Paraventrikulární jádro thalamu je rekrutováno jak přírodními odměnami, tak i léky zneužívání: nedávné důkazy o klíčové roli při signalizaci orexinu / hypocretinů v tomto thalamovém jádře v chování pro hledání drog (2014)

Přední Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Publikováno online 2014 Apr 3. dva:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Tento článek byl citováno další články v PMC.

Přejít na:

Abstraktní

Hlavní výzvou pro úspěšnou léčbu závislosti na drogách je dlouhodobá náchylnost k relapsům a mnohočetné procesy, které se podílejí na nutkání obnovit příjem léků během abstinence. Nedávno se ukázalo, že systém orexin / hypocretin (Orx / Hcrt) hraje roli v chování při hledání drog. Systém Orx / Hcrt reguluje širokou škálu fyziologických procesů, včetně krmení, energetického metabolismu a vzrušení. Ukázalo se také, že je najímán drogami zneužívání. Neurony Orx / Hcrt jsou převážně umístěny v laterálním hypotalamu, který promítá do paraventrikulárního jádra thalamu (PVT), což je oblast, která byla identifikována jako „cesta-stanice“, která zpracovává informace a poté moduluje mezolimbickou odměnu a extrahypotalamické stresové systémy. . Ačkoli to není považováno za součást „obvodů závislosti na drogách“, nedávné důkazy naznačují, že PVT se obecně podílí na modulaci funkce odměňování obecně, a zejména na chování zaměřeném na drogy. Důkazy naznačují roli přenosu Orx / Hcrt v PVT při modulaci funkce odměňování obecně a zejména chování zaměřeného na léky. Jednou hypotézou je, že po opakované expozici léku získává systém Orx / Hcrt preferenční roli při zprostředkování účinků léků vs. přírodní odměny. Tento přehled diskutuje nedávná zjištění, která naznačují maladaptivní nábor PVT drogami zneužívání, konkrétně neurotransmise Orx / Hcrt-PVT.

Klíčová slova: paraventrikulární jádro talamu, orexin / hypocretin, drogová závislost, chování při hledání drog, přirozená odměna

Úvod

Závislost na drogách je chronická relabující porucha charakterizovaná přetrvávajícím chováním drog a drogami (O'Brien a McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien a kol., 1998; McLellan a kol., 2000). Vysvětlení neurobiologických mechanismů, které jsou základem chronicky se opakující povahy závislosti a identifikace cílů farmakologické léčby pro prevenci relapsu, se ukázalo jako hlavní problém ve výzkumu závislostí.

Několik studií se snažilo objasnit neuronální substráty, které regulují kompulzivní behaviorální charakteristiky závislosti. Oblasti mozku, u kterých bylo zjištěno, že se účastní chování podobného relapsu (hledání drog), zahrnují mediální prefrontální kůru, basolaterální amygdalu, centrální jádro amygdaly, jádro lůžka stria terminalis, hippocampus, nucleus accumbens a dorzální striatum (Everitt) et al., 2001; McFarland a Kalivas, 2001; Cardinal et al., 2002; Goldstein a Volkow, 2002; Ito et al., 2002; Vidět, 2002; Kalivas a Volkow, 2005; Weiss, 2005; Belin a Everitt, 2008; Steketee a Kalivas, 2011). Nedávno objevující se důkazy naznačují, že thalamus by mohl být také zahrnut do neurocircuitry závislosti. Je skutečně považováno za důležité klíčové relé mezi ventrálním striatopallidem a dorzálním striatem a může přispět k rozvoji nutkavého chování při hledání drog (Pierce a Vanderschuren, 2010).

Mezi jádry talamu má paraventrikulární jádro talamu (PVT) klíčovou neuroanatomickou polohu, a proto ovlivňuje struktury, které se podílejí na chování při hledání drog (Moga et al., 1995; Bubser a Deutch, 1998; Van der Werf a kol., 2002). Významný význam pro tento přehled má invaze PVT na hypotalamus orexin / hypocretin (Orx / Hcrt). Peptidy Orx / Hcrt se nacházejí ve vláknech umístěných ve všech oblastech tohoto thalamického jádra, zatímco relativně malá hustota vláken se nachází v sousední střední linii a intralaminárních thalamatických jádrech (Kirouac et al., 2005). Ačkoli přesvědčivé důkazy ukazují, že Orx / Hcrt hraje roli při vzrušení a udržování stavu bdění (de Lecea, 2012), další důkazy podporují důležitou a specifickou roli v obecném zpracování odměn a zejména zneužívání drog (přehled viz Mahler et al., 2012).

Důležitým hlediskem při odkazování na zpracování obecných odměn je to, co odlišuje nervovou signalizaci související s „normálním“ chutím chování vs. chování zaměřené na drogy. Jednou z možností je, že neuronové obvody, které zprostředkovávají kontrolu chování při hledání drog a užívání drog, jsou společné motivační neuronové substráty, které jsou silněji aktivovány drogami a nejsou specifické pro procesy související se závislostí. Aktivace neuronů vyvolaná léky, která „normálně“ řídí reakce na přirozené odměny, by mohla vytvořit nové motivační stavy nebo přesměrovávat signalizaci, která normálně řídí reakce za přirozenou odměnu za chování zaměřené na léky (Kelley a Berridge, 2002). Cílem tohoto přehledu je shrnout nedávná zjištění, která naznačují maladaptivní nábor PVT drogami zneužívání, konkrétně přenosem Orx / Hcrt-PVT, jako nový systém přenosu neurotransmitace v etiologii nutkavého hledání drog.

PVT

PVT leží vedle hřbetního aspektu třetí komory. PVT je součástí hřbetních středních linií thalamatických jader a hraje významnou roli ve funkcích souvisejících se vzrušením, pozorností a uvědoměním (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen a Berendse, 1994; Van der Werf a kol., 2002). Ačkoli střední a intralaminární thalamická jádra byla nejprve hypotetizována, aby se účastnily zpracování nediskriminačních nociceptivních vstupů (Berendse a Groenewegen, 1991), je nyní dobře známo, že každý člen těchto jader inervuje funkčně odlišné oblasti kůry a striata (Groenewegen a Berendse, 1994; Van der Werf a kol., 2002; Smith a kol., 2004).

Neuroanatomické studie ukázaly, že PVT přijímá projekce z oblastí mozkového kmene spojené s funkcí vzrušení a autonomního nervového systému (Cornwall a Phillipson, 1988b; Chen a Su, 1990; Ruggiero et al., 1998; Krout a Loewy, 2000; Krout a kol., 2002; Hsu a cena, 2009). PVT dále prostřednictvím svých projekcí do prefrontální kůry a nucleus accumbens (Berendse a Groenewegen, 1990; Su a Bentivoglio, 1990; Brog a kol., 1993; Freedman a Cassell, 1994; Moga a kol., 1995; Bubser a Deutch, 1998; Otake a Nakamura, 1998; Parsons a kol., 2007; Li a Kirouac, 2008; Vertes a Hoover, 2008; Hsu a cena, 2009), umístí tuto thalamickou strukturu do jedinečné pozice, aby ovlivnila kortikostranální mechanismy zapojené do odměny a motivace (Pennartz et al., 1994; Cardinal et al., 2002; Walker a kol., 2003).

PVT přijímá velké a odlišné vstupy z několika oblastí hypotalamu, včetně suprachiasmatických, obloukových, dorzomediálních a ventromediálních jader a preoptických a laterálních hypothalamických oblastí (Cornwall a Phillipson, 1988a; Chen a Su, 1990; Novak a kol., 2000a; Peng a Bentivoglio, 2004; Kirouac a kol., 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu a cena, 2009), kritické struktury pro vyjádření motivovaného chování (Swanson, 2000). Je pozoruhodné, že PVT je cílem hypothalamických neuronů Orx / Hcrt (Kirouac et al., 2005) a ukázalo se, že funguje jako rozhraní mezi projekcemi hypotalamu a kortikálně-striatálními projekcemi, které jsou nezbytné pro integraci energetické rovnováhy, vzrušení a odměny za jídlo (např. Kelley et al., 2005).

Pokusy, které zkoumaly neuronální aktivaci PVT, trvale ukázaly, že tato oblast mozku je získávána během období vzrušení nebo stresu (Peng et al., 1995; Bhatnagar a Dallman, 1998; Novak a Nunez, 1998; Bubser a Deutch, 1999; Novak a kol., 2000b; Otake et al., 2002). PVT se také podílí na regulaci příjmu potravy a aktivity hypothalamicko-hypofýzy a nadledvinek v reakci na chronický stres, spotřebu potravin a energetickou rovnováhu (Bhatnagar a Dallman, 1998, 1999; Jaferi a kol., 2003). Ačkoli to nebylo původně zahrnuto v neurocirkuitrii závislosti, nedávné důkazy naznačují, že PVT je v modulaci chování zaměřeného na léky. PVT ve skutečnosti promítá do oblastí mozku, které se podílejí na kontrole chování při hledání drog, jako jsou jádro accumbens, amygdala, jádro postele stria terminalis a prefrontální kůra (Moga et al., 1995; Bubser a Deutch, 1998; Van der Werf a kol., 2002). Důležité je, že dřívější zjištění prokázala selektivní aktivaci PVT během hledání ethanolu (Dayas et al., 2008; Hamlin a kol., 2009), a nedávné důkazy ukázaly silnou a selektivní aktivaci PVT během hledání kokainu, k němuž nedochází při přirozené odměně (např. vysoce chutný konvenční zesilovač) (Martin-Fardon et al., 2013). Mezi několika výše uvedenými funkcemi tento přehled diskutuje zapojení PVT do vs. přirozené chování při hledání odměny (kontrola nrugrug). Tento přehled používá termíny „konvenční zesilovač“ nebo „přirozená odměna“, aby volně definoval stav nrugrug (obvykle sladké, vysoce chutné řešení), který bude sloužit jako kontrola srovnání léku.

Systém Orx / Hcrt

Peptidy Orx / Hcrt, orexin A a B (Orx-A a Orx-B), také známé jako hypocretiny (Hcrt-1 a Hcrt-2), jsou neuropeptidy exprimované výlučně v neuronech dorsálních tubulárních hypothalamických jader: laterální hypotalamus, perifornická jádra a dorsomediální hypotalamus (de Lecea et al., 1998; Sakurai a kol., 1998b). Orx-A / Hcrt-1 a Orx-B / Hcrt-2 jsou produkty společného jediného prekurzorového polypeptidu, preproorexinu, obvyklým proteolytickým zpracováním (de Lecea et al., 1998). Tyto peptidy sdílejí sekvenční podobnost a jsou to ligandy pro dva receptory: Hcrt-r1 a Hcrt-r2. Hcrt-r1 váže Orx-A s 20-30 nM afinitou, ale má mnohem nižší afinitu (10- až 1000-krát nižší) pro Orx-B, zatímco Hcrt-r2 váže oba peptidy s podobnou afinitou (v rozsahu 40 nM; Sakurai et al., 1998a; Ammoun a kol., 2003; Scammell a Winrow, 2011). Mnoho studií naznačuje, že receptory Orx / Hcrt jsou spojeny s G-proteiny. G-vazba těchto receptorů však zdaleka není jasná, ale na základě několika zjištění je pravděpodobné, že jak Hcrt-r1, tak Hcrt-r2 spojí Gi / o, Gs a Gq proteiny rodiny G (Gotter a kol., 2012; Kukkonen, 2013).

Neurony Orx / Hcrt přijímají vstupy z mnoha oblastí mozku a promítají se do celého mozku, čímž ovlivňují několik neuronálních obvodů (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu a kol., 1999). Husté terminály Orx / Hcrt lze nalézt v mozkové kůře, čichové cibuli, hippocampu, amygdale, bazálním předním mozku, hypothalamu, tuberomammilárním jádru, PVT, obloukovitém jádru hypotalamu a mozkovém kmeni (Peyron et al., 1998; Date et al., 1999; Nambu a kol., 1999). Neurony Orx / Hcrt dostávají projekce ze střední prefrontální kůry, skořápky nucleus accumbens, amygdaly, jádra stria terminalis, obloukovité jádro hypotalamu a preoptické oblasti (Sakurai et al., 2005). Pokud jde o Hcrt-rs, byla ukázána omezená překrývající se distribuce mRNA Hcrt-r1 a Hcrt-r2 s funkčními rozdíly mezi Hcrt-r1 a Hcrt-r2 (Trivedi et al., 1998; Lu et al., 2000; Marcus a kol., 2001; pro přehled viz Aston-Jones et al., 2010), navrhující různé fyziologické role pro každý subtyp receptoru.

Protože jeho spojení, Orx / Hcrt systém je zapojený do množství fyziologických funkcí. Systém Orx / Hcrt se silně podílí na regulaci výživy, vzrušení, stavů spánku / bdění, stresové reakce, energetické homeostázy a odměny (přehled viz Tsujino a Sakurai, 2013). Obzvláště důležité pro tento přehled, důkazy podporují důležitou a specifickou roli systému Orx / Hcrt v závislosti na drogách (přehled viz Mahler et al., 2012), konkrétně neurony Orx / Hcrt umístěné v laterálním hypotalamu (Harris et al., 2005). Zejména tyto neurony vyčnívají na PVT, jádro accumbens shell, ventrální pallidum, ventrální tegmentální oblast, centrální jádro amygdaly a jádro postele stria terminalis (Peyron et al., 1998; Baldo a kol., 2003; Winsky-Sommerer et al., 2004). Původně se podílel na regulaci chování při krmení (Sakurai et al., 1998a; Edwards a kol., 1999; Haynes a kol., 2000, 2002), tyto neurony hrají modulační roli ve funkci odměny, se zvláštním příspěvkem k chování souvisejícímu s drogami (Harris et al., 2005).

Systém Orx / Hcrt se věnuje behaviorálním účinkům drog zneužívání

Bylo hlášeno, že Orx / Hcrt zvyšuje motivační účinky podnětů podmíněných dostupností léku, zvyšuje motivaci k hledání léku a zvyšuje posilování akcí zneužívání drog.

Ve skutečnosti mikroinjekce Orx-A v intra ventrální tegmentální oblasti vede k obnově preferencí podmíněného místa indukovaného morfinem (CPP), zatímco podávání antagonisty Hcrt-r1 N- (2-methyl-6-benzoxazolyl) -N'' -1,5-n-aftyridin-4-ylmočovina (SB334867) zeslabuje expresi morfinem indukovaného CPP (Harris et al., 2005). V souladu s úlohou Orx / Hcrt při expresi CPP, když jsou injikovány systematicky, antagonisté Hcrt-r1 SB334867 a 5-brom-N- [(2S,5S) -1- (3-fluor-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methylpyridin-2-amin (GSK1059865) snižuje expresi CPP indukovaného kokainem a amfetaminem (Gozzi et al., 2011; Hutcheson a kol., 2011; Sartor a Aston-Jones, 2012), což svědčí o významné roli Hcrt-r1 v odměňujících účincích kokainu a amfetaminu. Je zajímavé, že účast Hcrt-r2 byla nedávno popsána v některých projevech chování etanolu. Blokáda Hcrt-r2 pomocí (2,4-dibromfenyl) -3 - ([4S,5SBylo hlášeno, že -2,2-dimethyl-4-fenyl- [1,3] dioxan-5-yl) -močovina (JNJ-10397049) snižuje získávání, expresi a obnovení ethanolom indukovaného CPP (Shoblock et al., 2011), což naznačuje, že Hcrt-r2 může být hlavně zapojen do obohacujícího účinku ethanolu.

Bylo také popsáno, že Orx / Hcrt hraje roli v senzibilizaci lokomotoru vyvolané psychostimulantem. SB334867 injikovaný periferně nebo do ventrální tegmentální oblasti blokoval získávání kokainové senzibilizace, antagonizoval potenciaci excitačních proudů indukovaných kokainem v dopaminergních neuronech ventrální tegmentální oblasti (Borgland et al., 2006) a zablokovali expresi senzibilizace na amfetamin (Quarta et al., 2010). Kromě toho duální antagonista Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 N-bifenyl-2-yl-1 - [[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) sulfanyl] acetyl] -l-prolinamid podobně blokoval expresi amfetaminové senzibilizace a exprese genu související s plasticitou ve ventrální tegmentální oblasti po chronickém amfetaminu (Winrow et al., 2010).

Bylo také hlášeno, že se Orx / Hcrt podílí na regulaci motivace k užívání drog. Při injekci do ventrální tegmentální oblasti zvyšuje Orx-A / Hcrt-1 bod zlomu pro vlastní podání kokainu podle harmonogramu posilování s progresivním poměrem (España et al., 2011). Antagonizace Hcrt-r1 s SB334867 snižuje motivaci k vlastnímu podávání kokainu a zmírňuje kokainem indukované zvýšení dopaminergní signalizace v jádru accumbens při injekci do ventrální tegmentální oblasti (España et al., 2010). Blokáda Hcrt-r1 navíc snižuje nikotin (Hollander et al., 2008) a heroinu (Smith a Aston-Jones, 2012) vlastní podání a jak antagonismus Hcrt-r1, tak Hcrt-r2 snižuje vlastní podání ethanolu, aniž by zasahoval do sacharózového podávání (Lawrence et al., 2006; Shoblock a kol., 2011; Brown et al. 2013). Konečně nedávná zjištění ukázala, že antagonismus Hcrt-r2 snižuje kompulzivní heroinové samopodávání (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt hraje důležitou roli v chování při hledání drog vyvolaném stresem nebo environmentálními stimuly souvisejícími s drogami. Intracerebroventrikulární (ICV) injekce Orx-A / Hcrt-1 zvyšuje intrakraniální samostimulační prahy (ICSS) a obnovuje vyhledávání kokainu a nikotinu (Boutrel et al., 2005; Plaza-Zabala et al., 2010). Blokáda Hcrt-r1 navíc zabraňuje opětovnému navádění kokainu, ethanolu a heroinu vyvolaného podnětem a stresem (Boutrel et al., 2005; Lawrence a kol., 2006; Richards a kol., 2008; Smith a kol., 2010; Jupp a kol., 2011b; Smith a Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon a Weiss, 2014a,b).

Ukázalo se také, že systém Orx / Hcrt hraje roli při stahování léčiv. SB334867 zmírňuje somatické příznaky abstinence nikotinu a morfinu (Sharf et al., 2008; Plaza-Zabala et al., 2012) a neurony Orx / Hcrt jsou aktivovány po akutním podání nikotinu a během nikotinu (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala et al., 2012) a morfin (Georgescu et al., 2003) stažení. Některé studie naznačují existenci korelace mezi hladinami Orx / Hcrt v krvi a příznaky abstinenčních příznaků alkoholu u lidí (Bayerlein et al., 2011; von der Goltz et al., 2011), podporující hypotézu, že systém Orx / Hcrt je důležitý pro změny chování spojené s drogovou závislostí a abstinencí u zvířat a lidí.

Ústřední role neuronů Orx / Hcrt v laterální hypotalamu v závislosti na drogách existuje (Harris et al., 2005). Neurony Orx / Hcrt v laterálním hypotalamu se aktivují stimuly spojenými s kokainem, ethanolem, morfinem a potravou (Harris a kol., 2005; Dayas a kol., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Jupp a kol., 2011b) a mikroinjekce Orx / Hcrt do laterálního hypotalamu zvyšuje dobrovolný příjem ethanolu (Schneider et al., 2007). Exprese CPP indukovaná potravou, morfinem a kokainem je spojena s aktivací neuronů laterálního hypotalamu Orx / Hcrt (Harris a kol., 2005). Je zajímavé, že kokainem indukovaný CPP byl spojen se snížením exprese mRNA Orx / Hcrt v laterálním hypotalamu, což naznačuje určitou formu kompenzační zpětné vazby, která následuje po silné neuronální aktivaci vyvolané kokainem (Zhou et al., 2008).

Behaviorální a funkční důkazy ukazují na roli Orx / Hcrt signalizace v neurobehaviorálních a motivačních účincích ethanolu a dalších zneužívaných drog (Borgland et al., 2006; Bonci a Borgland, 2009; Thompson a Borgland, 2011). Důležité je, že Orx / Hcrt jsou hypothalamické neuropeptidy, u nichž se původně uvádělo, že regulují krmení (Sakurai et al., 1998a). Blokáda Hcrt-r1 u SB334867 snižuje příjem potravy (Haynes et al., 2000; Rodgers a kol., 2001; Ishii a kol., 2005) a systém Orx / Hcrt se zdá být získáván při regulaci příjmu vysoce chutného jídla (Nair et al., 2008; Borgland et al., 2009; Choi a kol., 2010).

Přestože je známo, že systém Orx / Hcrt reguluje (přirozenou) odměnu, výše uvedená zjištění naznačují, že systém Orx / Hcrt také hraje rozhodující roli v neurobehaviorálních a motivačních účincích zneužívání drog. Nedávné studie naznačily, že systém Orx / Hcrt je ve skutečnosti silněji zapojen do užívání drog než do užívání léků bez drog. Například blokáda Hcrt-r1 nebo Hcrt-r2 je účinnější při snižování samopodávání ethanolu než příjem sacharózy (Shoblock et al., 2011; Jupp a kol., 2011a; Brown et al. 2013). Kromě toho za použití kondicionovaného zvířecího modelu relapsu, při němž stimuly podmíněné kokainem, ethanolem a konvenčními zesilovači vyvolávají stejné úrovně opětovného zavedení, farmakologická manipulace Hcrt-r1 selektivně zvrátila podmíněnou reinstituci vyvolanou stimulací souvisejícím s kokainem nebo ethanolem, ale neměl žádný účinek na stejný stimul podmíněný konvenčním posilovačem (Martin-Fardon a Weiss, 2009, 2014a,b; Martin-Fardon et al., 2010).

PVT přispívá k chování při hledání drog

PVT bylo navrženo jako klíčové relé, které brání komunikaci související s odměnami spojenou s Orx / Hcrt mezi laterálním hypotalamem a ventrálním a dorzálním striatem (Kelley et al., 2005). Tato hypothalamicko-thalamicko-striatální neurocircuitika se mohla vyvinout tak, aby prodloužila centrální motivační stavy a podporovala krmení nad rámec splnění okamžitých energetických potřeb, čímž vytvořila energetické rezervy pro potenciální budoucí nedostatek potravin (Kelley et al., 2005). Předpokládá se, že maladaptivní nábor tohoto systému drogami zneužívání může „naklonit“ jeho funkci směrem k nadměrnému chování zaměřenému na drogy, což může vysvětlit zvýšenou citlivost systému Orx / Hcrt na antagonistické zásahy do chování při hledání drog na rozdíl od chování zaměřené na přirozenou odměnu.

Mnoho důkazů podporuje zapojení PVT do obnovy chování při vyhledávání drog, zejména vyvolaného stimuly podmíněnými dostupností samotné drogy. Například kontext nebo narážka vyvolaná opětovným vyhledáváním alkoholu je spojena s významným náborem PVT (Wedzony et al., 2003; Dayas a kol., 2008; Perry a McNally, 2013). Kromě toho inaktivace PVT zabraňuje kontextem navozené obnově vyhledávání etanolu (Hamlin et al., 2009; Marchant a kol., 2010), opětovným navozením kokainu (James et al., 2010), senzibilizace na kokain (Young and Deutch, 1998) a expresi kokainem indukovaného CPP (Browning et al., 2014). Kromě toho jsou PVT neurony aktivovány opětovným vystavením párům s kokainem (Brown et al., 1992; Franklin a Druhan, 2000), spárované s metamfetaminem (Rhodes et al., 2005) a párem ethanolu (Wedzony et al., 2003; Dayas a kol., 2008) kontextové podněty, zatímco expozice stimulacím souvisejícím se sacharózou neindukuje aktivaci PVT (Wedzony et al., 2003).

Kromě četných studií, které prokázaly příspěvek PVT v různých aspektech drogové závislosti, specifický příspěvek signalizace Orx / Hcrt v tomto thalamickém jádru v poslední době přitahuje velkou pozornost. PVT je hustě inervována vlákny Orx / Hcrt (Kirouac et al., 2005; Parsons a kol., 2006) a je hlavním zdrojem glutamatergických aferentů do jádra accumbens, jádra lůžka stria terminalis, centrálního jádra amygdaly a středního prefrontálního kortexu (Parsons et al., 2007; Li a Kirouac, 2008; Vertes a Hoover, 2008; Hsu a cena, 2009). Tyto oblasti mozku jsou součástí neurocircuitry závislosti. Dřívější zjištění ukázala, že blokáda receptorů Hcrt-r1 ve PVT nevedla k žádné redukci cue-indukovaného obnovení vyhledávání kokainu (James et al., 2011), což naznačuje, že antagonizace Hcrt-r2 v této oblasti mozku může být účinnější při blokování léků proti zneužívání. V souladu s touto hypotézou jiné studie ukázaly, že mikroinjekce antagonisty Hcrt-r2 (2)S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -izochinolinyl) -3,3-dimethyl-2 - [(4-pyridinylmethyl) amino] -1-butanon hydrochlorid (TCSOX229), ale ne SB334867 do PVT významně zeslabil expresi naloxonem indukované averze k místu (CPA; Li et al.) ., 2011), což znamená specifickou roli PVT Hcrt-r2 při zprostředkování stažení morfinu. Akutní nikotin dále zvýšil expresi Fos v neuronech Orx / Hcrt, které vyčnívají z laterálního hypotalamu do PVT (Pasumarthi a Fadel, 2008), což naznačuje účast této cesty na vzrušení nikotinu. Role pro projekce Orx / Hcrt z laterálního hypotalamu do PVT při hledání etanolu je podpořena nálezy, které ukázaly, že kontextové narážky související s alkoholem aktivují tyto neurony (Dayas et al., 2008). Konkrétněji bylo pozorováno více Fos-pozitivních hypotalamických neuronů Orx / Hcrt u potkanů ​​vystavených kontextovým podnětům dříve spojeným s dostupností ethanolu vs. krysy exponované stejným stimulacím, které byly dříve spárovány s odměnou, a stimuly související s ethanolem zvýšily počet Fos-pozitivních PVT neuronů, které byly úzce spojeny s vlákny Orx / Hcrt (Dayas et al., 2008).

Důležité je, že PVT se podílí na regulaci krmení. Například léze PVT (Bhatnagar a Dallman, 1999) nebo inhibice PVT neuronů pomocí GABAA antagonista muscimol (Stratford a Wirtshafter, 2013) se ukázalo, že zvyšuje krmení. Podobně elektrolytická léze PVT vyvolala oslabení zvýšené lokomoce a hladiny kortikostonu v krvi, které se normálně vytvářejí při očekávání získání potravy (Nakahara et al., 2004). Uvádí se zde pouze několik příkladů úlohy tohoto thalamického jádra v regulaci příjmu potravy a další diskuse o této otázce je nad rámec tohoto přezkumu. Následující oddíly se zabývají nedávnými nálezy z této laboratoře, které popisují specifické zapojení PVT (a přenosu Orx / Hcrt) do chování při hledání drog vs. normální motivované chování vůči konvenčnímu posilovači.

PVT je kokainem různě přijímán vs. přirozená odměna: korelace s hledáním kokainu

Další důkazy z této laboratoře (Martin-Fardon et al., 2013) prokázaly odlišný vzorec náboru PVT stimuly souvisejícími s kokainem vs. stimuly spárované s vysoce chutným konvenčním zesilovačem, slazeným kondenzovaným mlékem (SCM). Cílem této studie bylo zjistit náborový model PVT indukovaný prezentací diskriminačního stimulu (SD) upraveno na kokain nebo SCM s použitím zvířecího modelu relapsů popsaného výše (např. Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). Stručně řečeno, samci krys Wistar byli vyškoleni, aby sdružovali SD s dostupností kokainu nebo SCM (S+) vs. solný nebo bez odměny (S-). Po zániku odpovědi vyvolané kokainem a SCM byly potkanům předloženy příslušné S.+ nebo S- sama. Prezentace kokainu S+ nebo SCM S+ (ale ne odměna S-) po zániku stimuly vyvolaly stejné úrovně opětovného zavedení, jak je popsáno v dřívějších studiích (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). Mozky byly označeny pro Fos ve PVT a Fos-pozitivní neurony byly počítány po kokainu S+ nebo SCM S+ prezentace a porovnána s počty získanými po S- prezentace. Prezentace kokainu S+ ale ne fyziologický S- aktivovaný c-fos. Naproti tomu prezentace obou SCM S+ a bez odměny S- produkoval identickou neurální aktivaci. Korelační graf mezi odpověďmi na obnovu a počtem Fos-pozitivních buněk v PVT odhalil významnou korelaci ve skupině kokainu, ale nikoli ve skupině SCM (Martin-Fardon et al., 2013). Tato data naznačují, že PVT je specificky přijímán během podmíněného obnovení vyhledávání kokainu, ale ne SCM, což dále podporuje hypotézu, že tato thalamická struktura je zapojena do obvodů závislosti na drogách.

Orx / Hcrt v pvt zprostředkovává chování při hledání kokainu u potkanů

Významná korelace ve skupině kokainu, ale ne ve skupině SCM, silně naznačuje, že kokain indukuje dysregulaci neurotransmise v PVT. Cílem následující studie bylo prozkoumat specifickou roli přenosu PVT Orx / Hcrt při hledání kokainu vs. chování motivované k hledání SCM. Samci potkanů ​​Wistar byli vyškoleni, aby sami podávali kokain s krátkým přístupem (ShA; 2 h / den), kokain s dlouhým přístupem (LgA; 6 h / den; tj. Zvířecí model závislosti na kokainu) nebo SCM (30 min / den) po dobu celkem 21 dní a poté byl podroben každodennímu vyhynulému tréninku na 14 dny. Následující den krysy dostaly intra-PVT mikroinjekce Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 a 2 μg) a poté se umístily do operačních komor za podmínek extinkce pro 2 h. Orx-A / Hcrt-1 obnovil vyhledávání kokainu ShA a LgA a vyhledávání SCM, ale s odlišnými profily reakce na dávku. Účinky opětovného navození vyvolaného Orx-A / Hcrt-1 na vyhledávání kokainu ve skupině ShA byly charakterizovány funkcí převrácené dávky ve tvaru U, s nízkými dávkami, ale ne vysokými dávkami, vyvolávajícími navrácení (Matzeu et al., 2013). Naproti tomu Orx-A / Hcrt-1 indukoval obnovení ve skupině SCM při vysokých, ale nikoli nízkých dávkách. Posun doleva ve funkci dávka-účinek Orx-A / Hcrt-1 byl pozorován pro obnovení sha kokainu ve srovnání s hledáním SCM. Navíc Orx-A / Hcrt-1-indukované znovuzavedení ve skupině LgA vyvolalo posun zleva nahoru funkce reakce na dávku ve srovnání se skupinou SCM a posun nahoru ve srovnání se skupinou ShA. Tato zjištění naznačují, že historie závislosti na kokainu vede k neuroadaptivním změnám na úrovni PVT, což vede k „senzibilizaci“ přenosu LH-PVT-Orx / Hcrt, což se odráží ve zvýšené citlivosti (tj. Posun doleva) a zhoršených behaviorálních reakcích (tj. posun směrem nahoru) k účinkům Orx-A / Hcrt-1, což dále implikuje přenos Orx / Hcrt-PVT do chování při hledání kokainu a specifické zapojení PVT do neurocircuitry spojené s hledáním kokainu. S vědomím, že Orx / Hcrt se účastní regulace mnoha fyziologických procesů, lze argumentovat, že exogenní podávání Orx / Hcrt do PVT může vyvolat nespecifické vedlejší účinky. Nedávno bylo oznámeno, že intra-PVT podávání Orx-A v dávkách 1.5- až 4.5-krát vyšších, než je maximální použitá dávka, zde významně zvýšilo chování při mrznutí a péči, což může narušit (tj. Snížit) reakci reagující na operátora (Li et al., 2010). V této studii však administrace Orx-A obnovila (zvýšila) chování při hledání odměn; proto by ve vybraném rozmezí dávek neměl Orx-A vyvolat nespecifické změny „emočního“ chování, které by mohly odpovídat za různé funkce reakce na dávku vytvořené v různých skupinách.

Proč investovat do čističky vzduchu?

Větší pochopení neurotransmise, která je základem kompulzivního chování spojeného se závislostí, poskytne cílenější a účinnější prostředky pro stanovení a prodloužení abstinence drog a alkoholu. Data z této laboratoře a literatury ukazují, že přenos Orx / Hcrt-PVT hraje významnou roli v chování motivovaném stimuly podmíněnými drogami vs. přirozené odměny a že historie závislosti na kokainu mění citlivost PVT na primingový efekt Orx-A. To naznačuje, že drogy zneužívání obecně dysregulují neurotransmise ve PVT a že při dlouhodobém užívání drog nebo alkoholu získává systém Orx / Hcrt preferenční roli při zprostředkování drog při hledání zneužívání vs. přirozené hledání odměny. Zbývá objasnit neuromechanismy, které stojí za tímto rozdílným zapojením přenosu Orx / Hcrt-PVT. Jednou hypotézou je, že anamnéza protahovaného užívání drog vyvolává dysregulaci laterální hypotalamu-Orx / Hcrt-PVT neurotransmise, což se odráží změnou v expresi Orx / Hcrt receptoru v PVT nebo změnou produkce Orx / Hcrt v laterálním hypotalamu v tah se projevuje korelací mezi aktivací PVT a chováním kokainu. Historie sebepodávání léků může také vyvolat neuroadaptace (např. Zvýšená synaptická síla) ve PVT, která zase narušuje jeho „normální“ funkci vůči nadměrnému chování zaměřenému na léky.

S ohledem na důležitost prevence relapsu u postdependentních jedinců by bylo důležité určit, zda se účinky farmakologických nástrojů (např. Antagonisté Hcrt-r) mění u postdependentních jedinců, jak bylo popsáno dříve u metabotropních glutamátových receptorů (Aujla et al., 2008; Hao a kol., 2010; Sidhpura a kol., 2010; Kufahl a kol., 2011) a nociceptinový systém (např. Economidou et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Aujla a kol., 2013) a zda jsou tyto účinky zprostředkovány PVT. Literatura a data generovaná naší laboratoří silně podporují dříve nerozpoznaný mechanismus, konkrétně dysregulaci přenosu Orx / Hcrt-PVT, v etiologii drogové závislosti, což může pomoci identifikovat nové terapeutické cíle pro drogovou závislost.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Poděkování

Toto je publikační číslo 25036 od The Scripps Research Institute. Tento výzkum byl podporován grantem NIH / NIDA DA033344 (Remi Martin-Fardon). Autoři děkují M. Arendsovi za pomoc při přípravě rukopisu.

Reference

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M., et al. (2003). Výrazné rozpoznávání receptorů OX1 a OX2 peptidy orexinu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 507 – 514 10.1124 / jpet.102.048025 [PubMed] [Cross Ref]
  2. Aston-Jones G., Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P., et al. (2010). Boční hypothalamické neurony orexinu / hypocretinu: role při hledání odměn a závislosti. Brain Res. 1314, 74 – 90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). Modifikace chování podobného úzkosti pomocí nociceptin / orphanin FQ (N / OFQ) a časově závislých změn v expresi genu N / OFQ-NOP po odběru ethanolu. Narkoman. Biol. 18, 467 – 479 10.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Krysy s prodlouženým přístupem ke kokainu vykazují během abstinence zvýšenou reaktivitu na stres a citlivost na anxiolytické účinky agonisty mGluR 2 / 3 LY379268. Neuropsychofarmakologie 33, 1818 – 1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Překrývající se distribuce imunoreaktivních vláken orexinu / hypocretinu a dopaminu-beta-hydroxylázy v mozkových oblastech potkana zprostředkující vzrušení, motivaci a stres. J. Comp. Neurol. 464, 220 – 237 10.1002 / cne.10783 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Preferenční účinky agonisty receptoru metabotropního glutamátu 2 / 3 LY379268 na podmíněné znovuzískání versus primární posílení: srovnání mezi kokainem a silným konvenčním zesilovačem. J. Neurosci. 24, 4723 – 4727 10.1523 / jneurosci.0176-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B., et al. (2011). Exprese Orexinu A a methylace promotoru u pacientů se závislostí na alkoholu ve srovnání s akutním a zdlouhavým vysazením. Alkohol 45, 541 – 547 10.1016 / j.alkohol.2011.02.306 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Belin D., Everitt BJ (2008). Návyky při hledání kokainu závisí na dopaminově závislé sériové konektivitě spojující ventrál s dorzálním striatem. Neuron 57, 432 – 441 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). Specifičnost nespecifického thalamu: jádra střední linie. Prog. Brain Res. 87, 53 – 80 10.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). Organizace thalamostriatálních projekcí u krysy se zvláštním důrazem na ventrální striatum. J. Comp. Neurol. 299, 187 – 228 10.1002 / cne.902990206 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). Omezená kortikální terminační pole střední linie a intralaminárních thalamatických jader u potkanů. Neurovědy 42, 73 – 102 10.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [PubMed] [Cross Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neuroanatomický základ pro usnadnění hypothalamicko-hypofyzárno-adrenálních odpovědí na nový stresor po chronickém stresu. Neurovědy 84, 1025 – 1039 10.1016 / s0306-4522 (97) 00577-0 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). Paraventrikulární jádro thalamu mění rytmy v teplotě jádra a energetické rovnováze stavově závislým způsobem. Brain Res. 851, 66 – 75 10.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Role orexinu / hypocretinu a CRF při tvorbě lékové závislé synaptické plasticity v mezolimbickém systému. Neurofarmakologie 56 (doplněk 1), 107 – 111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB, et al. (2009). Orexin A / hypocretin-1 selektivně podporuje motivaci pro pozitivní posilovače. J. Neurosci. 29, 11215 – 11225 10.1523 / jneurosci.6096-08.2009 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexin A ve VTA je rozhodující pro indukci synaptické plasticity a behaviorální senzibilizace na kokain. Neuron 49, 589 – 601 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF, et al. (2005). Úloha hypokretinu při zprostředkování stresu navozeného chování při hledání kokainu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 19168 – 19173 10.1073 / pnas.0507480102 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). Vzory aferentní inervace jádra a skořápky v „accumbens“ části ventrálního striata potkana: imunohistochemická detekce retrográdně transportovaného fluoro-zlata. J. Comp. Neurol. 338, 255 – 278 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992). Důkaz o podmíněné aktivaci neuronů po expozici prostředí spárovanému s kokainem: role předních mozkových struktur. J. Neurosci. 12, 4112 – 4121 [PubMed]
  20. Brown RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). Antagonismus receptoru 2 vůči centrálnímu orexinu (hypocretinu) snižuje samovolné podávání ethanolu, ale nikoli hledání ethanolu, u krys preferujících ethanol. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067 – 2079 10.1017 / s1461145713000333 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). Inaktivace paraventrikulárního thalamu ruší expresi kokainového kondicionovaného místa u potkanů. Závisí na drogovém alkoholu. 134, 387 – 390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Bubser M., Deutch AY (1998). Thalamické neurony paraventrikulárního jádra se kolateralizují a inervují prefrontální kůru a accumbens jádra. Brain Res. 787, 304 – 310 10.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Bubser M., Deutch AY (1999). Stres indukuje expresi Fos v neuronech thalamového paraventrikulárního jádra, které inervují místa limbického předního mozku. Synapse 32, 13–22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [PubMed] [Cross Ref]
  24. Kardinál RN, Parkinson JA, Hall J., Everitt BJ (2002). Emoce a motivace: role amygdaly, ventrálního striata a prefrontální kůry. Neurosci. Biobehav. Rev. 26, 321 – 352 10.1016 / s0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). Aferentní spojení thalamických paraventrikulárních a parataeniálních jader u krysy - retrográdní sledovací studie s iontoforetickou aplikací Fluoro-Gold. Brain Res. 522, 1 – 6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Úloha orexinu-A v motivaci potravy, stravovacím chování založeném na odměnách a neuronální aktivaci vyvolané potravou u potkanů. Neurovědy 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Cornwall J., Phillipson OT (1988a). Aferentní projekce na dorzální thalamus krysy, jak ukazuje retrográdní transport lektinu - I. Mediodorsální jádro. Neurovědy 24, 1035 – 1049 10.1016 / 0306-4522 (88) 90085-1 [PubMed] [Cross Ref]
  28. Cornwall J., Phillipson OT (1988b). Aferentní projekce na dorzální thalamus krysy, jak ukazuje retrográdní transport lektinu. II. Jádra střední linie. Brain Res. Býk. 21, 147 – 161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Datum Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K., et al. (1999). Orexiny, orexigenní hypotalamické peptidy interagují s autonomním, neuroendokrinním a neuroregulačním systémem. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 748 – 753 10.1073 / pnas.96.2.748 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Stimuly spojené s dostupností ethanolu aktivují hypothalamické neurony CART a orexin v modelu opětovného výskytu recidivy. Biol. Psychiatrie 63, 152 – 157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hypokretiny a neurobiologie mechanismů spánku a bdění. Prog. Brain Res. 198, 15 – 24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Cross Ref]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). Hypocretiny: hypothalamus-specifické peptidy s neuroexcitační aktivitou. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasmaa A., Sommer WH, Cippitelli A., et al. (2008). Dysregulace aktivity nociceptin / orphanin FQ v amygdale je spojena s nadměrným pitím alkoholu u potkanů. Biol. Psychiatrie 64, 211 – 218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Edwards CM, Abusnana S., Sunter D., Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Vliv orexinů na příjem potravy: srovnání s neuropeptidem Y, hormonem koncentrujícím melanin a galaninem. J. Endocrinol. 160, R7 – R12 10.1677 / joe.0.160r007 [PubMed] [Cross Ref]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A ve ventrální tegmentální oblasti zvyšuje dopaminové reakce na kokain a podporuje samopodávání kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Systém hypocretin-orexin reguluje vlastní podávání kokainu působením na mezolimbický dopaminový systém. Eur. J. Neurosci. 31, 336 – 348 10.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Everitt BJ, Dickinson A., Robbins TW (2001). Neuropsychologické základy návykového chování. Brain Res. Brain Res. Rev. 36, 129 – 138 10.1016 / s0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). Exprese Fos-souvisejících antigenů v nucleus accumbens a přidružených regionech po expozici prostředí s kokainem. Eur. J. Neurosci. 12, 2097 – 2106 10.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Cross Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). Vztah neuronů projekce bazálních předních mozkových talamů k peptidergické inervaci středního talamu. J. Comp. Neurol. 348, 321 – 342 10.1002 / cne.903480302 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ, et al. (2003). Zapojení postranního hypothalamického peptidu orexinu do závislosti na morfinu a jeho stažení. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Drogová závislost a její základní neurobiologický základ: důkaz o neuroimagingu pro zapojení frontální kůry. Dopoledne. J. Psychiatrie 159, 1642 – 1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012). Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. LXXXVI. Funkce receptoru Orexinu, nomenklatura a farmakologie. Pharmacol. Rev. 64, 389 – 420 10.1124 / pr.111.005546 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., a kol. (2011). Funkční magnetická rezonance odhaluje různé nervové substráty pro účinky antagonistů receptoru orexin-1 a orexin-2. PLoS One 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). Specifičnost „nespecifických“ středních linií a intralaminárních thalamatických jader. Trendy Neurosci. 17, 52 – 57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, Choi EA, McNally GP (2009). Paraventrikulární thalamus zprostředkovává znovuzavedení (obnovení) vyhasnutého hledání odměn. Eur. J. Neurosci. 29, 802 – 812 10.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Cross Ref]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). Behaviorální a funkční důkaz metabotropního glutamátového receptoru 2 / 3 a metabotropního glutamátového receptoru 5 dysregulace u potkanů ​​s eskalací kokainu: faktor při přechodu na závislost. Biol. Psychiatrie 68, 240 – 248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Role laterálních hypothalamických orexinových neuronů při hledání odměny. Příroda 437, 556 – 559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M., et al. (2002). Anorektická, termogenní a anti-obezitní aktivita selektivního antagonisty receptoru orexin-1 u myší ob / ob. Regul. Pept. 104, 153 – 159 10.1016 / s0167-0115 (01) 00358-5 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). Selektivní antagonista receptoru orexin-1 snižuje spotřebu potravy u samců a samic potkanů. Regul. Pept. 96, 45 – 51 10.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Hollander JA, Lu Q., Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Ostrovní přenos hypokretinu reguluje odměnu nikotinu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 10.1073 / pnas.0808023105 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Hsu DT, cena JL (2009). Paraventrikulární thalamické jádro: subkortikální spojení a inervace serotoninem, orexinem a hormonem uvolňujícím kortikotropin u opic makaků. J. Comp. Neurol. 512, 825 – 848 10.1002 / cne.21934 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Antagonista receptoru Orexin-1 SB-334867 snižuje získávání a expresi posílení kokainu a expresi odměny podmíněné amfetaminem. Behav. Pharmacol. 22, 173 – 181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A., a kol. (2005). Anorexie a úbytek hmotnosti u samců potkanů ​​24 h po jednorázové léčbě antagonistou receptoru orexin-1 SB-334867. Behav. Brain Res. 157, 331 – 341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Uvolňování dopaminu v hřbetním striatu během chování kokainu pod kontrolou tága souvisejícího s léky. J. Neurosci. 22, 6247-6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Funkce negativní zpětné vazby u chronicky stresovaných potkanů: role zadního paraventrikulárního thalamu. Physiol. Behav. 78, 365 – 373 10.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [PubMed] [Cross Ref]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR, et al. (2010). Signalizace kokainu a amfetaminem regulovaná transkripce (CART) v paraventrikulárním thalamu moduluje chování při hledání kokainu. PLoS One 5: e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  57. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW, et al. (2011). Signalizace receptoru Orexin-1 ve ventrální tegmentální oblasti, ale nikoli paraventrikulární thalamus, je kritická pro regulaci narůstajícího navracení vyhledávání kokainu. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684 – 690 10.1017 / s1461145711000423 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Antagonista receptoru orexinu SB-334867 disociuje motivační vlastnosti alkoholu a sacharózy u potkanů. Brain Res. 1391, 54 – 59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Diskrétní abstinence zaměřená na alkohol zaměřená na podnět: vzorec nervové aktivace a zapojení orexinových receptorů. Br. J. Pharmacol. 162, 880 – 889 10.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Neurální podstata závislosti: patologie motivace a výběru. Dopoledne. J. Psychiatrie 162, 1403 – 1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Navrhovaná osa hypothalamicko-thalamicko-striatální pro integraci energetické rovnováhy, vzrušení a odměny za jídlo. J. Comp. Neurol. 493, 72 – 85 10.1002 / cne.20769 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). Neurověda o přirozených odměnách: význam pro návykové drogy. J. Neurosci. 22, 3306 – 3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Orexin (hypocretin) inervace paraventrikulárního jádra thalamu. Brain Res. 1059, 179 – 188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Inervace paraventrikulárního jádra talamu z transkriptu regulovaného kokainem a amfetaminem (CART) obsahujícího neurony hypotalamu. J. Comp. Neurol. 497, 155 – 165 10.1002 / cne.20971 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Krout KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Projekce mozkového kmene do středních linií a intralaminárních thalamatických jader krysy. J. Comp. Neurol. 448, 53 – 101 10.1002 / cne.10236 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Projevy parabrachiálního jádra do středních a intralaminárních thalamových jader krysy. J. Comp. Neurol. 428, 475–494 10.1002 / 1096-9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2-9 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Zvýšená citlivost na útlum podmíněného obnovení pomocí agonisty mGluR 2 / 3 LY379268 a zvýšená funkční aktivita mGluR 2 / 3 u potkanů ​​s anamnézou závislosti na ethanolu. Neuropsychofarmakologie 36, 2762 – 2773 10.1038 / npp.2011.174 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Fyziologie orexinergního / hypokretinergního systému: revitalizace v 2012u. Dopoledne. J. Physiol. Cell Physiol. 304, C2 – C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F., Oldfield B. (2006). Orexinový systém reguluje vyhledávání alkoholu u potkanů. Br. J. Pharmacol. 148, 752 – 759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  70. Leshner AI (1997). Závislost je mozkové onemocnění a to je důležité. Science 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Projekce z paraventrikulárního jádra talamu do předního mozku, se zvláštním důrazem na rozšířenou amygdalu. J. Comp. Neurol. 506, 263 – 287 10.1002 / cne.21502 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Změny emočního chování vyvolané mikroinjekcemi orexinu v paraventrikulárním jádru thalamu. Pharmacol. Biochem. Behav. 95, 121 – 128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., et al. (2011). Orexiny ve středním thalamu se podílejí na vyjádření averze k podmíněnému místu k stažení morfinu. Physiol. Behav. 102, 42 – 50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Diferenciální distribuce a regulace OX1 a OX2 messenger RNA orexin / hypocretinového receptoru v mozku po půstu. Horm. Behav. 37, 335 – 344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Více rolí pro orexin / hypocretin ve závislosti. Prog. Brain Res. 198, 79 – 121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  76. Marchant NJ, Furlong TM, McNally GP (2010). Mediální hřbetní hypotalamus zprostředkuje inhibici hledání odměny po zániku. J. Neurosci. 30, 14102 – 14115 10.1523 / jneurosci.4079-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., a kol. (2001). Diferenciální exprese orexinových receptorů 1 a 2 v mozku potkana. J. Comp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Disociace účinků MTEP [3 - [(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl] piperidin] na podmíněné obnovení a zesílení: srovnání mezi kokainem a konvenčním zesilovačem. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 1084 – 1090 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). Paraventrikulární jádro thalamu je odlišně přijímáno kokainem vs. přirozená odměna: korelace s hledáním kokainu. Program č. 350.14. Plánovač schůzek 2013 pro neurovědu, San Diego, CA: Společnost pro neurovědu 2013, online.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Diferenční účinky blokády sigma1 na vlastní podání a podmíněné znovunastolení motivované kokainem vs. přirozená odměna. Neuropsychofarmakologie 32, 1967 – 1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Diferenční účinky antagonisty Orx / Hcrt na znovunastolení vyvolané narážkou na kokain versus chutná přirozená odměna. Program č. 65.21. 2009 Neurověda Plánovač schůzek, Chicago, IL: Společnost pro neurovědu, 2009. Online.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). Blokáda receptoru hypocretinu-1 přednostně zabraňuje hledání kokainu: srovnání s hledáním přirozené odměny. Neuroreport [Epub před tiskem]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N- (2-methyl-6-benzoxazolyl) -N'-1,5-naftyridin-4-ylmočovina (SB334867), antagonista hypocretinového receptoru-1, přednostně brání hledání ethanolu: srovnání s hledáním přirozené odměny. Narkoman. Biol. 19, 233 – 236 10.1111 / j.1369-1600.2012.00480.x. [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Úloha vrozené a lékem indukované dysregulace mozkového stresu a vzrušení v závislosti: zaměření na faktor uvolňující kortikotropin, nociceptin / orphanin FQ a orexin / hypocretin. Brain Res. 1314, 145 – 161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Orexin / hypocretin v paraventrikulárním jádru thalamu zprostředkovává chování při hledání kokainu u potkanů. Program č. 350.19. Plánovač schůzek 2013 pro neurovědu, San Diego, CA: Společnost pro neurovědu 2013, online.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). Obvod zprostředkující kokainem navozené znovuzavedení chování při hledání drog. J. Neurosci. 21, 8655 – 8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Drogová závislost, chronické onemocnění: důsledky pro léčbu, pojištění a hodnocení výsledků. JAMA 284, 1689 – 1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). Eferentní projekce paraventrikulárního thalamického jádra u krysy. J. Comp. Neurol. 359, 221 – 238 10.1002 / cne.903590204 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. (2008). Diferenční účinky antagonisty receptoru hypokretinu 1 SB 334867 na samoadministraci s vysokým obsahem tuků a obnovení vyhledávání potravy u potkanů. Br. J. Pharmacol. 154, 406 – 416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Zapojení thalamického paraventrikulárního jádra do předvídavé reakce při potravinovém omezení u potkanů. J. Vet. Med. Sci. 66, 1297 – 1300 10.1292 / jvms.66.1297 [PubMed] [Cross Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Distribuce neuronů orexinu v mozku dospělého potkana. Brain Res. 827, 243 – 260 10.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [PubMed] [Cross Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L., Nunez AA (2000a). Suprachiasmatické jádrové projekce do paraventrikulárního thalamického jádra u nočních potkanů ​​(Rattus norvegicus) a denních nilských travních potkanů ​​(Arviacanthis niloticus). Brain Res. 874, 147 – 157 10.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [PubMed] [Cross Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Denní rytmy Fos aktivity v krysí ventrolaterální preoptické oblasti a středních liniích thalamických jader. Dopoledne. J. Physiol. 275, R1620 – R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L., Nunez AA (2000b). Rytmy v expresi Fosu v mozkových oblastech související s cyklem spánek-bdění v denním Arvicanthis niloticus. Dopoledne. J. Physiol. Regul. Integrace. Comp. Physiol. 278, R1267 – R1274 [PubMed]
  95. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Kondicionační faktory při zneužívání drog: mohou vysvětlit nutkání? J. Psychopharmacol. 12, 15 – 22 10.1177 / 026988119801200103 [PubMed] [Cross Ref]
  96. O'Brien CP, McLellan AT (1996). Mýty o léčbě závislosti. Lancet 347, 237 – 240 10.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Otake K. (2005). Chorecystokinin a látka P imunoreaktivní projekce do paraventrikulárního thalamického jádra u krysy. Neurosci. Res. 51, 383 – 394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Exprese Fos v aferentních kmenech thalamu potkana po imobilizačním stresu. Neurosci. Res. 43, 269 – 282 10.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [PubMed] [Cross Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Jeden talamický neuron střední linie promítající do ventrálního striata i prefrontální kůry krysy. Neurovědy 86, 635 – 649 10.1016 / s0306-4522 (98) 00062-1 [PubMed] [Cross Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). Paraventrikulární jádro talamu jako rozhraní mezi orexinovými a CART peptidy a skořápkou jádra accumbens. Synapse 59, 480 – 490 10.1002 / syn.20264 [PubMed] [Cross Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Funkční a anatomické spojení mezi paraventrikulárním jádrem thalamu a dopaminovými vlákny jádra accumbens. J. Comp. Neurol. 500, 1050 – 1063 10.1002 / cne.21224 [PubMed] [Cross Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadel J. (2008). Aktivace projekcí orexin / hypocretin na bazální přední mozek a paraventrikulární thalamus pomocí akutního nikotinu. Brain Res. Býk. 77, 367 – 373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Aktivace orexinových neuronů akutním nikotinem. Eur. J. Pharmacol. 535, 172 – 176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Cross Ref]
  104. Peng ZC, Bentivoglio M. (2004). Thalamické paraventrikulární jádro předává informace z suprachiasmatického jádra do amygdaly: kombinovaná anterográdní a retrográdní sledovací studie u potkanů ​​na úrovni světelného a elektronového mikroskopu. J. Neurocytol. 33, 101 – 116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Cross Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Exprese proteinů souvisejících s Fos ve středním paraventrikulárním jádru potkaního thalamu: bazální oscilace a vztah k limbickým efferentům. Exp. Brain Res. 104, 21 – 29 10.1007 / bf00229852 [PubMed] [Cross Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). Jádro připadá jako komplex funkčně odlišných neuronových souborů: integrace behaviorálních, elektrofyziologických a anatomických dat. Prog. Neurobiol. 42, 719 – 761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [PubMed] [Cross Ref]
  107. Perry CJ, McNally GP (2013). Role pro ventrální pallidum v souvislosti s navozením a navracením alkoholu při hledání alkoholu. Eur. J. Neurosci. 38, 2762 – 2773 10.1111 / ejn.12283 [PubMed] [Cross Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neurony obsahující hypocretin (orexin) se promítají do mnoha neuronálních systémů. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). Kick zvyk: neurální základ zakořeněného chování v závislosti na kokainu. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 212 – 219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Pro expresi abstinence nikotinu je nezbytná signalizace hypocretinu / orexinu v hypotalamickém paraventrikulárním jádru. Biol. Psychiatrie 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garcia E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hypocretiny regulují anxiogenní účinky nikotinu a vyvolávají obnovení chování při hledání nikotinu. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / jneurosci.5724-09.2010 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Antagonista receptoru orexin-1 SB-334867 snižuje amfetaminem vyvolaný odtok dopaminu ve slupce jádra accumbens a snižuje expresi senzibilizace amfetaminu. Neurochem. Int. 56, 11 – 15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Cross Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Vzory aktivace mozku spojené s kontextovým kondicionováním na metamfetamin u myší. Behav. Neurosci. 119, 759 – 771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Cross Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., a kol. (2008). Inhibice receptorů orexin-1 / hypocretin-1 inhibuje yohimbinem indukované obnovení ethanolu a sacharózy u potkanů ​​Long-Evans. Psychofarmakologie (Berl) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. (2001). SB-334867, selektivní antagonista receptoru orexin-1, zvyšuje saturaci chování a blokuje hyperfagický účinek orexinu-A u potkanů. Eur. J. Neurosci. 13, 1444 – 1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Cross Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Viscerální aferentní cesty k talamu a čichovému tuberkulátu: implikace chování. Brain Res. 799, 159 – 171 10.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [PubMed] [Cross Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., a kol. (1998a). Receptory orexinů a orexinů: rodina hypothalamických neuropeptidů a receptorů spojených s G proteiny, které regulují chování při krmení. Buňka 92, 573 – 585 10.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Cross Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., a kol. (1998b). Receptory orexinů a orexinů: rodina hypothalamických neuropeptidů a receptorů spojených s G proteiny, které regulují chování při krmení. Buňka 92, 1 – 697 10.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Cross Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y., a kol. (2005). Vstup neuronů orexinu / hypocretinu odhalený geneticky kódovaným značkovačem u myší. Neuron 46, 297 – 308 10.1016 / j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Cross Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). Septální hypotalamická cesta řídí orexinové neurony, což je nezbytné pro preferovanou kokainovou preferenci. J. Neurosci. 32, 4623 – 4631 10.1523 / jneurosci.4561-11.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Receptory orexinu: farmakologie a terapeutické možnosti. Annu. Pharmacol. Toxicol. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J.Sloslos E., Content C., D.Grigoriadis E., a kol. (2013). Antagonismus receptoru Hypocreathin-2 v závislosti na dávce snižuje nutkavé samo podání heroinu u krys umožňující prodloužený přístup. Program č. 257.13. Plánovač schůzek 2013 pro neurovědu, San Diego, CA: Společnost pro neurovědu 2013, online.
  123. Schneider ER, Rada P., Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Orexigenní peptidy a příjem alkoholu: rozdílné účinky orexinu, galaninu a ghrelinu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 31, 1858 – 1865 10.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Cross Ref]
  124. Viz RE (2002). Nervové substráty kondicionovaného relapsu chování při hledání drog. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 517 – 529 10.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [PubMed] [Cross Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Orexin zprostředkovává expresi vysráženého srážení morfinu a současnou aktivaci skořápky nucleus accumbens. Biol. Psychiatrie 64, 175 – 183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K., et al. (2011). Selektivní blokáda receptoru orexin-2 oslabuje samopodávání ethanolu, upřednostňuje a obnovuje. Psychofarmakologie (Berl) 215, 191 – 203 10.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Cross Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Účinky mGlu2 / 3 agonisty LY379268 a mGlu5 antagonisty MTEP na vyhledávání a posílení ethanolu se u potkanů ​​s anamnézou závislosti na ethanolu odlišně mění. Biol. Psychiatrie 67, 804 – 811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Antagonista receptoru Orexin / hypocretin 1 snižuje vlastní podávání heroinu a vyhledává heroin indukovaný podnětem. Eur. J. Neurosci. 35, 798 – 804 10.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Orexin / hypocretin je nezbytný pro kontextové vyhledávání kokainu. Neurofarmakologie 58, 179 – 184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Smith Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). Thalamostriatal systém: vysoce specifická síť obvodů bazálních ganglií. Trendy Neurosci. 27, 520 – 527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Droga chce: behaviorální senzibilizace a recidiva k chování při hledání drog. Pharmacol. 63, 348 – 365 10.1124 / pr.109.001933 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  132. Stratford TR, Wirtshafter D. (2013). Injekce muscimolu do paraventrikulárního thalamického jádra, ale nikoli mediodorsálních thalamických jader, vyvolávají krmení u potkanů. Brain Res. 1490, 128 – 133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). Populace thalamických buněk středních linií promítajících se do jádra accumbens, amygdaly a hippocampu u potkanů. J. Comp. Neurol. 297, 582 – 593 10.1002 / cne.902970410 [PubMed] [Cross Ref]
  134. Swanson LW (2000). Regulace motivovaného chování mozkové hemisféry. Brain Res. 886, 113 – 164 10.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [PubMed] [Cross Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). Role hypocretinu / orexinu v motivaci. Behav. Brain Res. 217, 446 – 453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
  136. Trivedi P., Yu H., MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Distribuce mRNA orexinového receptoru v mozku potkana. FEBS Lett. 438, 71 – 75 10.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [PubMed] [Cross Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Role orexinu v modulaci vzrušení, krmení a motivace. Přední. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). Intralaminární a střední jádra thalamu. Anatomické a funkční důkazy o účasti na procesech vzrušení a vědomí. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 107 – 140 10.1016 / s0165-0173 (02) 00181-9 [PubMed] [Cross Ref]
  139. Vertes RP, Hoover WB (2008). Projekce paraventrikulárních a parateniálních jader dorzálního středního linie talamu u krysy. J. Comp. Neurol. 508, 212 – 237 10.1002 / cne.21679 [PubMed] [Cross Ref]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). Zapojení orexinu do regulace stresu, deprese a odměny v závislosti na alkoholu. Horm. Behav. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Cross Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). Úloha jádra postele stria terminalis versus amygdala ve strachu, stresu a úzkosti. Eur. J. Pharmacol. 463, 199 – 216 10.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [PubMed] [Cross Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., a kol. (2003). Odlišný vzorec exprese mozku c-Fos po opětovném vystavení prostředí pro samovolné podání ethanolu nebo sacharózy. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 368, 331 – 341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [PubMed] [Cross Ref]
  143. Weiss F. (2005). Neurobiologie touhy, podmíněná odměna a recidiva. Měna. Opin. Pharmacol. 5, 9 – 19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN, et al. (2010). Antagonismus receptoru orexinu zabraňuje transkripční a behaviorální plasticitě v důsledku expozice stimulancia. Neurofarmakologie 58, 185 – 194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Cross Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T., a kol. (2004). Interakce mezi systémem faktorů uvolňujících kortikotropin a hypocretiny (orexiny): nový obvod zprostředkující stresovou reakci. J. Neurosci. 24, 11439 – 11448 10.1523 / jneurosci.3459-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  146. Young CD, Deutch AY (1998). Účinky thalamických lézí paraventrikulárního jádra na lokomotorickou aktivitu a senzibilizaci indukovanou kokainem. Pharmacol. Biochem. Behav. 60, 753 – 758 10.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [PubMed] [Cross Ref]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS, et al. (2008). Účinky kondicionování kokainu, chronického zvyšujícího se dávkování „binge“ vzorce kokainu a akutního stažení na expresi genů orexin / hypocretin a preprodynorphin u laterálního hypotalamu potkanů ​​Fischer a Sprague-Dawley. Neurovědy 153, 1225 – 1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]