Curr Opin Pharmacol. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2013 říjen 7.
Publikováno v posledním editovaném formuláři:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Curr Opin Pharmacol
Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.
Abstraktní
Hypokretiny (zkráceně „Hcrts“ - také nazývané „orexiny“) jsou dva neuropeptidy vylučované výlučně malou populací neuronů v laterálním hypotalamu. Tyto peptidy se vážou na dva receptory umístěné v mozku v jádrech spojených s různými kognitivními a fyziologickými funkcemi. Zpočátku se zjistilo, že mozkový systém Hcrt má hlavní roli v regulaci přechodů spánku / bdění. Novější studie naznačují, že Hcrts mohou hrát roli v jiných fyziologických funkcích, včetně příjmu potravy, závislosti a stresu. Dohromady tyto studie naznačují obecnou roli Hcrts při zprostředkování vzrušení, zejména když organismus musí reagovat na neočekávané stresory a výzvy v životním prostředí.
Úvod
Uplynulo deset let od objevu hypokretinů (Hcrts) a během posledních deseti let jsme se hodně naučili o jejich vyjádření, struktuře a funkci. Téměř bezprostředně po jejich objevu byla důležitá role Hcrts při udržování bdělosti hlášena u více druhů, včetně lidí [1-5]. Následující roky pouze upevnily důkazy, že Hcrts jsou nezbytné k udržení i dostatečné k vyvolání bdění, a nyní se obecně považují za peptidy podporující vzrušení [6-7]. V poslední době se Hcrts také podílí na fyziologických funkcích a chování jiných než bdělost. V tomto přehledu poskytujeme přehled mozkových Hcrts a jejich receptorů a přehled nedávných studií implikujících roli Hcrts v těchto různých fyziologických funkcích. Při pokusu o integraci těchto studií navrhujeme, aby dvě obecné funkce Hcrts zprostředkovaly bdělost a alostatické vzrušení.
Hypokretiny
Hcrts byly objeveny nezávisle dvěma skupinami v pozdních 1990ech [8,9]. Skládají se z páru secernovaných peptidů, hypocretin-1 a hypocretin-2 (Hcrt1 a Hcrt2; také známý jako „orexin A“ a „orexin B“). Tyto peptidy jsou zpracovány ze stejného genetického prekurzoru, „preprohypocretinu“ (ppHcrt), a jsou exprimovány výhradně v perifornické laterální hypotalamické oblasti mozku [8,9]. Hctrs a jejich receptory jsou také exprimovány na periferii [10], ale v tomto přehledu se zaměřujeme na Hctry centrálního nervového systému.
Neurony mozku Hcrt dostávají aferentní projekce z mnoha jader hypotalamu, alokortexu, klaustra, jádra stria terminálu, periaqueduktuální šedi, hřbetního jádra raphe a laterálního parabrachiálního jádra [11]. Hcrt neurony dostávají vstup od GABAergických, glutamatergických a cholinergních neuronů [12]. Dále in vitro elektrofyziologické studie ukazují, že několik neurotransmiterů / neuromodulátorů excituje neurony Hcrt (včetně faktoru uvolňujícího kortikotropin, ghrelin, neurotensin, vasopresin a oxytocin) nebo inhibují neurony Hcrt (včetně serotoninu, noradrenalinu, dopaminu, neuropeptidu Y a leptinu) [13].
Na druhé straně, neurony Hcrt promítají do různých oblastí centrálního nervového systému, včetně prominentních projekcí do noradrenergního lokusu coeruleus (LC), histaminergního tuberomammilačního jádra (TMN), serotoninergních jader raphe, dopaminergní ventrální tegmentální oblasti (VTA), cholinergní pedunkulopontinová tegmentální oblast (PPT) a laterodorsální tegmentální oblast (LDT) a galaninergická ventrolaterální preoptická jádra (VLPO) [14]. Neurony Hcrt také vyčnívají difuzně v mozkové kůře. Hcrts jsou excitační peptidy, a proto depolarizují své efferentní cíle [8,9].
Dohromady tyto anatomické a elektrofyziologické studie naznačují, že neurony Hcrt integrují různé homeostatické signály z centrálního nervového systému a periferie a promítají do četných oblastí mozku, z nichž mnohé exprimují jiné neuromodulátory a jsou schopné regulovat různé fyziologické funkce a chování (Obrázek 1).
Receptory hypocretinu
Oba peptidy Hcrt se vážou s různými afinitami ke dvěma receptorům Hcrt, hypocretinovému receptoru 1 (Hcrtr-1 - také nazývané „OxR1“) a 2 (Hcrtr-2 - také nazývané „OxR2“) [8,9]. Hcrt-r1 váže Hcrt1 s vysokou afinitou a váže Hcrt2 s 100 na 1000-krát nižší afinitu [9,15]. Hcrt-r2 má vysokou afinitu k Hcrt1 i Hcrt2 (Obrázek 2).
Hcrt receptory jsou umístěny na postsynaptických terminálech ve vzorci shodném s anterográdními projekcemi hypokretinových neuronů popsaných výše (Čísla 1 a A 2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA je detekována v hypotalamu, LC, mozkové kůře a několika jádrech mozkového kmene. Naproti tomu mRNA Hcrt-r2 je exprimována v cholinergních jádrech v mozkovém kmeni, ventrální tegmentální oblasti a TMN, stejně jako překrývající se exprese s Hcrt-r1 v hypotalamu. Částečně kvůli nedostatku specifických antagonistů (Box 1), je málo známo o odlišných funkcích Hcrt-r1 a Hcrt-r2. Avšak Hcrt-r2 knock-out zvířata, ale ne Hcrt-r1, vykazují narkolepsii, a proto podporují významnou roli tohoto receptoru při vzrušení stabilitě.
Box 1
Farmakologická porucha systému Hcrt
Vzhledem k důležité úloze Hcrts při spánku a jiných neurologických poruchách se mnoho farmaceutických společností pokusilo vyvinout látky, které by cíleně reagovaly na systém Hcrt in vivo [49]. Nejčastěji používaný antagonista Hcrt v literatuře je SB-334867 [50]. Tento antagonista může být injikován systémově a reverzibilně blokuje vazbu Hcrtr-1, ačkoli není jasné, zda ovlivňuje také vazbu Hcrtr-2. SB-334867 se používá v mnoha případech in vitro studie neuronů Hcrt, ale také u více než 100 + in vivo studie, objasňující roli Hcrts v mnoha chování, včetně příjmu potravy, spánku, stresu a závislosti.
Nejnovější antagonista receptoru Hcrt, ACT-078573 („Almorexant“) [51], lze podávat orálně, snadno prochází hematoencefalickou bariérou a reverzibilně blokuje oba receptory Hcrt s vysokou afinitou. Možná ještě důležitější je, že v předběžných pokusech tato sloučenina nevyvolává kataplexii (navzdory tomu, co lze předvídat od účinného antagonisty k oběma receptorům Hcrt), což z ní činí vzrušující vyhlídku na léčbu nespavosti. Proto bude ACT-078573 pravděpodobně předmětem mnohem budoucí studie, a to jak na laboratorní lavici, tak na klinice.
V současné době nejsou k dispozici žádní silní agonisté Hcrt in vivo jiné než samotné dva peptidy Hcrt. Ve výzkumu na zvířatech jsou tyto peptidy často přímo mikroinjekovány do diskrétních mozkových oblastí nebo injikovány intracerebroventrikulárně do mozkového ventrikulárního systému. Avšak u lidí a zvířat jsou peptidy Hcrt relativně neúčinné, když se injikují systémově [52]. Proto jsou narkolepsie nebo kataplexie nejčastěji léčeny za použití sloučenin, které se zaměřují na jiné mozkové vzrušení. Například Modafinil je schválen FDA pro léčbu narkolepsie a jiných poruch spánku. Tato sloučenina podporující probuzení pravděpodobně inhibuje dopaminový transportér, ale přesný mechanismus účinku není znám [52].
Vzhledem k nově objeveným rolím systému Hcrt při příjmu potravy, zpracování odměn, stresu, ostražitosti a depresi je lákavé spekulovat, že manipulace se systémem Hcrt může být užitečná při léčbě poruch, jako je obezita, drogová závislost, úzkost, porucha pozornosti nebo deprese. Alespoň některé z těchto potenciálních možností léčby jsou nyní proveditelné, vzhledem k vývoji nových a vylepšených antagonistů receptoru Hcrt popsaných výše.
Zásadní úloha hypokretinů při vzrušení
Rozsáhlé důkazy ukazují, že Hcrts podporuje a udržuje bdělost, jak je podrobněji popsáno v jiných vynikajících recenzích [6-7,13]. Hlavní důkaz pramení z původního zjištění, že poškození systému Hcrt způsobuje narkolepsii poruchy spánku u myší, psů a lidí [1-5]. Většina lidských narkoleptik má snížené hladiny Hcrt v jejich mozkomíšním moku a analýza postmortem odhaluje snížení Hcrt neuronů v lidských narkoleptických mozcích [4,5]. Je zajímavé, že systém Hcrt je také nezbytný pro normální vznik z celkové anestézie [16]. Intracerebroventrikulární (icv) injekce Hcrt1 a / nebo Hcrt2 zvyšují čas strávený vzhůru a zkracují čas strávený při pomalých vlnách a REM spánku u různých druhů obratlovců [17-18]. Kromě toho umělá stimulace neuronů Hcrt pomocí kationtového kanálu aktivovaného světlem, channelrhodopsin-2, zvyšuje pravděpodobnost přechodů ze spánku do bdění během pomalých vln a REM spánku [19]. Nyní tedy existuje solidní důkaz, že Hcrts jsou nezbytné k udržení a dostatečné k vyvolání bdělosti.
Další potenciální funkce hypokretinového systému
Hcrts jsou zapojeny do mnoha fyziologických funkcí jiných než udržování bdění. Například alternativní název Hcrts, „orexiny“, byl označen, protože icv infúze Hcrts zvýšila příjem potravy u hlodavců [9]. Tyto výsledky se nyní považují za nepřímý účinek účinků Hcrts podporujících probuzení, ale toto je stále aktivní oblast vyšetřování. Mikroinjekce Hcrts do obloukovitého jádra stimuluje orexigenní GABAergické neurony a inhibuje anorexigenní neurony exprimující POMC. Hcrts také inhibují neurony v ventromediální hypotalamu, zavedeném centru nasycení [20]. Hcrts tedy působí recipročně na leptin hormonu nasycení v důležitých energeticky homeostatických oblastech hypotalamu.
V poslední době byla vzrušující role pro Hcrts zavedena při hledání odměn a závislosti. Aktivace neuronů Hcrt souvisí s narážkami spojenými s odměnou za léčivo a jídlo. Stimulací neuronů Hcrt nebo mikroinjekcí Hcrt1 do VTA nebo komor se obnoví dříve zhasnutá chování při hledání drog a tyto účinky jsou blokovány antagonistou Hcrtr-1 [21,22]. Tyto klíčové studie vyvolaly rychle rostoucí soubor výzkumu, který opakovaně potvrzuje, že Hcrts moduluje zpracování odměn [23].
Stimuly, které zvyšují vzrušení / bdělost, také často zvyšují stres a úzkost. Proto schopnost Hcrts podporovat bdělost naznačuje, že tyto peptidy mohou hrát roli při zvyšování behaviorálních a fyziologických charakteristických znaků stresu. Na podporu této hypotézy vyvolává icv injekce Hcrt1 mnoho chování souvisejících se stresem [17,24]. Zvýšená aktivita Hcrt je také korelována s řadou autonomních procesů souvisejících se stresem, jako je zvýšení průměrného arteriálního krevního tlaku, srdeční frekvence, spotřeba kyslíku a tělesná teplota [25-27]. Navíc vlákna Hcrt projektují neurony uvolňující kortikotropin (CRF) v paraventrikulárním jádru (PVN) [28-29], neurony, které aktivují organickou reakci osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) na stres. Lázeňská aplikace Hcrt1 vyvolává depolarizaci a zvýšení frekvencí špiček v těchto CRF buňkách [28]. Tento důkaz naznačuje, že Hcrts může interagovat s centrálními systémy CRF k aktivaci osy HPA a dalších procesů souvisejících se stresem.
Kromě příjmu potravy, závislosti a stresu byly Hcrts také zapojeny do modelů pozorování hlodavců [30] a mužské sexuální chování [31]. Hcrts byl také předpokládal, že hraje roli v symptomech Parkinsonovy choroby [32], schizofrenie [33-34] a deprese [35-36]. Stručně řečeno, studie systému Hcrt pokročily daleko za počáteční objev zapojení Hcrts do spánku a bdění. Tyto studie vyvolávají otázku: Jak mohou Hcrts hrát roli v tak rozmanitém arzenálu chování, od bdění po příjem potravy, závislost, stres, ostražitost a dokonce sexuální chování? Níže uvádíme předběžnou odpověď na tuto otázku.
Hypocretiny: regulátory vzrušení a allostázy
Role hypokretinového systému při podpoře bdělosti je často popisována jako role v „vzrušení“. Generalizované vzrušení je poznamenáno zvýšenou motorickou aktivitou a zvýšenou citlivostí na smyslové a emocionálně vystupující podněty [37-40]. Méně často se však zdůrazňuje, že systémy vzrušení jsou zapojeny do mnohem více než jen regulace cyklů spánku / bdění, jako je bdělost, úzkost a příznaky mnoha psychiatrických poruch [41]. Důležité je, že mozkové struktury se podílejí na zobecněném vzrušení, včetně retikulární tvorby dřeňů a ponů, midbrainů a paraventrikulárních, dorzomediálních a laterálních hypothalamických jader [42], přijímat projekce z neuronů Hcrt. Navrhujeme, že pokud Hcrts dokáže modulovat tuto vzrušující síť, bude pravděpodobně také schopen modulovat chování organizovaná touto sítí. Uznáváním role, která je známá, že vzrušení hraje v takových chováních studovaných mimo spánkové pole, mohou být výzkumníci schopni vytvářet stále nové, ale specifické hypotézy o funkci Hcrts v non-spánkovém chování. Například nedávné zprávy, že Hcrts moduluje chování v myších modelech deprese [35-36] je pochopitelný a dokonce předvídatelný tváří v tvář lékům psychiatrického výzkumu, který ukazuje, že u lidí s depresí je narušeno zpracování vzrušení [43].
Zdá se, že Hctrs mají největší vliv, když je potřeba vzrušení k regulaci základních homeostatických tlaků, jako je hlad, úzkost nebo touha po sexu. Proto navrhujeme, aby Hcrts byly zvláště důležité pro allostázu. Na rozdíl od homeostázy udržuje allostáza stabilitu na úrovních mimo normální rozsah a je dosažena změnou vnitřního prostředí tak, aby odpovídalo vnímaným a očekávaným environmentálním požadavkům [44,45]. Zvažte například nedávnou studii testující účinky omezení kalorií na stres a depresi [46]. Práce spojující stres a depresi ukazuje, že myši s knockoutem preprohypocretinem a myši zbavené Hcrt neuronů vykazují snížené stresové reakce na akutní a chronické stresory [47]. Jsou však zachovány některé stresové reakce, a to jak na akutní stres vyvolaný testem nuceného plavání, tak na chronický stres vyvolaný chronickou sociální porážkou. Tento stres způsobuje příznaky deprese [46]. Je fascinující, že pod alostatickým tlakem mohou Hcrts skutečně potlačovat depresivní symptomy vyvolané stresem, čímž obnovují „homeostatickou“ kontrolu vzrušení mozku. Myši s omezeným obsahem kalorií fungují lépe v testu nuceného plavání (mají delší latence k imobilitě a menší celkovou imobilitu) a nevykazují deficit sociální interakce ve srovnání s podle libosti-fed myši. Myši Hcrt nulové nevykazují žádný z těchto přínosů pro omezení kalorií. Kromě toho počet c-Fos pozitivních Hcrt neuronů indukovaných kalorií silně koreluje se zlepšením testu sociální interakce [46]. To naznačuje, že neurony Hcrt zprostředkovávají alostatickou generalizovanou stresovou reakci na omezení kalorií, která umožňuje zvířeti překonat maladaptivní depresivní symptomy vyvolané chronickým stresem. Podobně, ačkoli Hcrts nemusí nutně stimulovat příjem potravy za normálních podmínek, v případě kalorií-omezení, Hcrts jsou nezbytné pro adaptivní zvýšení v chování předvídat jídlo [48]. Tato studie dále ukazuje, že neurony Hcrt zprostředkovávají alostatické změny v chování, v tomto případě zajišťují, že zvířata budou vzhůru a motivována k získání potravy během omezených časů, kdy je k dispozici. I když je třeba více výzkumu, abychom porozuměli funkcím Hcrts v různých typech environmentálních výzev, tyto příklady ilustrují, jak budou fyziologické funkce Hcrts plně odhaleny, pouze když si uvědomíme roli Hctr v homeostáze a allostáze.
Závěry
Za deset let od jejich objevu jsme se dozvěděli mnoho o mozkovém systému Hcrt. Role Hcrts v podpoře bdělosti je skutečně nesporná. Tento přehled navrhuje rámec pro přemýšlení o obecné roli Hcrts v jiných chováních také. Zatímco k objasnění přesných funkcí Hcrts je nutný další výzkum, možná bude role systému Hcrt plně oceněna pouze v kontextu homeostázy a allostázy organismu. Díky sofistikovaným novým zobrazovacím a optogenetickým technologiím bude následujících deset let bezpochyby obsahovat neustálý pokrok v našem chápání tohoto fascinujícího systému mozkového vzrušení.
Box 2
Nevyřešené otázky o systému hypocretinu
- Existují funkční subdivize v jádrech Hcrt? To bylo navrhl, že tam jsou přinejmenším dvě diskrétní funkční populace Hcrt neurons: postranní populace hrát roli v příjmu jídla a závislost, a více mediální populace hrát roli ve vzrušení a stresu [53]. K ověření této hypotézy jsou nutné budoucí studie.
- Regulují oba receptory Hcrt odlišně fyziologické funkce a chování? Jsou oba nezbytné pro regulaci chování, nebo postačuje jediný receptor?
- Podporují neurony Hcrt bdělost tím, že promítají na mnoho míst v mozku nebo jen na několik klíčových populací neuronů? Několik modelů obvodů spánek / bdění, jako je model spánkového / propadacího spánku, naznačuje, že Hcrt zvyšuje bdělý stav promítáním do dalších center vzrušení, jako jsou LC, TMN a hřbetní jádra raphe [7]. Léze těchto jader však nevedou k robustnímu fenotypu a je zachována normální bdělost, i když jsou všechna tato jádra ablatována u stejného zvířete [54]. Postsynaptická místa nezbytná pro zprostředkování působení Hcrt neurotransmise jsou tedy stále nejasná.
- Jaké alostatické tlaky jsou nezbytné nebo dostatečné k vyvolání vzrušení zprostředkovaného Hcrt? Jak se promítají environmentální tlaky do aktivace systému Hcrt?
Poděkování
MEC a JSB jsou podporovány cenou Fellowship Awards od National Science Foundation. MEC je také podporována cenou National Research Service Award od National Institutes of Health. LdL je podporován granty Národního institutu pro zneužívání drog, DARPA a NARSAD.
Reference
;