Orexiny: Těšíme se na spánek, zpět na závislost (2007)

Římský bůh Janus zobrazuje dvě tváře, jednu ohlédnutí a druhou směrem k tomu, co leží před námi. Stejně jako Janus se můžeme v posledních několika letech ohlédnout a ocenit, kolik jsme se dozvěděli o rolích orexinových neuropeptidů při regulaci bdění a spánku, kontrole tělesné hmotnosti a metabolismu a regulaci motivace a závislosti.¹. Když se podíváme do budoucna, můžeme brzy vidět použití těchto objevů v klinické praxi.

V tomto čísle Brisbare-Roch et al. popisují nový orálně podávaný lék, který produkuje ospalost selektivní blokádou signalizace orexinu². Poměrně pravděpodobně může být tento lék klinicky užitečný pro podporu spánku a modulací odměňovacích obvodů se může stát novou léčbou závislosti na drogách.

Orexin-A a orexin-B (také známý jako hypocretin-1 a hypocretin-2) jsou produkovány shlukem neuronů v zadní laterální hypotalamu (Obr. 1). Neurony orexinu pomáhají podporovat a udržovat bdělost tím, že poskytují vzrušující pohon pro různé oblasti mozku, které řídí vzrušení a bdělost. Kromě toho jsou orexiny nezbytnými regulátory REM spánku, fáze spánku charakterizované živými sny a ochrnutím téměř všech svalů.

 

Obrázek 1

Mezi jejich mnoho funkcí, orexinové neurony podporují bdělost a upravují cesty odměňování. Neurony orexinu inervují a vzrušují mnoho oblastí mozku, které řídí vzrušení a pozornost, včetně lokusu coeruleus a dorzální řevy. Odměna ...

Význam orexinu je zvláště jasný u lidí s narkolepsií. Tito jedinci mají získanou ztrátu neuronů produkujících orexin, což má za následek chronickou ospalost a vniknutí do bdělosti REM spánkových jevů, včetně snových halucinací a kataplexie (emocionálně spouštěné epizody svalové slabosti podobné paralýze REM spánku)^3-5).

Brisbare-Roch et al. zjistili, že nový antagonista orexinu (ACT-078573) selektivně blokoval oba receptory orexinu (OX₁ a OX₂) v nanomolárních koncentracích, ale měl malou afinitu k jiným receptorům spojeným s G proteinem². Lék byl ústně aktivní a rychle vstoupil do mozku. Když byl potkanům podáván během jejich aktivního období, zvýšil REM a non-REM spánek po dobu alespoň 12 hodin a psi, kteří byli tímto ošetřeni, strávili více času v poloze na spaní, jak ukazuje video analýza. U malého počtu lidí léčených touto drogou během dne se mnozí cítili ospalí, a když jim bylo dovoleno zdřímnout, rychle usnuli. Mnoho sedativ může vyvolat pocity opilosti nebo nestability, ale tyto a další vedlejší účinky nebyly u tohoto antagonisty orexinu neobvyklé.

Ospalost způsobená tímto lékem potvrzuje, že orexiny podporují bdělost u lidí, jak to naznačuje mnoho výzkumů na zvířatech. Ještě důležitější je, že tento lék může mít několik užitečných klinických aplikací.

Na první pohled bychom si mohli myslet, že antagonista orexinu by mohl být užitečným doplňkem současného výběru léků na nespavost. Mnoho léků, které se dnes používají k podpoře spánku, jako jsou benzodiazepiny a novější látky, jako je zolpidem, zvyšuje signalizaci prostřednictvím GABA_A receptory. Další možnosti zahrnují GABA_B agonisté, antihistaminika a agonisté melatoninu, ale pacienti někdy považují současná léčiva za neúčinná nebo vedlejší účinky nesnesitelné.

Časná zjištění u tohoto antagonisty orexinu ukazují, že může podporovat spánek, ale ne každý, kdo má problémy se spánkem, jej bude pravděpodobně považovat za účinný. Autoři ukazují, že tato sloučenina byla mírně účinná při podpoře spánku, když byla podána potkanům a psům během aktivního období, ale v výrazném kontrastu s tradičními sedativy neměla žádný účinek, když byla podávána v době odpočinku. Orexiny se uvolňují během aktivního bdění, ale ne během doby spánku^6-8, takže tento lék nemusí být přínosem pro většinu lidí s nespavostí. Na druhé straně to může být velmi efektivní u pracovníků na směny nebo u lidí s proudovým zpožděním, kteří se snaží spát, když jejich biologické hodiny signalizují bdělost.

U myší, potkanů, psů a lidí narušená signalizace orexinu způsobuje narkolepsii s kataplexií^3-5,9-11. Ačkoli nový antagonista orexinu důkladně blokuje signalizaci orexinu a způsobuje ospalost, překvapivě se nezdá, že by vyvolával kataplexii. Částečně to může být důsledek autorovy definice kataplexie, která se liší od předchozích studií u narkoleptických hlodavců (ve kterých se vzorec EEG během kataplexie podobá vzoru pozorovanému u REM spánku; viz odkaz. ^10,12). Ale i když byl tento lék dán lidem, nedošlo k žádné zjevné kataplexii.

Tento nedostatek kataplexie by mohl být způsoben experimentálními podmínkami: kataplexie u lidí je často vyvolávána smíchem a v laboratoři je velmi obtížné vyvolat srdečný pocit. Je také možné, že kataplexie se vyvíjí pouze s chronickou ztrátou signalizace orexinu, takže bude důležité pečlivě posoudit, zda se kataplexie rozvíjí po týdnech léčby antagonistou.

Další možné použití tohoto orexinového antagonisty je navrženo novou prací, která naznačuje, že neurony orexinu hrají zásadní roli v modulaci drah odměn¹³. Odměny, jako je kokain, morfin a jídlo, vyvolávají uvolňování dopaminu z mezolimbických projekcí dopaminu a nadměrná aktivita v této cestě může způsobit závislost. Orexiny zlepšují signalizaci v této síti odměn a myši postrádající orexiny nejí jen méně, ale také vykazují mnohem méně návykové chování s morfinem nebo amfetaminy^14,15. Tedy, snížením aktivity v odměňovacích drahách by mohl být antagonista orexinu užitečný při léčbě obezity nebo drogové závislosti tím, že sníží chuť k jídlu nebo drogám a riziko recidivy. Přesto to nemusí být tak jednoduché, jak se zdá: potkani a psi léčeni antagonistou orexinu byli pomalí a pohybovali se méně kolem svých klecí. Není jasné, zda se pohybovali méně, protože byli ospalí nebo protože jejich cesty odměn byly deaktivovány (snížila se jejich motivace k pohybu).

Antagonista orexinu tedy může lidem, kteří se potýkají se zneužíváním návykových látek, pomoci, pouze pokud může být podávána v dávce, která tlumí aktivitu v odměňovacích drahách, aniž by způsobovala přílišnou sedaci nebo obecnou nedostatečnou motivaci.

Mnoho výzkumů na zvířatech prokázalo důležitost orexinů při podpoře vzrušení, regulaci odměny a chuti k jídlu a tento nový antagonista poskytuje příležitost lépe porozumět funkcím orexinů v lidském chování. Počáteční nálezy tohoto léku jsou povzbudivé, ale ještě než se dostane na kliniku, je třeba udělat mnohem více. Za prvé, bude nezbytné definovat, kteří pacienti budou mít největší prospěch z uklidňujících účinků tohoto léku; pak bude třeba podrobně prozkoumat záznamy o spánku, aby se zajistilo, že akutní a chronické použití antagonisty povede ke kvalitnímu spánku bez spuštění kataplexie, když jsou pacienti vzhůru. Může být také užitečné otestovat tohoto antagonistu jako novou terapii pro léčbu zneužívání návykových látek.

Stejně jako u obou tváří Januse však bude důležité při hodnocení antagonistů orexinu dávat pozor na důsledky jejich druhé tváře: snižování motivace, která je nejžasnější ze života.

Reference