Prefrontální kortikální regulace dynamiky obvodů v mozku a odměňování (2016)

Science 1 Leden 2016: sv. 351 ne. 6268

DOI: 10.1126 / science.aac9698

Abstraktní

Motivace pro odměnu řídí adaptivní chování, zatímco zhoršení vnímání a zkušeností s odměnou (anhedonia) může přispět k psychiatrickým onemocněním, včetně deprese a schizofrenie. Snažili jsme se otestovat hypotézu, že mediální prefrontální kůra (mPFC) řídí interakce mezi specifickými subkortikálními oblastmi, které řídí hedonické reakce. Použitím optogenetického funkčního zobrazování magnetickou rezonancí k lokální manipulaci, ale globálně vizualizaci nervové aktivity u potkanů, jsme zjistili, že stimulace neuronů dopaminem řídí striatální aktivitu, zatímco lokálně zvýšená excitabilita mPFC snižuje tuto striatální reakci a inhibuje behaviorální pohon pro dopaminergní stimulaci. Tato chronická hyperaktivita mPFC také stabilně potlačuje přirozené chování motivované odměnou a indukuje specifické nové mozkové funkční interakce, které předpovídají stupeň anhedonia u jednotlivců. Tato zjištění popisují mechanismus, kterým mPFC moduluje expresi chování při hledání odměny regulací dynamických interakcí mezi specifickými vzdálenými subkortikálními oblastmi.

Způsob, jak modulovat hledání odměn

Které oblasti mozku jsou kauzálně zapojeny do odměňování? Ferenczi et al. kombinované fokální, buněčné typově specifické optogenetické manipulace se zobrazováním mozku, testováním chování a elektrofyziologií in vivo (viz Robbinsův pohled). Stimulace neuronů dopaminu midbrain zvýšila aktivitu v mozkové oblasti zvané striatum a byla korelována s hledáním odměn u jednotlivých zvířat. Zvýšená excitabilita oblasti zvané mediální prefrontální kůra však snížila jak striatální odpovědi na stimulaci dopaminových neuronů, tak behaviorální snahu o stimulaci dopaminových neuronů. Nakonec modulace excitability mediálních prefrontálních kortexových pyramidálních neuronů vedla ke změnám v synchronizaci nervových obvodů a také k odpovídajícímu anhedonickému chování. Tato pozorování se podobají zobrazovacím a klinickým fenotypům pozorovaným u lidské deprese, závislosti a schizofrenie.

ÚVOD

Snaha hledat a zažít odměnu je zachována u všech druhů a u savců zahrnuje interakce mezi subkortikálními dopaminergními systémy a limbickými strukturami, jako je striatum. Porucha tohoto procesu, pozorovaná u řady psychiatrických stavů, je klinickým příznakem anhedonia (ztráta požitku). Nervové mechanismy, které jsou základem anhedonie, nejsou známy, ale mohly by být důsledkem abnormálních interakcí mezi kortikálními a subkortikálními odměnovacími okruhy. Snažili jsme se otestovat hypotézu, že zvýšená mediální prefrontální kůra (mPFC) excitabilita (klinický rys spojený s anhedonií) má supresivní kontrolu nad interakcemi mezi dvěma vzdálenými subkortikálními oblastmi: dopaminergním midbrainem a striatem.

ODŮVODNĚNÍ

Klinické zobrazovací studie odhalily zvýšenou aktivitu v mPFC u lidských pacientů s depresí a léčba je spojena s normalizací této nadměrné aktivity a zlepšením anhedonických symptomů. Lidské studie navíc identifikovaly oblasti mozku, které reagují na očekávání odměny a zkušenosti, a tato reakce může být potlačena u psychiatrických onemocnění. Zdroj tohoto odměnového signálu a mechanismy, z nichž vychází jeho modulace, však nebyly kauzálně prokázány. Integrovali jsme rozmanitý soubor chronických a akutních optogenetických nástrojů s funkčním zobrazováním magnetickou rezonancí (fMRI), abychom poskytli most mezi kauzální buněčnou specifitou optogenetiky hlodavců a mozkovými pozorováními, která charakterizují lidské neuroimaging, s cílem lokálně manipulovat a globálně vizualizace neurální aktivity k pochopení regulace chování při hledání odměn.

VÝSLEDKY

Prokazujeme, že stimulace dopaminových neuronů středního mozku řídí jak aktivitu striatálních fMRI závislých na hladině kyslíku v krvi (BOLD), tak chování při hledání odměny, a ukazujeme, že tyto hodnoty jsou korelovány mezi jednotlivci. Zjistili jsme také, že umlčení dopaminových neuronů potlačuje aktivitu ve striatu i v jiných oblastech mozku (jako je hypotalamus) a vede k vyhýbání se chování. Po zavedení této obousměrné kontroly chování při hledání odměn jsme poté testovali poruchu tohoto obvodu zvýšením excitability mPFC. Pozorovali jsme potlačení striatálních odpovědí na dopamin, jakož i behaviorální snahu o hledání stimulace dopaminového neuronu a dalších přirozených odměňujících podnětů. Nakonec demonstrujeme, že stabilně zvýšená excitabilita mPFC synchronizuje kortikolimbickou BOLD a elektrofyziologickou aktivitu, což může předpovídat anededonické chování u jednotlivých zvířat.

ZÁVĚR

Naše zjištění z experimentů zahrnujících místní buněčnou kontrolu současně s globálním nezaujatým pozorováním neurální aktivity odhalují, že mPFC vykonává shora dolů kontrolu dopaminergních interakcí se středním mozkem se striatem a že, když je zvýšená, aktivita v mPFC může potlačit přirozenou odměnu související chování. Dále pozorujeme, že kortikálně-subkortikální nervová dynamika pracuje ve shodě na regulaci zpracování odměn. Všechna tato zjištění mají důsledky pro naše pochopení fyziologie a chování spojené s přirozenou odměnou, jakož i patogeneze anhedonia.

Optogenetický fMRI byl použit k lokální manipulaci a globální vizualizaci mozkové nervové aktivity související s odměnou. Habituovaní krysy byly skenovány ve vzhůru (horní fotografie). Zjistili jsme, že striatální aktivita BOLD je zvýšena optogenetickou stimulací dopaminových neuronů a snížena optogenetickým neurálním umlčením. Prokazujeme, že fokálně zvýšená excitabilita mPFC potlačuje chování při hledání odměny tím, že vyvíjí kontrolu shora dolů nad aktivitou indukovanou striatálním dopaminem a vede synchronizaci mezi specifickými kortikolimbickými obvody.