Úloha mezokorticolimbického dopaminu při regulaci interakcí mezi drogami zneužívajícím a sociálním chováním (2010)

Neurosci Biobehav Rev. Rukopis autora; k dispozici v PMC Feb 21, 2013.

Publikováno v posledním editovaném formuláři:

PMCID: PMC3578706

NIHMSID: NIHMS216938

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Neurosci Biobehav Rev

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Užívání návykových látek může mít hluboké krátkodobé a dlouhodobé důsledky pro sociální chování. Podobně sociální zkušenosti a přítomnost nebo nepřítomnost sociálních vazeb během raného vývoje a po celý život mohou výrazně ovlivnit příjem drog a náchylnost k zneužívání drog. Následující přehled popisuje tuto vzájemnou interakci se zaměřením na běžné drogy zneužívání (např, psychostimulanty, opiáty, alkohol a nikotin) a sociální chování (např, mateřské, sexuální, herní, agresivní a poutavé chování). Diskutuje se o nervových mechanismech, které jsou základem této interakce, se zvláštním důrazem na zapojení mezokortikolimbického dopaminového systému.

Klíčová slova: Chování matky, společenská hra, párování, agrese, sexuální chování, drogová závislost, psychostimulancia, kokain, amfetamin, opiáty, morfin, alkohol, mezolimbik, dopamin, nucleus accumbens, prefrontální kůra, ventrální tegmentální oblast

Úvod

Hluboké důsledky zneužívání návykových látek na sociální chování jsou snadno patrné, když člověk vezme v úvahu slabé rodičovství (Hawley a kol., 1995; Johnson a kol., 2002), mezilidské agresivní činy (Chermack a kol., 2008; Langevin a kol., 1982; Testa a kol., 2003), sexuální rizikové chování (Inciardi, 1994; Lejuez a kol., 2005) a manželská nestabilita (Kaestner, 1995) nutkavých uživatelů drog. Stejně tak je patrná ochranná povaha sociálních vazeb, včetně úzkých vztahů mezi rodiči a dětmi (Kendler a kol., 2000), zdravé rodinné struktury a péče o vrstevnické skupiny (Bell et al., 2000; Ellickson a kol., 1999), o zranitelnosti vůči zneužívání návykových látek. Ačkoli vzájemné interakce mezi drogami zneužívání a sociálním chováním byly důkladně zdokumentovány ve studiích na zvířatech a na zvířatech, nervové mechanismy, které jsou základem těchto interakcí, zůstávají do značné míry neznámé.

Zatímco mnoho neuronových systémů je nepochybně základem společenského chování i chování souvisejících s drogami, systém mezokortikolimbického dopaminu (DA) je v klíčové pozici pro zprostředkování interakcí mezi nimi. Tjeho systém sestává z buněk produkujících DA, které pocházejí z ventrální tegmentální oblasti (VTA) středního mozku a promítají se do různých předních mozkových oblastí včetně jádra accumbens (NAcc), středního prefrontálního kortexu (mPFC) a amygdaly. Tmá se za to, že jeho vysoce konzervovaný nervový obvod hraje rozhodující roli při přiřazování motivační hodnoty biologicky relevantním podnětům, což vede k produkci adaptivního chování (Kelley a Berridge, 2002; Nesse a Berridge, 1997; Panksepp a kol., 2002), včetně druhově specifického sociálního chování (např, tvorba párových vazeb u monogamních druhů a motivace matek u savců (Aragona a kol., 2006; Curtis a kol., 2006; Numan a Stolzenberg, 2009; Young a kol., 2008a). Zvyšující se experimentální důkazy vedly k názoru, že drogy zneužívání uplatňují svou mocnou kontrolu nad chováním umělou aktivací a nakonec změnou těchto obvodů (Kelley a Berridge, 2002; Nesse a Berridge, 1997; Panksepp a kol., 2002). Akutní expozice všem známým zneužívaným drogám přímo nebo nepřímo aktivuje DA neurotransmise v NAcc a opakovaná expozice léčiva vede k trvalým změnám v mezokortikoidických mozkových oblastech, zejména VTA a NAcc (Obrázek 1) (Berke a Hyman, 2000; Henry a kol., 1989; Henry a White, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2004, 2005; Pierce a Kalivas, 1997). Tyto krátkodobé a dlouhodobé změny zase mění chování zvířat (Robinson a Becker, 1986), včetně těch společenského charakteru.

 Externí soubor obsahující obrázek, obrázek atd. Název objektu je nihms216938f1.jpg 

Zjednodušená karikatura ilustrující běžné účinky zneužívání drog na systém mezokortikolimbického dopaminu (DA). A) Mezokortikoidní DA systém sestává z DAergických buněk ve ventrální tegmentální oblasti (VTA), které promítají do různých předních mozkových oblastí, včetně nucleus accumbens (NAcc). V bazálním stavu je v synapse přítomna základní hladina DA (černé kruhy). B) Ačkoli bylo dosaženo prostřednictvím různých mechanismů, akutní expozice všem známým drogám zneužívání zvyšuje DAergický přenos v NAcc (Di Chiara a kol., 2004). Psychostimulanti to dělají přímo působením na terminály DAergic umístěné v NAcc (Amara a Kuhar, 1993; Podlaha a Meng, 1996; Jones a kol., 1998; Khoshbouei a kol., 2003). Opiáty to nepřímo inhibují GABAergické interneurony ve VTA, což vede k dezinhibici neuronů VTA DA (Devine a kol., 1993; Gysling a Wang, 1983; Johnson a Severní, 1992; Kalivas a kol., 1990; Matthews a němčina, 1984). Pro alkohol bylo navrženo mnoho mechanismů, včetně dezinhibice neuronů VTA DA (Herz, 1997). Předpokládá se, že nikotin zvyšuje NAcc DA přímo i nepřímo prostřednictvím stimulace nikotinových cholinergních receptorů na mezokortikoidických DA neuronech nebo glutamatergických terminálech, které inervují mezokortikoidní DA neurony (v tomto pořadí) (Balfour, 2009; Wonnacott a kol., 2005). Přímé / nepřímé efekty jsou symbolizovány plnými / tečkovanými čarami. C) Po opakované expozici většině zneužívaných drog se velikost neuronů VTA zmenší (Nestler, 2005; Sklair-Tavron a kol., 1996). Opakovaná expozice psychostimulantu nebo nikotinu indukuje dendritický růst v neuronech NAcc (Brown a Kolb, 2001; McDonald a kol., 2005; Robinson a kol., 2001; Robinson a Kolb, 1997), jak je znázorněno. Opakovaná expozice opiátu však má opačný účinek (Robinson a kol., 2002; Robinson a Kolb, 1999). Po opakované expozici psychostimulantu bylo zaznamenáno několik dalších účinků, včetně snížených bazálních hladin DA v NAcc a zvýšeného uvolňování DA vyvolaného podnětem (např. Expozice léku nebo stresoru) (Pierce a Kalivas, 1997).

V následujícím přehledu popíšeme interakci, ke které dochází mezi užíváním / zneužíváním drog a sociálním chováním lidí i zvířat (Tabulka 1). Zaměříme se na účinky příjmu drog na mateřské, sexuální, herní, agresivní a poutavé chování. Naše diskuse bude zahrnovat účinky psychostimulancií (např, kokain, amfetamin (AMPH) a jeho deriváty metamfetamin a methlyenedioxymetamfetamin (MDMA)), opiáty (např, heroinu a morfinu) a dalších běžně zneužívaných drog, jako je alkohol a nikotin. Bude popsána role mezokortikoidního DA v každém chování, což bude důkazem toho, že změny v tomto systému vyvolané léky mohou být základem účinků zneužívání drog na chování. Nakonec budeme diskutovat studie, které zkoumaly dopad sociálních zkušeností a přítomnost nebo nepřítomnost silných sociálních vazeb na zranitelnost zneužívání drog.

Tabulka 1    

Krátkodobé a dlouhodobé účinky zneužívání drog na sociální chování.

1. Chování matky

1.1. Drogové účinky na chování matek

Projevy mateřského chování po porodu jsou vnitřně motivované a výjimečně stabilní napříč savčími druhy, nicméně řada studií prokázala, že jeho integrita může být narušena zneužíváním drog. V kontrolovaných studiích na lidech byly škodlivé účinky psychostimulantu a závislosti na opiátech na chování matek důkladně zdokumentovány. Ženy, které během těhotenství zneužívaly kterýkoli typ drogy, trávily méně času interakcí se svými novorozenci (Gottwald a Thurman, 1994), vykazovaly výrazně menší nadšení během interakcí matka-dítě (Burns a kol., 1997) a vykazovaly vyšší úrovně negativního rodičovského chování (Johnson a kol., 2002) a méně celkové zapojení rodičů (Suchman a Luthar, 2000) než ženy, které nezneužívají drogy. Navíc matky, které pokračovaly v užívání drog po porodu, vykazovaly menší citlivost matky, než matky, které zůstaly bez drog (Johnson a kol., 2002; Schuler a kol., 2000) a prokázala fyzické a emocionální zanedbávání vůči dětem a ztrátu zájmu o péči, když byla pod vlivem (Hawley a kol., 1995). Tyto a další studie naznačují hluboké negativní důsledky zneužívání drog na chování matek. Matoucí faktory v těchto studiích - včetně socioekonomického stavu, již existujících psychopatologií a užívání účastníků více drog - však ztěžují interpretaci příspěvku konkrétního léku nebo časového vzorce expozice léku k pozorovaným behaviorálním výsledkům.

Nehumánní primát (Schiorring a Hecht, 1979) a modely hlodavců byly použity ke zkoumání účinků expozice léčiv na chování matek za kontrolovaných podmínek. Drtivá většina těchto studií použila laboratorní krysy k dokumentaci rušivých účinků opiátu (Bridges and Grimm, 1982; Grimm and Bridges, 1983; Mayer a kol., 1985; Slamberova a kol., 2001), AMPH (Frankova, 1977; Piccirillo a kol., 1980), metamfetamin (Slamberova a kol., 2005a, 2005b) a kokain (Febo a Ferris, 2007; Johns a kol., 1994; Kinsley a kol., 1994; Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999; Zimmerberg a Gray, 1992) expozice během těhotenství a / nebo po porodu proaktivním, motivovaným mateřským chováním běžně vykazovaným tímto druhem, včetně získávání mláďat, olizování / péče o mláďata a chování při stavbě hnízda (Numan a Stolzenberg, 2009). Zde se podíváme na tyto studie, nejprve se zaměříme na krátkodobé a poté na dlouhodobé účinky expozice drogám na tyto mateřské chování u potkanů ​​po porodu.

Řada studií ukázala, že drogy zneužívání mění potkanové chování u potkanů ​​krátce po podání. Přehrady vystavené AMPH nebo kokainu v období po porodu prokázaly snížené olizování mláďat, zvýšené latence kontaktu a získávání mláďat a / nebo snížené chování budovy hnízda ve srovnání s kontrolami injikovanými fyziologickým roztokem (Frankova, 1977; Piccirillo a kol., 1980; Zimmerberg a Gray, 1992). Podobně expozice kokainu během těhotenství a v období po porodu zhoršila chování hnízda a snížila procento samic, které získaly a seskupily mláďata (Kinsley a kol., 1994; Vernotica et al., 1996). Tyto účinky mohou být specifické pro oblast mozku, jako je mikroinfekce kokainu přímo do střední preoptické oblasti (MPOA) a NAcc - dva regiony složitě zapojené do chování matek (Numan a Stolzenberg, 2009) - ale ne do caudate putamen (CP) nebo do dorzálního hippocampu, zhoršené vyhledávání štěňat (Vernotica et al., 1999). Je důležité poznamenat, že ve výše popsaných studiích bylo chování matek testováno krátce po injekci (tj., zatímco drogy byly stále přítomny v krevním řečišti / mozku). Proto je možné, že účinky léků na chování matek byly sekundární vzhledem k jejich účinkům na jiné chování, jako je lokomotorická aktivita a stereotypie (Kunko a kol., 1998). Ve skutečnosti ze studií, které testovaly tato alternativní opatření, téměř všechny zaznamenaly rozdíly v lokomotorické aktivitě a / nebo stereotypech mezi skupinami léčenými léčivem a solným roztokem (Frankova, 1977; Piccirillo a kol., 1980; Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999). Argument pro přímé působení drog na zneužívání matek je však podpořen dočasnou nesouladem mezi pozměněným pohybovým chováním a narušeným chováním matky (tj., chování matek zůstalo přerušeno i poté, co se pohybová aktivita vrátila k normálu) (Vernotica et al., 1999).

Významná narušení chování matky přetrvává i po akutní fázi expozice drogám. Například těhotné krysy ošetřené kokainem nebo metamfetaminem v průběhu těhotenství a poté stažené z léčby drogy během peripartálního období kontaktovaly a / nebo upravovaly mláďata méně a vykazovaly delší latence, aby si stavěly hnízda a / nebo aby získaly všechna mláďata do hnízda, než byla léčena fyziologickým roztokem ženy, když byly testovány v různých časech po porodu (Johns a kol., 1994, 1997b; Slamberova a kol., 2005b). Kromě toho opakované podávání morfinu během těhotenství zvýšilo latenci pro získávání mláďat a snížilo lízání a chování při testování v postnatálních dnech 12, respektive 23 (Slamberova a kol., 2001). Na rozdíl od těchto účinků bylo chování matky zvýšeno, když byl kokain podáván před těhotenstvím a v režimu postačujícím k vyvolání behaviorální senzibilizace (tj., exacerbace stereotypů nebo obecná lokomoce po opakované expozici léku) (Febo a Ferris, 2007). V této studii byly samicím denně podávány intraperitoneální (ip) injekce kokainu po dobu 14, což je paradigma léčby, které vedlo k behaviorální senzibilizaci. Poté byly samice po dobu 5 dní ustájeny se sexuálně zkušeným mužem a po celou dobu těhotenství a poporodní dny 1 – 2 byly nerušeně ponechány. Testování chování matek v poporodních dnech 3 – 4 odhalilo kratší latenci k získání všech štěňat, což naznačuje zvýšené chování matek u přehrad citlivých na kokain. Je možné, že rozdílný účinek na motivované chování matek popsaný v těchto studiích je způsoben časem expozice drogám (tj., před nebo během těhotenství). Je však také možné, že rozvoj senzibilizace na kokain, který byl zaznamenán pouze ve druhé studii, mohl zvýšit motivaci k hledání přirozeného pobídku, v tomto případě u štěňat (Febo a Ferris, 2007). Tento koncept „křížové senzibilizace“ bude podrobněji rozebrán později.

Použití paradigmat preferenčních místních preferencí může umožnit přehlednější interpretaci účinků drog zneužívání na motivaci matek. Na základě klasického kondicionování preferovaná podmínka místa odráží preferenci environmentálního kontextu (podmíněný stimul), který byl spárován s primárním posilovačem (nepodmíněný stimul), jako je lék (Bardo a Bevins, 2000). Při použití tohoto paradigmatu bylo prokázáno, že kokain je silným posilovačem samic potkanů ​​po porodu. Při testování v časných nebo pozdních postpartálních fázích samice krys snadno vytvářejí kondicionovaná místa v preferencích vůči kokainovým, ale nikoli solným párovým prostředím (Seip a kol., 2008). Důležité je, že štěňata jsou také silnými posilovači. Matky ženy snadno vytvářejí přednostní podmínky před komorami spojenými s mláďaty (Wansaw a kol., 2008) a bude několikrát stisknout bar nebo dokonce přejít elektrickou síť, aby získal přístup ke štěňatům (Lee et al., 1999). Posilující vlastnosti štěňat a kokainu byly nedávno využity k získání nahlédnutí do účinků kokainu na motivaci matek. Pomocí paradigmatu preferovaného místa s preferencí dvojího výběru pro současné hodnocení chování motivovaného štěňaty a kokainem bylo prokázáno, že kokain může narušit motivaci matek a že toto poškození se mění v období po porodu (Mattson a kol., 2001; Seip a Morrell, 2007). Konkrétně, časně poporodní přehrady preferovaly komoru spojenou s mláďatem před komorou spojenou s kokainem, zatímco střední až pozdní poporodní přehrady preferovaly komoru spojenou s kokainem. Tyto výsledky ukazují, že přehrady v časném poporodním období mají vysokou úroveň motivace matek, jak bylo prokázáno jinde (Wansaw a kol., 2008), zatímco střední až pozdní poporodní přehrady mohou být náchylnější k posílení vlastností kokainu.

1.2. Úloha mezokortikoidického DA

Přímé zkoumání mechanismů, na nichž je závislé lékové chování matek, bylo omezené. Řada nepřímých důkazů však naznačuje, že mohou být zahrnuty změny v mezokortikoidním DA systému. Tento důkaz pramení z mnoha studií podrobně popisujících zapojení mezokortikoidního DA do mateřského chování a z velké části literatury popisující krátkodobé a dlouhodobé změny vyvolané v tomto obvodu drogami zneužívání. Protože toto druhé téma je nad rámec tohoto přezkumu a bylo shrnuto rozsáhle jinde (Di Chiara, 1995; Di Chiara a kol., 2004; Hyman a kol., 2006; Koob a Nestler, 1997; Kuhar a kol., 1991; Nestler, 2005; Pierce a Kalivas, 1997; Thomas a kol., 2008; Bílé a Kalivas, 1998), nejprve se zaměříme na důkazy naznačující zapojení mezokortikoidního DA do mateřského chování. Poté se podíváme na nedávné studie, které začaly zkoumat změny vyvolané drogami v tomto DAergickém obvodu, konkrétně u matek, které mohou narušovat chování matek.

Mezokortikoidní DA systém je považován za složitě zapojený do nervového obvodu, který reguluje motivované mateřské chování (podrobný přehled viz (Numan a Stolzenberg, 2009)). DA je propuštěno do NAcc (Hansen a kol., 1993) a mPFC (Febo a Ferris, 2007) když mateřské potkany interagují s štěněmi nebo olízají / vychovávají (Champagne et al., 2004) a blokáda NAcc DA receptorů (Keer a Stern, 1999) nebo léze mPFC (Afonso a kol., 2007) naruší chování při lízání / péči. Budova hnízda je pravděpodobně zprostředkována aktivací VTA, protože léze VTA má za následek stavbu nižších hnízd poporodními přehradami (Gaffori a Le Moal, 1979). Řada studií dále ukázala, že VTA, NAcc a mPFC jsou důležité pro expresi normálního odběru štěňat. Například pomocí elektroencefalogramu (EEG) k měření elektrické aktivity v reálném čase během chování matky se ukázalo, že aktivita se zvyšuje ve VTA a mPFC během získávání štěňat (Hernandez-Gonzalez a kol., 2005). V důsledku toho obě deaktivace VTA (Numan a Stolzenberg, 2009) a léze mPFC (Afonso a kol., 2007) narušit získávání štěňat u poporodní krysy. Tento účinek je pravděpodobně zprostředkován dopaminergní aktivitou v těchto regionech, protože podobné rušivé účinky na získávání mláďat byly zaznamenány po vyčerpání dopaminu ve VTA nebo NAcc (Hansen, 1994; Hansen a kol., 1991). Dohromady tyto studie naznačují, že mezokortikoidní DA systém hraje důležitou roli při projevování mateřského chování.

I když je dobře přijímáno, že aktivace DA receptoru, zejména v NAcc, je nezbytná pro projevy mateřského chování (Keer a Stern, 1999), příspěvek specifických receptorových podtypů zůstává kontroverzní. Existují dvě hlavní rodiny receptorů DA, receptory podobné D1 (D1R) a receptory podobné D2 (D2R), které se liší svým účinkem na určitá chování, jejich anatomickou distribucí v NAcc a jejich účinkem na intracelulární signální dráhy (Box 1; Obrázek 2) (Missale a kol., 1998; Neve a kol., 2004; Sibley a Monsma, 1992). RVýzkum relativního významu těchto podtypů receptorů pro chování matek vedl ke konfliktním výsledkůms. V jedné studii injekce NAcc SCH23390, D1R antagonisty, ale nikoli eticlopridu, D2R antagonisty, v různých časech po porodu narušila normální vyhledávání štěňat (Numan a kol., 2005), což naznačuje roli D1R, ale nikoli D2R, aktivace v tomto chování. V jiné studii však blokáda NAcc D2R přerušila vyhledávání štěňat, což naznačuje roli pro aktivaci D2R také v chování matky (Silva a kol., 2003).

Box 1

Složitost DA neurotransmise v NAcc

Dosud bylo klasifikováno pět hlavních podtypů DA receptorů, D1-, D2-, D3-, D4- a D5-receptory, a tyto subtypy jsou často seskupeny do dvou hlavních rodin, D1-podobných receptorů (D1R), které zahrnují oba subtypy receptorů D1 a D5 a receptory podobné D2 (D2R), které zahrnují subtypy receptorů D2, D3- a D4 (Missale a kol., 1998; Neve a kol., 2004). DA uvolněné v NAcc se mohou vázat buď na D1R nebo D2R, protože obě rodiny receptorů jsou přítomny v této oblasti mozku (Cooper et al., 2003) a různé studie prokázaly důležitost aktivace NAcc D1R, aktivace D2R nebo současné aktivace obou typů receptorů pro specifické chování. V mnoha případech mají aktivace D1R a D2R v NAcc opačné účinky na chování. Tento jev byl pozorován u obou sociálních (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006) a související s drogami (Self et al., 1996) chování. Účinky specifické pro DA receptor na chování mohou souviset s rozdíly v distribuci D1R a D2R v NAcc a / nebo rozdíly v účincích D1R a D2R na intracelulární signální dráhy a buněčnou aktivaci, jak je popsáno níže.

Naprostá většina neuronů v NAcc jsou GABA produkující středně ostré neurony (MSN) (Meredith, 1999). Tyto neurony lze rozdělit na subpopulace, které se liší v projekčních polích, jejich neurochemických fenotypech a typu DA receptoru, který exprimují (Gerfen a kol., 1990; Surmeier a kol., 2007). D1R jsou primárně exprimovány na MSN, které promítají do středních mozkových oblastí, jako je VTA, a produkují endogenní opioidní dynorfin. Místo toho jsou D2R primárně exprimovány na MSN, které vyčnívají do ventrálního pallidum a subthalamického jádra a produkují endogenní opioidní enkefalin. Je však třeba poznamenat, že některé MSN koexprimují oba typy receptorů (Lee et al., 2004). D2R, které fungují jako autoreceptory, jsou navíc přítomny také v NAcc a jsou umístěny na samotných DAergic terminálech (Khan a kol., 1998). V důsledku různých projekčních polí MSN exprimujících D1R a D2R a různých rolí DA receptorů v NAcc (postsynaptický receptor vs. autoreceptor) vede aktivace DA receptorů v této oblasti ke změnám v odlišných oblastech mozku, které může zprostředkovat různé aspekty chování.

I když aktivace D1R a D2R vede k podobným účinkům na některé intracelulární signální dráhy, vede k diferenciální regulaci intracelulární signální dráhy cyklického adenosinového 3 ', 5'-monofosfátového (cAMP) (Missale a kol., 1998; Neve a kol., 2004), cesta, která je obzvláště zajímavá pro aktuální téma, protože je zapojena do obou sociálních (Aragona a Wang, 2007) a související s drogami (Lynch a Taylor, 2005; Self et al., 1998) chování. D1Rs a D2Rs opačně regulují signální kaskádu cAMP prostřednictvím alfa podjednotek G-proteinů, se kterými interagují (Obrázek 2) (Missale a kol., 1998; Neve a kol., 2004).

Stručně řečeno, aktivace D1R - které jsou spojeny se stimulačními G-proteiny (Ga)s a GαOLF ) - vede k aktivaci adenylylcyklázy (AC), ke zvýšení produkce druhého mediátoru cAMP a ke zvýšení aktivace proteinové kinázy A (PKA). Aktivní PKA fosforyluje transkripční faktory a depolarizuje iontové kanály, což vede k transkripci genu a ke zvýšení buněčné aktivity.

Místo toho aktivace D2R - které jsou spojeny s inhibičními G-proteiny (Ga)i a Gαo) - inhibuje aktivaci střídavého proudu, produkci cAMP, aktivitu PKA a její následné účinky. Dále, i když se předpokládá, že D1R a D2R mají nezávislé účinky na intracelulární signální dráhy, jak je popsáno výše, nové důkazy naznačují, že tyto receptory mohou vzájemně interagovat, aby zprostředkovaly intracelulární signalizaci. V buňkách, ve kterých jsou exprimovány D1R a D2R, mohou tyto receptory tvořit heteromerní signální komplexy dopaminových receptorů D1 – D2, které mají jedinečné účinky na intracelulární signalizaci (Rashid a kol., 2007). Celkově lze říci, že existence více subtypů DA receptorů spojených s jejich odlišnou neuroanatomickou polohou v NAcc a jejich rozdílné účinky na intracelulární signalizaci zvýrazňují složitost DA neurotransmise v NAcc.

Externí soubor obsahující obrázek, obrázek atd. Název objektu je nihms216938f2.jpg

Dopaminové receptory odlišně regulují cAMP intracelulární signalizaci a buněčnou aktivitu (Missale a kol., 1998; Neve a kol., 2004). Receptory podobné D1 (D1R) jsou spojeny se stimulačními G-proteiny (Gas a GαOLF), že při aktivaci zvyšují aktivitu enzymu adenylyl cyklázy vázaného na membránu (AC). Aktivní AC katalyzuje přeměnu ATP na cAMP, což vede k aktivaci proteinové kinázy A (PKA) a následnému zvýšení genové exprese (prostřednictvím fosforylace transkripčních faktorů, jako je protein vázající se k cyklickému AMP odezvu (CREB)) a buněčné aktivita (prostřednictvím fosforylace membránově vázaných depolarizačních iontových kanálů). Místo toho jsou receptory podobné D2 (D2R) spojeny s inhibičními G-proteiny (Gai a Gαo). Když jsou aktivovány D2R, alfa podjednotka těchto G-proteinů inhibuje aktivitu AC, což vede ke snížené produkci cAMP, aktivitě PKA, genové expresi a buněčné aktivitě. Plné čáry končící v šipce označují stimulační účinky, zatímco tečkované čáry končící v pruhu označují inhibiční účinky.

Významné zapojení mezokortikoidní DA do chování matek vedlo vědce k hypotéze, že účinky zneužívání drog na chování matek mohou být důsledkem drogově indukovaných změn v neurotransmise DA (Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999). Ve skutečnosti všechny známé drogy zneužívající přímo nebo nepřímo aktivují mezokortikoidní DAergickou neurotransmise a chronické užívání drog vede k trvalým adaptacím ve VTA, NAcc a mPFC. (Koob, 1992; Nestler, 2005) - oblasti mozku, jejichž normální funkce, jak je popsáno výše, je nezbytná pro chování matek. Výzkum přímo zkoumající nervové substráty, které mohou být základem drogově indukovaného poškození mateřského chování, se však teprve začal a podle našich znalostí se zaměřil téměř výhradně na kokain.

Pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI), nedávná studie odhalila, že akutní podávání ip kokainu vyvolalo rozdílné vzorce aktivace mozku mezi pannami a matkami matky kojení (Ferris a kol., 2005). U panen aktivovala léčba kokainem mezokortiklimbické mozkové oblasti, což indukovalo pozitivní signál závislý na hladině kyslíku v krvi (BOLD) v NAcc a mPFC. Tento způsob aktivace je velmi podobný tomu, který byl zaznamenán u samců potkanů ​​(Luo et al., 2003) a dalších druhů (Breiter a kol., 1997) po podání kokainu a podle vzoru vyvolaného mláďaty u laktujících matek. Naproti tomu léčba ip kokainem u kojících matek vedla ke znatelné nepřítomnosti aktivace mPFC, anatomicky změněné aktivace v NAcc a silné negativní změně signálu BOLD v systému mezokortikolimbického DA (Ferris a kol., 2005), což naznačuje, že expozice kokainu může interferovat s DAergickými substráty u laktujících matek, které jsou nezbytné pro chování matek. V jiné studii byl zkoumán vliv předchozích zkušeností s kokainem na vzorce aktivace vyvolané štěněmi v mezokortikoidním DA systému laktačních hrází. Samice senzibilizované na kokain před těhotenstvím vykázaly signifikantně méně BOLD aktivace v mPFC během interakce štěněte než matky ošetřené fyziologickým roztokem (Febo a Ferris, 2007). Dále základní hladiny DA v mPFC - měřeno pomocí in vivo mozková mikrodialýza - byla nižší u matek senzibilizovaných na kokain než u subjektů léčených fyziologickým roztokem, nicméně uvolňování DA vyvolané štěně v této oblasti bylo mezi skupinami podobné (Febo a Ferris, 2007). Důležité je, že tyto rozdíly v aktivaci neuronů indukované štěně a základní hladina DA byly přítomny téměř 30 dní po poslední injekci kokainu, což naznačuje, že opakovaná expozice léčiva může vést k trvalým změnám v mezokortikoidických mozkových oblastech, které se podílejí na chování matky. I když tyto důkazy naznačují, že se mohou skutečně podílet na změnách mezokortikoidní DA, je třeba dalšího výzkumu, abychom pochopili specifické mechanismy, kterými drogy zneužívání mění chování matky.

2. Sexuální chování

2.1. Drogové účinky na sexuální chování

Řízené studie podrobně uvádějící účinky zneužívání drog na sexuální chování lidí jsou vzácné. Studie sebe-zprávy však uvádějí, že drogy zneužívání hluboce ovlivňují sexuální chování mužů a žen. Uživatelé AMPH, MDMA, kokainu a heroinu hlásili prosexuální účinky, včetně zvýšeného sexuálního vzrušení a touhy, zvýšeného výkonu a potěšení a zintenzivnění orgasmů. (El-Bassel a kol., 2003; Kall, 1992; McElrath, 2005; Rawson a kol., 2002). Zajímavé je, že jsou také často hlášeny negativní účinky těchto léků, včetně sexuální dysfunkce a ztráty sexuality během období závislosti (De Leon a Wexler, 1973; El-Bassel a kol., 2003; Mintz a kol., 1974; Weatherby a kol., 1992). Zdá se, že směr tohoto dopadu závisí na mnoha faktorech včetně typu léku, dávky, pohlaví a historie příjmu, výchozích úrovní sexuální aktivity a očekávání účinků léku.

Laboratorní studie využívaly potkana jako zvířecího modelu, aby se systematicky získaly informace o účincích zneužívání určitých drog na sexuální chování. Jak je uvedeno výše, drogy zneužívání mění obě chutěnapř, sexuální vzrušení a touha) a konzumní (např(vlastní párování), aspekty sexuálního chování, a to prostřednictvím kombinovaných akcí na centrálních a periferních systémech. Zde se zaměříme na léky vyvolané změny v chuti k jídlu (tj., motivované) aspekty sexuálního chování, protože role mezokortikoidického DA v sexuální motivaci byla dobře zavedena (čtenář je jinde uveden pro diskusi o účincích drog na konzumní sexuální chování (Pfaus a kol., 2009)). U samčí krysy vyšetřovací chování zaměřené na ženy (např, čichání a péče), latence k nastartování a intromitu, postejakulační intervaly, podíl mužů na kopulaci a podmíněné změny úrovně provedené při hledání ženy v přístroji na dvou úrovních se často používají jako ukazatele sexuální motivace (Everitt, 1990; Mendelson a Pfaus, 1989). U samic potkanů ​​může být sexuální motivace kvantifikována výskytem prozíravého nebo nabádajícího chování, včetně poskakování, šipek, kroutění uší a stimulace sexuální stimulace (Erskine, 1989).

Studie u samců i samic potkanů ​​naznačily, že sexuální motivace může být změněna zneužíváním drog, když je podána bezprostředně před testováním chování. Psychostimulancia, včetně AMPH, MDMA a kokainu, způsobují snížení sexuální motivace u sexuálně zkušených mužů závislé na dávce. Tento pokles je doložen snížením předvídatelných změn hladiny a podílu kopulačních samců, jakož i zvýšením postejakulačních intervalů po léčbě drogami (Bignami, 1966; Cagiano a kol., 2008; Dornan a kol., 1991; Pfaus a kol., 2009). Jak je však popsáno v každé studii, tyto účinky jsou do značné míry způsobeny konkurenční lokomotorickou aktivací a stereotypy indukovanými léčbou léčivem. Naproti tomu expozice psychostimulantu zvyšuje sexuální motivaci u sexuálně naivních mužů. Ve skutečnosti léčba AMPH snížila latenci montáže a intromise u panenských samců (Agmo a Picker, 1990). U žen jsou účinky akutní psychostimulační expozice stejně komplikované, protože bylo zjištěno zvýšení a snížení proceptivního a naváděcího chování v závislosti na použité drogě a hormonálním stavu zvířat (Guarraci a Clark, 2003; Guarraci a kol., 2008; Holder a kol., 2010; Pfaus a kol., 2009). Byly hlášeny rozpory ohledně akutních účinků depresiv na sexuální motivaci samců potkanů. Například, zatímco zvýšení akutní úrovně hladiny bylo zaznamenáno po akutním podání alkoholu (Ferraro a Kiefer, 2004), což naznačuje usnadnění sexuální motivace, podobné dávky opozdily operátora, aby získal přístup k sexuálně vnímavé ženě (Scott a kol., 1994), což ukazuje na snížení sexuální motivace. Akutní injekce morfinu dále významně zvýšila chování zaměřené na ženy, včetně šňupání, péče, pronásledování a upevnění v jedné studii (Mitchell a Stewart, 1990), ale neměla žádný vliv na toto nebo jiné chutné chování v jiném (Pfaus a kol., 2009).

Bylo však dosaženo konzistence při zkoumání účinků opakované psychostimulační expozice - zejména léčebných paradigmat, která vedou k behaviorální senzibilizaci - na sexuální motivaci u samců i samic potkanů. (Afonso a kol., 2009; Fiorino a Phillips, 1999a, 1999b; Guarraci a Clark, 2003; Nocjar a Panksepp, 2002). Souhrnně tyto studie naznačily trvalé zlepšení sexuální motivace po ukončení léčby drogy. Například v jedné studii dostali samci krys senzibilizační režim injekcí AMPH (ip) a byly testovány na sexuální chování tři týdny po posledním podání AMPH (Fiorino a Phillips, 1999b). V první testovací den vykazovaly panenské samce léčené AMPH výrazně kratší latence k nasednutí a intromitu, ale nevykazovaly žádné změny lokomotorické aktivity, což naznačuje, že léčba AMPH zlepšila sexuální motivaci samo o sobě. V souladu s tím krysy ošetřené AMPH také provedly podstatně větší změny úrovně v očekávání sexuálně vnímavé ženy než krysy ošetřené fyziologickým roztokem v poslední testovací den (Fiorino a Phillips, 1999b). Podobné nálezy byly zdokumentovány u žen, protože opakovaná intermitentní expozice AMPH zvýšila počet žádostí, chmele a šipek zobrazených v přítomnosti muže (Afonso a kol., 2009) a snížil latenci k návratu k muži během chování při stimulaci páření (Guarraci a Clark, 2003) po dobu až tří týdnů po ukončení léčby drogy. Dohromady tyto studie naznačují, že senzibilizující režim expozice AMPH může vést k trvalé „křížové senzibilizaci“ sexuálních pobídek.

2.2. Úloha mezokortikoidického DA

Zaměříme se na koncept „zkřížené senzibilizace“, abychom diskutovali o tom, jak mohou změny mezokortikoidní DA vést k spolehlivému posílení sexuální motivace vyvolané opakovaným vystavením zneužívání psychostimulačních drog. Teorie motivační senzibilizace závislosti (Robinson a Berridge, 1993, 2008) postuluje, že opakované vystavení drogám zneužívání (za určitých podmínek) trvale mění nervové obvody odpovědné za přiřazení významu stimulacím. Tyto neuroadaptace vedou k senzibilizaci výběžků přisuzovaných drogovým pobídkám, a tedy k patologické motivaci k hledání drog. Důležité je, že neuroadaptace vyvolané léky mohou také změnit motivační vlastnosti přírodních podnětů, což zvyšuje motivaci pro přírodní posilovače, jako je sacharóza. (Avena a Hoebel, 2003), potraviny (Bakshi a Kelley, 1994), nebo v tomto případě sexuálně vnímavého partnera (Fiorino a Phillips, 1999b; Guarraci a Clark, 2003).

Studie neurobiologie senzibilizace naznačují, že mezokortikoidní DAergické neurony podléhají jak pre-, tak postsynaptickým změnám po chronické expozici lékům, jak je podrobně popsáno jinde (Pierce a Kalivas, 1997; Bílé a Kalivas, 1998). Například, zatímco akutní expozice zneužívání psychostimulačních drog zvýšilo extracelulární hladiny DA v NAcc (Di Chiara a kol., 1993; Hurd a Ungerstedt, 1989), toto zvýšení DA bylo významně zvýšeno po opakované léčbě psychostimulanty, což je výsledek jak zvýšenou aktivitou DA neuronů, tak změnami terminálů DA axonů (přehled viz (Pierce a Kalivas, 1997)). Kromě toho byly zaznamenány změny v aktivitě DA receptoru po opakovaném podávání psychostimulantu, včetně trvalého zvyšování citlivosti NAcc D1R (Henry a kol., 1989; Henry a White, 1991, 1995; Simpson a kol., 1995). Nakonec také dochází k trvalým strukturálním změnám v neuronech NAcc a PFC, včetně zvýšené dendritické délky, větvení a hustoty dendritických páteří (Robinson a kol., 2001; Robinson a Kolb, 1997).

Takové změny vyvolané psychostimulanty jsou zajímavé pro tuto diskusi, protože systém mezokortikolimbického DA hraje nedílnou roli v sexuální motivaci. DA je propuštěn do NAcc samců a samic potkanů ​​po předložení sexuálně vnímavého partnera před kopulací (Becker a kol., 2001a; Pfaus a kol., 1990; Pfaus a kol., 1995). U žen je navíc uvolňování DA zvýšeno během stimulace sexuální stimulace (Becker a kol., 2001a; Mermelstein a Becker, 1995). U mužů se deplece NAcc DA zvýšila, zatímco stimulace uvolňování NAcc DA se snížila, latence se zvyšovala a intromitovala, přesto neměla žádný vliv na počet kopií a intromisí (Everitt, 1990), což naznačuje přímý účinek neurotransmise NAcc DA na sexuální motivaci. Několik studií naznačilo význam aktivace DA receptoru pro sexuální motivaci. Blokáda NAcc DA receptorů prostřednictvím haloperidolu snížila počet předvídatelných změn hladiny před zavedením ženy do testovacího zařízení na dvojúrovni, což naznačuje, že aktivace DA receptorů v NAcc je zapojena do sexuální motivace (Pfaus a Phillips, 1991). Aktivace D2R v NAcc může být zvláště důležitá, protože blokáda D2R zvyšuje latenci montáže a intromisi (Everitt, 1990), jsou však k ověření role určité rodiny DA receptorů v chutných aspektech sexuálního chování zapotřebí další manipulace specifické pro receptor v NAcc. Mezokortikoidní DA se dále podílí na sexuální motivaci, protože elektrická stimulace VTA snížila latenci hormonů, intromisi a ejakulaci u samců potkanů ​​(Eibergen a Caggiula, 1973; Markowski a Hull, 1995), zatímco léze VTA prodloužily postejakulační intervaly (Brackett a kol., 1986).

Vzhledem k kritické úloze mesokortikoidického DA v chutných sexuálních odpovědích (Everitt, 1990; Melis a Argiolas, 1995), psychostimulačně indukované změny spojené s senzibilizací na drogy by mohly být základem pro zvýšení sexuální motivace. Podle našich vědomostí však tuto možnost přímo prozkoumala pouze jedna studie (Fiorino a Phillips, 1999a). V této studii dostali samci potkanů ​​senzibilizující režim injekcí AMPH (ip) a o tři týdny později se testovalo sexuální chování. Během behaviorálního testování byla v NAcc provedena mikrodialýza k měření efluxu DA. Nebyly nalezeny žádné rozdíly v bazálních extracelulárních hladinách NAcc DA mezi krysy ošetřenými AMPH a fyziologickým roztokem. Uvolnění DA však bylo významně vyšší u potkanů ​​senzibilizovaných na AMPH, když bylo umístěno v blízkosti pohlavně vnímavé ženy. Kromě toho, když bylo umožněno interakce se samicí, potkani senzibilizovaní na AMPH měli větší nárůst efluxu DA během prvního kopulačního vzorku 10 min než krysy ošetřené fyziologickým roztokem a vykazovaly výrazně kratší latenci, než se připojily. Tyto výsledky ukazují, že zvýšené uvolňování NAcc DA v reakci na sexuální motivaci může být základem zvýšené sexuální motivace u AMPH senzibilizovaných potkanů ​​(Fiorino a Phillips, 1999a). Proto stejně jako injekce aktivačního léku vyvolává zvýšený odtok DA u zvířat citlivých na psychostimulanty (Pierce a Kalivas, 1997), stejně tak vystavení sexuálně vnímavé ženě, podporující představu, že senzibilizující režim vystavení drogám může vést k trvalé „křížové senzibilizaci“ sexuálních pobídek. Budoucí výzkum mechanismů, které mohou být základem tohoto jevu, je nezbytný a mohl by poskytnout užitečný vhled do léčby poruch sexuální touhy u lidí (Fiorino a Phillips, 1999b).

3. Společenská hra

3.1. Drogové účinky na společenskou hru

Předpokládá se, že sociální hra (nazývaná také drsná a bubnová hra) mezi juvenilními savci se zásadně podílí na vývoji, procvičování a zdokonalování dovedností nezbytných pro normální projevy sociálního chování v dospělosti (Panksepp a kol., 1984). Důsledkem je, že nedostatek hry během vývoje mladistvých má za následek významné důsledky na chování, včetně pozměněného přidružení, agresivního a sexuálního chování později v životě (přehled viz (Vanderschuren a kol., 1997)). V následující části se budeme zabývat tím, jak může expozice zneužívání drog, ať už akutní expozice mladistvým nebo opakovaná expozice během prenatálního vývoje, vážně změnit chování při společenské hře.

Společenská hra u potkanů ​​je charakterizována řadou behaviorálních aktů, včetně pinningu, bušení, útoku šíje, boxu, wrestlingu a sociálního péče (Panksepp a kol., 1984; Vanderschuren a kol., 1997), které jsou vážně narušeny po akutním vystavení širokému spektru zneužívaných drog (s výraznými výjimkami morfinu a ethanolu). Například periferní injekce methylfenidátu (MP), psychostimulačního léčiva, které stejně jako kokain blokuje zpětné vychytávání DA a zvyšuje extracelulární hladiny DA (Ferris a Tang, 1979), prakticky eliminovala herní chování mladých krys (Beatty a kol., 1982; Vanderschuren a kol., 2008). V experimentech, kde MP byl dán pouze jednomu členovi herního dyad, zvířata ošetřená MP neunikla na partnera ošetřeného fyziologickým roztokem, ačkoli se tento partner pokusil o vyvolání hry, což naznačuje, že MP potlačil jak zahájení hry, tak i schopnost reagovat na hru zahájení (Vanderschuren a kol., 2008). Důležité je, že během tohoto sociálního setkání nebyly patrné žádné změny pohybové aktivity. Periferní injekce AMPH významně zkrátila dobu společenské hry a počet kolíků zobrazených během hry, přesto zvýšila sociální výzkum ve více studiích (Beatty a kol., 1984; Beatty a kol., 1982; Sutton a Raskin, 1986). Kromě toho kofein a nikotin také narušily herní chování (Holloway a Thor, 1985; Thiel a kol., 2009). Akutní účinky nikotinu však mohou být dočasně zprostředkovány, protože nikotin snižuje sociální hru, když je podán subkutánně v rámci 5min testování chování, a zvýšené sociální interakce 10 a 30min po injekci (Irvine a kol., 1999; Thiel a kol., 2009; Trezza a kol., 2009). Kromě nikotinu, expozice morfinu (Normansell a Panksepp, 1990; Vanderschuren a kol., 1995a; Vanderschuren a kol., 1995b) a ethanol (Trezza a kol., 2009) také zlepšila hru mezi partnery, aniž by změnila úzkostné, sociální průzkumné chování nebo lokomotorické chování.

Opakovaná expozice, zejména prenatální expozice, zneužívání drog také vede ke změnám chování mladistvých v sociální hře. U lidí, děti, které byly prenatálně vystaveny kokainu nebo heroinu, vykazovaly méně spontánních herních událostí než kontroly nevystavené drogám a tyto herní události byly dezorganizované a nestematické (Rodning a kol., 1989). U potkanů ​​byl potomek s kokainem vystaveným herním partnerům méně připoután (Wood a kol., 1994) a vyvolali méně herních žádostí od konspecifik (Wood a kol., 1995). Důležité je, že účinky expozice gestačního kokainu mohou přetrvávat až do dospělosti. Krysy prenatálně exponované kokainu vykazovaly menší sociální interakci, včetně šňupání, sledování, péče, boxu a wrestlingu s partnerem, než krysám exponovaným fyziologickým roztokem, když byly testovány jako dospělí ve věku 120 (Overstreet et al., 2000). Po prenatální expozici morfinu byly zaznamenány opačné účinky na společenskou hru. Konkrétně, potkani prenatálně vystavení herním partnerům s morfinem byli signifikantně více ve věku 3 a 4 a vykazovali více sociálního přístupu a menší sociální vyhýbání se v dospělosti (Niesink a kol., 1996).

3.2. Úloha mezokortikoidického DA

Stejně jako ostatní přirozeně motivovaná chování se sociální hra posiluje (např, zvířata budou jednat o složitých bludiscích, aby se s herním partnerem zapojili do krátkých období společenské hry) (Normansell a Panksepp, 1990) a je částečně zprostředkováno mezokortikoidickým DA (Panksepp a kol., 1984; Vanderschuren a kol., 1997). Společenská hra zvýšila hladinu DA a obrat DA v předku mozku mláďat (Panksepp, 1993). Frekvence a / nebo trvání chování při uchycení a / nebo sociální péče byla významně snížena haloperidolem, obecným antagonistou DA receptoru (Beatty a kol., 1984; Holloway a Thor, 1985; Niesink a Van Ree, 1989). Navíc, nízké dávky apomorfinu, u nichž se předpokládá, že přednostně aktivují presynaptické DA receptory (tj., autoreceptory), a tím inhibují uvolňování DA, snížily frekvenci a trvání chování při připínání a péči (Niesink a Van Ree, 1989). Naproti tomu vyšší dávky apomorfinu, které pravděpodobně aktivují jak pre-, tak postsynaptické DA receptory, stimulovaly pinning chování (Beatty a kol., 1984). Dohromady tyto studie naznačují zapojení DA neurotransmise do společenské hry. Dále, novorozenci potkani, kterým byly podány intraventrikulární injekce 6-hydroxydopaminu (6-OHDA), měli signifikantně vyčerpané hladiny DA v dorzálním striatu a NAcc a vykazovali změněné útočné a defenzivní herní chování jako mláďata, která vedla ke zkrácení hravých sekvencí a přechodu na jiná, nehrající chování, jako je allogrooming (Pellis a kol., 1993). Zatímco mezokortikoidní DA může být proto důležitý pro společenskou hru, zapojení specifických oblastí mozku a rodiny receptorů DA je stále do značné míry neznámé.

Mechanismy, kterými může akutní expozice léku změnit chování při hraní, jsou nejasné. Protože psychostimulanty přímo zvyšují hladiny DA v NAcc, jsou behaviorální účinky těchto léků často připisovány jejich dopadu na DA neurotransmise. Předběžné ošetření antagonisty DA receptorů však neovlivnilo přerušení herního chování vyvolané MP nebo AMPH (Beatty a kol., 1984; Vanderschuren a kol., 2008), což naznačuje, že změněný DA neurotransmise nemusí být zodpovědný za účinky těchto léků na společenskou hru. Protože tyto farmakologické manipulace byly systematické, mohou být vyžadovány další centrální manipulace, aby bylo možné definitivně posoudit zapojení centrálního DA do účinků MP a AMPH na společenskou hru. Aktivace DA receptoru je však jasně důležitá pro pozitivní akutní účinky nikotinu a ethanolu na společenskou hru, protože behaviorální účinky těchto léků byly blokovány předběžnou léčbou antagonistou DA receptoru a-flupenthixol (Trezza a kol., 2009).

Přestože jen málo studií přímo zkoumalo nervové mechanismy, které jsou základem změny sociální hry u subjektů prenatálně vystavených zneužívání drog, bylo navrženo, že prenatální expozice zneužívání drog, zejména kokainu, vede k trvalým změnám v centrálních DA systémech a že tyto změny mohou být základem zhoršeného chování později v životě (Spear a kol., 1989). Vzhledem k tomu, že monoaminy hrají důležitou roli v nervovém vývoji (přehled viz (Levitt a kol., 1997)) a DAergické aferenty a receptory jsou zejména přítomny v limbických oblastech během vývoje mozku (Schambra a kol., 1994; Tennyson a kol., 1973), jsou tyto regiony v tomto časovém období pravděpodobně náchylné k účinkům zneužívání drog. Subjekty prenatálně exponované kokainu skutečně vykazovaly výrazné anatomické změny a změnily vazbu D1R-G na bílkoviny v oblastech mozkové kůry bohaté na DA (Levitt a kol., 1997). Hustoty DA receptorů jsou také měněny v mezokortikolimbických i nigrostriatálních DAergických mozkových oblastech v důsledku prenatální expozice kokainu a tyto změny se zdají být zmírněny věkem i pohlavím potomstva (Dow-Edwards a kol., 1990; Ferris a kol., 2007; Glatt a kol., 2000; Leslie a kol., 1994; Scalzo a kol., 1990). Dále mnoho z těchto regionů, včetně NAcc, VTA, amygdaly, MPOA, substantia nigra a CP, vykazují významně sníženou metabolickou aktivitu v důsledku prenatální expozice kokainu (Dow-Edwards a kol., 1990). Psychofarmakologické experimenty také podpořily tento názor v děloze expozice kokainu může vést k trvalým změnám v systémech DA, protože mladiství vystavení kokainu změnili citlivost na manipulaci DAergic (Spear a kol., 1989). Navíc metaanalýza stávající literatury naznačila, že věk zmírňuje účinky prenatálního kokainu na hladiny DA konkrétně ve striatu, takže hladiny DA mají tendenci se snižovat u dospívajících prenatálně vystavených kokainu a mezně se zvyšují u dospělých (Glatt a kol., 2000). I když tyto studie poskytují důležité informace o účincích prenatální expozice kokainu na DAergické nervové substráty, budoucí studie bude muset prozkoumat, zda jsou tyto nebo jiné změny odpovědné za narušení sociální hry vyvolané drogami.

4. Agresivní chování

4.1. Drogové účinky na agresivní chování

Dalším významným účinkem zneužívání drog na sociální chování lidí je posílení agrese. Při testování v placebem kontrolovaných laboratorních podmínkách vykazovali muži a ženy, kteří požívali alkohol, výrazně vyšší míru agresivity vůči ostatním (Chermack a Taylor, 1995; Giancola a kol., 2009). Dále bylo zneužívání návykových látek silně spojeno s násilím a vraždou spojenou se zbraněmi (Hagelstam a Hakkanen, 2006; Madan a kol., 2001; Spunt a kol., 1998), intimní partnerská agrese, včetně fyzické a psychické agrese zaměřené na partnera (Chermack a kol., 2008; O'Farrell a Fals-Stewart, 2000), sexuálního zneužívání (El-Bassel a kol., 2001) a zneužívání dětí (Haapasalo a Hamalainen, 1996; Mokuau, 2002; Walsh a kol., 2003). Celkově vede násilí související s drogami k dysfunkci a uvěznění rodinného systému (Krug a kol., 2002), což vyvolává významné společenské obavy.

Zatímco výzkum agresivity u lidí poskytl cenné informace týkající se vztahu mezi zneužíváním drog a násilím, pro systematické zkoumání účinků vystavení drogám na agresi byly použity modely primátů a hlodavců jiného než lidského původu. U hlodavců je agresivní chování obvykle klasifikováno do dvou různých kategorií: útočné a defenzivní. Příklady útočné agrese zahrnují hrozby, útoky, kousnutí a pronásledování, zatímco obranná agrese často zahrnuje vzpřímené držení těla a odvetné útoky (Blanchard a Blanchard, 1977; Blanchard a kol., 1977). I když jsou tato agresivní chování nejčastěji testována u mužů, během intermálních setkání se také běžně měří u žen po porodu a za těchto podmínek se společně označují jako „agrese matky“ (Gammie a Stevenson, 2006; Johns a kol., 1998a; Johns a kol., 1994; Numan, 1994; Siegel a kol., 1983). Zaměříme se na výzkum zkoumající tato chování a popíšeme účinky akutní a opakované expozice drogám na agresi u mužů a žen.

Několik studií prokázalo, že agresivní chování může být změněno krátce po expozici léku a že směrovost těchto účinků závisí na podávaném léčivu a dávce, jakož i na individuálních rozdílech mezi subjekty. Například zatímco některé myši s trvalým pobytem vykazovaly zvýšenou útočnou a defenzivní agresi vůči vetřelci po podání nízké dávky alkoholu, agrese u ostatních obyvatel nebyla ovlivněna nebo dokonce snížena (Berry, 1993; Miczek a kol., 1998), zjištění, které závisí na individuálních rozdílech mezi subjekty. Gama-hydroxybutyrát (GHB), relativně nový lék s návykovými vlastnostmi, významně zvýšil útočnou agresi (hrozby a útoky) u samců myší při nízkých dávkách, ale snížil chování při vysokých dávkách (Navarro a kol., 2007). Dále, nízká dávka kokainu u mužů neměla žádný účinek na útočnou agresi, zatímco vyšší dávky kokainu nebo AMPH snižovaly útočnou agresi (Darmani a kol., 1990; Tidey a Miczek, 1992a), zdůrazňující důležitost dávky léku na chování. Podobně jako u kokainu u mužů, léčba vysokými dávkami kokainu u žen snižovala ofenzivní agrese matky (Vernotica et al., 1996). Ukázalo se také, že podávání omamných látek závislých na opiátech, jako je morfin, mění vzorce agresivity, zejména útočné agresivity (Ferrari a Baggio, 1982; Gianutsos a kol., 1976; Gianutsos a kol., 1974; Puri a Lal, 1973; Rodriguez-Arias a kol., 1999; Tidey a Miczek, 1992b). Například samce myší, kterým byl injikován morfin, vykazovaly zvýšenou ofenzivní agresi vůči jiným mužským konspecifikům (Rodriguez-Arias a kol., 1997). Naproti tomu injekce morfinu u kojících samic potkanů ​​snížily urážlivou agrese matky vůči specifickým samcům (Kinsley a Bridges, 1986).

Přestože se zdá, že krátkodobé účinky expozice léku na agresi závisí na mnoha faktorech, jak je uvedeno výše, opakovaná expozice zneužívání drog trvale zvyšuje agonistické chování - konkrétně ty, které jsou spojeny s útočnou agresí - a tyto účinky přetrvávají. Například léčba syrského muže (tj., zlaté) křečky (Mesocricetus auratus) během dospívání s kokainem (DeLeon a kol., 2002a; Harrison a kol., 2000a; Jackson a kol., 2005; Knyshevski a kol., 2005a; Knyshevski a kol., 2005b; Melloni a kol., 2001) významně zvýšila ofenzivní / eskalovanou agresi v dospělosti. Bylo také zjištěno, že expozice anabolickým steroidům - látkám, které jsou také často zneužívány - během dospívání zvyšuje útočnou agresi v dospělosti (DeLeon a kol., 2002b; Harrison a kol., 2000b; Melloni a kol., 1997; Melloni a Ferris, 1996). Dále opakovaná expozice léku během těhotenství zvýšila následnou agrese matky u laktujících matek. Konkrétně těhotné krysy, které dostávaly denně injekci kokainu od dne těhotenství 1 – 20, vykazovaly zvýšené hrozby a útoky na vetřelce jeden až dva týdny po porodu (Johns a kol., 1997b; Johns a kol., 1998b). Zajímavé je, že prenatální expozice lékům může ovlivnit agresivní chování později v životě. Dospělé samice matky prenatálně vystavené kokainu vykazovaly zvýšené úrovně útočné mateřské agrese vůči vetřelci (McMurray a kol., 2008). Samce myší vystavené prenatálně alkoholu byly vystaveny zvýšené útočné agresi v dospělosti ve srovnání s kontrolními muži (Krsiak a kol., 1977). Odstoupení od opakované expozice léčivu, zejména u látek tlumících centrální nervový systém, bylo také spojeno s indukcí nebo zesílením agrese. Například samci myší léčených denní periferní injekcí morfinu po dobu 14 dnů - což spolehlivě indukuje závislost na morfinu, vykazovali během 48hodinové ochranné lhůty vyšší úrovně útočné agrese než u spolužáků ošetřených vehikulem (Rodriguez-Arias a kol., 1999). Jiné studie také dokumentovaly tuto agresi vyvolanou abstinencí po opakované léčbě morfinem (Ferrari a Baggio, 1982; Gianutsos a kol., 1976; Gianutsos a kol., 1974; Puri a Lal, 1973; Rodriguez-Arias a kol., 1999; Tidey a Miczek, 1992b) a různé další drogy včetně metadonu (Singh, 1975), benzodiazepiny (Nath a kol., 2000) a ethanol (File et al., 1991).

Agrese vyvolaná drogami byla nedávno také zkoumána v prérijním vole (Microtus ochrogaster), společensky monogamní druh hlodavce, který po párení vytvoří párové vazby. Ačkoli sexuálně naivní mužské prérie jsou velmi silně spojeny s neznámými konspecifickými zvířaty, páření samci jsou vysoce agresivní (jak charakterizují jak útočné, tak defenzivní agresivní chování) vůči neznámým cizincům (Aragona a kol., 2006; Gobrogge a kol., 2007; Gobrogge a kol., 2009; Insel a kol., 1995a; Wang a kol., 1997; Winslow a kol., 1993). Tato pářením vyvolaná agrese byla nazvána „selektivní agrese“, protože je zaměřena na neznámé cizí muže a ženy, ale ne na známou ženskou kamarádku (Insel a kol., 1995a; Wang a kol., 1997; Winslow a kol., 1993). Zajímavé je, že opakovaná expozice AMPH (injekce 1.0 mg / kg ip denně po dobu 3 dní) vyvolala agresi (kombinované skóre jak útočného, ​​tak defenzivního chování) vůči neznámým druhům zvířat u sexuálně naivní mužské prérie vole (Gobrogge a kol., 2009). Dále tato léčba AMPH nejen zvýšila agresi vůči neznámým cizincům, ale také vůči známým ženským specifikům (Gobrogge a kol., 2009). Tyto výsledky naznačují, že vole prérie by mohla být použita v budoucích studiích k testování interakcí mezi expozicí léku a agresí orientovanou na partnera, což je jedna z nejčastějších forem drogově indukované agrese zaznamenané u lidí (Chermack a kol., 2008; O'Farrell a Fals-Stewart, 2000). Výsledky těchto typů studií mají potenciál odhalit neuromechanismy, které jsou základem této behaviorální interakce, a mohou umožnit vývoj nových terapeutik pro závislost na drogách a / nebo patologickou agresi u lidí.

4.2. Úloha mezokortikoidického DA

Ačkoli mnoho non-DAergic systémy byly zapletené do agrese (Adams, 2006; Kavoussi a kol., 1997; Miczek a kol., 2002; Nelson a Trainor, 2007; Siever, 2008), mezokortikoidní DA může také hrát důležitou roli. Časný výzkum této záležitosti ukázal, že nízkofrekvenční elektrická stimulace VTA a NAcc potlačila chování útoku vyvolané hypotalamickou elektrickou stimulací u kočkovitých šelem (Goldstein a Siegel, 1980) a neurochemické léze NAcc usnadnily apomorfinem indukovanou agresi u potkanů ​​(Pucilowski a Valzelli, 1986). Více nedávno bylo prokázáno, že uvolňování DA se zvýšilo v NAcc potkanů ​​během předvídání a projevu agresivní epizody (Ferrari a kol., 2003). Dále blokáda NAcc D1Rs snížila agresi vůči neznámým mužským konspecifikům u párově vázaných mužských prérijních hrabošů, což naznačuje, že aktivace NAcc D1R může být důležitá pro agresivní chování (Aragona a kol., 2006).

Existuje nepřímý a přímý důkaz o úloze mezokortikoidní DA při lécích vyvolaných změnách agresivního chování. Například kokainem vyvolaná mateřská agrese byla spojena se zvýšeným obsahem DA v různých mezokortikoidických mozkových oblastech, včetně VTA a amygdaly (Lubin a kol., 2003). Opice kočkodani chronicky léčené metamfetaminem dále podstatně snížily obsah striatálního DA a vazebných hladin DA transportéru než kontroly injikované fyziologickým roztokem (Melega a kol., 2008), je však třeba poznamenat, že tyto změny byly spojeny se sníženou úrovní agrese během léčby drogy. Existuje omezený počet studií, které přímo hodnotily roli mezokortikoidní DA v agresi vyvolané drogami. Z těchto studií bylo mnoho provedeno během několika dnů po ukončení opakovaného léčení (např, během stahování drog). Systémová blokáda DA receptorů obecně, samotných D1R nebo samotných D2R, významně snížila agresi vyvolanou abstinencí vyvolanou morfinem (Rodriguez-Arias a kol., 1999). Avšak manipulace specifické pro dané místo ukázaly opačný účinek. Obecná blokáda NAcc DA receptorů nebo samotných D2R zvýšila agresi vyvolanou morfinem vyvolanou stažení u potkanů ​​(Harris a Aston-Jones, 1994), zatímco aktivace D1R snížila projev agresivního chování při odběru morfinů bez změny lokomotivního chování (Tidey a Miczek, 1992b). I když tyto studie určitě naznačují roli DA neurotransmise při agresi vyvolané léky, pro objasnění úlohy mezokortikoidní DA v tomto chování jsou nutné budoucí studie.

5. Párové lepení

5.1. Účinky léčiv na párové vazby

Formování trvalých sociálních vazeb nebo párových vazeb mezi sexuálními partnery se vyskytuje téměř ve všech lidských společnostech a je běžné u 3 – 5% savčích druhů, které se řídí monogamní životní strategií (Kleiman, 1977). Navzdory své silně posilující povaze může být párové propojení ohroženo zneužíváním drog, což dokazují rušivé účinky užívání nedovolených drog na manželskou stabilitu (Kaestner, 1995). Nedávno jsme vyvinuli model prérie vole pro zkoumání neurobiologických mechanismů, které jsou základem složitého vztahu mezi drogami zneužívání a párovými vazbami. Jak již bylo zmíněno, prérijní hraboše jsou vysoce sociální, monogamní hlodavci, kteří po párení vytvářejí dlouhodobé párové pouta (Aragona a Wang, 2004; Carter a kol., 1995; Insel a Young, 2001; Young a kol., 2008a). Jakmile se spojí, dospělý mužský a ženský prérijní vole obvykle zůstane spolu, dokud jeden partner nezemře, a dokonce pak jen zřídka vytvoří novou párovou vazbu (Getz a Carter, 1996; Pizzuto a Getz, 1998). Spolehlivý behaviorální index tvorby párových vazeb v prérijní vole je rozvoj preference známého partnera před konspecifickým cizincem, označovaný jako partnerská preference (Insel a Hulihan, 1995b; Williams a kol., 1992; Winslow a kol., 1993). V laboratoři je tvorba preferencí partnera spolehlivě pozorována po 24 hodinách soužití s ​​párením a poté přetrvává alespoň 2 týdnů (Insel a Hulihan, 1995b).

Nedávno jsme prokázali, že opakovaná expozice AMPH inhibuje vytváření partnerských preferencí u mužských prérijních hrabošů (Liu a kol., 2010). V této studii byly samice prérijních hrabošů rozděleny do čtyř skupin, které nedostaly žádnou injekci (neporušenou), injekci fyziologického roztoku nebo injekci 1.0 nebo 5.0 mg / kg AMPH (ip) jednou denně po sobě následující dny 3. V den bezprostředně následující po poslední injekci byly subjekty spárovány se samicí pro 24hr páření a poté testovány na vytvoření partnerských preferencí. V souladu s předchozími studiemi strávily neporušené a slané prérijní voly s jejich známým kamarádem podstatně více času než cizinec (tj., vytvořené partnerské preference vyvolané párováním) (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006; Winslow a kol., 1993). Samci, kteří byli předem ošetřeni AMPH, však strávili stejná množství času u obou zvířat, což naznačuje, že opakovaná expozice AMPH bránila tvorbě preferencí partnera (Obrázek 3A). Je důležité poznamenat, že účinky AMPH na tvorbu preferencí partnera nebyly sekundární k účinkům na jiná behaviorální opatření, protože nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve frekvenci párování během období soužití nebo lokomotorické aktivity během testu preference partnera mezi fyziologickým roztokem a AMPH- ošetřená zvířata.

Obrázek 3    

Dopamin (DA) v nucleus accumbens (NAcc) se podílí na amfetaminovém (AMPH) indukovaném poškození párové vazby. A) Po 24hr páření, neporušených a ošetřených fyziologickým roztokem (0.0; injekce 1 / den / dny 3) mužské prérie vole strávily podstatně více času ...

Výše popsaná data zdůrazňují škodlivé účinky opakované expozice AMPH na sociální vazby u mužských prérijních hrabošů, opakovaná expozice drogy však může také negativně ovlivnit sociální vazby žen. Nedávné experimentální důkazy z naší laboratoře skutečně prokázaly, že opakovaná expozice AMPH inhibuje vytváření partnerských preferencí vyvolaných párením u ženských prérijních volů (Young a kol., 2008b). Je zajímavé, že nižší dávky AMPH byly účinné při inhibici této sociální preference u žen než u mužů, což naznačuje, že ženy mohou být na účinky AMPH citlivější než muži. Tato hypotéza byla podpořena předchozími studiemi u prérijních hrabošů - prokazujících posunutí křivky závislosti odpovědi na dávce u žen ve vývoji AMPH-indukovaných preferovaných místních preferencí (Aragona a kol., 2007) - a byl také podpořen studiemi na jiných druzích hlodavců dokumentujících sexuální dimorfismy v behaviorálních a nervových reakcích na zneužívání psychostimulačních drog (Becker, 1999; Becker a kol., 2001b; Roth a kol., 2004).

5.2. Úloha mezokortikoidického DA

Předchozí práce naší laboratoře a dalších ukázala, že mesokortikoidní DA - zejména DA neurotransmise v NAcc - je nezbytná pro vytvoření partnerských preferencí (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006; Curtis a kol., 2003; Curtis a Wang, 2005; Gingrich a kol., 2000; Liu a Wang, 2003; Wang a kol., 1999). Páření - což usnadňuje vytváření preferencí partnera - zvyšuje aktivitu DA v NAcc mužských i ženských prérijních volů (Aragona a kol., 2003; Gingrich a kol., 2000). Farmakologická blokáda NAcc DA receptorů prostřednictvím haloperidolu blokuje tvorbu preferencí partnera indukovanou pářením, zatímco aktivace NAcc DA receptorů prostřednictvím apomorfinu v závislosti na dávce indukuje tvorbu preferencí partnera v nepřítomnosti páření (Aragona a kol., 2003). Tyto výsledky ukazují, že DA neurotransmise v NAcc hraje rozhodující roli při tvorbě párové vazby. Další farmakologické manipulace prokázaly, že dopaminergní regulace tvorby preferencí partnera je specifická pro receptor, takže aktivace D1R inhibuje a aktivace D2R usnadňuje preference partnerů. Aktivace D2R, ale nikoli D1R, v NAcc skutečně usnadnila vytvoření partnerských preferencí u ženských a mužských prérijních hrabošů, zatímco blokáda NAcc D2R inhibovala formování preferencí partnerů (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006; Gingrich a kol., 2000). Navíc podávání agonisty D1R do NAcc blokovalo tvorbu preferencí partnera indukovanou párením nebo aktivací D2R (Aragona a kol., 2006). Regulace tvorby preferencí partnera specifická pro DA receptor byla dále podporována manipulací cAMP intracelulární signální dráhy v NAcc (Aragona a Wang, 2007). Připomeňme, že aktivace D1R a D2R prostřednictvím alfa podjednotek G-proteinů, se kterými interagují, má opačné účinky na cAMP intracelulární signalizaci (Box 1; Obrázek 2). V nedávné studii injekce intra-NAcc farmakologického činidla, které inhibuje aktivaci PKA, usnadnila tvorbu preferencí partnera (účinek konzistentní s aktivací D2R) (Aragona a Wang, 2007). Injekce intra-NAcc farmakologického činidla, které zvyšuje aktivitu PKA, navíc zabránila tvorbě tvorby preferencí partnera vyvolaného párením (účinek konzistentní s aktivací D1R) (Aragona a Wang, 2007). Je zajímavé, že všechny výše popsané farmakologické manipulace ovlivnily párové párování, pouze pokud byly provedeny v NAcc shellu, na rozdíl od NAcc jádra nebo CP, což naznačuje, že DAergická regulace párového vázání je také specifická pro oblast mozku a subregion (Aragona a kol., 2006; Aragona a Wang, 2007).

Vzhledem k tomu, že mezokortikoidní DA hraje rozhodující roli při tvorbě preferencí partnera a mění se opakovanou expozicí zneužívaným drogám, předpokládali jsme, že změny v tomto systému mohou být základem AMPH-indukované poruchy tvorby preferencí partnera. Za účelem prozkoumání této možnosti byly porovnány hladiny DA receptorového genu a exprese proteinu v mezokortikolimbických mozkových oblastech mezi mužskými prériemi vole ošetřenými solným roztokem a AMPH (jedna injekce 1.0 mg / kg ip denně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů - stejný dávkovací režim, který inhiboval partnera tvorba preferencí). Muži léčeni AMPH vykazovali signifikantně vyšší hladiny D1R, ale ne D2R, mRNA a značení proteinů v NAcc než muži léčeni fyziologickým roztokem, což naznačuje, že expozice AMPH zvýšila expresi D1R v NAcc (Obrázek 3B) (Liu a kol., 2010). Protože byly zaznamenány změny v hustotě pouze jednoho typu receptoru DA, tyto výsledky naznačují, že podávání AMPH může změnit rovnováhu mezi podtypy DA receptoru v NAcc, což vede k inhibici párovacích indukovaných partnerských preferencí prostřednictvím zvýšeného poměru D1R k D2R v této oblasti. V dalším experimentu farmakologická blokáda D1R před denními injekcemi AMPH v závislosti na dávce eliminovala AMPH-indukovanou poruchu tvorby preferencí partnera (Liu a kol., 2010). Dohromady tato data naznačují, že expozice AMPH může inhibovat formování preferencí partnera prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného D1R. Tato představa je podporována naší předchozí prací v prairie voles, která prokázala, že aktivace D1R nejen inhibuje tvorbu partnerských preferencí vyvolaných párováním, ale také pravděpodobně hraje roli v prevenci vytváření dalších párových vazeb, jakmile již byla vytvořena (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006). Například párové proužky s párovou vazbou mají významně vyšší úrovně vazby D1R v NAcc než sexuálně naivní muži (Obrázek 3C). Má se za to, že tato zvýšená úroveň hustoty D1R částečně podporuje projev agrese vůči specifickým cizím ženám (Aragona a kol., 2006), včetně sexuálně vnímavých žen (Gobrogge a kol., 2007; Gobrogge a kol., 2009), protože blokáda NAcc D1R u párově vázaných samců inhibuje selektivní agresi vůči cizím ženám (Aragona a kol., 2006) (Obrázek 3D). Jako takový se má za to, že tato přirozená forma neuroplasticity (tj., zvýšené NAcc D1R u párově vázaných samců) funguje tak, aby udržovaly zavedené párové vazby tím, že brání vytváření nových. Jak expozice AMPH zvyšuje expresi NAcc D1R, je možné, že AMPH uměle tuto neuroplasticitu vyvolává, což vede k narušení tvorby partnerských preferencí vyvolané léky. Opravdu, po opakovaném vystavení AMPH, sexuálně naivní mužské prérie mužských volů projevují zvýšenou agresi vůči známým i neznámým ženám (Obrázek 3E) (Gobrogge a kol., 2009), což by mohlo vést k poškození párování. Probíhající experimenty v naší laboratoři jsou zaměřeny na další zkoumání mechanismů, kterými AMPH narušuje párové párování v mužských a ženských prérijních volách se zaměřením na interakce mezi mezokortikoidickými DA a neuropeptidovými systémy nezbytnými pro sociální chování.

6. Vliv sociálních zkušeností na zranitelnost při zneužívání drog

6.1. Účinky sociálních zkušeností na zneužívání drog

I když ze studií popsaných výše je zřejmé, že zneužívání drog může zásadním způsobem změnit sociální chování, existuje stále více důkazů o tom, že tento vztah je vzájemný. Společenské zkušenosti a přítomnost / nepřítomnost sociálních vazeb a interakcí během raného vývoje a v průběhu života mohou výrazně ovlivnit příjem drog a náchylnost k zneužívání drog. Poruchy v sociálním prostředí, zejména během raného vývoje, mohou ve skutečnosti zvýšit zranitelnost vůči zneužívání drog později v životě, zatímco rozvoj silných sociálních vazeb, včetně vazeb mezi rodiči a potomky, může chránit před zneužíváním návykových látek. Tuto představu podpořilo několik studií popsaných níže.

Narušení sociálního prostředí během raného vývoje a v průběhu života může zvýšit sklon ke zneužívání návykových látek. Ve skutečnosti je zanedbávání dětství u lidí spojeno se zvýšeným rizikem problémů souvisejících s alkoholem později v životě, což je nejvýznamnější účinek u žen (Widom a kol., 1995). U opic rhesus byla konzumace alkoholu srovnávána u 4 roků, kteří byli chováni během prvních šesti měsíců života buď jejich vrstevníky bez přístupu k dospělým nebo jejich matkami (Higley a kol., 1991). Při volném přístupu k roztoku ethanolu / sacharózy a kontrolního roztoku sacharózy spotřebovaly osoby s vrstevníky chované podstatně více ethanolu než subjekty chované s matkou, což naznačuje, že narušené vazby mezi matkou a kojencem mohou hrát roli při pozdějším zneužívání alkoholu. Dále, ve stejné studii, když byli jedinci ve věku 4 několik dní odděleni od svých klecových kamarádů, zvýšily subjekty chované v matce spotřebu ethanolu, což naznačuje, že sociální interakce později v životě by také mohly mít hluboký dopad na užívání drog (Higley a kol., 1991).

Studie separace / deprivace matek u hlodavců dále prokázaly význam časných sociálních zkušeností s reakcemi na drogy později v životě. V těchto studiích byla separace matek definována jako separace celého neporušeného steliva od hráze pro 1 nebo více hodin každý den po více dní během prvních několika postnatálních týdnů. Mateřská deprivace byla podobná mateřské separaci, až na to, že jednotlivá štěňata byla během denních separací izolovaná. V souladu s výše uvedenou studií u opic rhesus pily samice oddělené od matky pily podstatně více ethanolu než obvykle chované kontroly (Huot a kol., 2001; Ploj a kol., 2003). Důležité je, že v těchto studiích nebyly zaznamenány žádné rozdíly v celkovém příjmu tekutin, což naznačuje, že časné oddělení matky přímo změnilo příjem alkoholu. Podobně vykazovaly krysy zbavené matek výrazně zvýšený příjem morfinu a AMPH a zvýšenou akvizici kokainu v porovnání s normálně chovanými kontrolami (Kosten a kol., 2000; Vazquez a kol., 2006). Důležité je, že ve studii samopodávání nebyly zaznamenány žádné rozdíly v pořízení operátora odpovědného za potravu nebo pohybovou aktivitu (Kosten a kol., 2000). Dohromady tyto studie zdůrazňují účinky časných narušení sociálního prostředí na zranitelnost zneužívání návykových látek později v životě. Je však třeba poznamenat, že roli hrají také genetické faktory a specifický časový průběh sociálních poruch (Matthews a kol., 1999; van der Veen a kol., 2008). Kromě toho, kromě změn chování souvisejících s drogami, mohou mít časná poškození životního prostředí také hluboký dopad na sociální chování později v životě (Cushing a Kramer, 2005; Lee a Hoaken, 2007; Veenema, 2009). Je proto zajímavé zvážit vztah mezi pozměněným sociálním chováním a vyšší zranitelností vůči zneužívání drog u dospělých vystavených negativním událostem v raném životě.

Kvalita sociálních interakcí v raném věku může mít dopad i na pozdější užívání drog. U lidí bylo například zjištěno, že kvalita vztahu rodič-dítě ovlivňuje pravděpodobnost závislosti na alkoholu a drogách později v životě (Kendler a kol., 2000). Podobně úrovně mateřské péče u potkanů, charakterizované olizováním a ošetřováním mláďat, také korelovaly se samopodáváním kokainu a ethanolu. Konkrétně nízké úrovně lízání a péče byly korelovány s vyššími hladinami příjmu štěňat a vyšší úrovně lízání a péče byly spojovány s nižšími hladinami příjmu mláďat (Francis a Kuhar, 2008). To vyvolává důležitý bod, že expozice drogám matkám, které narušuje projevy olizování a péče o zuby, jakož i další chování matek, může přímo ovlivnit zranitelnost zneužívání drog u potomků.

Stejně jako narušené sociální interakce mohou zvýšit zranitelnost vůči zneužívání drog, silné sociální vazby mezi jednotlivci mohou chránit před zneužíváním návykových látek. U lidí má neporušená jaderná rodina negativní vliv na problémy spojené se zneužíváním návykových látek obecně a na užívání „tvrdých“ drog, jako je AMPH a kokain (Bell et al., 2000; Ellickson a kol., 1999). Dále, stabilní, intimní vztahy mezi dospělými páry byly spojeny se sníženou mírou relapsů k užívání drog (Kosten a kol., 1987). Tato představa je dále podporována naší nedávnou studií, ve které párově vázané mužské prérijní voly vyžadovaly vyšší dávku AMPH, aby vyjádřily preferovaná kondicionovaná místa, než sexuálně naivní muži, což naznačuje, že zkušenost s párováním může snížit motivaci spojenou s AMPH (Liu a kol., 2007).

6.2. Role Mesocorticolimbic DA

Ačkoli je známo jen málo o mechanismech, které jsou základem výše popsaných behaviorálních interakcí, zanedbávání dětství u lidí a deprivace matek u primátů a druhů hlodavců byly spojeny se změněnou aktivitou systémů DA. Například děti vystavené špatnému zacházení, jehož dětská zanedbávání je nejčastější formou (Národní rada pro výzkum, 1993), během prvních 6 let života měla signifikantně nižší aktivitu DA beta hydroxyhydroxysy (enzym, který přeměňuje DA na norepinefrin v neuronech) než děti, které nebyly léčeny maltézou (Galvin a kol., 1995). Zvýšené základní hladiny DA v moči byly také spojeny s dětským špatným zacházením (De Bellis a kol., 1999). Ačkoli funkční význam těchto změn není dosud znám, bylo navrženo, že neurofyziologické změny vyvolané sociálními poruchami v raném věku mohou být základem pozdější zranitelnosti vůči zneužívání drog (De Bellis, 2002; Gordon, 2002). Podpora této myšlenky vychází ze studií na modelech hlodavců. Například deprivace matek, která zlepšila vlastní podávání různých zneužívaných drog (jak je popsáno výše), vedla ke zvýšenému přenosu NAcc DA v reakci na AMPH a kokain, což naznačuje zvýšenou citlivost mesokortikoidního DA na drogy zneužívání. Dále byla tato zvýšená citlivost zaznamenána u kojenců, juvenilních a dospělých potkanů, což ukazuje na přetrvávající účinek deprivace matek na mesokortikolimbický DA systém (Kehoe a kol., 1998; Kehoe a kol., 1996; Kosten a kol., 2003, 2005). Příjem léčiva může také odlišně ovlivnit hladiny mezokortikolimbického DA receptoru v závislosti na sociálních zkušenostech, protože matky oddělené matkou měly po konzumaci ethanolu ve srovnání s neošetřenými krysy významně nižší vazebné hladiny D1R ve více oblastech mozku, včetně jádra NAcc (Ploj a kol., 2003).

Shrnutí a budoucí pokyny

Důkazy, které jsou zde přezkoumány, svědčí o významné interakci mezi drogami zneužívání a sociálním chováním. Akutní expozice psychostimulancím a tlumivům centrálního nervového systému přechodně mění sociální chování a opakované používání může vést k trvalým deficitům v adaptivním chování, jako je péče o matku a párové vazby, a nutkavé projevy sexuálního chování a agrese. Je zajímavé, že zatímco expozice drogám snižuje projevy některých sociálních chování, usnadňuje projevy jiných. Mechanismy, na nichž jsou založeny tyto rozdílné účinky na chování, jsou nejasné. Sociální chování je však složité a je regulováno více nervovými obvody. Zatímco některé okruhy jsou pravděpodobně zapojeny do veškerého sociálního chování, jiné mohou být přijaty během konkrétních sociálních interakcí. Rozdíly v nervových obvodech, které zprostředkovávají každé chování, mohou vysvětlit, proč drogy zneužívání zvyšují zobrazení některých chování, ale snižují zobrazení jiných. Dále, jak je popsáno výše, typ drog může odlišně zprostředkovat sociální chování (např, zvyšuje se morfin a ethanol, zatímco psychostimulanty klesají, společenská hra). Účinky specifické pro léčivo na vícenásobné neurotransmitery (např. DA, serotonin, norepinefrin) a neuropeptidy (např. Oxytocin, arginin vasopressin, opioid, dynorfin) mohou vysvětlit tyto účinky specifické pro léčivo na sociální chování. A konečně, stejně jako drogy zneužívání mohou změnit sociální chování, sociální interakce a existence silných sociálních vazeb během raného vývoje a po celý život může chránit před budoucí zranitelností vůči zneužívání návykových látek a návratu k hledání drog u závislých jednotlivců.

Jak již bylo uvedeno výše, systém mezokortikoidní DA je v klíčové pozici k zprostředkování interakce mezi drogami zneužívání a sociálním chováním. Tento systém je nejen vnitřně zapojen do sociálního chování - vzhledem k jeho úloze při přiřazování motivační hodnoty k biologicky relevantním sociálním podnětům -, ale také prochází dobře charakterizovanými změnami po akutním a opakovaném vystavení zneužívání drog (Nestler, 2005). DA neurotransmise v NAcc může hrát zvláště důležitou roli, protože se podílí na všech výše zmíněných sociálních chováních. Protože se však NAcc DA podílí na celé řadě procesů souvisejících se společenským chováním, včetně lokomoce, odměny a motivace, jeho konkrétní role - a zda přispívá podobným způsobem ke všem těmto jednáním a jejich interakcím s drogami zneužívání - je nejasná. Jednou z možností je, že NAcc DA zprostředkovává posilující aspekty sociálních interakcí a že narušení tohoto procesu je základem drogově vyvolaných změn sociálního chování. Například bylo navrženo, že snížená aktivace NAcc neuronů, důsledek aktivace D2R, je kritická pro procesy související s odměnami (Carlezon a Thomas, 2009). V souladu s touto hypotézou aktivace NAcc D2R zprostředkovává mnoho výše diskutovaných sociálních chování, včetně chování spojeného s mateřstvím, sexem a párem (Aragona a kol., 2003; Aragona a kol., 2006; Gingrich a kol., 2000; Everitt, 1990; Silva a kol., 2003). Lékem indukované změny, které zvyšují aktivitu NAcc, jako je psychostimulantem indukované zvýšení citlivosti a exprese NAcc D1R (Henry a kol., 1989; Henry a White, 1991, 1995; Liu a kol., 2010; Simpson a kol., 1995), může proto změnit prospěšné vlastnosti sociálních interakcí, což vede k narušení sociálního chování. Takové změny v rovnováze aktivity NAcc DA receptoru mohou hrát klíčovou roli v účincích drog zneužívání na sociální chování - prostřednictvím jejich účinků na posílení a dalších procesů souvisejících se sociálním chováním - a mohou vysvětlovat, jak drogy zneužívání mohou ovlivnit takové rozmanité spektrum chování.

Přestože se tento přehled zaměřil téměř výhradně na mezokortikoidní DA, do interakce mezi drogami zneužívání a sociálním chováním se pravděpodobně podílí také mnoho dalších nervových systémů. Například neuropeptidové systémy, jako je argininový vasopresin a oxytocin, regulují řadu sociálních chování a jsou významně změněny akutním a chronickým vystavením zneužívaným drogám (Butovsky a kol., 2006; Johns a kol., 1997a). Kromě toho se předpokládá, že citlivost na tyto neuropeptidové systémy - stejně jako na steroidní hormony - byla změněna ranými sociálními zkušenostmi a tyto změny pravděpodobně podepírají účinky rané sociální zkušenosti na chování dospělých (Cushing a Kramer, 2005). Dále tyto systémy interagují s mesokortikoidickým DA za účelem zprostředkování sociálních (Liu a Wang, 2003) a chování související s drogami (Sarnyai, 1998; Sarnyai a Kovacs, 1994). Proto, ačkoli tato myšlenka byla relativně neprobádaná, tyto systémy (McGregor a kol., 2008) a jejich interakce s mezokortikoidní DA mohou hrát důležitou roli ve vzájemném vztahu mezi zneužíváním návykových látek a sociálním chováním. Budoucí výzkum nervových substrátů a neurotransmiterových systémů, které zprostředkovávají interakce mezi užíváním drog a sociálním chováním, by mohl poskytnout informace nezbytné pro prevenci a léčbu drogových závislostí a sociálních poruch u lidí.

Poděkování

Děkujeme Claudii Lieberwirthové, Kelly Lei, Melissě Martinové a Adamu Smithovi za kritické čtení rukopisu a Charlesi Badlandovi za pomoc s údaji. Tato práce byla podporována Národními zdravotními ústavy granty DAF31-25570 pro KAY, MHF31-79600 pro KLG a DAR01-19627, DAK02-23048 a MHR01-58616 společnosti ZXW.

Poznámky pod čarou

Zřeknutí se odpovědnosti vydavatele: Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.

Reference

  1. Adams DB. Mozkové mechanismy agresivního chování: aktualizovaná recenze. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30 (3): 304 – 18. [PubMed]
  2. Afonso VM, Mueller D, Stewart J, Pfaus JG. Amfetaminová předúprava usnadňuje přitažlivé sexuální chování u samic potkanů. Psychofarmakologie. 2009; 205 (1): 35 – 43. [PubMed]
  3. Afonso VM, Sison M, Lovic V, Fleming AS. Mediální prefrontální léze kortexu u samic potkanů ​​ovlivňují sexuální a mateřské chování a jejich sekvenční organizaci. Behav Neurosci. 2007; 121 (3): 515 – 26. [PubMed]
  4. Agmo A, Picker Z. Catecholamines a zahájení sexuálního chování u samců potkanů ​​bez sexuální zkušenosti. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 35 (2): 327 – 34. [PubMed]
  5. Amara SG, Kuhar MJ. Transportéry neurotransmiterů: nedávný pokrok. Annu Rev Neurosci. 1993; 16: 73 – 93. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetaminová odměna v monogamním prérijním vole. Neurosci Lett. 2007; 418: 190 – 4. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  7. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kritická role pro jádro accumbens dopaminu ve vytváření partnerských preferencí u mužských prérijních hrabošů. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3483 – 90. [PubMed]
  8. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin odlišně zprostředkovává tvorbu a udržování monogamních párových vazeb. Nat Neurosci. 2006; 9 (1): 133 – 9. [PubMed]
  9. Aragona BJ, Wang Z. Prérie vole (Microtus ochrogaster): zvířecí model pro behaviorální neuroendokrinní výzkum párových vazeb. Ilar J. 2004; 45 (1): 35 – 45. [PubMed]
  10. Aragona BJ, Wang Z. Odporující regulace tvorby párové vazby signalizací cAMP v jádru accumbens shell. J Neurosci. 2007; 27: 13352 – 6. [PubMed]
  11. Avena NM, Hoebel BG. Krysy citlivé na amfetamin vykazují hyperaktivitu indukovanou cukrem (zkřížená senzibilizace) a cukrovou hyperfagii. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74 (3): 635 – 9. [PubMed]
  12. Bakshi VP, Kelley AE. Senzibilizace a kondicionování krmení po několika mikroinjekcích morfinu do jádra accumbens. Brain Res. 1994; 648 (2): 342 – 6. [PubMed]
  13. Balfour DJ. Neuronové dráhy zprostředkovávající behaviorální a návykové vlastnosti nikotinu. Handb Exp Pharmacol. 2009; 192: 209 – 33. [PubMed]
  14. Bardo MT, Bevins RA. Přednostní podmínka místa: co to přispívá k našemu předklinickému chápání odměny za drogy? Psychofarmakologie. 2000; 153 (1): 31 – 43. [PubMed]
  15. Beatty WW, Costello KB, Berry SL. Potlačení herního boje amfetaminem: účinky katecholaminových antagonistů, agonistů a inhibitorů syntézy. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20 (5): 747 – 55. [PubMed]
  16. Beatty WW, Dodge AM, Dodge LJ, White K, Panksepp J. Psychomotorické stimulanty, sociální deprivace a hry u juvenilních potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1982; 16 (3): 417 – 22. [PubMed]
  17. Becker JB. Genderové rozdíly v dopaminergních funkcích ve striatu a nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64: 803 – 12. [PubMed]
  18. Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Role dopaminu v jádru accumbens a striatum během sexuálního chování u samic potkanů. J Neurosci. 2001a; 21 (9): 3236 – 41. [PubMed]
  19. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Genderové rozdíly v behaviorálních reakcích na kokain a amfetamin. Důsledky pro mechanismy zprostředkovávající genderové rozdíly ve zneužívání drog. Ann NY Acad Sci. 2001b; 937: 172 – 87. [PubMed]
  20. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Připojení, adolescentní kompetence a užívání návykových látek: vývojové aspekty při studiu rizikového chování. Nesprávné použití pro druhé použití. 2000; 35 (9): 1177 – 206. [PubMed]
  21. Berke JD, Hyman SE. Závislost, dopamin a molekulární mechanismy paměti. Neuron. 2000; 25 (3): 515 – 32. [PubMed]
  22. Berry MS. Posílení obranného chování vyvolaného etanolem u různých modelů myší agresivity. J Stud Alcohol Suppl. 1993; 11: 156 – 62. [PubMed]
  23. Bignami G. Farmakologické vlivy na páření u samců potkanů. Účinky d-amfetaminu, LSD-25, strychnin, nikotinu a různých anticholinergik. Psychofarmakologie. 1966; 10 (1): 44 – 58. [PubMed]
  24. Blanchard RJ, Blanchard DC. Agresivní chování u krysy. Behav Biol. 1977; 21 (2): 197 – 224. [PubMed]
  25. Blanchard RJ, Blanchard DC, Takahashi T, Kelley MJ. Útok a obranné chování u krysy albínů. Anim Behav. 1977; 25 (3): 622 – 34. [PubMed]
  26. Brackett NL, Iuvone PM, Edwards DA. Midbrainové léze, dopamin a mužské sexuální chování. Behav Brain Res. 1986; 20 (2): 231 – 40. [PubMed]
  27. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akutní účinky kokainu na aktivitu a emoce lidského mozku. Neuron. 1997; 19 (3): 591 – 611. [PubMed]
  28. Mosty RS, Grimm CT. Zvrácení morfinového narušení mateřského chování současnou léčbou opiátovým antagonistou naloxonem. Věda. 1982; 218 (4568): 166 – 8. [PubMed]
  29. Brown RW, Kolb B. Senzibilizace nikotinu zvyšuje dendritickou délku a hustotu páteře v nucleus accumbens a cingulate cortex. Brain Res. 2001; 899 (1 – 2): 94 – 100. [PubMed]
  30. Burns KA, Chethik L, Burns WJ, Clark R. Raný vztah matek zneužívajících drogy a jejich kojenců: hodnocení ve věku od osmi do dvanácti měsíců. J Clin Psychol. 1997; 53 (3): 279 – 87. [PubMed]
  31. Butovsky E, Juknat A, Elbaz J, Shabat-Simon M, Eilam R, Zangen A, Altstein M, Vogel Z. Chronická expozice delta9-tetrahydrokanabinolu ve specifických oblastech mozku reguluje oxytocin a neurofyzin související s oxytocinem. Mol Cell Neurosci. 2006; 31 (4): 795 – 804. [PubMed]
  32. Cagiano R, Bera I, Sabatini R, Flace P, Vermesan D, Vermesan H, Dragulescu SI, Bottalico L, Santacroce L. Účinky na sexuální chování potkanů ​​akutního MDMA (extáze) samostatně nebo v kombinaci s hlasitou hudbou. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2008; 12 (5): 285 – 92. [PubMed]
  33. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologické substráty odměny a averze: hypotéza aktivity jádra accumbens. Neurofarmakologie. 2009; 56 (Suppl 1): 122 – 32. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  34. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Fyziologické substráty savčí monogamie: prérie model vole. Neurosci Biobehav Rev. 1995; 19 (2): 303 – 14. [PubMed]
  35. Champagne FA, Chretien P, Stevenson CW, Zhang TY, Gratton A, Meaney MJ. Variace v jádru accumbens dopamin spojené s individuálními rozdíly v chování matek u potkanů. J Neurosci. 2004; 24 (17): 4113 – 23. [PubMed]
  36. Chermack ST, Murray RL, Walton MA, Booth BA, Wryobeck J, Blow FC. Partnerská agrese mezi muži a ženami při léčbě poruch užívání návykových látek: korelace psychologické a fyzické agrese a zranění. Závisí na drogovém alkoholu. 2008; 98 (1 – 2): 35 – 44. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  37. Chermack ST, Taylor SP. Alkohol a lidská fyzická agrese: farmakologické versus očekávané účinky. J Stud Alkohol. 1995; 56 (4): 449 – 56. [PubMed]
  38. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. Biochemické základy neurofarmakologie. Oxford University Press, Inc; New York: 2003.
  39. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamin a monogamie. Brain Res. 2006; 1126 (1): 76 – 90. [PubMed]
  40. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Diferenciální účinky intraspecifických interakcí na striatální dopaminový systém u sociálních a nesociálních hrabošů. Neurovědy. 2003; 118 (4): 1165 – 73. [PubMed]
  41. Curtis JT, Wang Z. Zapojení ventrální tegmentální oblasti do párových vazeb u mužských prérijních hrabošů. Physiol Behav. 2005; 86 (3): 338 – 46. [PubMed]
  42. Cushing BS, Kramer KM. Mechanismy, na nichž jsou založeny epigenetické účinky rané sociální zkušenosti: úloha neuropeptidů a steroidů. Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29: 1089 – 105. [PubMed]
  43. Darmani NA, Hadfield MG, Carter WH, Jr, Martin BR. Akutní a chronické účinky kokainu na agresi vyvolanou izolací u myší. Psychofarmakologie. 1990; 102 (1): 37 – 40. [PubMed]
  44. De Bellis MD. Vývojová traumatologie: mechanismus přispívající k poruchám užívání alkoholu a návykových látek. Psychoneuroendokrinologie. 2002; 27 (1 – 2): 155 – 70. [PubMed]
  45. De Bellis MD, Baum AS, Birmaher B, Keshavan MS, Eccard CH, Boring AM, Jenkins FJ, Ryan ND. Cena AE Bennett Research Award. Vývojová traumatologie. Část I: systémy biologického stresu. Biol Psychiatry. 1999; 45 (10): 1259 – 70. [PubMed]
  46. De Leon G, Wexler HK. Závislost na heroinu: jeho vztah k sexuálnímu chování a sexuální zkušenosti. J Abnorm Psychol. 1973; 81 (1): 36 – 8. [PubMed]
  47. DeLeon KR, Grimes JM, Connor DF, Melloni RH., Jr Adolescentní expozice kokainu a útočná agresivita: zapojení serotoninové nervové signalizace a inervace u mužských sýrských křečků. Behav Brain Res. 2002a; 133 (2): 211 – 20. [PubMed]
  48. DeLeon KR, Grimes JM, Melloni RH., Jr Opakovaná léčba anabolicko-androgenním steroidem během dospívání zvyšuje vazbu vazopresinových V (1A) na syrských křečků: korelace s agresivní agresivitou. Horm Behav. 2002b; 42 (2): 182 – 91. [PubMed]
  49. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferenciální zapojení ventrálních tegmentálních mu, delta a kappa opioidních receptorů do modulace bazálního mezolimbického uvolňování dopaminu: mikrodialyzační studie in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266 (3): 1236 – 46. [PubMed]
  50. Di Chiara G. Role dopaminu při zneužívání drog z pohledu jeho role v motivaci. Závisí na drogovém alkoholu. 1995; 38 (2): 95 – 137. [PubMed]
  51. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamin a drogová závislost: jádro accumbens shell shell. Neurofarmakologie. 2004; 47 (Suppl 1): 227 – 41. [PubMed]
  52. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. K preferenčnímu uvolňování dopaminu do jádra accumbens amfetaminem: další důkaz získaný vertikálně implantovanými koncentrickými sondami pro dialýzu. Psychofarmakologie. 1993; 112 (2 – 3): 398 – 402. [PubMed]
  53. Dornan WA, Katz JL, Ricaurte GA. Účinky opakovaného podávání MDMA na expresi sexuálního chování u samců potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39 (3): 813 – 6. [PubMed]
  54. Dow-Edwards DL, Freed LA, Fico TA. Strukturální a funkční účinky prenatální expozice kokainu v mozku dospělého potkana. Brain Res Dev Brain Res. 1990; 57 (2): 263 – 8. [PubMed]
  55. Eibergen RD, Caggiula AR. Zapojení ventrálního midbrainu do kopulačního chování samce krysy. Physiol Behav. 1973; 10 (3): 435 – 41. [PubMed]
  56. El-Bassel N, Gilbert L, Rajah V. Vztah mezi zneužíváním drog a sexuální výkonností žen na metadonu. Zvyšování rizika sexuálního intimního násilí a HIV. Addict Behav. 2003; 28 (8): 1385 – 403. [PubMed]
  57. El-Bassel N, Witte SS, Wada T, Gilbert L, Wallace J. Koreláty partnerského násilí mezi ženskými pouličními sexuálními pracovníky: zneužívání návykových látek, historie zneužívání dětí a rizika HIV. Péče o pacienty s AIDS STDS. 2001; 15 (1): 41 – 51. [PubMed]
  58. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Užívání nedovolených drog adolescenty jinými než marihuana: jak důležité je sociální pouto a pro které etnické skupiny? Nesprávné použití pro druhé použití. 1999; 34 (3): 317 – 46. [PubMed]
  59. Erskine MS. Solicitační chování u estrální samice krysy: přehled. Horm Behav. 1989; 23 (4): 473 – 502. [PubMed]
  60. Everitt BJ. Sexuální motivace: neurální a behaviorální analýza mechanismů, na nichž jsou založeny chutné a kopulační odpovědi samců potkanů. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14 (2): 217 – 32. [PubMed]
  61. Febo M, Ferris CF. Vývoj senzibilizace na kokain před těhotenstvím ovlivňuje následné získávání mláďat matek a prefrontální kortikální aktivitu během kojení. Neurovědy. 2007; 148 (2): 400 – 12. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  62. Ferrari F, Baggio G. Vliv lisuridu na morfinové abstinenční příznaky u potkanů: dopamin-mimetický účinek. Psychofarmakologie. 1982; 78 (4): 326 – 30. [PubMed]
  63. Ferrari PF, van Erp AM, Tornatzky W, Miczek KA. Accumbální dopamin a serotonin v očekávání další agresivní epizody u potkanů. Eur J Neurosci. 2003; 17 (2): 371 – 8. [PubMed]
  64. Ferraro FM, 3rd, Kiefer SW. Behaviorální analýza sexuální motivace a výkonu samců potkanů ​​po akutním ošetření ethanolem. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 78 (3): 427 – 33. [PubMed]
  65. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Sání mláďat je užitečnější než kokain: důkaz z funkčního zobrazování magnetickou rezonancí a trojrozměrné výpočetní analýzy. J Neurosci. 2005; 25 (1): 149 – 56. [PubMed]
  66. Ferris MJ, Mactutus CF, Silvers JM, Hasselrot U, Beaudin SA, Strupp BJ, Booze RM. Sex zprostředkovává expresi dopaminu a adrenergních receptorů u dospělých potkanů ​​vystavených prenatálně kokainu. Int J Dev Neurosci. 2007; 25 (7): 445 – 54. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  67. Ferris RM, Tang FL. Porovnání účinků izomerů amfetaminu, methylfenidátu a deoxypipradrolu na absorpci l- [3H] norepinefrinu a [3H] dopaminu synaptickými vezikuly z celého mozku krysy, striata a hypotalamu. J Pharmacol Exp Ther. 1979; 210 (3): 422 – 8. [PubMed]
  68. Soubor SE, Zharkovsky A, Gulati K. Účinky baklofenu a nitrendipinu na reakce odběru etanolu u krysy. Neurofarmakologie. 1991; 30 (2): 183 – 90. [PubMed]
  69. Fiorino DF, Phillips AG. Usnadnění sexuálního chování a zvýšený výtok dopaminu do jádra accumbens samců potkanů ​​po senzitizaci chování vyvolané D-amfetaminem. J Neurosci. 1999a; 19 (1): 456 – 63. [PubMed]
  70. Fiorino DF, Phillips AG. Usnadnění sexuálního chování u samců potkanů ​​po senzibilizaci chování vyvolané d-amfetaminem. Psychofarmakologie. 1999b; 142 (2): 200 – 8. [PubMed]
  71. Podlaha E, Meng L. Amfetamin uvolňuje dopamin ze synaptických váčků dvojím mechanismem. Neurosci Lett. 1996; 215 (1): 53 – 6. [PubMed]
  72. Francis DD, Kuhar MJ. Frekvence lízání a péče o matku negativně koreluje s náchylností k užívání kokainu a alkoholu u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (3): 497 – 500. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  73. Frankova S. Drugem vyvolané změny v mateřském chování potkanů. Psychofarmakologie. 1977; 53 (1): 83 – 7. [PubMed]
  74. Gaffori O, Le Moal M. Porucha chování matek a výskyt kanibalismu po lézích léze mezencefalického tegmentu. Physiol Behav. 1979; 23 (2): 317 – 23. [PubMed]
  75. Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A, Stilwell B, Fineberg N, Laite G, Karwisch G. Sérum dopamin beta hydroxyláza a špatné zacházení u psychiatricky hospitalizovaných chlapců. Zneužívání dětí Negl. 1995; 19 (7): 821 – 32. [PubMed]
  76. Gammie SC, Stevenson SA. Účinky denního a akutního zátěžového stresu během kojení na mateřskou agresi a chování u myší. Stres. 2006; 9: 171 – 80. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  77. Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 a D2 dopaminového receptoru regulované genové exprese striatonigrálních a striatopallidních neuronů. Věda. 1990; 250: 1429-32. [PubMed]
  78. Getz LL, Carter CS. Prairie-vole partnerství. Americký vědec. 1996; 84: 56 – 62.
  79. Giancola PR, Levinson CA, Corman MD, Godlaski AJ, Morris DH, Phillips JP, Holt JC. Muži a ženy, alkohol a agrese. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17 (3): 154 – 64. [PubMed]
  80. Gianutsos G, Hynes MD, Lal H. Zvýšení agresivity klonidinu vyvolané morfinem a apomorfinem. Psychopharmacol Commun. 1976; 2 (2): 165 – 71. [PubMed]
  81. Gianutsos G, Hynes MD, Puri SK, Drawbaugh RB, Lal H. Vliv lézí apomorfinu a nigrostriatalu na agresivitu a striatální přeměnu dopaminu během odběru morfinu: důkaz dopaminergní supersenzitivity při prodloužené abstinenci. Psychofarmakologie. 1974; 34 (1): 37 – 44. [PubMed]
  82. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptory dopaminu D2 v nucleus accumbens jsou důležité pro sociální připojení ženských prérijních hrabošů (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114 (1): 173 – 83. [PubMed]
  83. Glatt SJ, Bolanos CA, Trksak GH, Jackson D. Účinky prenatální kokainové expozice na vývoj dopaminového systému: metaanalýza. Neurotoxikol teratol. 2000; 22 (5): 617 – 29. [PubMed]
  84. Gobrogge KL, Liu Y, Jia X, Wang Z. Přední hypotalamická nervová aktivace a neurochemické asociace s agresí u párově vázaných prérijních hrabošů. J Comp Neurol. 2007; 502 (6): 1109 – 22. [PubMed]
  85. Gobrogge KL, Liu Y, Young LJ, Wang Z. Přední hypothalamický vazopresin reguluje párovou vazbu a agresivitu vyvolanou léky u monogamního hlodavce. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (45): 19144 – 9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  86. Goldstein JM, Siegel J. Potlačení útočného chování u koček stimulací ventrální tegmentální oblasti a nucleus accumbens. Brain Res. 1980; 183 (1): 181 – 92. [PubMed]
  87. Gordon HW. Raný environmentální stres a biologická zranitelnost vůči zneužívání drog. Psychoneuroendokrinologie. 2002; 27 (1 – 2): 115 – 26. [PubMed]
  88. Gottwald SR, Thurman SK. Účinky prenatální expozice kokainu na interakci matka-dítě a vzrušení dítěte v novorozeneckém období. Nejlépe rané dítě Spec Educ. 1994; 14: 217 – 231.
  89. Grimm CT, Bridges RS. Opiátová regulace mateřského chování u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 19 (4): 609 – 16. [PubMed]
  90. Guarraci FA, Clark AS. Amfetaminová modulace stimulovaného páření. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 76 (3 – 4): 505 – 15. [PubMed]
  91. Guarraci FA, Frohardt RJ, Hines D, Navaira E, Smith J, Wampler L. Intracraniální infúze amfetaminu do střední preoptické oblasti, ale ne nucleus accumbens, ovlivňují stimulované páření u samic potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89 (3): 253 – 62. [PubMed]
  92. Gysling K, Wang RY. Morfinem indukovaná aktivace dopaminových neuronů A10 u potkanů. Brain Res. 1983; 277 (1): 119 – 27. [PubMed]
  93. Haapasalo J, Hamalainen T. Rodinné problémy v dětství a současné psychiatrické problémy mladých násilných a majetkových pachatelů. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie. 1996; 35 (10): 1394 – 401. [PubMed]
  94. Hagelstam C, Hakkanen H. Vraždy adolescentů ve Finsku: charakteristika přestupku a pachatele. Forensic Sci Int. 2006; 164 (2 – 3): 110 – 5. [PubMed]
  95. Hansen S. Materské chování samic potkanů ​​s lézemi 6-OHDA ve ventrálním striatu: charakterizace deficitu získávání mláďat. Physiol Behav. 1994; 55 (4): 615 – 20. [PubMed]
  96. Hansen S, Bergvall AH, Nyiredi S. Interakce s mláďaty zvyšuje uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu matek potkanů: mikrodialyzační studie. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 45 (3): 673 – 6. [PubMed]
  97. Hansen S, Harthon C, Wallin E, Lofberg L, Svensson K. Účinky 6-OHDA-indukované deplece dopaminu ve ventrálním nebo dorzálním striatu na mateřské a sexuální chování u samic potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39 (1): 71 – 7. [PubMed]
  98. Harris GC, Aston-Jones G. Zapojení dopaminových receptorů D2 do jádra accumbens v opioidním abstinenčním syndromu. Příroda. 1994; 371 (6493): 155 – 7. [PubMed]
  99. Harrison RJ, Connor DF, Nowak C, Melloni RH., Jr Chronické ošetření nízkými dávkami kokainu během dospívání usnadňuje agresi u křečků. Physiol Behav. 2000a; 69 (4 – 5): 555 – 62. [PubMed]
  100. Harrison RJ, Connor DF, Nowak C, Nash K, Melloni RH., Jr Chronická anabolicko-androgenní steroidová léčba během dospívání zvyšuje přední hypothalamický vazopresin a agresi u intaktních křečků. Psychoneuroendokrinologie. 2000b; 25 (4): 317 – 38. [PubMed]
  101. Hawley TL, Halle TG, Drasin RE, Thomas NG. Děti závislých matek: účinky „crackové epidemie“ na pečovatelské prostředí a rozvoj předškolních zařízení. Am J Orthopsychiat. 1995; 65 (3): 364 – 79. [PubMed]
  102. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofyziologické účinky kokainu v dopaminovém systému mesoaccumbens: opakované podávání. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251 (3): 833 – 9. [PubMed]
  103. Henry DJ, White FJ. Opakované podávání kokainu způsobuje trvalé zvýšení citlivosti dopaminového receptoru D1 v jádru potkana accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 258 (3): 882 – 90. [PubMed]
  104. Henry DJ, White FJ. Přetrvávání behaviorální senzibilizace na kokainové paralely zvýšilo inhibici neuronů accumbens. J Neurosci. 1995; 15 (9): 6287 – 99. [PubMed]
  105. Hernandez-Gonzalez M, Navarro-Meza M, Prieto-Beracoechea, CA, Guevara MA. Elektrická aktivita prefrontální kůry a ventrální tegmentální oblasti během mateřského chování potkanů. Behav Process. 2005; 70 (2): 132 – 43. [PubMed]
  106. Herz A. Endogenní opioidní systémy a závislost na alkoholu. Psychofarmakologie. 1997; 129 (2): 99 – 111. [PubMed]
  107. Higley JD, Hasert MF, Suomi SJ, Linnoila M. Nonhuman primátový model zneužívání alkoholu: účinky raných zkušeností, osobnosti a stresu na konzumaci alkoholu. Proc Natl Acad Sci USA A. 1991; 88 (16): 7261 – 5. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  108. Držitel MK, Hadjimarkou MM, Zup SL, Blutstein T, Benham RS, McCarthy MM, Mong JA. Metamfetamin usnadňuje sexuální chování žen a zvyšuje neuronální aktivaci v mediálním amygdale a ventromediálním jádru hypotalamu. Psychoneuroendokrinologie. 2010; 35 (2): 197 – 208. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  109. Holloway WR, Jr, Thor DH. Interaktivní účinky kofeinu, 2-chloroadenosinu a haloperidolu na aktivitu, sociální vyšetřování a boj proti mladistvým potkanům. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22 (3): 421 – 6. [PubMed]
  110. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Opakované podávání amfetaminu ve ventrální tegmentální oblasti Změna signalizace dopaminového D1 receptoru v jádru accumbens. Synapse. 2002; 45 (3): 159 – 70. [PubMed]
  111. Huot RL, Thrivikraman KV, Meaney MJ, Plotsky PM. Vývoj preference a úzkosti etanolu u dospělých v důsledku novorozenecké mateřské separace u potkanů ​​Long Evans a zvrat při léčbě antidepresivy. Psychofarmakologie. 2001; 158 (4): 366 – 73. [PubMed]
  112. Hurd YL, Ungerstedt U. Cocaine: in vivo mikrodialýzní hodnocení jeho akutního účinku na přenos dopaminu ve striatu potkana. Synapse. 1989; 3 (1): 48 – 54. [PubMed]
  113. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurální mechanismy závislosti: role odměňování a paměti. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-98. [PubMed]
  114. Inciardi JA. Rizika HIV / AIDS u mužů, heterosexuálních uživatelů drog bez injekčního užívání drog, kteří si vyměňují crack za sex. NIDA Res Monogr. 1994; 143: 26 – 40. [PubMed]
  115. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Páření v monogamním muži: důsledky chování. Physiol Behav. 1995a; 57: 615 – 27. [PubMed]
  116. Insel TR, Hulihan TJ. Genderově specifický mechanismus párové vazby: oxytocin a tvorba preferencí partnera u monogamních hrabošů. Behav Neurosci. 1995b; 109 (4): 782 – 9. [PubMed]
  117. Insel TR, Young LJ. Neurobiologie připoutání. Nat Rev Neurosci. 2001; 2 (2): 129 – 36. [PubMed]
  118. Irvine EE, Cheeta S, File SE. Časový průběh změn v sociálním interakčním testu úzkosti po akutním a chronickém podávání nikotinu. Behav Pharmacol. 1999; 10 (6 – 7): 691 – 7. [PubMed]
  119. Jackson D, Burns R, Trksak G, Simeone B, DeLeon KR, Connor DF, Harrison RJ, Melloni RH., Jr. Přední hypothalamický vazopresin moduluje agresivní stimulaci expozice dospívajícího kokainu u sýrských křečků. Neurovědy. 2005; 133 (3): 635 – 46. [PubMed]
  120. Johns JM, Lubin DA, Walker CH, Meter KE, Mason GA. Chronická gestační léčba kokainem snižuje hladiny oxytocinu ve střední preoptické oblasti, ventrální tegmentální oblasti a hippocampu u krys Sprague-Dawley. Neuropeptidy. 1997a; 31 (5): 439 – 43. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  121. Johns JM, Nelson CJ, Meter KE, Lubin DA, Couch CD, Ayers A, Walker CH. Účinky více akutních injekcí kokainu závislých na dávce na chování matek a agresi u potkanů ​​Sprague-Dawley. Dev Neurosci. 1998a; 20: 525 – 32. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  122. Johns JM, Noonan LR, Zimmerman LI, McMillen BA, znamená LW, Walker CH, Lubin DA, Meter KE, Nelson CJ, Pedersen CA, Mason GA, Lauder JM. Chronická léčba kokainem mění sociální / agresivní chování u matek krys Sprague-Dawley a jejich prenatálně exponovaných potomků. Ann NY Acad Sci. 1998b; 846: 399 – 404. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  123. Johns JM, Noonan LR, Zimmerman LI, Li L, Pedersen CA. Účinky chronické a akutní léčby kokainem na nástup mateřského chování a agrese u potkanů ​​Sprague-Dawley. Behav Neurosci. 1994; 108 (1): 107 – 12. [PubMed]
  124. Johns JM, Noonan LR, Zimmerman LI, Li L, Pedersen CA. Účinky krátkodobého a dlouhodobého stažení z gestační léčby kokainem na chování matek a agresi u potkanů ​​Sprague-Dawley. Dev Neurosci. 1997b; 19 (4): 368 – 74. [PubMed]
  125. Johnson AL, Morrow CE, Accornero VH, Xue L, Anthony JC, Bandstra ES. Užívání kokainu v matce: odhadované účinky na interakce mezi matkou a dítětem v předškolním období. J Dev Behav Pediatr. 2002; 23 (4): 191 – 202. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  126. Johnson SW, North RA. Opioidy excitují dopaminové neurony hyperpolarizací lokálních interneuronů. J Neurosci. 1992; 12 (2): 483 – 8. [PubMed]
  127. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Mechanismy působení amfetaminu odhalené u myší postrádajících dopaminový transportér. J Neurosci. 1998; 18 (6): 1979 – 86. [PubMed]
  128. Kaestner R. Účinky užívání kokainu a marihuany na manželství a manželskou stabilitu. Národní úřad ekonomického výzkumu. Pracovní dokument č. 5038 1995
  129. Kalivas PW, Duffy P, Eberhardt H. Modulace dopaminových neuronů A10 agonisty kyseliny gama-aminomáselné. J Pharmacol Exp Ther. 1990; 253 (2): 858 – 66. [PubMed]
  130. Kall KI. Účinky amfetaminu na sexuální chování mužských uživatelů drog iv ve Stockholmu - pilotní studie. AIDS Educ Předch. 1992; 4 (1): 6–17. [PubMed]
  131. Kavoussi R, Armstead P, Coccaro E. Neurobiologie impulzivní agrese. Psychiatr Clin North Am. 1997; 20 (2): 395 – 403. [PubMed]
  132. Keer SE, Stern JM. Blokáda dopaminového receptoru v nucleus accumbens inhibuje získávání matek a olizování, ale zvyšuje ošetřovatelské chování kojících potkanů. Physiol Behav. 1999; 67 (5): 659 – 69. [PubMed]
  133. Kehoe P, Shoemaker WJ, Arons C, Triano L, Suresh G. Opakovaný izolační stres u novorozených potkanů: vztah k mozkovým dopaminovým systémům u krysy 10 dne. Behav Neurosci. 1998; 112 (6): 1466 – 74. [PubMed]
  134. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Opakovaná izolace u novorozených potkanů ​​způsobuje změny v chování a uvolňování ventrálního striatálního dopaminu v mladistvých po amfetaminové expozici. Behav Neurosci. 1996; 110 (6): 1435 – 44. [PubMed]
  135. Kelley AE, Berridge KC. Neurověda o přirozených odměnách: význam pro návykové drogy. J Neurosci. 2002; 22 (9): 3306 – 11. [PubMed]
  136. Kendler KS, Bulik CM, Silberg J, Hettema JM, Myers J, Prescott CA. Sexuální zneužívání v dětství a poruchy psychiatrie a užívání návykových látek u žen: epidemiologická a Cotwinova kontrolní analýza. Arch Gen Psychiat. 2000; 57 (10): 953 – 9. [PubMed]
  137. Khan ZU, Mrzljak L, Gutierrez A, de la Calle A, Goldman-Rakic ​​PS. Výskyt dopaminové D2 krátké izoformy v dopaminergních drahách. Proc Natl Acad Sci USA A. 1998; 95: 7731 – 6. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  138. Khoshbouei H, Wang H, Lechleiter JD, Javitch JA, Galli A. Amfetaminem indukovaný dopaminový výtok. Mechanismus závislý na napětí a intracelulární Na +. J Biol Chem. 2003; 278 (14): 12070 – 7. [PubMed]
  139. Kinsley CH, Bridges RS. Zapojení opiátů do poporodní agrese u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 25 (5): 1007 – 11. [PubMed]
  140. Kinsley CH, Turco D, Bauer A, Beverly M, Wellman J, Graham AL. Kokain mění nástup a udržení mateřského chování u laktujících potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 47 (4): 857 – 64. [PubMed]
  141. Kleiman DG. Monogamie u savců. Q Rev Biol. 1977; 52 (1): 39 – 69. [PubMed]
  142. Knyshevski I, Connor DF, Harrison RJ, Ricci LA, Melloni RH., Jr. Trvalá aktivace vybraných předních mozkových oblastí u agresivních křečků léčených kokainem. Behav Brain Res. 2005a; 159 (2): 277 – 86. [PubMed]
  143. Knyshevski I, Ricci LA, McCann TE, Melloni RH., Jr Serotoninový typ 1A receptory modulují dospívající, kokainem indukovanou útočnou agresi u křečků. Physiol Behav. 2005b; 85 (2): 167 – 76. [PubMed]
  144. Koob GF. Drogy zneužívání: anatomie, farmakologie a funkce drah. Trends Pharmacol Sci. 1992; 13 (5): 177 – 84. [PubMed]
  145. Koob GF, Nestler EJ. Neurobiologie drogové závislosti. J. Neuropsychova klinika N. 1997; 9 (3): 482 – 97. [PubMed]
  146. Kosten TA, Miserendino MJ, Kehoe P. Zvýšené získávání kokainu u dospělých potkanů ​​s neonatální izolační stresovou zkušeností. Brain Res. 2000; 875 (1 – 2): 44 – 50. [PubMed]
  147. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Chronický stres při izolaci novorozenců zvyšuje kokainem vyvolané zvýšení hladin ventrálního striatálního dopaminu u mláďat krys. Brain Res Dev Brain Res. 2003; 141 (1 – 2): 109 – 16. [PubMed]
  148. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurochemické a behaviorální reakce na kokain u dospělých samců potkanů ​​s neonatální izolační zkušeností. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314 (2): 661 – 7. [PubMed]
  149. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Vztah manželské struktury a interakcí s relapsem zneužívání opiátů. Am J zneužívání drog. 1987; 13 (4): 387 – 99. [PubMed]
  150. Krsiak M, Elis J, Poschlova N, Masek K. Zvýšená agresivita a nižší hladiny serotoninu v mozku u potomků myší, kterým byl během těhotenství podán alkohol. J Stud Alkohol. 1977; 38 (9): 1696 – 704. [PubMed]
  151. Krug EG, Dahlberg LL, Mercy JA, Zwi AB, Lozito R. Světová zpráva o násilí a zdraví. Ženeva: Světová zdravotnická organizace; 2002. [PubMed]
  152. Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. Dopaminová hypotéza posilujících vlastností kokainu. Trendy Neurosci. 1991; 14 (7): 299 – 302. [PubMed]
  153. Kunko PM, French D, Izenwasser S. Změny pohybové aktivity během chronického podávání kokainu: účinek na dopaminové receptory a interakce s opioidy. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (1): 277 – 84. [PubMed]
  154. Langevin R, Paitich D, Orchard B, Handy L, Russon A. Role alkoholu, drog, sebevražedných pokusů a situačních kmenů při vraždách spáchaných pachateli, kteří byli svědky psychiatrického hodnocení. Řízená studie. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66 (3): 229 – 42. [PubMed]
  155. Lee A, Clancy S, Fleming AS. Bar-press pro krysy matek potkanů: účinky lézí mpoa a limbických míst na chování matek a operantů reagujících na posílení mláďat. Behav Brain Res. 1999; 100 (1 – 2): 15 – 31. [PubMed]
  156. Lee V, Hoaken PN. Poznání, emoce a neurobiologický vývoj: zprostředkování vztahu mezi špatným zacházením a agresivitou. Dítě Maltreat. 2007; 12: 281 – 98. [PubMed]
  157. Lee SP, takže CH, Rashid AJ, Varghese G, Cheng R, Lanca AJ, O'Dowd BF, George SR. Společná aktivace receptoru dopaminu D1 a D2 generuje nový vápníkový signál zprostředkovaný fosfolipázou C. J Biol Chem. 2004; 279: 35671 – 8. [PubMed]
  158. Lejuez CW, Bornovalova MA, dcery SB, Curtin JJ. Rozdíly v impulzivitě a sexuálním rizikovém chování mezi uživateli cracku / kokainu a uživateli heroinu ve městě. Závisí na drogovém alkoholu. 2005; 77 (2): 169 – 75. [PubMed]
  159. Leslie CA, Robertson MW, Jung AB, Liebermann J, Bennett JP., Jr Účinky prenatální expozice kokainu na postnatální vývoj neostriatální dopaminergní funkce. Synapse. 1994; 17 (3): 210 – 5. [PubMed]
  160. Levitt P, Harvey JA, Friedman E, Simansky K, Murphy EH. Nové důkazy o vlivech neurotransmiterů na vývoj mozku. Trendy Neurosci. 1997; 20 (6): 269 – 74. [PubMed]
  161. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin zprostředkovává amfetaminem indukované zhoršení společenských vazeb u monogamních druhů hlodavců. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107 (3): 1217 – 1222. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  162. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Wang ZX. Soc Behav Neuroendocrin Abs. Pacific Grove, CA: 2007. Vývoj zvířecího modelu pro studium interakcí mezi sociálními a drogovými odměnami; str. 3.74.
  163. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxytocin a dopamin interagují pro regulaci tvorby párových vazeb u ženských prérijních hrabošů. Neurovědy. 2003; 121 (3): 537 – 44. [PubMed]
  164. Lubin DA, Cannon JB, Black MC, Brown LE, Johns JM. Účinky chronického kokainu na hladiny monoaminu v diskrétních mozkových strukturách laktujících potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74 (2): 449 – 54. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  165. Luo F, Wu G, Li Z, Li SJ. Charakterizace účinků průměrného arteriálního krevního tlaku vyvolaného kokainem a kokodinem methiodidem na BOLD signály v mozku potkanů. Magn Reson Med. 2003; 49 (2): 264 – 70. [PubMed]
  166. Lynch WJ, Taylor JR. Trvalé změny v motivaci k samopodávání kokainu po modulaci aktivity cyklické AMP-dependentní proteinové kinázy A (PKA) v nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2005; 22: 1214 – 20. [PubMed]
  167. Madan A, Beech DJ, Flint L. Drogy, zbraně a děti: souvislost mezi užíváním návykových látek a zraněním způsobeným mezilidským násilím. J Pediatr Surg. 2001; 36 (3): 440 – 2. [PubMed]
  168. Markowski VP, Hull EM. Cholecystokinin moduluje mezolimbické dopaminergní vlivy na kopulační chování samců potkanů. Brain Res. 1995; 699 (2): 266 – 74. [PubMed]
  169. Matthews K, Robbins TW, Everitt BJ, Caine SB. Opakovaná novorozenecká separace matek mění intravenózní podání kokainu dospělým potkanům. Psychofarmakologie. 1999; 141 (2): 123 – 34. [PubMed]
  170. Matthews RT, německý DC. Elektrofyziologický důkaz pro excitaci dopaminových neuronů neuronů morfinu krysí ventrální tegmentální oblastí. Neurovědy. 1984; 11 (3): 617 – 25. [PubMed]
  171. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Porovnání dvou pozitivních stimulujících podnětů: mláďat a kokainu v období po porodu. Behav Neurosci. 2001; 115 (3): 683 – 94. [PubMed]
  172. Mayer AD, Faris PL, Komisaruk BR, Rosenblatt JS. Antagonismus opiátů snižuje placentofagii a čištění štěňat u potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22 (6): 1035 – 44. [PubMed]
  173. McDonald CG, Dailey VK, Bergstrom HC, Wheeler TL, Eppolito AK, Smith LN, Smith RF. Periadolescentní podávání nikotinu způsobuje trvalé změny v dendritické morfologii středních ostnatých neuronů z nucleus accumbens. Neurosci Lett. 2005; 385 (2): 163 – 7. [PubMed]
  174. McElrath K. MDMA a sexuální chování: vnímání uživatelů extáze ohledně sexuality a sexuálního rizika. Nesprávné použití pro druhé použití. 2005; 40 (9 – 10): 1461 – 77. [PubMed]
  175. McGregor IS, Callaghan PD, Hunt GE. Od ultrasociální k antisociální: role oxytocinu v akutních posilujících účincích a dlouhodobých nepříznivých důsledcích užívání drog? Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 358 – 68. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  176. McMurray MS, Joyner PW, Middleton CW, Jarrett TM, Elliott DL, Black MA, Hofler VE, Walker CH, Johns JM. Mezigenerační účinky kokainu na agresivní chování matek a oxytocin v mozku u matek potkanů. Stres. 2008; 11 (5): 398 – 410. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  177. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Dlouhodobé podávání metamfetaminu v opici kočkodana modeluje aspekty expozice člověka: neurotoxicitu mozku a behaviorální profily. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33 (6): 1441 – 52. [PubMed]
  178. Melis MR, Argiolas A. Dopamin a sexuální chování. Neurosci Biobehav Rev. 1995; 19 (1): 19 – 38. [PubMed]
  179. Melloni RH, Jr, Connor DF, Hang PT, Harrison RJ, Ferris CF. Expozice anabolicko-androgenním steroidům během dospívání a agresivního chování u zlatých křečků. Physiol Behav. 1997; 61 (3): 359 – 64. [PubMed]
  180. Melloni RH, Jr, Connor DF, Todtenkopf MS, DeLeon KR, Sanyal P, Harrison RJ. Opakovaná léčba kokainem aktivuje značení boků u dospívajících křečků. Physiol Behav. 2001; 73 (4): 561 – 70. [PubMed]
  181. Melloni RH, Jr, Ferris CF. Použití dospívajících anabolických steroidů a agresivní chování u zlatých křečků. Ann NY Acad Sci. 1996; 794: 372 – 5. [PubMed]
  182. Mendelson SD, Pfaus JG. Hledání úrovně: nový test sexuální motivace u samců potkanů. Physiol Behav. 1989; 45 (2): 337 – 41. [PubMed]
  183. Meredith GE. Synaptický rámec pro chemickou signalizaci v nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 140 – 56. [PubMed]
  184. Mermelstein PG, Becker JB. Zvýšený extracelulární dopamin v jádru accumbens a striatum samice krysy během stimulovaného kopulačního chování. Behav Neurosci. 1995; 109 (2): 354 – 65. [PubMed]
  185. Miczek KA, Barros HM, Sakoda L, Weerts EM. Alkohol a zvýšená agresivita u jednotlivých myší. Alcohol Clin Exp Res. 1998; 22 (8): 1698 – 705. [PubMed]
  186. Miczek KA, Fish EW, De Bold JF, De Almeida RM. Sociální a neurální determinanty agresivního chování: farmakoterapeutické cíle v systémech serotoninu, dopaminu a kyseliny gama-aminomáselné. Psychofarmakologie. 2002; 163 (3 – 4): 434 – 58. [PubMed]
  187. Mintz J, O'Hare K, O'Brien CP, Goldschmidt J. Sexuální problémy závislých na heroinu. Arch Gen Psychiatry. 1974; 31 (5): 700 – 3. [PubMed]
  188. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopaminové receptory: od struktury k funkci. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
  189. Mitchell JB, Stewart J. Usnadnění sexuálního chování u samců potkanů ​​spojené s injekcemi opiátů intra-VTA. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 35 (3): 643 – 50. [PubMed]
  190. Mokuau N. Interkulturní intervence v oblasti užívání návykových látek a zneužívání dětí u původních Havajů. Reprezentace veřejného zdraví 2002; 117 (Suppl 1): S82 – 7. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  191. Národní rada pro výzkum. Pochopení týrání a zanedbávání dětí. National Academy Press; Washington, DC: 1993.
  192. Nath C, Saxena RC, Gupta MB. Účinek agonistů a antagonistů dopaminu na abstinenční syndrom lorazepamu u potkanů. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000; 27 (3): 167 – 71. [PubMed]
  193. Navarro JF, Pedraza C, Gonzalez F. Akutní a subchronické účinky gama-hydroxybutyrátu na izolaci indukovanou agresi u samců myší. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2007; 29 (6): 379 – 82. [PubMed]
  194. Nelson RJ, Trainor BC. Neurální mechanismy agrese. Nat Rev Neurosci. 2007; 8 (7): 536 – 46. [PubMed]
  195. Nesse RM, Berridge KC. Užívání psychoaktivních drog v evoluční perspektivě. Věda. 1997; 278 (5335): 63 – 6. [PubMed]
  196. Nestler EJ. Molekulární mechanismy závislosti na drogách. Neurofarmakologie. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  197. Nestler EJ. Existuje společná molekulární cesta pro závislost? Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1445 – 9. [PubMed]
  198. Neve KA, Seamans JK, signalizace receptoru Trantham-Davidson H. Dopamin. J Recept Signal Transduct Res. 2004; 24 (3): 165 – 205. [PubMed]
  199. Niesink RJ, Van Ree JM. Zapojení opioidních a dopaminergních systémů do izolace indukovaného připínání a sociální péče o mladé krysy. Neurofarmakologie. 1989; 28 (4): 411 – 8. [PubMed]
  200. Niesink RJ, Vanderschuren LJ, van Ree JM. Společenská hra u juvenilních potkanů ​​po expozici morfinu in utero. Neurotoxikologie. 1996; 17 (3 – 4): 905 – 12. [PubMed]
  201. Nocjar C, Panksepp J. Chronická intermitentní předběžná léčba amfetaminem zvyšuje budoucí chutné chování za odměnu za léčivo a přírodní: interakce s proměnnými prostředí. Behav Brain Res. 2002; 128 (2): 189 – 203. [PubMed]
  202. Normansell L, Panksepp J. Účinky morfinu a naloxonu na hru odměněnou prostorovou diskriminaci u juvenilních potkanů. Dev Psychobiol. 1990; 23 (1): 75 – 83. [PubMed]
  203. Numan M. Mateřské chování. In: Knobil E, Neill JD, editoři. Fyziologie reprodukce. New York: Raven Press; 1994. str. 221 – 301.
  204. Numan M, Numan MJ, Pliakou N, Stolzenberg DS, Mullins OJ, Murphy JM, Smith CD. Účinky antagonismu dopaminového receptoru D1 nebo D2 ve střední preoptické oblasti, ventrálním pallidu nebo jádru accumbens na odezvu matek a další aspekty chování matek u potkanů. Behav Neurosci. 2005; 119 (6): 1588 – 604. [PubMed]
  205. Numan M, Stolzenberg DS. Interakce mediální preoptické oblasti s dopaminovými nervovými systémy při kontrole nástupu a udržování mateřského chování u potkanů. Přední Neuroendocrinol. 2009; 30 (1): 46 – 64. [PubMed]
  206. O'Farrell TJ, Fals-Stewart W. Behaviorální párová terapie pro alkoholismus a zneužívání drog. J Léčba zneužívání návykových látek. 2000; 18 (1): 51 – 4. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  207. Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Trvalé účinky podávání prenatálního kokainu na emoční chování u potkanů. Physiol Behav. 2000; 70 (1 – 2): 149 – 56. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  208. Panksepp J. In: Hrubá a bubnová hra: základní mozkový proces. MacDonald KB, editor. SUNY Press; Albany: 1993. str. 147 – 84.
  209. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Úloha mozkových emocionálních systémů v závislostech: neuroevoluční perspektiva a nový zvířecí model „vlastní zprávy“. Závislost. 2002; 97 (4): 459 – 69. [PubMed]
  210. Panksepp J, Siviy S, Normansell L. Psychobiologie hry: teoretické a metodologické perspektivy. Neurosci Biobehav Rev. 1984; 8 (4): 465 – 92. [PubMed]
  211. Pellis SM, Castaneda E, McKenna MM, Tran-Nguyen LT, Whishaw IQ. Úloha striatu při organizování sekvenčních herních bojů u potkanů ​​s neonatálně dopaminovým vyčerpáním. Neurosci Lett. 1993; 158 (1): 13 – 5. [PubMed]
  212. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, Wenkstern DG, Blaha CD, Phillips AG, Fibiger HC. Sexuální chování zvyšuje přenos dopaminu u samců potkanů. Brain Res. 1990; 530 (2): 345 – 8. [PubMed]
  213. Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Sexuální aktivita zvyšuje přenos dopaminu v nucleus accumbens a striatum samic potkanů. Brain Res. 1995; 693 (1 – 2): 21 – 30. [PubMed]
  214. Pfaus JG, Phillips AG. Úloha dopaminu v předběžných a konzumních aspektech sexuálního chování u samců potkanů. Behav Neurosci. 1991; 105 (5): 727 – 43. [PubMed]
  215. Pfaus JG, Wilkins MF, Dipietro N, Benibgui M, Toledano R, Rowe A, Couch MC. Inhibiční a dezinhibiční účinky psychomotorických stimulancií a depresiv na sexuální chování samců a samic potkanů. Horm Behav. 2009 doi: 10.1016 / j.yhbeh.2009.10.004. [PubMed] [Cross Ref]
  216. Piccirillo M, Alpert JE, Cohen DJ, Shaywitz BA. Amfetamin a chování matek: vztahy reakce na dávku. Psychofarmakologie. 1980; 70 (2): 195 – 9. [PubMed]
  217. Pierce RC, Kalivas PW. Obvodový model výrazu behaviorální senzibilizace na amfetaminem podobné psychostimulanty. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25 (2): 192 – 216. [PubMed]
  218. Pizzuto T, Getz LL. Ženské prérie vole (Microtus ochrogaster) po ztrátě kamaráda nevytvoří nový pár. Behaviorální procesy. 1998; 43: 79 – 86. [PubMed]
  219. Ploj K, Roman E, Nylander I. Dlouhodobé účinky mateřské separace na příjem ethanolu a receptory opioidů a dopaminu v mozku u samců potkanů ​​Wistar. Neurovědy. 2003; 121 (3): 787 – 99. [PubMed]
  220. Pucilowski O, Valzelli L. Chemické léze jádra accumbens septi u potkanů: účinky na agresi vyvolanou muricidy a apomorfiny. Behav Brain Res. 1986; 19 (2): 171 – 8. [PubMed]
  221. Puri S, Lal H. Vliv dopaminergní stimulace nebo blokády na agresi při odběru morfinů. Psychofarmakologie. 1973; 32 (2): 113 – 20. [PubMed]
  222. Rashid AJ, Takže CH, Kong MM, Furtak T, El-Ghundi M, Cheng R, O'Dowd BF, George SR. Heterooligomery dopaminového receptoru D1-D2 s jedinečnou farmakologií jsou spojeny s rychlou aktivací Gq / 11 ve striatu. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007; 104: 654 – 9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  223. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Drogy a sexuální účinky: role typu drog a pohlaví. J Léčba zneužívání návykových látek. 2002; 22 (2): 103 – 8. [PubMed]
  224. Robinson TE, Becker JB. Trvalé změny v mozku a chování způsobené chronickým podáváním amfetaminu: přehled a hodnocení zvířecích modelů psychózy amfetaminu. Brain Res. 1986; 396 (2): 157 – 98. [PubMed]
  225. Robinson TE, Berridge KC. Neurální základ drogové touhy: motivační senzitizační teorie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18 (3): 247 – 91. [PubMed]
  226. Robinson TE, Berridge KC. Posouzení. Teorie motivační senzibilizace závislosti: některé aktuální problémy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363 (1507): 3137 – 46. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  227. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Samopodávání kokainu mění morfologii dendritů a dendritických páteří v nucleus accumbens a neokortexu. Synapse. 2001; 39 (3): 257 – 66. [PubMed]
  228. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Rozsáhlé, ale regionálně specifické účinky experimentálně versus samostatně podávaného morfinu na dendritické páteře v nucleus accumbens, hippocampu a neokortexu dospělých krys. Synapse. 2002; 46 (4): 271 – 9. [PubMed]
  229. Robinson TE, Kolb B. Trvalé strukturální modifikace v nucleus accumbens a neuronech prefrontální kůry vyvolané předchozí zkušeností s amfetaminem. J Neurosci. 1997; 17 (21): 8491 – 7. [PubMed]
  230. Robinson TE, Kolb B. Morfin mění strukturu neuronů v jádru accumbens a neokortexu potkanů. Synapse. 1999; 33 (2): 160 – 2. [PubMed]
  231. Rodning C, Beckwith L, Howard J. Prenatální expozice drogám: narušení chování odrážející poškození CNS? Neurotoxikologie. 1989; 10 (3): 629 – 34. [PubMed]
  232. Rodriguez-Arias M, Minarro J, Simon VM. Interakce morfinu a haloperidolu na agonistické a motorické chování samců myší. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 58 (1): 153 – 8. [PubMed]
  233. Rodriguez-Arias M, Pinazo J, Minarro J, Stinus L. Účinky SCH 23390, racloprid a haloperidol na agresi vyvolanou abstinencí morfinu u samců myší. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64 (1): 123 – 30. [PubMed]
  234. Roth ME, Cosgrove KP, Carroll ME. Rozdíly v sexuální zranitelnosti vůči zneužívání drog: přehled předklinických studií. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 533 – 46. [PubMed]
  235. Sarnyai Z. Oxytocin a neuroadaptace na kokain. Prog Brain Res. 1998; 119: 449 – 66. [PubMed]
  236. Sarnyai Z, Kovacs GL. Úloha oxytocinu v neuroadaptaci na drogy zneužívání. Psychoneuroendokrinologie. 1994; 19 (1): 85 – 117. [PubMed]
  237. Scalzo FM, Ali SF, Frambes NA, Spear LP. Krysy odstavčat vystavené prenatálně kokainu vykazují zvýšení striatální vazby D2 dopaminu spojené se zvýšením afinity k ligandu. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37 (2): 371 – 3. [PubMed]
  238. Schambra UB, Duncan GE, Breese GR, Fornaretto MG, Caron MG, Fremeau RT., Jr Ontogeny subtypů dopaminových receptorů D1A a D2 v mozku potkana pomocí in situ hybridizace a vazby na receptor. Neurovědy. 1994; 62 (1): 65 – 85. [PubMed]
  239. Schiorring E, Hecht A. Behaviorální účinky nízkých, akutních dávek d-amfetaminu na dyadickou interakci mezi opicemi matky a kojence (Cercopithecus aethiops) během prvních šesti postnatálních měsíců. Psychofarmakologie. 1979; 64 (2): 219 – 24. [PubMed]
  240. Schuler ME, Nair P, Black MM, Kettinger L. Interakce matka-dítě: účinky domácí intervence a pokračující užívání drog matky. J Clin Child Psychol. 2000; 29 (3): 424 – 31. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  241. Scott MP, Ettenberg A, Olster DH. Účinky alkoholu na sexuální motivaci samců potkanů. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 48 (4): 929 – 34. [PubMed]
  242. Seip KM, Morrell JI. Zvýšení motivace význačných účinků na kokain před upřednostňováním stimulací souvisejících s kokainem během časného porodu: preference místa a lokomotorické analýzy u kojících samic potkanů. Psychofarmakologie. 2007; 194 (3): 309 – 19. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  243. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Stimulační význam kokainu v období po porodu samice krysy. Psychofarmakologie. 2008; 199 (1): 119 – 30. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  244. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Opačná modulace chování při hledání kokainu agonisty dopaminového receptoru podobného D1 a D2. Věda. 1996; 271: 1586 – 9. [PubMed]
  245. Self DW, Genova LM, Naděje BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Zapojení cAMP dependentní protein kinázy v jádře accumbens při samoadministraci kokainu a relapsu chování kokainu. J Neurosci. 1998; 18: 1848-59. [PubMed]
  246. Sibley DR, Monsma FJ., Jr Molekulární biologie dopaminových receptorů. Trends Pharmacol Sci. 1992; 13 (2): 61 – 9. [PubMed]
  247. Siegel HI, Giordano AL, Mallafre CM, Rosenblatt JS. Agrese matky u křečků: účinky stadia laktace, přítomnost mláďat a opakované testování. Horm Behav. 1983; 17: 86 – 93. [PubMed]
  248. Siever LJ. Neurobiologie agrese a násilí. Am J Psychiatry. 2008; 165 (4): 429 – 42. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  249. Silva MR, Bernardi MM, Cruz-Casallas PE, Felicio LF. Injekce pimozidu do Nucleus accumbens narušují chování matek u laktujících potkanů. Pharmacol Toxicol. 2003; 93 (1): 42 – 7. [PubMed]
  250. Simpson JN, Wang JQ, McGinty JF. Opakované podávání amfetaminu indukuje prodloužené zvýšení proteinu vázajícího se na fosforylovanou cyklázovou odpověď na element a imunoreaktivitu antigenu související s Fos v striatu potkana. Neurovědy. 1995; 69 (2): 441 – 57. [PubMed]
  251. Singh JM. Metadonem indukované změny chování: kruhové pohyby, agrese a elektrofyziologické aspekty. Int J Addict. 1975; 10 (4): 659 – 73. [PubMed]
  252. Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. Chronický morfin indukuje viditelné změny v morfologii mesolimbických dopaminových neuronů. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996; 93 (20): 11202 – 7. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  253. Slamberova R, Charousova P, Pometlova M. Chování matek je narušeno metamfetaminem podávaným během páření, těhotenství a laktace. Reprod Toxicol. 2005a; 20 (1): 103 – 10. [PubMed]
  254. Slamberova R, Charousova P, Pometlova M. Podávání metamfetaminu během těhotenství zhoršuje chování matek. Dev Psychobiol. 2005b; 46 (1): 57 – 65. [PubMed]
  255. Slamberova R, Szilagyi B, Vathy I. Opakované podávání morfinu během těhotenství zeslabuje chování matek. Psychoneuroendokrinologie. 2001; 26 (6): 565 – 76. [PubMed]
  256. Spear LP, Kirstein CL, Frambes NA. Účinky kokainu na vyvíjející se centrální nervový systém: behaviorální, psychofarmakologické a neurochemické studie. Ann NY Acad Sci. 1989; 562: 290 – 307. [PubMed]
  257. Spunt B, Brownstein HH, Crimmins SM, Langley S, Spanjol K. Vraždy spáchané ženami na alkoholu. J Psychoaktivní drogy. 1998; 30 (1): 33 – 43. [PubMed]
  258. Suchman NE, Luthar SS. Závislost na matce, nesprávné přizpůsobení dítěte a socio-demografická rizika: důsledky pro chování rodičů. Závislost. 2000; 95 (9): 1417 – 28. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  259. Surmeier DJ, Ding J, den M, Wang Z, Shen W. D1 a D2 dopamin-receptor modulace striatální glutamatergické signalizace v striatálních středních špinavých neuronech. Trendy Neurosci. 2007; 30: 228-35. [PubMed]
  260. Sutton ME, Raskin LA. Analýza chování účinků amfetaminu na hru a lokomotorickou aktivitu u potkanů ​​po odstavu. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 24 (3): 455 – 61. [PubMed]
  261. Tennyson VM, Mytilineou C, Barrett RE. Fluorescenční a elektronové mikroskopické studie časného vývoje substantia nigra a oblasti ventralis tegmenti u králíka plodu. J Comp Neurol. 1973; 149 (2): 233 – 58. [PubMed]
  262. Testa M, Livingston JA, Leonard KE. Užívání návyků žen a zkušenosti s intimním partnerským násilím: longitudinální šetření mezi vzorkem komunity. Addict Behav. 2003; 28 (9): 1649 – 64. [PubMed]
  263. Thiel KJ, Sanabria F, Neisewander JL. Synergická interakce mezi nikotinem a sociálními výhodami u dospívajících samců potkanů. Psychofarmakologie. 2009; 204 (3): 391 – 402. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  264. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplasticita v mezolimbickém dopaminovém systému a závislost na kokainu. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 42. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  265. Tidey JW, Miczek KA. Zvýšené agresivní chování při vysazení morfinu: účinky d-amfetaminu. Psychofarmakologie. 1992a; 107 (2 – 3): 297 – 302. [PubMed]
  266. Tidey JW, Miczek KA. Agrese abstinencí morfinu: modifikace agonisty receptoru D1 a D2. Psychofarmakologie. 1992b; 108 (1 – 2): 177 – 84. [PubMed]
  267. Trezza V, Baarendse PJ, Vanderschuren LJ. Prosociální účinky nikotinu a ethanolu u dospívajících potkanů ​​prostřednictvím částečně disociovatelných neurobehaviorálních mechanismů. Neuropsychofarmakologie. 2009; 34 (12): 2560 – 73. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  268. van der Veen R, Koehl M, Abrous DN, de Kloet ER, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. Prostředí matek ovlivňuje příjem kokainu v dospělosti v závislosti na genotypu. PLoS One. 2008; 3 (5): e2245. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  269. Vanderschuren LJ, Niesink RJ, Spruijt BM, Van Ree JM. Účinky morfinu na různé aspekty společenské hry u juvenilních potkanů. Psychofarmakologie. 1995a; 117 (2): 225 – 31. [PubMed]
  270. Vanderschuren LJ, Niesink RJ, Van Ree JM. Neurobiologie chování společenské hry u potkanů. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21 (3): 309 – 26. [PubMed]
  271. Vanderschuren LJ, Spruijt BM, Hol T, Niesink RJ, Van Ree JM. Sekvenční analýza chování při společenské hře u juvenilních potkanů: účinky morfinu. Behav Brain Res. 1995b; 72 (1 – 2): 89 – 95. [PubMed]
  272. Vanderschuren LJ, Trezza V, Griffioen-Roose S, Schiepers OJ, Van Leeuwen N, De Vries TJ, Schoffelmeer AN. Methylfenidát narušuje chování při společenské hře u dospívajících potkanů. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33 (12): 2946 – 56. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  273. Vazquez V, Giros B, Dauge V. Mateřská deprivace konkrétně zvyšuje zranitelnost vůči závislosti na opiátech. Behav Pharmacol. 2006; 17 (8): 715 – 24. [PubMed]
  274. Veenema AH. Raný životní stres, vývoj agresivity a neuroendokrinních a neurobiologických korelátů: co se můžeme poučit ze zvířecích modelů? Přední Neuroendocrinol. 2009; 30: 497 – 518. [PubMed]
  275. Vernotica EM, Lisciotto CA, Rosenblatt JS, Morrell JI. Kokain přechodně zhoršuje chování matky u potkanů. Behav Neurosci. 1996; 110 (2): 315 – 23. [PubMed]
  276. Vernotica EM, Rosenblatt JS, Morrell JI. Mikrosinfekce kokainu do střední preoptické oblasti nebo jádra způsobuje přechodně narušení chování matek u potkanů. Behav Neurosci. 1999; 113 (2): 377 – 90. [PubMed]
  277. Walsh C, MacMillan HL, Jamieson E. Vztah mezi zneužíváním rodičovských látek a špatným zacházením s dětmi: nálezy z Ontario Health Supplement. Zneužívání dětí Negl. 2003; 27 (12): 1409 – 25. [PubMed]
  278. Wang Z, Hulihan TJ, Insel TR. Sexuální a sociální zkušenost je spojena s různými vzory chování a nervové aktivace u mužských prérijních hrabošů. Brain Res. 1997a; 767: 321 – 32. [PubMed]
  279. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 zprostředkovaná regulace partnerských preferencí u ženských prérijních hrabošů (Microtus ochrogaster): mechanismus párování? Behav Neurosci. 1999; 113 (3): 602 – 11. [PubMed]
  280. Wansaw MP, Pereira M, Morrell JI. Charakterizace motivace matky u kojících potkanů: Kontrasty mezi časnými a pozdními poporodními odpověďmi. Horm Behav. 2008; 54 (2): 294 – 301. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  281. Weatherby NL, Shultz JM, Chitwood DD, McCoy HV, McCoy CB, Ludwig DD, Edlin BR. Užívání cracku a sexuální aktivita v Miami na Floridě. J Psychoaktivní drogy. 1992; 24 (4): 373 – 80. [PubMed]
  282. White FJ, Kalivas PW. Neuroadaptace zapojené do závislosti na amfetaminu a kokainu. Závisí na drogovém alkoholu. 1998; 51 (1 – 2): 141 – 53. [PubMed]
  283. Widom CS, Ireland T, Glynn PJ. Sledování zneužívání alkoholu u zneužívaných a zanedbávaných dětí: je jim zvýšené riziko? J Stud Alkohol. 1995; 56 (2): 207 – 17. [PubMed]
  284. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Rozvoj partnerských preferencí u ženských prérijních volůMicrotus ochrogaster): role sociálních a sexuálních zkušeností. Horm Behav. 1992; 26 (3): 339 – 49. [PubMed]
  285. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. Role centrálního vazopresinu v párovém spojení monogamních prérijních hrabošů. Příroda. 1993; 365 (6446): 545 – 8. [PubMed]
  286. Wonnacott S, Sidhpura N, Balfour DJ. Nikotin: od molekulárních mechanismů k chování. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5 (1): 53 – 9. [PubMed]
  287. Wood RD, Bannoura MD, Johanson IB. Expozice prenatálním kokainem: účinky na chování při hraní u juvenilní krysy. Neurotoxikol teratol. 1994; 16 (2): 139 – 44. [PubMed]
  288. Wood RD, Molina VA, Wagner JM, Spear LP. Hrajte chování a reagujte na stres u periadolescentních potomků vystavených prenatálně kokainu. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 52 (2): 367 – 74. [PubMed]
  289. Young KA, Liu Y, Wang Z. Neurobiologie sociální vazby: Komparativní přístup k behaviorálním, neuroanatomickým a neurochemickým studiím. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2008a; 148 (4): 401 – 10. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  290. Mladý KA, Liu Y, Wang ZX. Opakovaná expozice amfetaminu blokuje sociální propojení monogamních ženských prérijních hrabošů: zapojení mezolimbického dopaminu. Prezentační číslo Soc for Neurosci Abs 2972 2008b
  291. Zimmerberg B, Gray MS. Účinky kokainu na chování matek u potkanů. Physiol Behav. 1992; 52 (2): 379 – 84. [PubMed]