Úloha bočního hypotalamu a orexinu v ingestivním chování: model pro překládání minulých zkušeností a snímaných deficitů do motivovaného chování (2014)

Hypothalamus byl uznán za svou účast na udržování homeostázy a zprostředkování motivovaného chování. Tento článek se zabývá oblastí hypotalamu známou jako laterální hypotalamická oblast (LHA). Navrhuje se, aby mozková jádra v LHA včetně hřbetní oblasti laterálního hypotalamu (LHAd) a perifornické oblasti (PeF) zajišťovala spojení mezi nervovými systémy, které regulují homeostázi, a těmi, které zprostředkovávají chutná motivovaná chování. Funkční a imunohistochemická data ukazují, že LHA podporuje mnoho motivovaných chování, včetně příjmu potravy, příjmu vody, příjmu soli a sexuálního chování.. Experimenty s anatomickým sledováním prokazují, že LHA je schopen přijímat vstupy z oblastí mozku zapojených do regulace homeostázy tekutin a energie. Regiony v rámci LHA posílají husté projekce do ventrální tegmentální oblasti (VTA), což poskytuje cestu pro LHA ​​k ovlivnění dopaminergních systémů obecně uznávaných jako zapojené do motivovaného chování a jejich posilování. LHA dále obsahuje neurony, které syntetizují orexin / hypocretin, neuropeptid, který podporuje mnoho chutí motivovaných chování. LHA také přijímá vstupy z mozkových oblastí zapojených do učení souvisejícího s odměnami a aktivace neuronů orexinu se může stát podmíněnou environmentálními podněty, které jsou spojeny s odměnami. Proto se předpokládá, že LHA integruje signalizaci z oblastí, které regulují tělesnou tekutinu a rovnováhu energie a učení související s odměnami. Na druhou stranu jsou tyto informace „přiváděny“ do mezolimbických obvodů, aby ovlivnily výkon motivovaného chování. Tato hypotéza může podporovat experimenty, které povedou k lepšímu pochopení funkce LHA. Lepší pochopení funkce LHA může pomoci při léčbě poruch, které jsou spojeny s nadměrným nebo zhoršeným projevem požití, včetně obezity, anorexie, poruchami žízně, slabostí solí a nedostatkem soli.

Úvod

Aby zvířata přežila, musí si udržovat homeostázu energie a tekutin. Kalorie jsou neustále ztraceny procesy, které udržují základní životní funkce a jako výsledek chování. Podobně suchozemská zvířata neustále ztrácí vodu a sodík do životního prostředí v důsledku normálních fyziologických a environmentálních procesů včetně dýchání, transpirace, pocení, močení a vyprázdnění. Některé méně obvyklé okolnosti představují významnou hrozbu pro homeostázu energie i tělesné tekutiny. Nemoci mohou například vyvolat stavy hypofágie spojené s průjmem a zvracením, které vyčerpávají tělo vody a sodíku. Jakmile má tělo nedostatek kalorií, vody nebo sodíku, je pro zvíře důležité hledat a přijímat látky v životním prostředí, aby se obnovila homeostáza.

Centrální nervový systém vytváří motivační státy, které podporují vyhledávání a přijímání látek v životním prostředí. Motivační stav hladu nebo hledání a požití potravy je nezbytné, aby zvíře obnovilo deficity v energetické homeostáze. Žízeň a chuť k jídlu sodíku (také známá jako chuť k soli [AKA]) nebo získávání a spotřeba vody a sodíku jsou nezbytné k obnovení rovnováhy tekutin. Tyto motivované stavy jsou doprovázeny procesy centrálního nervového systému, které podněcují chování (tj. Vytvářejí stav psychologického vzrušení a podporují lokomotorické chování) a podporují cílené chování (Bindra, 1959; Bolles, 1975). Bylo prokázáno, že mnoho motivačních stavů je doprovázeno hédonickým posunem, kdy jsou příjemné nebo averzní reakce vyvolané specifickými stimuly zesíleny nebo inhibovány (Garcia et al., 1974; Fanselow a Birk, 1982; Berridge a kol., 1984; Mehiel a Bolles, 1988; Berridge a Schulkin, 1989). Například, když krysy plné sodíku dostávají intraorální infuze hypertonických solných roztoků, projevují druhově specifické behaviorální reakce svědčící o averzi (Grill and Norgren, 1978; Berridge a kol., 1984) a krysy plné sodíku se obvykle vyhnou hypertonickým solným roztokům (Robinson a Berridge, 2013). Když se však potkany stanou nedostatkem sodíku, projeví chování při přístupu k fyziologickým roztokům a provedou reakce, které jsou nástrojem k získání sodíku (AKA operant odpovědi; Berridge et al., 1984; Clark a Bernstein, 2006; Robinson a Berridge, 2013). Za podmínek nedostatku sodíku dokonce vykazují behaviorální reakce, které svědčí o radosti než o averzi, když jsou hypertonické solné roztoky infundovány intraorálně (Berridge et al., 1984). Podobně lidé hodnotí slaná jídla jako chutnější, pokud mají nedostatek sodíku (McCance, 1936; Beauchamp a kol., 1990).

Motivované stavy hladu, žízně a slané chuti jsou silně ovlivněny současným stavem energie a rovnováhy tekutin (tj. Homeostatickým stavem) zvířete. Je rozumné konceptualizovat nervový aparát, který monitoruje homeostázu energie a tekutin jako smyslové systémy samy o sobě. Pokud jde o energetickou rovnováhu, obloukovité jádro hypotalamu (ARH) získalo významnou pozornost pro svou roli při snímání periferních signálů souvisejících s hladem a saturitou (Schwartz et al., 2000). Soubor jádra předních mozků ležící podél lamina terminalis (LT) je důležitý pro detekci signálů souvisejících se stavem tělesné tekutiny (Denton et al., 1996; Johnson a Thunhorst, 1997). Specifické struktury podél LT jsou subfornický orgán (SFO), střední preoptická oblast (MnPO) a organum vaskulosum lamina terminalis (OVLT). Pro usnadnění expozice jsou tyto struktury souhrnně označovány jako LT. SFO a OVLT jsou smyslové obvodové orgány nebo mozkové oblasti, kterým chybí skutečná hematoencefalická bariéra (Johnson a Gross, 1993), které jim umožňují sledovat látky v krvi, které působí jako ukazatele stavu tělesných tekutin (Johnson and Thunhorst, 1997, 2007). Rovněž stojí za zmínku, že v současné době probíhá debata o tom, zda ARH postrádá hematoencefalickou bariéru a zda je skutečným obvodovým orgánem (Mimee et al., 2013). Jako takové bylo navrženo, že LT může také fungovat pro detekci signálů souvisejících s energetickou bilancí (Mimee et al., 2013; Smith a Ferguson, 2014).

Je důležité si uvědomit, že požití jídla, vody a sodíku vyžaduje koordinovanou aktivitu mezi nervovými obvody, které snímají stav energie a tekutin, a nervovými obvody zapojenými do mobilizace motivovaného chování (Garcia et al., 1974; Roitman a kol., 1997; Kelley a Berridge, 2002; Liedtke a kol., 2011). Proto musí být mozkové oblasti, které monitorují stav tekutin a energie, schopny promítnout do oblastí, které regulují motivaci a odměnu. Jednou z konečných společných cest, která se podílí na vytváření všech dosud prozkoumaných chutí motivovaných chování zkoumaných, je dopaminergní projekce z ventrální tegmentální oblasti (VTA) do nucleus accumbens (AKA, mezolimbický dopaminový systém a A10 dopaminergní buněčná skupina; Mogenson et al. ., 1980; Bozarth, 1994). Zdá se, že ARH a LT, které se podílejí na snímání energie a rovnováhy tekutin, přímo inervují VTA (Phillipson, 1979; Geisler a Zahm, 2005; ARH však přímo promítá jádro accumbens; Yi a kol., 2006; van den Heuvel et al., 2014). Protože neexistují žádné přímé projekce na VTA, je pravděpodobné, že oblasti v hypotalamu mohou pomoci při „překlenutí mezery“ mezi homeostázou a systémy motivace a odměňování (Mogenson et al., 1980; Swanson a Mogenson, 1981; Swanson a Lind, 1986). Například retrográdní sledovací studie ukázaly, že velká oblast hypotalamu obsahuje neurony, které promítají do VTA (Geisler a Zahm, 2005). Tato oblast sahá od dorzomediálního hypotalamu (DMH) do dorzální oblasti laterálního hypotalamu (LHAd) a zdá se, že je přítomna v celém předním zadním rozsahu hypotalamu.

Důkazy podporující roli LHA v integraci homeostatického stavu s motivačními systémy a systémy odměňování

V klasickém papíru, Stellar (1954) navrhl teorii motivace zaměřenou na hypotalamus. Hvězdná teorie se domnívala, že hypothalamus obsahoval anatomicky oddělitelná „centra“ a každé centrum hrálo rozhodující roli při podpoře specificky motivovaného chování. Například předpokládal, že hypothalamus obsahuje centra, která specificky řídí sex, sytost, hlad a spánek. Stellarův návrh byl podroben pečlivému experimentálnímu přezkumu a bylo shledáno, že není dostatečné pro vysvětlení vznikajících údajů (Miller et al., 1964; Mlynář, 1965; Hoebel a Teitelbaum, 1966; Booth et al., 1969). Navzdory skutečnosti, že Stellarova teorie nedosáhla objasnění úlohy hypothalamu v konkrétním motivovaném chování, nyní značné důkazy naznačují, že oblasti v hypothalamu skutečně hrají důležitou roli při prosazování chuti motivovaného chování obecně.

Klasické experimenty, které využívaly krátké impulzy elektrické stimulace zaměřené na laterální hypotalamickou oblast (LHA), prokázaly, že LHA se podílí na motivačních a odměňovacích procesech. Olds a Milner (1954) původně zjistili, že potkani provedou operátora, aby získali akutní elektrickou stimulaci LHA, experimentální paradigma někdy označovaná jako samostimulace nebo odměna za stimulaci mozku. Interpretovali své zjištění tak, že elektrická stimulace LHA byla přínosná (tj. Stimulace LHA vyvolala subjektivní stav potěšení). Pokud je toto hodnocení správné, naznačovalo by, že některé neurony v LHA jsou funkčně důležité pro kódování potěšení ze spotřeby odměn. Jiní však navrhli, že stimulace LHA může ve skutečnosti vyvolat spíše subjektivní stav touhy než potěšení samo o sobě (Berridge a Valenstein, 1991). Pokud je tato interpretace pravdivá, naznačovalo by, že do touhy, která nutí zvířata hledat odměny, se podílí podskupina neuronů lokalizovaných v LHAd. Je pravděpodobné, že motivační a obohacující vlastnosti stimulace LHA jsou výsledkem aktivace neuronů v LHA, které se promítají do mezolimbického dopaminového systému (Phillipson, 1979; Geisler a Zahm, 2005). Nedávné experimenty využívající anatomické mapování „hedonických hotspotů“ nebo mozkových oblastí, které podle všeho kódují potěšení (Peciña a Berridge, 2000), ukazují, že neurony umístěné v předním LHA projektují na hedonický hotspot ve skořápce dorsomediálního jádra accumbens (Thompson a Swanson, 2010) a je možné, že stimulace LHA může aktivovat tyto projekční neurony a vyvolat pocit potěšení. Je zajímavé, že pokud je LHA stimulován v dostatečných intervalech (~ 10 – 30 s), potkani budou provádět motivovaná chování, včetně pití, stravování a kopulačního chování (Wise, 1968). Dále léze LHA ruší příjem potravy a vody, kopulaci a zhoršují nebo ruší chuť k jídlu sodíku (Anand a Brobeck, 1951; Montemurro a Stevenson, 1957; Teitelbaum a Epstein, 1962; Vlk, 1964; Vlk a čtvrťák, 1967; Cagguila a kol., 1973; Grossman et al., 1978; Hansen a kol., 1982).

Narušení energetické rovnováhy nebo rovnováhy tekutin mění reakci na vlastní stimulaci (Olds, 1958; Morris a kol., 2006, 2010). Staré (1958) původně zjistili, že krysy zbavené potravy a vyvolávající motivační hlad hladu zvýšily reakci na vlastní stimulaci. Kromě toho lze zabránit zvýšené reakci na vlastní stimulaci během nedostatku potravy podáváním leptinu, hormonu, který podporuje sytost (Fulton a kol., 2000). Na rozdíl od deprivace potravin, vyčerpání sodíku snižuje reakci na vlastní stimulaci (Morris et al., 2010). Snížená reakce na vlastní stimulaci je dokonce pozorována, když se potkanům podá hladová sůl podáváním exogenního hormonu, který podporuje chuť k jídlu; přestože během této léčby krysy udržují rovnováhu sodíku (Morris et al. 2006). Není jasné, proč motivační stavy hladu a chuti k jídlu vyvolávají opačné účinky na vlastní stimulaci. Tyto studie však ukazují, že hlad a chuť k jídlu mění samostimulaci reagující a zdá se, že tento účinek je nezávislý na skutečném narušení energetické nebo tekutinové homeostázy. Například leptin normalizuje samostimulační reakci bez korekce ztracených kalorií (Fulton et al., 2000) a odezva na vlastní stimulaci může být snížena manipulacemi, které vyvolávají slaný hlad, aniž by ve skutečnosti vyvolaly deficit sodíku (Morris et al., 2006). Důležité je, že tyto experimenty podporují současnou hypotézu tím, že ukazují, že LHA je citlivý na motivační stav zvířete.

Některé z nejsilnějších důkazů podporujících roli hypotalamu v podpoře motivovaného chování pocházejí ze studií zkoumajících orexin (AKA hypocretin). Orexin je neuropeptid, který je exprimován primárně v kaudální polovině hypotalamu, kde je distribuován v oblouku, který sahá od DMH k LHAd (obrázek) (Obrázek1) .1). Orexin se jeví jako jediný známý centralizovaný peptidový neurotransmiterový systém, protože neurony orexinu z relativně ohraničené oblasti vysílají distální projekce do různých oblastí mozku (Peyron et al., 1998). Funkčně byly neurony orexinu silně zapojeny do různých motivovaných chování (Harris et al., 2005; Borgland et al., 2009). Orexinu byla věnována značná pozornost kvůli jeho schopnosti vyvolat robustní příjem potravy (odtud název orexin; Sakurai et al., 1998; Choi a kol., 2010), ale podílí se také na podpoře žízně, slané chuti (Kunii et al., 1999; Hurley a kol., 2013a) a reprodukční chování (Muschamp et al., 2007; Di Sebastiano a kol., 2010). Neurony Orexinu lze předpokládat do tří buněčných klastrů v hypotalamu: klastr v DMH, perifornická oblast (PeF) a LHAd (obrázek) (Obrázek1) .1). PeF i LHAd jsou regiony umístěné v LHA, zatímco DMH leží mediálně tam, kde se dotýká třetí komory. Každý buněčný klastr orexinu obsahuje podskupinu neuronů orexinu, které promítají do VTA (obrázek č (Figure1; 1; Fadel a Deutch, 2002) a orexin je schopen depolarizovat neurony ve VTA (Korotkova et al., 2003). Proto neurony orexinu poskytují mechanismus pro oblasti v rámci LHA, aby pronikly do systémů tradičně koncipovaných jako zapojené do motivace a odměny. Důkazy rovněž ukazují, že neurony orexinu mají přímé projekce do skořápky nucleus accumbens (Peyron et al., 1998; Kampe et al., 2009) kde mohou jednat na podporu motivovaného chování (Thorpe a Kotz, 2005).

 

Obrázek 1

Nepublikovaná data od autorů. Společné značení mezi orexinovými a VTA projekčními neurony v hypotalamu. Retrográdní indikátor Fluoro-Gold (Fluorochrome, Denver CO) byl mikroinjekován (2% v 250 nl) do VTA, mozky byly odebrány a nakrájeny na 40 um, ...

Mezi další hlavní funkce orexinu patří podpora vzrušení (Hagan et al., 1999) a reakce sympatického nervového systému včetně zvýšení krevního tlaku (Samson et al., 1999; Ferguson a Samson, 2003; Kayaba a kol., 2003) a uvolňování stresových hormonů (Kuru et al., 2000; Spinazzi a kol., 2006). Je pravděpodobné, že neurony orexinu jsou aktivovány, zatímco zvíře trpí nedostatkem kalorií, hydratací nebo sodíku nebo je ve stavu sexuálního vzrušení. Následné uvolňování orexinu v celé neuraxe podporuje výkonnost cíleného chování aktivací mozkových systémů zapojených do podpory vzrušení, pozornosti, sympatické aktivity a motivovaného chování. Sympatická aktivace podporuje mobilizaci energie (např. Zvýšený krevní tlak a dostupné hladiny glukózy a uvolňování stresového hormonu), jakož i redistribuci krve nezbytnou pro podporu zvýšené lokomotorické aktivity. Společně tyto centrální a periferní reakce slouží ke zvýšení pravděpodobnosti, že zvíře úspěšně vyhledá a spotřebuje látky podporující životní prostředí, které obnovují energii a hydrataci homeostázy.

Anatomické a imunohistochemické studie podporují myšlenku, že LHA pomáhá při integraci signalizace z orexigenních peptidů s neurocircuitry zapojenými do motivace a odměny. Neuropeptid Y (NPY) je exprimován v neuronech ARH (Hahn et al., 1998) a tento neuropeptid indukuje krmení (Schwartz et al., 2000). Je zajímavé, že neurony NPY vysílají husté projekce, které jsou v apozici s orexinovými neurony lokalizovanými v LHA (Broberger et al., 1998). Léčby, které indukují hlad, jako je hypoglykémie nebo podávání orexigenních peptidů včetně ghrelinu a NPY indukují c-fos exprese v neuronech obsahujících orexin (Moriguchi et al., 1999; Niimi a kol., 2001; Toshinai a kol., 2003). Kompromitace neurotransmise orexinu navíc oslabuje krmení indukované podáváním NPY nebo ghrelinu. Neurony v dorzomediální ARH, oblasti ARH, která obsahuje většinu neuronů NPY, také promítají do PeF a možná LHAd (obrázek) (Figure2; 2; Hahn a Swanson, 2010).

 

Obrázek 2

Nepublikovaná data od autorů. Retrográdní značení z LHAd a PeF na LT a obloukovité jádro hypotalamu. 2% Fluoro-Gold ve fyziologickém roztoku byl ionoforesán do PeF a LHAd (A). Retrográdní značení bylo pozorováno napříč ...

Na rozdíl od studií o příjmu potravy bylo vykonáno poměrně málo práce, které objasňují, jak LT může ovlivnit motivaci a odměnit nervové obvody. LT se nezdá přímo promítat ani do VTA (Phillipson, 1979; Geisler a Zahm, 2005) nebo nucleus accumbens (Brog et al., 1993), ale oblasti, které snímají a zpracovávají informace týkající se homeostázy tělesných tekutin, se musí napojit na motivaci a odměnu neurocircuitry. Ukázalo se, že SFO odesílá projekce do DMH, PeF a LHAd (Swanson a Lind, 1986; Hurley a kol., 2013a). Nedávné experimenty v naší laboratoři dále ukázaly, že iontoforetická aplikace retrográdního značkovacího přípravku Fluoro-Gold na zadní část DMH, PeF a LHAd odhaluje retrográdní značení v celé LT (příklad retrográdního značení z injekce, která šíření z PeF do LH je uvedeno na obrázku Obrázek2) .2). Jiní ukázali, že PeF dostává projekce z celé LT (Hahn a Swanson, 2010). Kromě toho jsme nedávno zjistili, že neurony orexinu se aktivují, když se potkanům zbaveným vody a sodíku povolí požívat vodu a hypertonický solný roztok, a že mikroinjekce antagonisty receptoru orexinu do VTA zeslabuje kombinovaný příjem vody a sodíku u ochuzených krys (Hurley et al. ., 2013a). Je proto pravděpodobné, že LT projekty DMH, PeF a LHAd, které zase zasílají orexinergní projekce do VTA. Uvolňování orexinu ve VTA podporuje požití vody a sodíku. Tyto experimenty poskytují jak anatomickou, tak funkční podporu hypotéze, že LHA integruje informace o homeostatickém stavu s motivačními systémy a systémy odměňování.

Důkazy podporující roli LHA v učení souvisejícím s odměnami

Experimenty, které zkoumaly účinek trvalé stimulace LHA na motivované chování, poskytly některé z nejčasnějších důkazů, že LHA může být zapojena do učení souvisejícího s odměnami. Když jednotlivé krysy dostávají stimulaci LHA, zpočátku vykazují jedno specifické motivované chování (Valenstein et al., 1970). Některé krysy budou jíst, zatímco jiné budou pít nebo se zabývat kopulačním chováním. Motivované chování, kterým se krysa zabývá, se označuje jako prepotentní chování. Důležité je, že prepotentní chování prováděné během stimulace LHA může být změněno zkušeností (Valenstein et al., 1970). Pokud je preferovaný cílový objekt odstraněn během stimulace LHA, krysy budou směřovat své motivované chování k jinému cílovému objektu, který je přítomen v prostředí. Například, pokud krysa sní během stimulace LHA, jídlo může být odstraněno, zatímco zůstane výtok z pití. V této situaci stimulovaná krysa nyní vypije z hubice. Důležité je, že když je LHA stimulován v budoucích pokusech, kdy je přítomno jak jídlo, tak voda, krysa v podstatě rozdělí svůj čas mezi jídlem a pitím. Proto spárování stimulace LHA s přítomností původně neupřednostňovaného cílového objektu způsobí, že krysa směruje část svého chování směrem k dříve ignorovanému cílovému objektu. Zdá se, že stimulace LHA a následná konzumace cílového objektu má za následek formu asociativního učení, které se projevuje změnami v předchůdném chování.

Aktivace neuronů Orexinu se také může stát podmínkou pro podněty v prostředí. V preferovaných paradigmatech preferenčních míst je nový environmentální kontext spojen s odměnou. Po opakovaném spárování environmentálního kontextu s odměnou budou krysy preferovat kontext, který byl spárován s odměnou. Zdá se, že preference, která se vyvíjí v paradigmatech preferovaného místa, je spojena s aktivací neuronů orexinu. Orexinové neurony exprimují c-fos v reakci na environmentální kontexty, které se staly spojeny s drogami zneužívání a sexu (Harris et al., 2005; Di Sebastiano a kol., 2011). Kromě toho léze neuronů orexinu s orexinem konjugovaným se saporinem brání samcům potkanů ​​v tom, aby vykazovali preferované kondicionované místo pro environmentální kontext spojený s kopulací (Di Sebastiano et al., 2011).

Další důkazy podporující zapojení LHA do asociativních forem učení odměn pocházejí z fenoménu krmení vyvolaného cue. V krmném paradigmatu indukovaném cue je povoleno jíst krysy bez potravy v přítomnosti environmentálního podnětu. Tato narážka se v podstatě stává podmíněným stimulem (CS +), který je schopen indukovat příjem potravy. Když je CS + prezentována krysám, i když jsou v nasyceném stavu, začnou jíst (Petrovich et al., 2007). Zajímavé je, že potkani budou přijímat pouze významné množství specifické potravy spárované s CS +, ale nikoli nová nebo známá jídla (Petrovich a Gallagher, 2007). Proto se zdá, že prezentace CS + vyvolává specifickou touhu po jídle spárovaném s CS +, spíše než hlad samo o sobě. LHA je jednou z oblastí, která je rozhodující pro provádění cue-indukovaného krmení (Petrovich a Gallagher, 2007; Petrovich a kol., 2005). LHA dostává vstupy z oblastí zapojených do asociativních forem učení odměn, včetně amygdaly (Krettek a Price, 1978; Everitt et al., 1999) a prefrontální kůra (Gallagher et al., 1999). Neurony, které vyčnívají na LHA z basolaterální / basomediální amygdaly a orbitomediální prefrontální kůry, jsou aktivovány v reakci na prezentaci CS + (Petrovich et al., 2005). Kromě toho kontralaterální asymetrické léze bazolaterálního amygdaly a LHA brání cue-indukovanému krmení (Petrovich et al., 2005). Zdá se také, že orexin hraje roli v krmení vyvolaném cue, protože krysy vystavené CS + exprimují výrazně více c-fos pozitivní orexinové neurony v PeF (Petrovich et al., 2012).

Konečně, LHA byla zapojena do neasociativních forem učení spojeného s odměnami. Když jsou krysy opakovaně vyčerpány sodíkem, vykazují zvýšený příjem sodíku (Falk, 1965; Sakai a kol., 1987, 1989), jev nazvaný senzibilizace sodíku (Hurley et al., 2013b). Senzibilizace chuti k sodíku bude pravděpodobně formou neasociativního učení (Falk, 1966; Frankmann a kol., 1986), která je závislá na glutamatergické nervové plasticitě závislé na receptoru NMDA (Hurley a Johnson, 2013). Důkazy naznačují, že senzibilizace chuti k jídlu sodíku zahrnuje nervovou plasticitu ve dvou nervových obvodech: jeden obvod řídí homeostázu tělesné tekutiny a druhý okruh zprostředkující motivaci a odměnu (Roitman et al., 2002; Na et al., 2007). C-fos exprese indukovaná deplecí sodíku je zvýšena u potkanů ​​s anamnézou deplecí sodíku v SFO, basolaterální amygdale, mediální prefrontální kůře a nucleus accumbens ve srovnání s potkany bez anamnézy deplece sodíku (Na et al., 2007). Kromě toho potkany s anamnézou deplece sodíku vykazují zvýšenou dendritickou arborizaci a délku v nucleus accumbens (Roitman et al., 2002). Mnoho oblastí, u nichž se zdá, že během vyčerpání sodíku podléhají senzibilizaci, také vysílá projekce do LHA, včetně SFO, prefrontální kůry a basolaterální amygdaly. LHA posílá projekce do VTA, která je zase schopna indukovat nervovou plasticitu v jádrech accumbens neuronů (Mameli et al., 2009). Konečně další důkazy podporují možnost, že neurony orexinu podléhají nervové plasticitě z vyčerpání sodíku (Liedtke et al., 2011). Aktivně regulovaný protein asociovaný s cytoskeletem, který hraje rozhodující roli v nervové plasticitě (Tzingounis a Nicoll, 2006; Shepherd and Bear, 2011), je upregulována v peF orexinových neuronech během vyčerpání sodíku (Liedtke et al., 2011).

Syntéza a závěry

Revidované experimenty podporují hypotézu, že LHA přispívá k integraci informací týkajících se homeostatického stavu a minulých zkušeností s motivačními systémy a systémy odměňování. Souhrn anatomických a funkčních údajů je uveden na obrázku Obrázek3.3. Jádra v LHA, včetně PeF a LHAd, přijímají projekce z oblastí mozku, které regulují energii a homeostázu tělesných tekutin, kromě oblastí zapojených do asociativního učení (Broberger et al., 1998; Petrovich a kol., 2005; Hurley a kol., 2013a). Tyto oblasti LHA zasílají projekce do VTA, kde podporují motivovaná chování, alespoň částečně prostřednictvím uvolňování orexinu v VTA (Phillipson, 1979; Fadel a Deutch, 2002; Geisler a Zahm, 2005). Přestože obrázek Obrázek33 zobrazuje hierarchický model fungování LHA, kterému dominují efferentní spojení s downstream mozkovými oblastmi, může se stát, že tento obvod je ve skutečnosti nervovou sítí, která se skládá z obousměrných vstupů mezi oblastmi zapojenými do učení, homeostázy a motivace a odměny. V tomto ohledu by použití společných injekcí anterográdního a retrográdního indikátoru poskytlo užitečnost při určování, zda tyto oblasti tvoří neuronovou síť (například viz Thompson a Swanson, 2010).

 

Obrázek 3

Schematické shrnutí revidovaných experimentů. Oblasti zapojené do asociativního učení (zelené) a udržování homeostázy (modré) projektu LHA. LHA zasílá projekce do motivačních a odměňovacích oblastí (červená), aby iniciovala motivovaná chování. ...

Protože orexin není výhradně zapojen do zprostředkování pouze jediného motivovaného chování, je pravděpodobné, že orexin působí na posílení cílených odpovědí spojených s několika motivovanými stavy (Borgland et al., 2009). Pokyny související s prezentací odměny a konzumací mohou také vyvolat aktivaci orexinových neuronů (Harris et al., 2005; Di Sebastiano a kol., 2011; Petrovich a kol., 2012), což naznačuje, že minulá zkušenost ovlivňuje aktivitu neuronů orexinu. Proto existují alespoň dvě podmínky, které indukují aktivitu neuronů orexinu: (1) skutečné hledání a spotřeba odměn; a (2) se naučili asociace s odměnami. Pokud jde o druhý bod, je důležité zdůraznit, že orexin může indukovat nervovou plasticitu v samotné VTA (Borgland et al., 2006). Je nepravděpodobné, že orexin zprostředkovává všechny účinky na motivované chování pozorované při manipulaci s LHA, protože mnoho projekcí z hypotalamu do VTA není nearexinergní.

Budoucí práce, jejímž cílem je pečlivě prozkoumat roli jader umístěných v LHA, se ukáže jako plodná. LHA se ve skutečnosti skládá ze souboru heterogenních oblastí mozku, které mají jedinečné neuroanatomické souvislosti a cytoarchitekturu (Swanson et al., 2005; Hahn a Swanson, 2010). Dále se zdá, že samostatné klastry neuronových orexinů jsou aktivovány za různých experimentálních podmínek (Harris a kol., 2005; Harris a Aston-Jones, 2006; Petrovich a kol., 2012). Optogenetické manipulace poskytují metodu k testování, zda tyto klastry orexinových buněk mají funkčně významnou projekci na VTA nebo nucleus accumbens. Kromě toho by inaktivace klastrů orexinových buněk měla ovlivňovat aktivitu neuronů VTA a nucleus accumbens. Nakonec stojí za zmínku, že mnoho z diskutovaných experimentů nedisociovalo a nedefinovalo role mozkových jader v LHA a nediskutovalo o roli DMH v motivovaném chování. DMH také přijímá projekce z oblastí homeostázy tělesných tekutin (Swanson a Lind, 1986), odesílá projekce do VTA (Geisler a Zahm, 2005) a obsahuje neurony orexinu (Fadel a Deutch, 2002), z nichž všechny jsou potenciálně zapojeny do homeostatického chování.

Důsledky na zdraví

Z hlediska chování mohou být některé poruchy chápány jako problémy s požitím. Například anorexici nedokážou přijímat dostatečné množství potravin, zatímco ti, kteří trpí obezitou, požívají příliš mnoho jídla. Podobně někteří lidé požívají příliš mnoho sodíku; jev někdy označovaný jako slaná lepivost (Schulkin, 1986), zatímco jiní požívají příliš málo sodíku a následně se stávají nedostatkem sodíku, což je způsobuje autonomní a kardiovaskulární dysfunkcí (Bou-Holaigah et al., 1995). Kromě toho mohou starší jedinci vykazovat sníženou žízeň a následnou dehydrataci (Rolls and Phillips, 1990; Warren a kol., 1994). Jedním z přístupů k pochopení těchto chorob, které se vyznačují přebytkem nebo potrápením při požití, je pochopit je jako problémy fungování centrálního nervového systému spojené s udržováním homeostázy a vhodným zapojením do motivovaného chování. Protože LHA se kriticky podílí na udržování homeostázy a zprostředkování motivovaného chování, může lepší porozumění LHA pomoci při diagnostice a léčbě poruch požití.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Poděkování

Reference