dělení primátů MD, které definuje orbitální prefrontální subdivizi u primátů [60-62]. Takto je definovaná oblast v orbitální oblasti krysí prefrontální kůry pravděpodobně přijímána vstupem z thalamu, který je velmi podobný oblasti dosahující orbitální prefrontální kůry primátů. Na základě tohoto vzoru vstupu byla projekční pole mediálního a centrálního MD v orbitálních a agranulárních ostrovních oblastech prefrontální kůry krys navržena jako homologní s orbitofrontální oblastí primátů [55,57,63-65]. Tyto oblasti u hlodavců zahrnují hřbetní a ventrální agranulární ostrovní kůru a laterální a ventrolaterální orbitální oblasti. Tato koncepce krysí orbitofrontální kůry (OFC) nezahrnuje mediální nebo ventromediální orbitální kůru, která leží podél střední stěny hemisféry. Tato oblast má vzory konektivity s MD a dalšími oblastmi, které jsou více podobné jiným regionům na mediální zdi.

Další důležitá spojení zdůrazňují podobnost mezi potkanem OFC a primátem OFC. Snad nejpozoruhodnější jsou vzájemné souvislosti s bazolaterálním komplexem amygdaly (ABL), regionu, o kterém se předpokládá, že je zapojen do afektivních nebo motivačních aspektů učení [66-74]. U primátů byla tato spojení vyvolána k vysvětlení konkrétních podobností abnormalit chování způsobených poškozením buď OFC, nebo ABL [14,17,75-77]. Reciproční spojení mezi bazolaterální amygdalou a oblastmi v OFC potkanů, zejména agranulární ostrovní kůra [58,78-80], naznačují, že interakce mezi těmito strukturami mohou být podobně důležité pro regulaci behaviorálních funkcí u potkanů. Navíc u potkanů ​​i primátů poskytuje OFC silnou efferentní projekci do nucleus accumbens, překrývající se s inervací z limbických struktur, jako je ABL a subikulum [81-84]. Specifické obvody spojující OFC, limbické struktury a nucleus accumbens představují pozoruhodnou paralelu napříč druhem, která naznačuje možné podobnosti ve funkčních interakcích mezi těmito hlavními složkami předního mozku [81,84,85].

Obrázek I

Anatomické vztahy OFC (modré) u potkanů ​​a opic. Orbitální a agranulární ostrovní oblasti v prefrontální kůře krys jsou homologní s primátem OFC na základě jejich vzoru konektivity s mediodorsálním thalamusem (MD, zelený), amygdala (oranžový) a striatum (růžový). U obou druhů přijímá OFC robustní vstup ze smyslových kortik a asociativní informace z amygdaly a posílá výstupy do motorického systému přes striatum. Každá krabice zobrazuje reprezentativní koronální část. Další zkratky: AId, hřbetní agranulární izolát; AIv, ventrální agranulární ostrov; c, centrální; CD, caudate; LO, laterální orbitální; m, střední; NAc, jádro accumbens jádro; rABL, rostrální bazolaterální amygdala; VO, ventrální orbitální, včetně ventrolaterálních a ventromediálních orbitálních oblastí; VP, ventrální pallidum.

Taková předvídatelná aktivita se jeví jako společný znak střelecké činnosti v OFC napříč mnoha úkoly, ve kterých k událostem dochází v sekvenčním, a tedy předvídatelném pořadí (Box 2). Důležité však je, že tyto selektivní reakce lze pozorovat v nepřítomnosti jakýchkoli signálních podnětů a získávají se, když se zvířata učí, že konkrétní podněty předpovídají konkrétní výsledek. Jinými slovy, tato selektivní aktivita představuje očekávání očekávaných výsledků u zvířat. Tyto funkce jsou znázorněny v Obrázek 1, který ukazuje populační odpověď neuronů OFC zaznamenaných u potkanů, když se učí a zvrátí nové problémy s diskriminací zápachu [8,9,13]. V tomto jednoduchém úkolu se krysa musí naučit, že jeden zápach předpovídá odměnu v blízké tekutině, zatímco druhý zápach předpovídá trest. Na počátku učení neurony v OFC reagují na jeden, ale ne na druhý výsledek. Zároveň neurony také začínají reagovat v očekávání jejich preferovaného výsledku. Během řady studií vyvinula 15 – 20% neuronů v OFC takovou aktivitu v tomto úkolu a střílela v očekávání prezentace sacharózy nebo chininu [8,9,13]. Aktivita v této nervové populaci odráží hodnotu očekávaných výsledků, udržovanou v tom, co jsme zde definovali jako reprezentační paměť.

Krabice 2. Orbitofrontální aktivita poskytuje trvalý signál o hodnotě nastávajících událostí

Orbitofrontální kůra (OFC) je v dobré pozici k použití asociativních informací k predikci a signalizaci hodnoty budoucích událostí. Přestože se hlavní text tohoto přehledu zaměřuje na aktivitu během zpožďovacích období před odměnami za izolaci tohoto signálu, logickým rozšířením tohoto argumentu je, že aktivita v OFC kóduje tento signál během výkonu úkolu. OFC tak poskytuje průběžný komentář o relativní hodnotě současného stavu a možných zvažovaných postupech.

Tato role je patrná v palebné aktivitě neuronů OFC během odběru vzorků, které predikují odměnu nebo trest [86-88]. Například u potkanů ​​vyškolených k plnění úkolu diskriminace s 8 zápachy, ve kterém byly čtyři pachy spojeny s odměnou a čtyři pachy byly spojeny s nevyužitím, byly neurony OFC silněji ovlivněny asociativním významem zápachových podnětů než pomocí skutečné identity zápachu [87]. Pokud je identita zápachu irelevantní, neurony OFC tento smyslový rys narážky ignorují. To demonstrovali Ramus a Eichenbaum [89], který vyškolil krysy na nepřetržitě zpožděném nesouhlasném vzorku se vzorkem s 8 zápachy, u kterého není příslušným konstruktem spojeným s odměnou identita zápachu, nýbrž spíše „shoda“ nebo „neshoda“ mezi narážkou na současný a předchozí soud. Zjistili, že 64% responzivních neuronů rozlišovalo toto srovnání shody - neshod, zatímco pouze 16% vypalovalo selektivně na jeden z pachů.

Přestože bylo aktivační střílení interpretováno jako asociativní kódování, navrhujeme, aby tato neuronální aktivita ve skutečnosti představovala průběžné hodnocení potenciálních výsledků zvířetem. Selektivní palba těchto neuronů tedy neodráží pouze skutečnost, že konkrétní narážka byla spolehlivě spojena s konkrétním výsledkem v minulosti, ale místo toho odráží úsudek zvířete za současných okolností, které na základě těchto asociativních informací vést k tomuto výsledku v budoucnosti. Tento úsudek je vyjádřen jako hodnota konkrétního výsledku vzhledem k vnitřním cílům nebo touhám a tato očekávání jsou neustále aktualizována. Střelba v OFC tedy v podstatě odráží očekávanou hodnotu následného stavu, který bude generován při konkrétní reakci, ať už je tento stav primárním posilovačem nebo jednoduše krokem k tomuto konečnému cíli. V souladu s tímto návrhem přezkum literatury ukazuje, že kódování v OFC spolehlivě rozlišuje mnoho událostí, a to i těch, které byly odstraněny ze skutečného doručení odměny, pokud poskytují informace o pravděpodobnosti budoucí odměny (obrázek I v tomto rámečku). Například při tréninku na diskriminaci zápachu neurony OFC vystřelí v očekávání toho, že předchází vzorkování zápachu. Odezva těchto neuronů se liší podle toho, zda sled nedávných studií [87,90] nebo místo [91] předpovídá vysokou pravděpodobnost odměny.

Obrázek I

Neurální aktivita v OFC v očekávání pokusných událostí. Neurony u potkaního OFC byly zaznamenány během plnění úkolu diskriminace vůní Go-NoGo s osm zápachem. Je ukázána aktivita ve čtyřech různých orbitofrontálních neuronech, synchronizovaná se čtyřmi různými úkoly (inzerát). Aktivita je zobrazena v rastrovém formátu v horní části a jako časový histogram peri-event ve spodní části každého panelu; štítky nad každým číslem označují synchronizační událost a všechny události, které nastaly před nebo po světelném počátku (LT-ON), zápachu (OD-POK), zápachu (OD-ON), vodním poke (WAT-POK) nebo dodávce vody (WAT-DEL). Čísla označují počet pokusů (n) a počet špiček za sekundu. Každý z těchto čtyř neuronů vypálil ve spojení s jinou událostí a vypálení v každém neuronu se zvýšilo v očekávání této události. Přizpůsobeno se svolením od [87].

 

Obrázek 1

Signalizace očekávaných výsledků v orbitofrontální kůře. Černé sloupce ukazují odpověď na studie zahrnující preferovaný výsledek neuronů v postkriteriální fázi. Bílé sloupce ukazují odpověď na nepřednostní výsledek. Aktivita je synchronizována ...

Po učení se tyto neurony začnou aktivovat narážkami, které předpovídají jejich preferované výsledky, čímž signalizují očekávaný výsledek ještě před tím, než se vytvoří odpověď. To je zřejmé z odpovědi na populaci uvedené v Obrázek 1, který vykazuje vyšší aktivitu, po učení, v odezvě na tágo vůně, které předpovídá upřednostňovaný výsledek populace neuronů. Tyto signály by zvířeti umožnily využívat očekávání pravděpodobných výsledků jako vodítko pro reakce na narážky a pro usnadnění učení, když jsou očekávání porušena.

Představa, že OFC řídí chování signalizací očekávaných výsledků, je v souladu s účinky poškození OFC na chování. Tyto účinky jsou obvykle zřejmé, když příslušnou odpověď nelze vybrat pomocí jednoduchých asociací, ale místo toho vyžaduje, aby byla očekávání výsledku integrována v průběhu času nebo aby byla porovnána mezi alternativními odpověďmi. Například lidé s poškozením OFC nejsou schopni řídit chování náležitě na základě důsledků svých činů v úkolu hazardní hry Iowa [14]. V tomto úkolu si musí subjekty vybrat z balíčků karet s různými odměnami a pokutami, které jsou na kartách uvedeny. Aby bylo možné učinit výhodné rozhodnutí, musí být subjekty schopny integrovat hodnotu těchto proměnlivých odměn a pokut v průběhu času. Jednotlivci s poškozením OFC si zpočátku vybrali balíčky, které přinášejí vyšší odměny, což naznačuje, že mohou pomocí jednoduchých asociací řídit chování podle velikosti odměny; nedokážou však upravit své odpovědi tak, aby odrážely příležitostné vysoké tresty v těchto paluby. Integrace informací o příležitostných pravděpodobnostních pokutách by byla usnadněna schopností uchovat informace o hodnotě očekávaného výsledku v reprezentativní paměti po výběru, aby bylo možné rozpoznat porušení tohoto očekávání (příležitostné sankce). Tento deficit je analogický obratu zvratu prokázanému u potkanů, opic a lidí po poškození OFC [15-21].

Tato schopnost uchovávat informace o očekávaných výsledcích v reprezentativní paměti byla také zkoumána v nedávné studii, ve které si subjekty vybraly mezi dvěma podněty, které předpovídaly trest nebo odměnu na různých úrovních pravděpodobnosti [22]. V jedné části této studie dostali subjekty zpětnou vazbu o hodnotě výsledku, který nevybrali. Normální subjekty dokázaly tuto zpětnou vazbu použít k modulaci svých emocí ohledně svého výběru a naučit se lépe se rozhodovat v budoucích zkouškách. Například malá odměna je učinila šťastnějšími, když věděli, že se vyhnuli velkému trestu. Jednotlivci s poškozením OFC vykazovali normální emoční reakce na odměny a tresty, které vybrali; Zpětná vazba o nevybraném výsledku však neměla žádný vliv na jejich emoce ani na jejich následný výkon. To znamená, že byli šťastní, když dostali odměnu, ale nebyli šťastnější, kdyby byli informováni, že se také vyhnuli velkému trestu. Toto zhoršení je v souladu s úlohou OFC při udržování asociativních informací v reprezentativní paměti k porovnání různých očekávaných výsledků. Bez tohoto signálu nemohou jednotlivci porovnat relativní hodnotu vybraných a nevybraných výsledků, a tak nemohou použít tyto srovnávací informace k modulaci emočních reakcí a usnadnit učení.

Ačkoli tyto příklady odkrývají, přímější demonstrace klíčové úlohy OFC při generování očekávání výsledku, která by měla vést při rozhodování, vychází z úkolů posílit devalvaci. Tyto úkoly hodnotí kontrolu chování interním znázorněním hodnoty očekávaného výsledku. Například v Pavlovian verzi tohoto postupu (Obrázek 2), potkani jsou nejprve vyškoleni, aby spojili lehké narážky s jídlem. Po ustavení podmíněné reakce na světlo se hodnota jídla sníží spárováním s nemocí. Následně se v testu sondy světelná narážka znovu objeví v nezasloužené extinkční relaci. Zvířata, která byla podrobena párům potravin a nemocí, reagují na světelnou narážku méně než nedenalizované kontroly. Důležité je, že toto snížení odpovědi je zřejmé od začátku relace a překrývá normální poklesy v reakci, které jsou výsledkem učení vyhynutí během relace. Toto počáteční snížení reakce musí odrážet použití interní reprezentace aktuální hodnoty jídla v kombinaci s původním sdružením lehkých potravin. Úkoly devalvace výztuže tak poskytují přímou míru schopnosti manipulovat a používat očekávání výsledku k vedení chování.

 

Obrázek 2

Účinky neurotoxických lézí orbitofrontální kůry (OFC) na výkon v úloze posilovače devalvace. () Kontrolní krysy a krysy s oboustrannými neurotoxickými lézemi OFC byly trénovány tak, aby asociovaly podmíněný stimul (CS, light) s ...

Krysy s lézemi OFC nevykazují žádný účinek devalvace na podmíněnou reakci v tomto paradigmatu, navzdory normální kondici a devalvaci výsledku [23]. Jinými slovy, nadále reagují na světlo a pokoušejí se získat jídlo, i když ho nebudou konzumovat, pokud je prezentováno (Obrázek 2). Důležité je, že potkani léčení OFC vykazují normální schopnost uhasit své reakce v průběhu testovací relace, což ukazuje, že jejich deficit neodráží obecnou neschopnost inhibovat podmíněné reakce [24]. OFC má spíše specifickou roli při kontrole podmíněných odpovědí podle interních reprezentací nové hodnoty očekávaného výsledku. V důsledku toho OFC léze po učení stále ovlivňují chování v tomto úkolu [25]. Podobné výsledky byly zaznamenány u opic vyškolených k provádění instrumentální verze tohoto úkolu [19].

Krysy s lézemi OFC také vykazují neurofyziologické změny v dolních oblastech, které jsou konzistentní se ztrátou očekávaných výsledků. V jedné studii [26], byly zaznamenány odpovědi z jednotlivých jednotek v bazolaterální amygdale, oblasti, která přijímá projekce od OFC, v učení krys a zvrácení nových diskriminací zápachu ve výše popsané úloze. Za těchto podmínek léze OFC narušily očekávanou palbu, která se běžně pozoruje v bazolaterální amygdale. Kromě toho, bez vstupu OFC, se neurony bazolaterální amygdaly staly selektivnější vůči cue mnohem pomaleji, zejména poté, co byly obráceny asociace výsledných výsledků. Pomalejší asociativní kódování v bazolaterální amygdale v důsledku lézí OFC, zejména během obrácení, je v souladu s myšlenkou, že očekávání výsledku usnadňují učení v jiných strukturách, zejména pokud jsou očekávání porušena, protože jsou v obrácení. Zdá se tedy, že OFC generuje a představuje očekávání výsledku, která jsou kritická nejen pro vedení chování podle očekávání budoucnosti, ale také pro schopnost poučit se z porušení těchto očekávání. Bez tohoto signálu se zvířata zapojují do maladaptivního chování, které je poháněno předchůdnými narážkami a zvyky podněty a reakce, spíše než kognitivním znázorněním výsledku nebo cíle.

Návykové chování a očekávání výsledku

Nedávná zjištění naznačují, že tato konceptualizace funkce OFC má co nabídnout porozumění drogové závislosti. Podle Diagnostický a statistický manuál duševních poruch [27], diagnostika závislosti na látce vyžaduje, aby jednotlivec vykazoval neschopnost ovládat své chování při hledání drog, navzdory nepříznivým důsledkům. Takové návykové chování je charakterizováno různě jako nutkavé, impulzivní, perseverativní nebo pod kontrolou podnětů spojených s drogami. Navíc je často pozorováno navzdory deklarované touze závislých zastavit se. Diagnóza závislosti na látce tedy vyžaduje model chování podobný chování u potkanů, opic a lidí s poruchou OFC.

Podle toho je drogová závislost spojena se změnami struktury a funkce OFC. Například zobrazovací studie závislých trvale odhalily abnormality v průtoku krve v OFC [28-33] (pro vynikající recenzi viz [34]). Závislí na alkoholu a kokainu vykazují snížení výchozího měření aktivace OFC během akutního vysazení a dokonce i po dlouhém období abstinence. Naopak při expozici návykům souvisejícím s drogami narkomani vykazují nadměrnou aktivaci OFC, která koreluje se stupněm touhy, kterou zažívají. Tyto změny jsou spojeny s poruchami chování závislých na OFC u drogově závislých [35-39]. Například osoby, které zneužívají alkohol a kokain, vykazují podobná, i když v průměru ne tak závažná, zhoršení výše popsaného úkolu v oblasti hazardních her, stejně jako jednotlivci s lézemi OFC. Podobně i jiné laboratorní testy rozhodování odhalily, že uživatelé amfetaminů trvají déle a je méně pravděpodobné, že si vyberou nejvýhodnější variantu než kontroly. Odrážejí však tyto deficity u některých lidí již existující zranitelnost vůči závislosti? Nebo jsou výsledkem dlouhodobých neuroadaptací vyvolaných drogami? A pokud ano, odrážejí změny ve struktuře a / nebo funkci uvnitř OFC, nebo jsou výsledkem změn jinde v kortikolimbických sítích, které napodobují účinky lézí OFC?

K zodpovězení těchto otázek je nezbytné obrátit se na zvířecí modely, ve kterých mohou být návykové látky dodávány kontrolovaným způsobem na relativně fixním genetickém a environmentálním pozadí. Rostoucí počet takových studií nyní prokazuje, že dlouhodobé vystavení návykovým drogám - a zejména psychostimulancia - vede k relativně dlouhodobým změnám mozku a chování [40-50]. Důležité je, že tyto účinky jsou obvykle pozorovány měsíce po ukončení a v behaviorálním prostředí, které nesouvisí s expozicí léčivu, v souladu s hypotézou, že návykové léky modifikují mozkové obvody, které jsou zásadní pro normální kontrolu chování. V poslední době několik studií prokázalo účinky na OFC. Například o krysách vyškolených k samopodávání amfetaminu po dobu několika týdnů bylo o měsíc později zaznamenáno snížení hustoty dendritické páteře v OFC [46]. Kromě toho tyto potkany se zkušeností s drogami vykazovaly menší remodelaci svých dendritů v reakci na chutný instrumentální výcvik. Tato zjištění jsou zvláště pozoruhodná ve světle zvýšené hustoty páteře, která byla dříve hlášena v mediální prefrontální kůře, nucleus accumbens a jinde po léčbě psychostimulanty [41]. Zdá se tedy, že mezi těmito kortikolimbickými regiony je OFC jedinečný, protože vykazuje důkaz o snížené synaptické plasticitě po expozici léčivu.

Lze očekávat, že snížení plasticity v OFC bude mít dopad na funkce závislé na OFC. V souladu s tímto dohadem vykazují krysy, kterým byl podáván kokain po dobu dvou týdnů, dlouhodobé poruchy chování závislého na OFC. Konkrétně tato zvířata nejsou schopna použít hodnotu předpokládaných výsledků k vedení svého chování. V jednom experimentu [51], krysám byly podávány denní injekce kokainu po dobu dvou týdnů. O měsíc později byly tyto krysy testovány na úkolu diskriminace zápachem Go-NoGo. V tomto úkolu se krysy naučí jít do tekutinového portu, aby získaly sacharózu po zapáchání jednoho zápachu, a zadržely by se do stejného tekutinového portu, aby se zabránilo chininu po zapáchání druhého zápachu. Krysy ošetřené kokainem se naučily tyto diskriminace stejným tempem jako kontroly ošetřené fyziologickým roztokem, ale nebyly schopny získat zvrácení diskriminace tak rychle jako kontroly. Podobné deficity zvratu byly také prokázány u primátů, kterým je poskytován intermitentní chronický přístup ke kokainu [43]. Takovéto zvratové deficity jsou charakteristické pro zvířata a lidi postižené OFC [15-21], kde se předpokládá, že odrážejí neschopnost rychle změnit zavedené chování. Navrhujeme, aby se role OFC při podpoře této rychlé flexibility týkala její důležitosti při signalizaci očekávaných výsledků [26]. Během reverzního učení by porovnání tohoto signálu se skutečným obráceným výsledkem generovalo chybové signály zásadní pro nové učení [1]. Bez tohoto signálu by se potkani léčení OFC naučili pomaleji. Jak jsme již diskutovali, neurofyziologická korelace tohoto pomalého učení byla nedávno prokázána v nepružném asociativním kódování bazolaterálních amygdala neuronů u potkanů ​​s poruchou OFC [26].

Ztráta tohoto signálu je také patrná ve druhém experimentu, ve kterém byly krysy léčeny kokainem po dobu dvou týdnů a poté testovány v Pavlovianův úkol devalvace zesilovače popsaný dříve [24]. Testování bylo opět provedeno asi měsíc po poslední léčbě kokainem. Tyto krysy vykazovaly normální kondicionování a devalvaci a také zhasly normálně v konečné testovací fázi; devalvované krysy ošetřené kokainem však neprokázaly normální spontánní snížení reakce na prediktivní narážku. Tento deficit (Obrázek 3) je identický s deficitem po OFC lézích v tomto úkolu (Obrázek 2). Tato zjištění jsou v souladu s neschopností signalizovat hodnotu očekávaného výsledku. Protože v tomto úkolu neexistuje nejednoznačnost, pokud jde o reprezentace potřebné pro zprostředkování normálního výkonu, zde popsané deficity jednoznačně ukazují na ztrátu očekávaných výsledků u potkanů ​​léčených kokainem.

 

Obrázek 3

Účinky léčby kokainem na výkon v úloze posilovače devalvace (Obrázek 2). Krysy ošetřené fyziologickým roztokem a kokainem byly vyškoleny, aby spojily podmíněný stimul (CS, světlo) s nepodmíněným stimulem (USA, jídlo). () Více než čtyři bloky sezení, ...

Ztráta tohoto signalizačního mechanismu by vedla k náchylnosti závislých pokračovat v hledání drog, navzdory téměř nevyhnutelným negativním důsledkům takového chování, protože by to způsobilo, že by nemohli začlenit tuto prediktivní informaci do svého rozhodování a možná by se nemohli poučit. dokonce opakovaná zkušenost s těmito negativními důsledky. Ačkoli by se mohly zapojit i jiné mozkové systémy, změny tohoto signálu závislého na OFC by mohly samy o sobě přispět k přechodu od normálního chování zaměřeného na cíl k nutkavé obvyklé reakci. Tento přechod by odrážel změnu rovnováhy mezi těmito konkurenčními mechanismy kontroly chování. Takové vysvětlení by platilo pro návykové chování závislé na návykových látkách a také pro nedávná zjištění v několika zvířecích modelech závislosti, u nichž krysy nejsou schopny odolat návykovému chování, i když jsou jeho chování podmíněny [45,47].

Závěrečné poznámky

Prověřili jsme nedávná zjištění, abychom podpořili návrh, že OFC je zásadní pro signalizaci hodnoty očekávaných výsledků nebo důsledků. Diskutovali jsme také o tom, jak by tato myšlenka mohla být důležitá pro pochopení patologie, která je základem drogové závislosti. Tyto myšlenky samozřejmě vyvolávají mnohem více otázek. Pokud OFC generuje signály týkající se očekávaných výsledků, je zásadní pochopit, jak tyto oblasti používají tyto oblasti - v normálních zvířatech, kromě těch, která jsou vystavena návykovým drogám. Navrhli jsme, jak by se mohl zapojit bazolaterální amygdala [26]; pochopení úlohy, kterou tyto signály mají v jádru accumbens - a jak interagují s jinými „limbickými“ vstupy - však může být pro pochopení závislosti mnohem důležitější. Několik laboratoří se snaží tyto důležité problémy vyřešit. Kromě toho bude důležité prokázat, zda změny v chování závislém na OFC po expozici léku skutečně odrážejí změněné molekulární nebo neurofyziologické funkce v OFC, jak to naznačují údaje z předběžného záznamu [52], nebo alternativně, zda by mohly odrážet změny jinde v obvodu, například v nucleus accumbens, což je oblast, která se dlouho podílí na závislosti. A samozřejmě, jakýkoli zvířecí model nemoci má význam pouze tehdy, pokud navrhuje nápravu patologických změn. To je obtížné v případě lézí, ale mohlo by to být možné u schodků vyplývajících z expozice lékům. Zbývá však zjistit, zda by bylo možné provést manipulace za účelem normalizace chování a možná nějaké molekulární nebo neurofyziologické korelace, které jsou identifikovány u zvířat léčených drogami. Očekáváme, že tyto a další otázky budou řešeny v následujících letech (Box 3).

Poděkování

Reference