Zvýšená regionální homogenita při onemocnění na závislostech na internetu - studie funkční magnetické rezonance (2009)

Komentář: Skeny fMRI nacházejí abnormality v mozcích lidí s poruchou závislosti na internetu.


Chin Med J (Engl). 2010 Jul; 123 (14): 1904-8.

Liu J, Gao XP, Osunde I, Li X, Zhou SK, Zheng HR, Li LJ.

Úplné studium: Zvýšená regionální homogenita u poruchy závislosti na internetu, studie klidového stavu funkční magnetické rezonance.

Zdroj

Institut duševního zdraví, druhý Xiangya Hosipital, Střední jižní univerzita, Changsha, Hunan 410011, Čína.

Abstrakt:

Souvislosti:

Porucha sčítání na internetu (IAD) se v současnosti stává mezi čínskými dospívajícími vážným problémem duševního zdraví. Patogeneze IAD však zůstává nejasná. Účelem této studie byla metoda regionální homogenity (ReHo) k analýze encefalické funkční charakteristiky vysokoškolských studentů IAD v klidovém stavu.

Metody:

Funkční magnetický rezonanční snímek (fMRI) byl prováděn na vysokoškolských studentech 19 IAD a kontrolách 19 v klidovém stavu. Metoda ReHo byla použita k analýze rozdílů mezi průměrem ReHo ve dvou skupinách.

výsledky:

Ve skupině IAD byly ve srovnání s kontrolní skupinou nalezeny následující zvýšené mozkové regiony ReHo: cerebellum, brainstem, pravý cingulate gyrus, bilaterální parahippocampus, pravý frontální lalok (rektální gyrus, spodní frontální gyrus a střední frontální gyrus), levý vynikající frontální gyrus, levý precuneus , pravý postcentrální gyrus, pravý střední týlní gyrus, pravý dolní temporální gyrus, levý nadřazený dočasný gyrus a střední dočasný gyrus. Snížené ReHo mozkové oblasti nebyly ve skupině IAD nalezeny ve srovnání s kontrolní skupinou.

Závěry:

Ve vysokoškolských studentech IAD existují abnormality v regionální homogenitě ve srovnání s kontrolami a lze nalézt zlepšení synchronizace ve většině encefalických regionech. Výsledky odrážejí funkční změnu mozku u studentů IAD. Spojení mezi zlepšením synchronizace mezi mozkem, mozkovým kmenem, limbickým lalokem, čelním lalokem a apikálním lalokem mohou být relativní k drahám odměňování.

Používání internetu v posledních několika letech výrazně vzrostlo. Data z čínského informačního střediska pro internetovou síť (od prosince 31, 2008) ukázala, že miliony lidí 298 odešlo online, z nichž 60% bylo dospívajících mladších než 30. S tímto stoupajícím počtem uživatelů internetu přitahoval problém poruchy závislosti na internetu psychiatrů, pedagogů a veřejnosti velkou pozornost. Porucha sčítání z internetu se v současnosti stává mezi čínskými dospívajícími vážným problémem duševního zdraví. Chou a Hsiao1 uvedli, že míra výskytu závislosti na internetu mezi tchajwanskými vysokoškolskými studenty byla 5.9%. Wu a Zhu2 označili 10.6% čínských vysokoškolských studentů za závislých na internetu. Patogeneze IAD však zůstává nejasná.

Klidový stav fMRI v poslední době však přitahuje v poslední době více pozornosti, protože účastníci studie jsou poučeni, aby během skenování fMRI prostě zůstali nehybní a nechali své oči zavřené. Proto fMRI v klidovém stavu má praktickou výhodu klinického použití. V současné studii fMRI v klidovém stavu byla nově analyzovaná metoda regionální homogenity (ReHo) použita k analýze signálu mozku závislého na hladině kyslíku v krvi (BOLD). 3 Doufáme, že klidový stav fMRI umožní nový pohled do patofyziologie IAD.

METODY

Předměty

Podle modifikovaných kritérií YDQ podle Beard a Wolfa, 3 od července 2008 do května 2009, 19 IAD (samci 11 a 8; průměrný věk (21.0 ± 1.3) let s rozsahem od 18 do 25 let) a 19 podle pohlaví subjekty (průměrný věk (20.0 ± 1.8) let s rozsahem od 18 do 25 let) podstoupily fMRI v klidovém stavu v naší nemocnici. Subjekty byli všichni pravicově měřeni podle inventáře v Edinburghu. Žádný subjekt nebral žádné léky, které by mohly ovlivnit mozkovou vzrušivost. Všichni pacienti měli normální neurologické vyšetření. Splnili následující kritéria pro zařazení: 1) nejvyšší kritéria 5 musí být splněna v diagnostickém dotazníku pro závislost na internetu (Beard3 - „kritéria 5 + 1“) a splňují jakékoli ze zbývajících tří kritérií. 2) trvání útoku bylo ≥ 6 hodin denně po dobu 3 měsíců. 3) významně narušena sociální funkce, včetně poklesu akademického výkonu, neschopného udržet normální školní vzdělávání. Subjekty nezaznamenaly anamnézu neurologického onemocnění schizofrenie, deprese a látkové závislosti nebo psychiatrické poruchy. Mezi skupinou IAD a kontrolní skupinou nebyl statisticky významný rozdíl ve věku, pohlaví nebo úrovni vzdělání. Studii schválil Výzkumný výbor druhého Xiangya Hosipital přidruženého k Central South University. Všichni účastníci dali ke studiu písemný informovaný souhlas.

Screening MRI

Snímky byly získány na 3.0T skeneru Siemens Tesla Trio Tim s vysokorychlostními přechody. Hlava účastníka byla umístěna se standardní cívkou hlavy. Pro omezení pohybu hlavy byla poskytnuta pěnová výplň. Axiální obrázky s vysokým rozlišením T1 a T2 byly získány u každého subjektu. Během klidového stavu fMRI byli subjekty instruováni, aby měli oči zavřené, aby zůstali nehybně nebo nemysleli na nic konkrétního. Pro anatomické zobrazování T1 v axiálním směru byly použity následující parametry: 3080/12 ms (TR / TE), 36 řezů, matice 256 × 256, zorné pole 24 cm (FOV), tloušťka řezu 3 mm a mezera 0.9 mm, 1 NEX, úhel otočení = 90. Na stejných místech jako anatomické řezy byly funkční obrazy získány pomocí echoplanarové zobrazovací sekvence s následujícími parametry: 3000/30 ms (TR / TE), 36 řezů, matice 64 × 64, zorné pole 24 cm (FOV), Tloušťka profilu 3 mm a mezera 0.9 mm, 1 NEX, úhel překlopení = 90. Každé skenování fMRI trvalo 9 minut.

Statistická analýza

Data fMRI každého subjektu obsahovala 180 časových bodů. Prvních pět časových bodů dat fMRI bylo vyřazeno z důvodu nestability počátečního signálu MRI a přizpůsobení účastníků okolnostem, přičemž zbylo 175 svazků. Zbývajících 175 svazků bylo předzpracováno pomocí softwaru Statistické parametrické mapování 2 (SPM2) (London University, Británie). Byly korigovány na čas slice a zarovnány k prvnímu obrazu každé relace pro korekci pohybu, prostorově normalizovány na MNI a byly vyhlazeny Gaussovým filtrem 8 mm plné šířky na polovinu maxima (FWHM), aby se snížil šum a zbytkové rozdíly v gyrální anatomii. Všechny subjekty měly během celého fMRI skenování maximální posunutí méně než 0.5 mm v X, Y, Z a 1.0 ° angylárního pohybu. Nebyly vyloučeny žádné subjekty. K odstranění nízkofrekvenčních driftů a fyziologického vysokofrekvenčního šumu byl použit dočasný filtr (0.01 Hz <f <0.08 Hz).

Použili jsme Kendallův koeficient shody (KCC) 4 k měření regionální homogenity časové řady daného voxelu s jeho nejbližším 26 sousedním voxelem způsobem voxel. KCC lze vypočítat podle následujícího vzorce:

Kde W je KCC klastru, pohybovalo se od 0 do 1; Ri je součet pořadí i-tého časového bodu, n je počet časových bodů každé časové řady voxelů (zde n = 175); = ((n + 1)) / 2 je průměr Ri; k je počet voxelů v klastru (zde k = 27). Pro každý soubor dat subjektu byla získána individuální W mapa na bázi voxel po voxel. Výše uvedený program byl kódován v Matrix Laboratory (MATLAB, MathWorks Inc., Natick, USA)

Pro prozkoumání rozdílu ReHo mezi IAD a kontrolami byl na jednotlivých mapách ReHo proveden t-test dvouúrovňových náhodných efektů na druhé úrovni způsobem voxel-by-voxel. Výsledná statistická mapa byla nastavena na kombinovanou prahovou hodnotu P <0.001 a minimální velikost shluku 270 mm3, což má za následek korekci prahové hodnoty P <0.05.

VÝSLEDKY

U všech jedinců nebyla nalezena žádná významná patologická změna u MRI s vážením T1 a T2 s vysokým rozlišením. Skupina IAD vykazovala v oblasti ReHo v klidovém stavu zvýšené mozkové oblasti ve srovnání s kontrolami. Zvýšená ReHo byla distribuována přes mozek, brainstem, pravý cingulate gyrus, bilaterální parahippocampus, pravý frontální lalok (rektální gyrus, dolní frontální gyrus a střední frontální gyrus), levý nadřazený frontální gyrus, levý precuneus, pravý postcentrální gyrus, pravý střední týlní gyrus , pravý nižší dočasný gyrus, levý nadřazený dočasný gyrus a střední dočasný gyrus. Snížená ReHo ve skupině IAD nebyla nalezena (obrázek a tabulka).

Postava. Různé oblasti v mozku se zvýšeným ReHo v kombinovaných obrazech IAD a ovládacích prvků získaných softwarem SPM2. A: mozeček. B: mozkový kmen. C: pravý cingulate gyrus. D: pravý parahippocampus. E: levý parahippocampus. F: levý přední čelní gyrus. Tyto oblasti mají vyšší hodnotu ReHo: ovládací prvky IADs>. L: vlevo. R: správně. Modrý kříž představuje aktivitu oblastí mozku. Byl proveden jeden vzorek t testu na jednotlivých mapách ReHo způsobem voxel-by-voxel mezi IAD a kontrolami. Data dvou skupin byla testována pomocí t-testu se dvěma vzorky. Konečná statistická mapa byla nastavena na kombinovanou prahovou hodnotu P <0.001 a minimální velikost shluku 270 mm3, což má za následek koretovanou prahovou hodnotu P <0.05.

Stůl. Oblasti mozku s abnormální regionální homogenitou v IAD ve srovnání s kontrolami

DISKUSE

Metoda ReHo o fMRI

Metoda ReHo, nový způsob analýzy dat fMRI v klidovém stavu.4 Základní hypotéza teorie ReHo spočívá v tom, že daný voxel je dočasně podobný svým sousedům. Měří ReHo časové řady regionálního signálu BOLD. ReHo proto odráží spíše časovou homogenitu regionálního BOLD signálu než jeho hustotu. ReHo může detekovat aktivitu v různých oblastech mozku. Metoda ReHo již byla úspěšně aplikována na studii Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, deprese, poruchy pozornosti s hyperaktivitou, schizofrenie a epilepsie.5-10 Nicméně žádná z nich nikdy nezjistila mozkovou aktivitu IAD pomocí klidového stavu fMRI.

Charakteristiky a význam zvýšených ReHo mozkových oblastí v IAD ve srovnání s kontrolami

Ve srovnání s kontrolami experimentální skupina zjistila, že zvýšené mozkové oblasti ReHo byly distribuovány přes mozek, mozkový kmen, pravý cingulate gyrus, bilaterální parahippocampus, pravý frontální lalok (rektální gyrus, spodní frontální gyrus a střední frontální gyrus), levý přední frontální gyrus , levý precuneus, pravý postcentrální gyrus, pravý střední týlní gyrus, pravý dolní temporální gyrus, levý nadřazený temporální gyrus a střední temporální gyrus. Představuje zvýšení nervové aktivity.

Studie ukázaly, že mozeček má kognitivní funkce na vysoké úrovni, 11-12, jako je jazykové povědomí atd. Mezi mozkem a mozkem existuje rozsáhlé funkční spojení, které do určité míry pomáhá regulovat kognitivní aktivitu, myšlení a emoce. Mezi mesencefalonem a mozkem jsou vláknité klouby, mozeček a thalamus, mozeček a mozek, např. Prefrontální lalok. Vědci objevili korelace mezi cerebelárními strukturálními abnormalitami a klinickým projevem určitých duševních nemocí. 13 Studie zjistily u pacientů se schizofrenií, že prefrontální laloky-mozeček a cerebellum-thalamus byly zesíleny, ale thalamus-prefrontální laloky byly zvýšeny.14

Cingulate gyrus patřící do limbického systému je umístěn na vrcholu corpus callosum. Spolu s parahippocampálním gyrem bylo považováno za přechodnou oblast heterotypické kůry a neokortexu, která byla známá také jako mezokortex. Přední cingutát reguluje reakce a slouží jako smyslový integrátor v regulaci kognitivních funkcí. Přední cingulated primární funkce je sledování konfliktu. Zadní cingulate byl zapojen do procesu vizuálního smyslu a senzimotoru.15-18

Mezencefalon a subkulum hippocampi hrají impotentní roli v mezolimbickém dopaminergním systému. Ventrální tegmentální jádro je důležitou součástí cesty odměn a existuje velké propojení mezi mesencefalonem a mozkem a mezencefalonem a mozkem. Zvýšení synchronizace reaktivity mezencefalonu, mozečku, gyrusu cingulate a gyrusu parahippocampálního je v souladu s cestou odměňování za přidávání látek. Ukázalo se, že do určité míry se zlepšila spojení odměnovací cesty v IAD.

Studie zjistila zvýšený ReHo v časové oblasti a týlní oblasti, což naznačuje zvýšenou synchronizaci ve skupině IAD než v kontrolní skupině. To může být způsobeno chováním narkomanů, jako je časté kontaktování obrazu sítě, dopřávání šumu v internetovém baru nebo zvuk hry. Optické a sluchové centrum, které bylo dlouhodobě opakovaně stimulováno, se snadno vzrušuje nebo má zvýšenou vzrušivost. Hlavní funkcí dočasného laloku je regulovat vnímání smyslů včetně vizuálního a sluchového zpracování prostřednictvím primární a sekundární přidružené kůry. Zvýšená ReHo v kůře spánkového laloku slouží jako pozitivní zesilující faktor k odhalení sebe samého jako závislý na internetu. Opakující se chování procházení internetu na IAD si zaslouží další výzkum.

Podle fMRI Bartzokis et al19 zjistili, že objem frontálního laloku a temporálního laloku byl významně snížen u osob závislých na kokainu a amfetaminu, zatímco šedá hmota temporálního laloku u osob závislých na kokainu se zjevně se zvyšováním věku zjevně snižovala. Ukázalo se, že závislost na kokainu může urychlit redukci šedé hmoty temporálního laloku a snížení frontálního laloku a temporálního laloku může být identifikačním znakem závislostního chování. Variace ReHo v kůře dočasného laloku závislých na internetu může být časným příznakem změny struktury barinu a do určité míry může znamenat abnormalitu funkce mozku. Modell et al20 objevil aktivaci mezi jádrem caudate, corpora striata, thalamencephal, kůrou čelního laloku v alkoholu a narkomanem fMRI. Tremblay a Schultz21 zjistili, že funkce orbitálního gyrií čelního laloku a odměny souvisí a poškození orbitálního gyrií frontálního laloku může vést ke snížené inhibici a impulsu.

Ve srovnání s normální osobou, zvýšená ReHo v určitých oblastech frontálního laloku a parietálního laloku odhaluje pokročilou synchronizaci, než je normálně vidět. Kortex čelního laloku, který je nejsložitější a nejrozvinutější neokortexovou oblastí, přijímá také aferentní nervová vlákna z parietálního laloku, temporálního laloku, týlního laloku a smyslové laterální asociace v blízkosti Brodmanu 1, 2 a 3. jako limbická laterální asociační kůra, včetně cingulate gyrus, parahippocampal gyrus a jejichž efferentní nervová vlákna vyčnívají na striatum a poníky. Je to nezbytná oblast mozku pro řízení impulsu.22-24

Různé studie zjistily, že parietální lalok měl společný vztah s visuospatiální úlohou. Změna polohy dotyčného objektu by mohla vést k silné aktivaci nadřazeného parietálního kortexu na obou stranách. 25,26 Podle fMRI Zheng et al27 zjistili, že apikální lalok hraje dominantní role, když mozek jednal s krátkodobou pamětí. Neuroanatomie zjistila, že hřbetní prefrontální lalok akceptoval projekci asociačního vlákna z apikálního laloku a primární vizuální kůra přenášela prostorové charakteristiky (ve vizuální informaci transformované vizuální cestou) do přidružené kůry apikálního laloku a formovala prostorové vnímání na stejný čas. Nakonec jsou integrované prostorové informace přeneseny do dorzálního prefrontálního laloku za účelem vytvoření prostorové paměti. Vizuálně informativní informace dokončila zpracování pozičního a prostorového vztahu v nadřazené zadní kůře dorzální cestou.28

Na základě dostupné literatury a výsledků tohoto experimentu se domníváme, že obrazy a zvuk jsou zadávány určitými zvukovými a vizuálními vodivými cestami. V parietálním laloku se vytvářejí konkrétní smysly, jako je barva, relativní prostorová poloha a vnímání prostoru. Nakonec se signály šíří do čelního laloku, aby bylo možné pokračovat v dalším zpracování, jako je další rozhodnutí, plánování a provedení. Častá aktivace těchto encefalických oblastí závislých na internetu vede ke zlepšení synchronizace v těchto regionech. Zvýšení synchronizace mezi mozkem, mozkovým kmenem, limbickým lalokem, frontálním lalokem a apikálním lalokem může být spojeno s drahami odměn a jeho konkrétní mechanismy je třeba potvrdit dalšími studiemi.

Závěrem tento výzkum použil metodu fMRI v klidovém stavu pro sběr dat a metodu ReHo pro analýzu dat. Zjistili jsme, že u vysokoškolských studentů IAD došlo k odchylkám v regionální homogenitě ve srovnání s kontrolní skupinou. Ve většině oblastí mozku dochází ke zlepšení synchronizace. Výsledky odrážejí funkční změnu mozku u studentů IAD a zlepšení synchronizace mezi mozkem, mozkovým kmenem, limbickým lalokem, frontálním lalokem, apikálním lalokem může být relevantní pro cesty odměňování. Tato studie poskytuje novou metodu a myšlenku ke studiu etiologie IAD a potvrzuje možnost aplikovat ReHo současně na preklinické a klinické studie IAD.

REFERENCE

1. Chou C, Hsiao MC. Závislost na internetu, jeho používání, uspokojení a potěšení: případ tchajwanských vysokoškolských studentů. Comput Educ 2000; 35: 65-80.

2. Wu HR, Zhu KJ. Analýza cest souvisejících faktorů způsobujících poruchu závislosti na internetu u vysokoškoláků. Chin J Pub Health (Chin) 2004; 20: 1363-1364.

3. Beard KW, Wolf EM. Úprava navrhovaných diagnostických kritérií pro závislost na internetu. Cyberpsychol Behav 2001; 4: 377-383.

4. Zang Y, Jiang T, Lu Y, He Y, Tian L. Přístup regionální analýzy k analýze dat fMRI. NeuroImage 2004; 22: 394-400.

5. Wu T, Long X, Zang Y, Wang L, Hallett M, Li K a kol. Změny regionální homogenity u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Hum Brain Mapp 2009; 30: 1502-1510.

6. Liu Y, Wang K, Yu C, He Y, Zhou Y, Liang M a kol. Regionální homogenita, funkční konektivita a zobrazovací markery Alzheimerovy choroby: přehled studií fMRI v klidovém stavu. Neuropsychologia 2008; 46: 1648-1656.

7. Tian LX, Jiang TZ, Liang M, Zang Y, He Y, Sui M, et al. Vylepšené mozkové aktivity v klidu u pacientů s ADHD: studie fMRI. Brain Dev 2008; 30: 342-348.

8. Yuan Y, Zhang Z, Bai F, Yu H, Shi Y, Qian Y, a kol. Abnormální nervová aktivita u pacientů s remitovanou geriatrickou depresí: studie klidového stavu funkční magnetické rezonance. J ovlivňuje disord 2008; 111: 145-152.

9. Liu H, Liu Z, Liang M, Hao Y, Tan L, Kuang F, et al. Snížená regionální homogenita u schizofrenie: studie klidového stavu funkční magnetické rezonance. Neuroreport 2006; 17: 19-22.

10. Yu HY, Qian ZY, Zhang ZQ, Chen ZL, Zhong Y, Tan QF, et al. Studium mozkové aktivity na základě aritmetiky amplitudy nízkofrekvenčních fluktuací pomocí fMRI během úlohy mentálního výpočtu. Acta Biophysica Sinica 2008; 24: 402-407.

11. Katanoda K, Yoshikawa K, Sugishita M. Funkční studie MRI o nervových substrátech pro psaní. Hum Brain Mapp 2001; 13: 34-42.

12. Preibisch C, Berg D, Hofmann E, Solymosi L, Naumann M. Vzory mozkové aktivace u pacientů se spisovatelským křečem: studie funkční magnetické rezonance. J Neurol 2001; 248: 10-17.

13. Wassink TH, Andreasen NC, Nopoulos P, Flaum M. Cerebelární morfologie jako prediktor symptomu a psychosociálního výsledku u schizofrenie. Biol Psychiatry 1999; 45: 41-48.

14. Schlosser R, Gesierich T, Kaufmann B, Vucurevic G, Hunsche S, Gawehn J, et al. Změněná efektivní konektivita během výkonu pracovní paměti u schizofrenie: studie s modelováním fMRI a strukturální rovnice. NeuroImage 2003; 19: 751-763.

15. Badre D, Wagner AD. Výběr, integrace a sledování konfliktů; posouzení povahy a obecnosti prefrontálních kognitivních kontrolních mechanismů. Neuron 2004; 41: 473-487.

16. Braver TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Konflikt kůry a reakce předního cingulate: účinky frekvence, inhibice a chyb. Cereb Cortex 2001; 11: 825-836.

17. Barch DM, Braver TS, Akbudak E, Conturo T, Ollinger J, Snyder A. Konflikt kůry a reakce předního cingulate: účinky modality odezvy a domény zpracování. Cereb Cortex 2001; 11: 837-848.

18. Bush G, Frazier JA, Rauch SL, Seidman LJ, Whalen PJ, Jenike MA, et al. Přední cingulate dysfunkce kortexu u poruchy pozornosti / hyperaktivity odhalené fMRI a Counting Stroop. Biol Psychiatry 1999; 45: 1542-1552.

19. Bartzokis G, Beckson M, Lu PH, Edwards N, Rapoport R, Wiseman E, et al. Snížení objemu mozku související s věkem u závislých na amfetaminu a kokainu a normální kontroly: důsledky pro výzkum závislostí. Psychiatry Res 2000; 98: 93-102.

20. Modell JG, Mountz JM, Beresford TP. Bazální ganglia / limbická striatální a thalamocortical zapojení do touhy a ztráty kontroly nad alkoholismem. J. Neuropsychiatrická klinika Neurosci 1990; 2: 123-144.

21. Tremblay A, Schultz W. Relativní preference odměn v orbitofrontální kůře primátů. Příroda 1999; 398: 704-708.

22. Robbins TW. Chemie mysli: neurochemická modulace prefrontální kortikální funkce. J Comp Neurol 2005; 493: 140-146.

23. Hester R, Garavan H. Výkonná dysfunkce u závislosti na kokainu: důkaz nesouhlasné frontální, cingulate a cerebelární aktivity. J Neurosci 2004; 24: 11017-11022.

24. Berlin HA, Rolls ET, Kischka U. Impulzivita, vnímání času, emoce a citlivost na posílení u pacientů s orbitofrontálními lézemi kůry. Mozek 2004; 127: 1108-1126.

25. Sack AT, Hubl D, Prvulovic D, Formisano E, Jandl M, Zanella FE, et al. Brain Res Cogn Brain Res 2002; 13: 85-93.

26. Vandenberghe R, Gitelman DR, Parrish TB, Mesulam MM. Funkční specifičnost nadřazeného parietálního zprostředkování prostorového posunu. Neuroimage 2001; 14: 661-673.

27. Zheng JL, Wu YM, Shu SY, Liu SH, Guo ZY, Bao XM, et al. Úloha parietálních laloků při poznání prostorové paměti u zdravých dobrovolníků. Tianjin Med J (Chin) 2008; 36: 81-83.

28. Rao SC, Rainer G, Miller EK. Integrace toho, co a kde v primátové prefrontální kůře. Science 1997; 276: 821-824.