KOMENTÁŘE: Studie na subjektech s hypersexualitou (závislost na sexu / sexu) hlásí epigenetické změny odrážející změny vyskytující se u alkoholiků. K epigenetickým změnám došlo v genech spojených s oxytocinovým systémem (což je důležité v lásce, vázání, závislosti, stresu atd.). Přednosti:
- Epigenetické markery závislé na pohlaví / pornografii pro oxytocinový systém mozku vypadají podobně jako alkoholici
- Zjištění studie jsou v souladu Kuhn & Gallinat, 2014 (slavná studie fMRI o uživatelích porno)
- Nálezy by mohly naznačovat dysfunkční stresový systém (což je klíčová změna závislosti)
- Změny v oxytocinových genech mohou ovlivnit vazbu, stres, sexuální fungování atd.
Více si přečtěte tento spíše technický laický článek: Vědci identifikují hormon potenciálně spojený s hypersexuální poruchou
——————————————————————————————————————————
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth a Jussi Jokinen (2019) )
Epigenetics, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstraktní
Hypersexuální porucha (HD) byla navržena jako diagnóza v DSM-5 a klasifikace „kompulzivní porucha sexuálního chování“ je nyní prezentována jako porucha kontroly impulzů v ICD-11. HD zahrnuje několik patofyziologických mechanismů; včetně impulzivity, kompulzivity, dysregulace sexuální touhy a sexuální závislosti. Žádná předchozí studie nezkoumala HD v methylační analýze omezené na CpG místa spojená s mikroRNA (miRNA). Methylace široké genomové struktury byla měřena v plné krvi od subjektů 60 u zdravých dobrovolníků HD a 33 pomocí Illumina EPIC BeadChip. Místa CpG spojená s 8,852 miRNA byla zkoumána v několika lineárních regresních analýzách methylačních M-hodnot na binární nezávislou proměnnou chorobného stavu (HD nebo zdravý dobrovolník), přičemž byly upraveny optimálně stanovené kovarianty. Hladiny exprese kandidátních miRNA byly zkoumány u stejných jedinců pro analýzu diferenciální exprese. U potenciálních methylačních lokusů byla dále studována souvislost s závislostí na alkoholu v nezávislé kohortě subjektů 107. Dva CpG stránky byly hraničním signifikantním v HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) a cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 byl významně nižší, vyjádřený v HD, jak v jednorozměrné (p <0.0001), tak ve vícerozměrné (p <0.05) analýze. Hladiny methylace Cg01299774 byly nepřímo korelovány s hladinami exprese MIR4456 (p <0.01) a byly také odlišně methylovány v závislosti na alkoholu (p = 0.026). Predikce genových cílů a analýza dráhy odhalily, že MIR4456 se údajně zaměřuje na geny přednostně exprimované v mozku a které se účastní hlavních neuronálních molekulárních mechanismů považovaných za relevantní pro HD, např. Signální dráhy oxytocinu. Stručně řečeno, naše studie implikuje potenciální příspěvek MIR4456 v patofyziologii HD předpokládaným ovlivněním oxytocinové signalizace.
Z DISKUSNÍ SEKCE
Při analýze metylační asociace DNA v periferní krvi jsme identifikovali odlišná CpG místa spojená s MIR708 a MIR4456, která jsou významně odlišně methylována u HD pacientů. Dále demonstrujeme, že methylační lokus cg4456 spojený s hsamiR-01299774 je odlišně methylován v závislosti na alkoholu, což naznačuje, že může být primárně spojeno s návykovou složkou pozorovanou v HD.
Pokud je nám známo, žádný předchozí článek nepopisoval význam MIR4456u v kontextu psychopatologií. Zjistili jsme, že tato miRNA je evolučně zachována s ohledem na složení primární sekvence a predikovanou vlásenkovou sekundární strukturu od příchodu primátů. Kromě toho poskytujeme důkaz, že předpokládané mRNA cíle MIR4456 jsou přednostně exprimovány v amygdale a hippocampu, což jsou dvě oblasti mozku, které navrhli Kühn et al. být zapojen do patofyziologie HD [5].
Zapojení signální dráhy oxytocinu identifikované v této studii se zdá být významně zapojeno do mnoha charakteristik definujících HD, jak navrhuje Kafka et al. [1], jako je dysregulace sexuální touhy, nutkavost, impulzivita a (sexuální) závislost. Oxytocin, který je produkován hlavně paraventrikulárním jádrem hypotalamu a uvolňován zadní hypofýzou, hraje důležitou roli ve společenských vazbách a sexuální reprodukci u mužů i žen [59]. Murphy a kol. popisuje zvýšené hladiny během sexuálního vzrušení [60]. Burri a kol. zjistili, že intranasální aplikace oxytocinu u mužů vedla ke zvýšení plazmatických hladin epinefrinu během sexuální aktivity a ke změně vnímání vzrušení [61]. Kromě toho bylo navrženo, aby oxytocin inhiboval aktivitu osy hypothalamicko-hypofýza-nadledvinek (HPA) během stresu. Jurek a kol. pozorovali, že intracelulární mechanismy zprostředkované oxytocinem odkládaly transkripci faktoru uvolňujícího kortikotropin (Crf) v paraventrikulárním jádru, což je gen silně spojený se stresovou odpovědí [62].
Změny v signální dráze oxytocinu by mohly vysvětlit zjištění Chatzittofise et al., Kteří pozorovali dysregulaci osy HPA u mužů s hypersexuální poruchou [3]. Studie dále ukazují, že oxytocin může být zapojen do patofyziologie obsedantně-kompulzivní poruchy [63]. Interakce oxytocinu s dopaminovým systémem, osou HPA a imunitním systémem vedla k domněnce, že jednotlivé rozdíly v hladinách oxytocinu ovlivňují zranitelnost závislosti [64]. Zatímco oxytocin byl dříve spojován s regulací sociálního a agresivního chování, Johansson et al. dále prokázali, že genetická variabilita genu pro oxytocinový receptor (OXTR) ovlivnila tendenci reagovat na situace se zvýšenou hladinou hněvu pod vlivem alkoholu [65]. Nakonec Brüne et al. dospěli k závěru, že genetická variabilita v OXTR může přispět k vysvětlení patofyziologie hraniční poruchy osobnosti [66], osobnostní patologie charakterizovaná těžkou impulsivní dysregulací [66].
MIR4456může mít další regulační funkci v HD, která nebyla v současné studii odhalena. V souladu s našimi nálezy, předchozí studie uváděly asociace aberantních mužských sexuálních chování a genů zapojených do glutamatergického systému u depresivních jedinců [67]. Kromě toho byla u samic potkanů ukázána potenciální úloha hladin 3ʹ-5ʹ-cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) u samic potkanů modulací fosfoproteinu-32 a vedoucí ke změnám progestinových receptorů [68]. Je zajímavé, že cAMP také reguluje molekuly spojené s vedením axonů [69], jako je gen B3gnt1, který byl spojován s narušeným sexuálním chováním u samců myší
PRVNÍ ČLÁNEK O STUDII:
Vědci identifikují hormon potenciálně spojený s hypersexuální poruchou
Nová studie mužů a žen s hypersexuální poruchou odhalila možnou roli hormonu oxytocinu, podle výsledků zveřejněných v časopise Epigenetika. Tento nález by mohl potenciálně otevřít dveře k léčbě poruchy vytvořením způsobu, jak potlačit její aktivitu.
Hypersexuální porucha nebo nadměrná sexuální touha je Světovou zdravotnickou organizací označována jako porucha nutkavého sexuálního chování. Může být charakterizována obsedantními myšlenkami na sex, nutkáním vykonávat sexuální jednání, ztrátou kontroly nebo sexuální návyky, které nesou potenciální problémy nebo rizika. I když se odhady prevalence liší, literatura naznačuje, že hypersexuální porucha postihuje 3-6% populace.
Diskuse obklopuje diagnózu, protože se často vyskytuje společně s dalšími problémy duševního zdraví, což naznačuje, že by to mohlo být rozšíření nebo projev existující duševní poruchy. O neurobiologii za ní je známo jen málo.
„Vydali jsme se zkoumat epigenetické regulační mechanismy hypersexuální poruchy, abychom mohli určit, zda má nějaké znaky, které ji odlišují od jiných zdravotních problémů,“ říká hlavní autor Adrian Boström z katedry neurovědy na univerzitě v Uppsale ve Švédsku, který provedl studovat s vědci ze skupiny Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) na Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko.
"Podle našich znalostí je naše studie první, která implikuje dysregulované epigenetické mechanismy jak methylace DNA, tak aktivity mikroRNA a zapojení oxytocinu v mozku u pacientů, kteří hledají léčbu hypersexuality."
Vědci měřili vzorce methylace DNA v krvi u pacientů s hypersexuální poruchou a porovnávali je se vzorky od zdravých dobrovolníků 60.
Zkoumali oblasti 8,852 methylace DNA spojené s blízkými mikroRNA, aby identifikovali jakékoli variace mezi vzorky. Metylace DNA může ovlivnit genovou expresi a funkci genů, obvykle působí tak, že snižuje jejich aktivitu. Tam, kde byly detekovány změny v methylaci DNA, vědci zkoumali úrovně genové exprese přidružené mikroRNA. MikroRNA jsou zvláště zajímavé, protože mohou procházet hematoencefalickou bariérou a modulovat nebo degradovat expresi až několika stovek různých genů v mozku a dalších tkáních.
Srovnali také svá zjištění se vzorky od subjektů 107, jejichž 24 byl závislý na alkoholu, aby prozkoumali souvislost s návykovým chováním.
Výsledky identifikovaly dvě oblasti DNA, které byly změněny u pacientů s hypersexuální poruchou. Normální funkce methylace DNA byla narušena a bylo zjištěno, že přidružená mikroRNA, která se podílí na umlčení genu, je nedostatečně exprimována. Analýza odhalila, že identifikovaná mikroRNA, microRNA-4456, se zaměřuje na geny, které jsou normálně exprimovány v mozku zvláště na vysokých hladinách a které se podílejí na regulaci hormonu oxytocinu. Se sníženým umlčováním genů lze očekávat, že oxytocin bude na zvýšených hladinách, ačkoli současná studie to nepotvrzuje.
U specifických druhů hrabošů a primátů bylo vidět, že neuropeptid oxytocin hraje ústřední roli v regulaci chování párových vazeb. Předchozí studie prokázaly, že oxytocin je spojován s regulací sociálního a párového propojení, sexuální reprodukce a agresivního chování mužů i žen. Srovnání s osobami závislými na alkoholu odhalilo, že stejná oblast DNA je výrazně pod-methylována, což naznačuje, že může být primárně spojena s návykovými složkami hypersexuální poruchy, jako je závislost na pohlaví, dysregulovaná sexuální touha, nutkavost a impulzivita.
„K prozkoumání úlohy mikroRNA-4456 a oxytocinu při hypersexuální poruše bude zapotřebí dalšího výzkumu, ale naše výsledky naznačují, že by mohlo být užitečné prozkoumat výhody léčby a psychoterapie ke snížení aktivity oxytocinu,“ říká profesor Jussi Jokinen z Umeå University, Švédsko.
Autoři poznamenávají, že omezení studie spočívá v tom, že průměrný rozdíl v metylaci DNA mezi pacienty s hypersexuální poruchou a zdravými dobrovolníky byl pouze kolem 2.6%, takže dopad na fyziologické změny by mohl být zpochybněn. Rostoucí skupina důkazů však naznačuje, že právě jemné změny methylace mohou mít rozsáhlé důsledky pro složité podmínky, jako je deprese nebo schizofrenie.
# # #
Studie byla financována prostřednictvím regionální dohody mezi Umeå University a Västerbotten County Council (ALF) a granty poskytované Stockholmskou krajskou radou, jakož i Švédskou výzkumnou nadací, Åhlens Foundation, Novo Nordisk Foundation a švédskou Brain Research Nadace.
DRUHÝ ČLÁNEK O STUDII:
Epigenetické změny spojené s hypersexuální poruchou a návykovým chováním
MedicalResearch.com Rozhovor s: Adrian E. Boström MD, jménem autorů
Oddělení neurověd, Uppsala University, Švédsko
MedicalResearch.com: Jaké je pozadí této studie?
Odpověď: Zatímco odhady prevalence se liší, literatura naznačuje, že hypersexuální porucha (HD) ovlivňuje 3-6% populace. Diagnóza však obklopuje diagnózu a o neurobiologii za ní je známo jen málo.
Hypersexuální porucha nebyla dosud zkoumána s ohledem na epigenomické a transkriptomikum ve studijním přístupu bez hypotéz a o neurobiologii za touto poruchou je známo jen málo. Zkoumali jsme, zda došlo k nějakým epigenetickým změnám, které ovlivňují genovou aktivitu a expresi u pacientů s hypersexuální poruchou (HD), a identifikovali jsme dysregulovanou mikroRNA, o které se předpokládá, že ovlivňuje mechanismus působení hormonu oxytocinu v mozku.
O oxytocinu je známo, že má rozsáhlé behaviorální vlivy. Pokud je nám známo, žádná předchozí studie neposkytla důkazy o asociaci mezi methylací DNA, aktivitou mikroRNA a oxytocinem u hypersexuální poruchy. Naše zjištění si zaslouží další výzkum v roli MIR4456 a zejména Oxytocinu v hypersexuální poruše. Je třeba provést další studie, aby se potvrdila role oxytocinu v HD a aby se prozkoumalo, zda by léčba léky s antagonisty oxytocinu mohla mít příznivé účinky na pacienty trpící hypersexuální poruchou.
MedicalResearch.com: Jaké jsou hlavní nálezy?
Odpověď: - V této studii jsme zkoumali různé DNA methylace 8000 sekvenované bez hypotéz a tím nezaujatým způsobem. Proto nás zaujalo a překvapilo identifikaci silně deregulovaných mikroRNA zaměřujících se genů primárně exprimovaných v mozku, které se podílejí na hlavních neuronálních molekulárních mechanismech považovaných za relevantní pro hypersexuální poruchu, např. Signální dráhu oxytocinu. Tento microRNA také se zdá být evoluční konzervovaný u primátů, což je také zajímavé a nečekané zjištění.
MedicalResearch.com: Co by čtenáři měli vzít z vaší zprávy?
Odpověď: Hypersexuální porucha zahrnuje různé patofyziologické mechanismy včetně impulzivity, kompulzivity, dysregulace sexuální touhy a sexuální závislosti. To lze interpretovat tak, že hypersexuální porucha obsahuje návykové prvky, ale nelze ji chápat pouze jako závislost. Naše zjištění ve světle překročení závislosti na alkoholu naznačují, že MIR4456 a oxytocinová signální dráha mohou být primárně zapojeny do návykové složky hypersexuální poruchy. K úplnému potvrzení toho jsou zapotřebí další studie.
MedicalResearch.com: Jaká doporučení máte pro budoucí výzkum v důsledku této práce?
Odpověď: Naše výsledky motivují další výzkum v účinnosti, například, oxytocin regulující farmakoterapii u hypersexuální poruchy, který by mohl přispět k novým možnostem léčby ke zlepšení klinického výsledku postižených. Kromě toho identifikujeme specifickou mikroRNA (miRNA), pro kterou by mohly být testovány budoucí potenciální léky regulující miRNA při hypersexuální poruše.
MedicalResearch.com: Je ještě něco, co byste chtěli přidat?
Odpověď: Naše DNA je genetický kód pro geny, které se překládají do různých sekvencí aminokyselin nazývaných proteiny. Bílkoviny zase představují hlavní určující prvek všeho živého. Naše DNA je zděděná a v průběhu času se nemění. Tato studie se však týkala epigenetiky, což jsou změny, které ovlivňují genovou aktivitu a expresi. Tyto epigenetické aktivity se časem mění a mohou být při určitých onemocněních dysregulované. Existují různé epigenetické mechanismy.
V této studii jsme studovali methylaci DNA (proces, o kterém je známo, že ovlivňuje genovou expresi, tj. Množství genu, které je přeloženo na protein) a aktivitu mikroRNA (krátké nekódující genové segmenty, které mohou ovlivnit translaci několika stovek různé geny).
Při srovnání pacientů s hypersexuální poruchou se zdravými dobrovolníky jsme identifikovali methylační sekvenci DNA, která se u hypersexuální poruchy významně změní. Abychom zjistili význam tohoto zjištění, bylo dále prokázáno, že stejná sekvence DNA je dysregulovaná u subjektů závislých na alkoholu, což naznačuje, že by mohla být primárně spojena s návykovou složkou hypersexuální poruchy. Identifikovaná sekvence methylace DNA byla spojena s mikroRNA zvanou (microRNA 4456; MIR4456) a další analýza ukázala, že tato sekvence methylace DNA ovlivňuje množství produkovaného MIR4456. Ve stejné studijní skupině dále prokazujeme, že MIR4456 existuje ve významně menším množství u hypersexuální poruchy ve srovnání se zdravými dobrovolníky, což silně naznačuje, že pozměněné vzorce methylace DNA u hypersexuální poruchy ovlivňují a přispívají k vysvětlení pozorované dysregulace MIR4456. Protože mikroRNA: s jsou teoreticky schopny cílit na několik stovek různých genů, použili jsme počítačové algoritmy k odhalení, že MIR4456 cílí na geny, které jsou přednostně exprimovány v mozku a které jsou zapojeny do hlavních neuronálních molekulárních mechanismů považovaných za relevantní pro HD, např. Oxytocin signální dráha. Naše zjištění si zaslouží další výzkum v roli MIR4456 a zejména Oxytocinu v hypersexuální poruše. Je třeba provést další studie, aby se potvrdila role oxytocinu v HD a aby se prozkoumalo, zda by léčba léky s antagonisty oxytocinu mohla mít příznivé účinky na pacienty trpící hypersexuální poruchou.
Přesto nepublikované údaje určené pro samostatnou následnou studii ukazují vysoce významné zvýšení hladin oxytocinu u pacientů s hypersexuální poruchou ve srovnání s kontrolami a významné snížení hladin oxytocinu po léčbě kognitivním chováním, což silně naznačuje kauzální roli oxytocinu v hypersexuální porucha a mnohem silnější tvrzení uvedená v této studii. Tyto předběžné výsledky byly prezentovány jako pozdní plakát na setkání Společnosti pro biologickou psychiatrii v květnu 2019 a také jako plakát v ACNP v prosinci 2019.
Citace:
Adrian E. Boström et al., Hypermethylační downregulace mikroRNA-4456 u hypersexuální poruchy s domnělým vlivem na oxytocinovou signalizaci: DNA methylační analýza miRNA genů, Epigenetika (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
