Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Highlights
- • Pacienti s hypersexuální poruchou měli snížené hladiny methylace v lokusu genu CRH.
- • Pacienti s hypersexuální poruchou měli ve srovnání se zdravými dobrovolníky vyšší hladiny (TNF) -α.
Abstraktní
Hypersexuální porucha (HD) definovaná jako neparafilní porucha sexuální touhy se složkami kompulzivity, impulzivity a závislosti na chování a navrhovaná jako diagnóza v DSM 5, sdílí některé překrývající se rysy s poruchou užívání látek včetně běžných systémů neurotransmiterů a dysregulovaných hypotalamicko-hypofyzárních -adrenální (HPA) osová funkce. V této studii, zahrnující pacienty s 67 HD a zdravými dobrovolníky 39, jsme se zaměřili na identifikaci CpG míst spojených s HPA osou, ve kterých jsou modifikace epigenetického profilu spojeny s hypersexualitou.
Metoda metylace v celém genomu byla měřena v plné krvi za použití Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, měřením methylačního stavu přes 850 K CpG místa. Před analýzou byl globální vzor methylace DNA předběžně zpracován podle standardních protokolů a upraven pro heterogenitu typu bílých krvinek. Zahrnuli jsme CpG místa umístěná v 2000 bp z místa startu transkripce následujících genů spojených s HPA osou: Kortikotropin uvolňující hormon (CRH), kortikotropin uvolňující hormon vázající protein (CRHBP), kortikotropin uvolňující hormonový receptor 1 (CRHR1), kortikotropin uvolňující hormonový receptor receptor 2 (CRHR2), FKBP5 a glukokortikoidní receptor (NR3C1). Provedli jsme několik lineárních regresních modelů metylačních M-hodnot do kategorické proměnné hypersexuality, přizpůsobující se depresi, dexamethason stav suprese, celkové skóre dětského traumatu a plazmatické hladiny TNF-alfa a IL-6.
Ze 76 testovaných jednotlivých míst CpG byly čtyři nominálně významné (p <0.05) spojené s geny CRH, CRHR2 a NR3C1. Cg23409074 - nachází se 48 bp před místo startu transkripce genu CRH - byl signifikantně hypomethylován u hypersexuálních pacientů po korekcích na vícenásobné testování metodou FDR. Metylační hladiny cg23409074 byly pozitivně korelovány s genovou expresí genu CRH v nezávislé kohortě zdravých mužských jedinců 11. Úrovně methylace na identifikovaném místě CRH, cg23409074, byly významně korelovány mezi krví a čtyřmi různými oblastmi mozku.
CRH je důležitým integrátorem neuroendokrinního stresu v mozku, s klíčovou úlohou v procesech závislosti. Naše výsledky ukazují epigenetické změny v genu CRH souvisejícím s hypersexuální poruchou u mužů.
Diskuse
V této studii jsme zjistili, že mužští pacienti s hypersexuální poruchou měli snížené hladiny methylace v místě methylačního lokusu (cg23409074) umístěném 48 bp proti směru transkripčního startovacího místa genu CRH. Dále byl tento methylační lokus významně pozitivně korelován s expresí genu CRH v nezávislé kohortě zdravých mužů subjektů. Pokud je nám známo, jedná se o první zprávu o epigenetických změnách souvisejících s hypersexuální poruchou. Použili jsme genomové metylační čipy s více než 850K CpG stránkami, na základě našich dřívějších zjištění o dysregulaci HPA u mužů s hypersexuální poruchou (Chatzittofis et al., 2016) jsme aplikovali cílený přístup na kandidátské geny HPA osy.
CRH je důležitým integrátorem neuroendokrinních stresových reakcí v mozku, modulujících chování a autonomního nervového systému (Arborelius et al., 1999), stejně jako v neuroplasticitě (Regev & Baram, 2014). S ohledem na hypersexuální poruchu v rámci závislostní neurobiologie je dobře prokázáno, že CRH hraje klíčovou roli v procesu závislosti (Zorrilla et al., 2014). V modelech hlodavců systém CRF řídí závislost prostřednictvím akcí v centrální rozšířené amygdale, které produkují chování podobné úzkosti, deficity odměn, nutkavé podobné podávání drog a chování při hledání drog vyvolané stresem (Zorrilla et al., 2014). Kromě toho může aktivace neuronů CRF v mediální prefrontální kůře přispívat ke ztrátě kontroly pozorované u subjektů s HD. Bylo prokázáno, že chronické užívání drog vede k hyperaktivní ose HPA se zvýšenými hladinami ACTH, zatímco CRH hraje ústřední roli při zprostředkování negativních afektivních reakcí na stres během vysazení léku (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Podobně hyperaktivní osa HPA s vyššími hladinami ACTH a epigenetickými změnami v genu CRH u mužských pacientů s hypersexuální poruchou může vést ke kruhu touhy a relapsu s novým negativním emočním alostatickým stavem, udržujícím hypersexuální chování v marné snaze kompenzovat dysforický emoční stav. Klíčovým příznakem navrhovaných diagnostických kritérií hypersexuální poruchy je opakované zapojení do sexuálních fantazií, nutkání nebo chování v reakci na stavy dysforické nálady a / nebo v reakci na stresující životní události (Kafka, 2010). Naše zjištění hypomethylace páru methylačního lokusu spojeného s genem CRH který byl spojen s genovou expresí v nezávislé kohortě, přidává k předchozím nálezům dysregulace HPA osy u mužských pacientů s hypersexuální poruchou na molekulární úrovni. Chování při podávání heroinu bylo spojeno s diferenciální expresí signálního genu CRH, částečně regulovanou methylačními posuny na zvířecím modelu (McFalls et al., 2016) a bylo popsáno, že methylace promotoru ovlivňuje expresní strukturu CRH (Chen et al., 2012). Nicméně velikost rozdílu methylace v lokusu genu CRH (cg23409074) byl poměrně nízký (průměrný rozdíl přibližně 1.60%) a fyziologický význam subtilní metylační změny nejsou zcela objasněny. Je tu však stále rostoucí množství literatury specifických genů, což naznačuje rozsáhlé transkripční a translační důsledky subtilní methylační změny (1-5%), zejména u komplexních multifaktoriálních syndromů, jako je deprese nebo schizofrenie (Leenen et al., 2016).
V této studii jsme vzali v úvahu nejvýznamnější zmatky, jako je deprese, stav suprese DST, celkové skóre CTQ a plazmatické hladiny TNF-alfa, na základě asociačních analýz mezi methylací genů souvisejících s HPA osou a hypersexuální poruchou . Je zajímavé, že pacienti s hypersexuální poruchou měli ve srovnání se zdravými dobrovolníky významně vyšší hladiny (TNF) -a (Jokinen et al., 2016). Díky interakce mezi glukokortikoidy a zánětem a skupinovými rozdíly v TNF-alfa a hladiny IL-6 mezi pacienty a zdravými kontrolami jsme použili zánětlivé markery jako kovariáty brát v úvahu potenciální zmatky nízkého stupně zánětu. Imunitní dysregulace je důležitá v patofyziologii, která je základem několika psychiatrických poruch, včetně velké deprese, bipolární poruchy a schizofrenie (Danzer et al., 2008). Nízký stupeň zánětu je často pozorován u pacientů s dysregulací HPA osy (Horowitz et al., 2013) a zánětlivá hypotéza zdůrazňuje úlohu psycho-neuroimunologických dysfunkcí (Zunszain et al., 2013). Je možné, že zánět a signalizace glukokortikoidů mohou působit nezávisle na stejných strukturách a procesech bez přímé interakce vede k aditivnímu poškození; u této kohorty měli pacienti s HD vyšší hladiny TNFa ve srovnání se zdravými dobrovolníky bez ohledu na dysregulaci osy HPA (Jokinen et al., 2016). As dříve publikované (Chatzittofis et al., 2016), antidepresiva nebo závažnost deprese nebyly v této studované populaci významně asociované s HPA funkčními opatřeními.
Dále v této studii, vzhledem k tomu, že pacienti hlásili více nepříjemností v raném věku ve srovnání se zdravými kontrolami, a dobře známé účinky traumatu z dětství na epigenom, jsme v pokusech o regresní modely použili nepříznivost úrazu v raném věku, abychom zohlednili možný matoucí účinek dětství trauma na methylačních vzorcích. Dysregulace osy HPA související s protivenstvím v raném věku odráží zranitelnost a úsilí o kompenzaci účinků protivenství v dětství (Heim et al. 2008) a protivenství v raném věku souvisí s epigenetickými změnami genů souvisejících s osou HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Konceptualizace hypersexuální poruchy byla intenzivně diskutována, ai když diagnóza nebyla zahrnuta v DSM-5, studijní obor prokázal vysoký stupeň spolehlivosti a platnosti navrhovaných diagnostických kritérií pro hypersexuální poruchy (Reid et al. , 2012).
Silnými stránkami studie jsou relativně homogenní populace pacientů s důkladnou diagnostikou hypersexuální poruchy, kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků ve věku odpovídajícím věku, bez současných nebo minulých psychiatrických poruch a bez významných rodinných psychiatrických poruch a závažných traumatických zkušeností. Kromě toho je možné považovat za sílu zvážení možných zmatků, jako je dětská nepřízeň, deprese, neuro-zánětlivé markery a výsledky testů dexamethasonu.
Některá omezení: self-report o raném životním protivenství a průřezovém návrhu studie, která neumožňuje žádné závěry o kauzalitě. Vzhledem k tomu, že se jedná o první studii zkoumající epigenomiku u mužů s hypersexuálními poruchami, bylo by užitečné tyto výsledky zopakovat v nezávislé kohortě HD subjektů. Kromě toho, zatímco bylo prokázáno, že cg23409074 koreluje s genovou expresí genu CRH u zdravých kontrol, stále se neprokázalo, do jaké míry by to mohlo odrážet modifikace vyskytující se u jedinců s HD a opatření studie CRF by bylo pro tuto studii cenná. Další studie jsou nezbytné pro zkoumání potenciálního diferenciálního vzoru CRH u mužů s HD. An Důležitou otázkou je, zda methylace CRH složky v plné krvi odráží účinky na mozek. Pomocí spolehlivého nástroje pro porovnání metylace mezi plnou krví a mozkem jsou hladiny methylace na úrovni identifikované místo CRH, cg23409074, bylo významně korelováno mezi krví a čtyřmi různými oblasti mozku, s nejsilnější korelací pro prefrontální kortex, klíčový regulátor stresové reakce. To poskytuje určitou podporu, že stav diferenční metylace pozorovaný v plné krvi může odrážejí modifikace vyskytující se v určitých oblastech mozku. Asociační analýza methylace a exprese byla dále prováděna v relativně malé skupině zdravých dobrovolníků a byla významná u robustních modelů, ale nikoliv Pearsonovými korelacemi. Tento konfliktní výsledek by mohl být vysvětlen v tom, že v případě malé velikosti vzorku se doporučuje použít robustní lineární modely, aby se zohlednily jakékoli odchylky nebo heteroscedasticita v datech, která by mohla ovlivnit výsledky (Joubert et al., 2012). Kromě toho provedením korelačních analýz intra-individuálně značně snižujeme pravděpodobnost zmatku v důsledku interindividuálního rozptylu, další nezjištěné potenciální faktory mohou také vyvolat změny v vzorcích metylace, např. Dietní vzorce nebo prandiální stavy (Rask-Andersen et al., 2016) a ne kontrola plazmatických koncentrací dexamethasonu během DST (Menke et al., 2016).
Závěr našeho nálezu epigenetiky stát v genu CRH může spojení s literaturou o závislosti na neurobiologii u mužů s hypersexuální poruchou přispět k objasnění patofyziologických biologických mechanismů hypersexuální poruchy.
;
