Zpracování erotického podnětu amisulpridu a reboxetinu: studie fMRI kontrolovaná placebem u zdravých subjektů (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H1, Wiegers M.2, Metzger CD2, Walter M.2, Grön G2, Abler B2.

Abstraktní

POZADÍ:

Zhoršená sexuální funkce je stále více uznávána jako vedlejší účinek psychofarmakologické léčby. Základní mechanismy působení různých drog na sexuální zpracování však musí být prozkoumány. Pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí jsme dříve zkoumali účinky serotonergních (paroxetin) a dopaminergních (bupropionových) antidepresiv na sexuální fungování (Abler et al., 2011). Zde jsme studovali vliv noradrenergních a antidopaminergních léků na nervové koreláty vizuální sexuální stimulace u nového vzorku subjektů.

Metody:

Zahrnuto bylo a studováno s funkčními devatenácti zdravých heterosexuálních mužů (průměrný věk 24 let, SD 3.1) pod subchronickým příjmem (7 dní) readretinu (4 mg / d), antidopaminergních látek amisulpridu (200mg / d) a placeba. magnetické rezonance v rámci randomizovaného, ​​dvojitě zaslepeného, ​​placebem kontrolovaného designu uvnitř subjektu během zavedené úlohy erotického videoklipu. Subjektivní sexuální funkce byla hodnocena pomocí dotazníku General Hospital-Sexual Functioning Questionnaire Massachusetts.

Výsledky:

Ve vztahu k placebu bylo subjektivní sexuální fungování oslabeno pod reboxetinem spolu se sníženou nervovou aktivací v jádře kaudátu. Změněné nervové aktivace korelovaly se sníženým sexuálním zájmem. Pod amisulpridem se nervové aktivace a subjektivní sexuální funkce nezměnily.

Závěr:

V souladu s předchozími interpretacemi úlohy jádra kaudátu v souvislosti se zpracováním primárních odměn může oslabená aktivace kaudátu odrážet škodlivé účinky na motivační aspekty zpracování erotických stimulů u noradrenergních látek.

KEYWORDS:

amisulprid; zpracování erotických podnětů; fMRI; narušená sexuální funkce; reboxetine

Úvod

Poškozené sexuální fungování je stále více uznáváno jako vedlejší účinek psychofarmakologické léčby ovlivňující kvalitu života a dodržování léčebných režimů (; ; ; ) s rostoucím zájmem o základní mechanismy. Vzhledem k tomu, že sexuální dysfunkce je také běžným příznakem psychiatrických poruch, jako je velká deprese, sama o sobě, je u postižených pacientů těžké zkoumat účinky související s léčbou (), vyžadující zkoumání účinků léčby u zdravých kontrol ().

Neporušené sexuální fungování je založeno na komplexní souhře mozkových a míšních center, jakož i hormonálních, periferních a autonomních funkcí. Vliv různých neurotransmiterů a farmakologické principy na tyto interakce je stále do značné míry nejasný. Již jsme zkoumali nervové koreláty sexuální stimulace u zdravých jedinců pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) při subchronické léčbě (dny 7) se selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), paroxetinem a bupropionem, selektivním dopaminem a noradrenalinem ( NA) inhibitor zpětného vychytávání. Ukázali jsme, že subjektivně narušené sexuální fungování pod SSRI bylo doprovázeno sníženými nervovými aktivacemi v limbických a odměněných mozkových oblastech (), potenciálně související se zvýšenými vzájemnými interakcemi mezi orbitofrontální kůrou a ventrálním striatem (). Jak se očekává z klinických pozorování (; ), zhoršené sexuální fungování nebylo patrné u bupropionu, což vedlo k ještě větší nervové aktivaci v mozkových oblastech související s výběrovým a emočním podnětem (tj. sublentikulární rozšířená amygdala). Zatímco tyto opačné účinky léčby SSRI a inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu a NA byly ukázány pro přímou erotickou stimulaci, snížená aktivace v sítích fronto-parietální a cingulooperulární pozornosti byla patrná jak pro bupropion, tak pro paroxetin během období očekávání před stimulacemi erotického obrazu (). Serotonergní a noradrenergní / dopaminergní léky tedy vykazovaly divergentní a shodné účinky v závislosti na sledovaných aspektech zpracování erotických stimulů. V souladu s předchozími hypotézami () byla dopaminergní složka bupropionu zodpovědná za zvýšenou aktivaci při přímé vizuální erotické stimulaci () a noradrenergní složka byla interpretována, aby zprostředkovávala účinky na očekávání erotické stimulace (). Doplněním našeho předchozího výzkumu o nový vzorek subjektů jsme zamýšleli dále oddělit nervové účinky monoaminergních léčiv a nyní aplikovat selektivní noradrenergní a antidopaminergní léčbu.

Selektivní inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI), reboxetin, je antidepresivum s vysokou selektivitou vůči noradrenalinovému transportéru a relativně nízkou afinitou k serotoninovým transportérům, monoaminům, histaminům a acetylcholinovým receptorům (). Proto představuje vhodný nástroj pro zkoumání vlivu NA na nervové koreláty sexuální stimulace. Účinky reboxetinu na některé aspekty sexuálního fungování byly u pacientů již hlášeny (), s menšími škodlivými účinky ve srovnání se SSRI (), zejména pokud jde o sexuální uspokojení, schopnost sexuálního vzrušení () a dosažení orgasmu (). V souladu s případovými zprávami (; ; ), profesionální informace o produktu uvádějí obvykle zvýšené riziko vzniku sexuálních vedlejších účinků, pokud jde o erektilní dysfunkci a prodloužené / zpožděné a bolestivé ejakulace až pro 10% léčených případů, se zvýšeným výskytem těchto vedlejších účinků při vyšších dávkách v depresi pacienti ().

Atypický antipsychotikum amisulprid má vysokou a selektivní afinitu k postsynaptickému D2 a D3 receptory (; ; ). Nejběžnější hypotéza vysvětlující sexuální dysfunkci u antipsychotik (viz pro kontrolu) je blokáda dopaminu D2 receptory () v tuberoinfundibulární cestě se sekundárním zvýšením hladin prolaktinu (). V souladu s tím jsme očekávali sníženou aktivaci dopaminergních nervových korelátů sexuální stimulace zejména u tohoto specifického léčiva.

Při zkoumání nervových korelátů zpracování pohlavních stimulů při noradrenergních (reboxetinových) a antidopaminergních (amisulpridových) medikacích u zdravých jedinců jsme chtěli doplnit výsledky našich předchozích výzkumů týkajících se nervového dopadu serotonergních a dopaminergních principů na sexuální fungování () a dále charakterizovat monoaminergní mechanismy týkající se sexuálního fungování a zpracování podnětů v novém vzorku zdravých mužů.

Materiály a metody

Účastníci

Zkoumali jsme 20 zdravé, heterosexuální, mužské, praváky pod subchronickou medikací s amisulpridem (AMS), reboxetinem (REB) a placebem (PLA) v náhodně vyvažovaném pořadí. Vyloučení subjektu 1 z další analýzy z důvodu mozkové patologie (gliotické léze) vede ke konečnému vzorku účastníků 19 (průměrný věk 24.0 let, SD 3.1; rozsah 20 – 32). Účastníci byli přijati osobní komunikací nebo písemnými reklamami v areálu univerzity v Ulmu. Před zahájením studie obdržel každý účastník kompletní lékařské hodnocení, včetně anamnézy, fyzického vyšetření a strukturovaného klinického rozhovoru pro psychiatrické poruchy osy I DSM-IV. Účastníci s jakoukoli současnou nebo minulou psychiatrickou poruchou pozorovanou při psychiatrickém průzkumu s otevřenými otázkami jednoho ze studijních lékařů (HG nebo BA) nebo se symptomy kódovanými jako „přítomné“ nebo „podprahové“ v kterémkoli z modulů psychiatrických poruch DSM-IV Axis I by byly ze studie vyloučeny. Byly provedeny laboratorní krevní testy a elektrokardiogramy, aby se vyloučila patologie ledvin, jater nebo srdce. Dalšími vylučovacími kritérii byly jakékoli vážné všeobecné zdravotní stav, současné nebo minulé neurologické onemocnění, relevantní výchozí sexuální dysfunkce nebo sexuální poruchy, užívání nelegálních drog a nadměrná konzumace kofeinu nebo alkoholu. Po náboru byly německé verze hodnoceny základní depresivní příznaky () střediska deprese stupnice epidemiologických studií (). Dotazník sexuální funkce Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ; ) byla podávána za účelem vyhodnocení výchozího sexuálního zájmu, sexuálního vzrušení, schopnosti dosáhnout orgasmu, schopnosti dosáhnout a udržet erekci a celkové sexuální uspokojení před studiem. Podle protokolu studie byl dotazník upraven tak, aby posoudil změny subjektivního sexuálního fungování pouze za poslední týden medikace (). Po zařazení jedinci předložili souhrnné skóre tohoto specifického dotazníku kolem 10 (průměr 10.7; SD 1.7), což ukazuje na narušené subjektivní sexuální fungování.

Studii schválila místní etická komise Univerzity Ulm a všichni účastníci dali písemný informovaný souhlas v souladu s Helsinskou deklarací.

Návrh studie a postupy

V rámci randomizovaného, ​​dvojitě zaslepeného, ​​placebem kontrolovaného, ​​v rámci kříženého návrhu subjektu, subjekty dostaly 200mg AMS (100mg dvakrát denně), 4mg REB (2mg dvakrát denně) a PLA (dvakrát denně) po 7 dní každý, oddělena promývací fází alespoň 2 týdnů. Stejně jako u našeho předchozího studijního protokolu (), tento nový vzorek subjektů byl zkoumán při různých příležitostech 3 a skenování fMRI proběhlo sedmý den léčby, 2 hodin po podání poslední tobolky. Subjekty byly požádány, aby upustily od alkoholu paralelně se studovanými léky a zejména po 3 dny před fMRI. Byli také požádáni, aby se v den skenování zdrželi kávy. Pro zajištění expozice a adherence léčiva byly po každém skenování (asi 3 hodin po příjmu léčiva) odebrány vzorky krve a analyzovány po dokončení celé studie. Průměrná plazmatická hladina amisulpridu byla 137.7ng / ml (SD 54.8) a průměrná plazmatická hladina reboxetinu byla 75.7ng / ml (SD 28.9). Hladiny krve v očekávaném rozmezí byly detekovány u každého z 19 subjektů pro obě léčiva, což ukazuje, že dodržování příjmu léčiva bylo u všech subjektů konzistentní.

Další dotazníky

Sexuální funkce během minulého týdne s příjmem léku nebo placeba byla hodnocena pomocí MGH-SFQ po každém skenování. MGH-SFQ se skládá z 5 otázek s hodnocením od 1 do 6. Kumulativní hodnocení se pohybuje od 5 (minimální hodnota: zlepšení sexuální funkce) nad 10 (sexuální funkce beze změny ve srovnání s normální) do 30 (maximální hodnota: sexuální funkce výrazně narušená ve srovnání s normální). Hodnocení <2 pro jednotlivé otázky nebo kumulativní skóre> 10 naznačují subjektivně narušené sexuální funkce (podrobnosti viz ; ). Vedlejší účinky léků byly hodnoceny jedním ze studijních lékařů (HG nebo BA) v rámci lékařského rozhovoru s otevřenými otázkami a strukturovanou částí (škála vedlejších účinků UKU, ) v každé relaci. Uklidňující účinky léku byly hodnoceny pomocí Stanfordovy stupnice spánku (SSS; ). Pro analýzu výsledků dotazníku byly vypočteny analýzy rozptylu (ANOVA) a post-hoc Newman Keulsovy testy.

fMRI Stimuli

Erotické a neutrální videoklipy byly použity pro prodlouženou vizuální stimulaci v rámci standardního blokového designu jako v předchozím experimentu (). Erotické videoklipy byly extrahovány z komerčních filmů pro dospělé a zobrazovaly sexuální interakce (mazlení, orální sex, vaginální styk) mezi muži 1 a 1 nebo 2. Neutrální videoklipy ukazovaly muže a ženy v emočně neutrálních neerotických interakcích. Erotické a neutrální podněty byly sladěny podle barvy, počtu a pohlaví subjektů interagujících, délky interakce a toho, zda byly zobrazené subjekty oblečené nebo nahé. Devět videoklipů každé z podmínek 2 bylo prezentováno po každých 20 sekund, oddělených fixační periodou 20, což vedlo k celkové délce paradigmatu 720 sekund. Videoklipy byly prezentovány pomocí videoher kompatibilních s magnetickou rezonancí v pseudonáhodném pořadí s maximem 2 po sobě jdoucích klipů stejného stavu. Pořadí stejných segmentů videa bylo vyváženo napříč subjekty a léky.

fMRI Akvizice

Anatomické objemové obrazy T1 (voxely 1 x 1 x 1 mm) a funkční obrazy magnetické rezonance byly získány pomocí zobrazovacího systému magnetické rezonance 3T pouze pro hlavu (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Německo). Bylo získáno 64 příčných řezů s velikostí obrazu 64 × 192 pixelů a zorným polem 3 mm. Tloušťka řezu byla 0.75 mm s mezerou 3 mm, což mělo za následek velikost voxelů 3x3.75xXNUMX mm.

Řezy byly orientovány strměji než bicommissurální linie pod úhlem -15 ° mezi příčnými a koronálními rovinami, aby se minimalizovalo riziko susceptibility v bazálních strukturách mozku včetně subkortikálních oblastí zájmu (amygdala, bazální ganglie a spodní prefrontální regiony). Vzhledem ke sníženému počtu plátků v důsledku poměrně krátké doby opakování (TR) 1.5 sekund nedošlo k úplnému pokrytí mozkem. Funkční obrazy byly zaznamenány pomocí T2 * -citlivého gradientu echo-planárního zobrazení s ozvěnou ozvěny měřením změn v kontrastu BOLD. Během prohlížení videoklipů při TR v milisekundách 487 (TE 1500 milisekund, úhel překlopení 35 °) bylo získáno celkem 90 svazků. První snímky 7 byly získány, aby umožnily saturační efekty T1, a později zahozeny. Dvě další akvizice obrázků na samém začátku každé sekvence a neuložené na disk přidané do vyrovnávacího času T1 (3 sekund). Na konci skenování byl získán strukturální obraz vážený T1 s vysokým rozlišením administrací magneticky připravené sekvence rychlého získání gradientu echo (TR = 2300 milisekund, TE = 3.93 milisekund, doba inverze = 1100 milisekund, úhel převrácení = 12 °, FoV = 256mm, velikost matice: 256 x 256, objem voxelu = 1mm3, orientace řezu: sagittal; doba skenování = 517 sekund).

Analýza fMRI

Předběžné zpracování obrazu a statistické analýzy byly provedeny za použití statistického parametrického mapování (Wellcome Department, Londýn, Velká Británie) s modelem náhodných efektů pro skupinové analýzy. Data z každé relace byla předběžně zpracována včetně načasování řezů, opětovného zarovnání a normalizace do standardní šablony (Montreal Neurological Institute) s prostorovým rozlišením 2x2x2mm3. Vyhlazení bylo aplikováno pomocí izotropního gaussovského jádra 8-mm FWHM. Vlastní autokorelace byly způsobeny AR (1) a nízkofrekvenční drifty byly odstraněny pomocí vysokofrekvenčního filtrování.

Analogicky jako byly pro každý subjekt provedeny analýzy první úrovně. Podle obecného lineárního modelu jsme definovali 2 regresory pro analýzu každého ze 2 typů video stimulů (erotických, nereotických). Video bloky byly modelovány jako včasné prodloužené události o 20 sekund a konvolvovány s funkcí hemodynamické odezvy. V jednotlivých modelech bylo zahrnuto také 6 parametrů zarovnání modelování zbytkového pohybu. Žádná z časových řad neobsahovala pohyby 1 mm a více v žádném směru ani rotace> 1 stupně mezi po sobě jdoucími objemy. Jednotlivé kontrastní obrazy pro erotické a neerotické podmínky byly poté zahrnuty do skupinové analýzy druhé úrovně s použitím modelu ANOVA s podmínkou (erotickou / neerotickou) jako prvním faktorem. Jako druhý faktor se 3 úrovněmi byla přidána léčba (PLA / AMS / REB) k testování významných interakčních účinků léčby na kontrast erotických a nereotických podnětů. Třetí faktor modeloval rozptyl související s předmětem.

Účinky léčby byly analyzovány výpočtem interakcí mezi podmínkami léčby 1 a sledovaly interakce mezi aktivní látkou 1 a aktivním stavem 1 ve srovnání s placebem 1 a kontrolním stavem 1 (erotické, neerotické; placebo, verum). S ohledem na jednostrannost t-kontrastů byly účinky považovány za významné při statistickém prahu P<0.0025, nekorigováno na úrovni voxelů a rozsah shluku nejméně 419 souvisle významných voxelů odpovídající úrovni P<0.05, chyba rodiny (FWE) opravená na úrovni klastru.

Abychom prozkoumali významné korelace mezi účinky léčby fMRI a individuálním subjektivním sexuálním fungováním, dále jsme vypočítali mnohonásobnou regresní analýzu zahrnující každou z podskupin 5 MHG-SFQ v masce významné interakce mezi podmínkami. Závislé proměnné byly individuální odhady parametrů interakce mezi jednotlivými léčbami z kontrastního placeba proti reboxetinu. Regresory byly rozdílné skóre každého jednotlivce mezi placebem a reboxetinem pro každou z podskupin 5. Jednosměrné t-kontrasty byly použity k testování významných regresních účinků. Účinky byly považovány za významné na úrovni P<0.0025 na úrovni voxelů a rozsah shluku nejméně 16 souvisle významných voxelů v masce, což odpovídá úrovni P<0.05, FWE opraveno na úrovni klastru.

výsledky

Dotazníky

Průměrné součet skóre 8.0 (SD 6.04) střediska epidemiologických studií neuvedl u účastníků žádné relevantní depresivní symptomy.

Nežádoucí účinky hodnocené škálou vedlejších účinků UKU se neobjevily u následujících proměnných: prodloužené trvání spánku, zvýšená aktivita snů, dystonie, rigidita, hypokineze / akineze, hyperkinezická logika, třes, akathisie, epileptické záchvaty, parestézie, zvýšené salivace, průjem, poruchy močení, polyurie / polydipsie, ortostatické závratě, palpitace / tachykardie, zvýšená tendence k pocení, vyrážka, svědění, fotocitlivost, zvýšená pigmentace, přírůstek hmotnosti, úbytek na váze, galaktorea a gynekomastie. Alespoň jedna indikace vedlejšího účinku u každého léčiva byla uvedena u následujících položek, zatímco rozdíly mezi léčbami nebyly významné: potíže s koncentrací (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), astenie / bolestivost / zvýšená únava (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), ospalost / sedace (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), selhání paměti (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), deprese (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), emoční lhostejnost (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), poruchy ubytování (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), nevolnost / zvracení (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), zácpa (F2,36) = 0.08; P= 0.924) a (napětí) bolesti hlavy (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Významné rozdíly mezi léčbami byly pozorovány pro vedlejší účinky 3: snížená slinění (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), vnitřní nepokoje (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) a zkrácenou dobu spánku (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Post-hoc testování ukázalo sníženou salivaci při reboxetinu (REB) ve srovnání s placebem (P= 0.033) a amisulprid (P= 0.013), zatímco amisulprid (AMS) se nelišil od placeba (P> 0.05). Vnitřní nepokoje byly také patrnější u REB ve srovnání s AMS (P= 0.032), ale nikoli ve vztahu k placebu (P= 0.067); AMS a placebo se opět nelišily (P> 0.05). Ve studii REB byla hlášena zkrácená doba spánku ve srovnání s placebem (P= 0.006) a AMS (P= 0.004), zatímco doba spánku se u AMS ve srovnání s placebem významně nelišila (P> 0.05). V této souvislosti je třeba poznamenat, že ANOVA pro opakovaná měření neprokázala žádný významný léčebný účinek na sedaci nebo ospalost bezprostředně po skenování fMRI (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; podrobnosti viz tabulka S1).

Průměrné celkové skóre v MHG-SFQ po zápisu bylo 10.7 (SD 1.70) a 11.7 (SD 2.50) pod placebem. Párové t-testování neodhalilo žádný významný rozdíl mezi skóre placeba a skóre zápisu (t (18) = - 1.55; P= 0.138) a data MGH-SFQ po zápisu nebyla dále zvažována. Účinky léčby na součet skóre v MHG-SFQ byly významné (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Post-hoc testy (Newman Keuls) potvrdily zhoršené sexuální funkce v rámci reboxetinu SNRI ve srovnání s oběma placebem (P= 0.002) a amisulprid (P= 0.003). Sexuální funkce v rámci antidopaminergního léčiva amisulpridu se nelišila od placeba (P= 0.850). Vzhledem k různým dílčím měřítkům (Tabulka 1), reboxetin měl škodlivé účinky na placebo nebo amisulprid na sexuální vzrušení, orgasmus a schopnost dosáhnout / udržet erekci. Snížení sexuální spokojenosti bylo také pozorováno u reboxetinu ve srovnání s amisulpridem, ale ne ve srovnání s placebem. Srovnání mezi amisulpridem a placebem neodhalila významné rozdíly v žádné z podskupin (Obrázek 1A-B).

Tabulka 1. 

Výsledky ANOVA s faktorem „Léčba“ (Reboxetin / Amisulpride / Placebo) na průměrných hodnoceních skupiny za každou subškálu MGH-SFQ.
Obrázek 1. 

A, průměrné celkové skóre (SD) v dotazníku pro sexuální funkce v Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ). Celkově bylo subjektivní sexuální fungování významně (P<0.05) zhoršeno pod reboxetinem ve srovnání s placebem a amisulpridem. Sexuální ...

Výsledky fMRI

Hlavní efekty

Opakování předchozích výsledků (), hlavní účinky erotické vizuální stimulace pod placebem (erotické mínus neerotické videoklipy) v tomto vzorku se výrazně projevily (P<0.05 korigovaná na úrovni FWE klastru) zvýšení nervových aktivací v horním a dolním spánkovém gyrusu, středním okcipitálním gyrus, dolním parietálním laloku, dolním frontálním gyrus, precentrálním gyrus, insula, hipokampus, střední mozek (zahrnující části substantia nigra), putamen a kádové jádro.

Účinky léčby

Významné interakce mezi jednotlivými léčbami byly nalezeny pro shluk obsahující pravé jádro kaudátu a části pravého předního putamenu a jádra lentiformy. Post-hoc testy potvrdily, že tyto účinky souvisejí s atenuovanými nervovými aktivacemi při reboxetinu ve srovnání s placebem (viz Tabulka 2; Obrázek 2A-B). Invertované testování t-kontrastu na zvýšenou nervovou aktivaci pod reboxetinem proti placebu neodhalilo žádné významné účinky. Kromě toho nebyly získány žádné významné výsledky při porovnávání placeba proti amisulpridu nebo amisulpridu proti reboxetinu, a to ani při mírnější statistické prahové hodnotě P<0.025 a bez klastrových oprav.

Tabulka 2. 

Významná interakce mezi jednotlivými stavy při kontrastu placeba minus reboxetin pro kontrast erotické minus neerotické stimulace (ANOVA; P <0.0025, nekorigováno na úrovni voxelu a rozsah klastru nejméně 419 souvisle ...
Obrázek 2. 

A, Významná interakce mezi placebem a reboxetinem v pravém jádru kaudátu zobrazená na sagitálních a příčných řezech na vrcholu voxelu (P<0.0025, nekorigováno na úrovni voxelů a rozsah shluku nejméně 419 souvisle významných ...

Korelační analýzy

Byla vypočtena vícenásobná regresní analýza, aby se testovaly vztahy subjektivně prožívaných změn v sexuálním fungování a diferenciálních fMRI aktivací pod SNRI reboxetinem proti placebu. Odhalili jsme významnou částečnou korelaci uvnitř ventrální části pravého caudátového jádra (průměrný koeficient částečné korelace) r= 0.709, P = 0.05 FWE opraveno na úrovni clusteru; počet voxelů: 22; maximální hodnota Z: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) s MGH-SFQ dílčím „sexuálním zájmem“, což naznačuje, že snížená nervová aktivace byla doprovázena sníženým sexuálním zájmem (Obrázek 3). Žádná z ostatních podskupin MGH-SFQ významně korelovala s rozdíly v aktivaci fMRI.

Obrázek 3. 

Výsledky vícenásobné regresní analýzy dat fMRI a MGH-SFQ subcale jako regresorů v masce obsahující voxely s významnou interakcí placebo-by-reboxetin (skutečná velikost klastru: 565). Významná korelace (střední částečná korelace) ...

Diskuse

Rozšíření našeho předchozího vyšetřování () na nervových korelátech sexuální stimulace pod serotonergními a dopaminergními léky, v této studii jsme se zaměřili na účinky noradrenergních a antidopaminergních léků v novém vzorku subjektů. V rámci dvojitě slepého, placebem kontrolovaného, ​​kříženého návrhu jsme zkoumali zdravé dobrovolníky mužského pohlaví 19 pomocí zavedeného úkolu erotického videoklipu při podávání noradrenergního léku reboxetinu, antidopaminergního činidla amisulpridu a placeba. Reboxetin snížil subjektivní hodnocení sexuálního fungování ve srovnání s placebem i amisulpridem, zatímco hodnocení sexuálního fungování se u amisulpridu nezměnila. Konkrétně sexuální vzrušení a schopnost dosáhnout orgasmu a dosáhnout a udržet erekci byly ovlivněny reboxetinem v porovnání s placebem a amisulpridem.

fMRI během erotické stimulace replikoval významné aktivace mozkových oblastí, které již byly hlášeny v předchozích studiích (; ; ; ; ; ; ), čímž podporuje spolehlivost funkční výzvy. Významné interakce mezi jednotlivými stavy souvisely výhradně s reboxetinem (SNRI), pokud jde o sníženou aktivaci pravého jádra kaudátu ve srovnání s placebem a amisulpridem. Navíc aktivační změny ve ventrální části jádra kaudátu korelovaly se změnami subjektivních hodnocení sexuálního zájmu. Spolu s nezměněnými údaji o chování nebyly pozorovány žádné významné léčebné účinky na nervovou aktivaci po erotické stimulaci pro AMS ve vztahu k PLA.

Vzhledem k úloze dopaminu při zpracování sexuálních podnětů (; ) a antidopaminergní vlastnosti (; ) amisulpridu, byly očekávány výraznější účinky, než byly pozorovány (Obrázek 2B). Tato absence větších účinků se pravděpodobně spojí s farmakologickými vlastnostmi léku závislými na dávce (). Antipsychotické účinky amisulpridu byly hlášeny u vysokých dávek od přibližně 400 do 600mg / d, což vedlo ke spolehlivému D2 obsazenost receptoru (). Zprávy však naznačují antidepresivní účinnost při nižších dávkách 50 až 200mg / d (jak se používá v naší studii) blokováním presynaptických dopaminových autoreceptorů (; ; ). Tyto mírné prodopaminergní účinky mohou být příčinou nedostatečného poškození sexuálního fungování v našem vzorku. Jako další možné vysvětlení, současné dávkování amisulpridu nemusí mít dostatečně zvýšené plazmatické hladiny prolaktinu, které jsou běžně spojeny se sexuální dysfunkcí související s amisulpridem () a mohou uplatňovat své účinky spíše periferními než centrálními dopaminergními cestami.

Protože noradrenergní látka reboxetin byla hlášena příznivě, pokud jde o sexuální dysfunkce spojené s antidepresivními léky (; ), spíše jsme očekávali méně škodlivé účinky tohoto léku, než jsme pozorovali. Předchozí zprávy o prodlouženém orgasmu (), erektilní dysfunkce a spontánní ejakulace (; ) a také anorgasmie () v rámci reboxetinu jsou v souladu se současnými výsledky. Za předpokladu převráceného vztahu u-křivky může zvýšení noradrenergní neurotransmise nad optimální již vyvážený, zdravý systém NA souviset s poklesem sexuálního fungování, podobně jako v předchozích výsledcích, kdy nadměrná stimulace NA negativně ovlivnila kognitivní fungování u zdravých subjektů ().

Funkčně byly významné léčebné účinky na nervové aktivace omezeny na pravé jádro kaudátu s oslabenými nervovými aktivacemi pod reboxetinem SNRI ve srovnání s placebem nebo amisulpridem. Aktivace jádra caudate byla důsledně zapojena do aspektů sociálního chování, romantické lásky a zpracování erotických podnětů (; ; ; ) s lateralizací doprava jako v naší studii (; ). Navíc v předchozích studiích byla opatření ke zvýšení turgidity a erekce penisu spojena se zvýšenou nervovou aktivací jádra caudátu (; ). Během erotické stimulace byla aktivace jádra caudate spojena s cíleným chováním a odměnou (). Ačkoli aktivita v nejvíce ventrálních částech striata, zejména v těch, které tvoří jádro accumbens, je obvykle spojena s očekáváním a přijetím pobídek, nedávné šetření u zdravých jedinců () by mohly spojovat různé aspekty odměňování vs. motivační zpracování s diferenciální aktivací podél kaudátu. Dorsální striatální aktivace se zvýšila s motivací, zatímco zvyšující se aktivace větších částí jádra se zvyšovala s odměnou. Proto naše zjištění snížené aktivace kaudátu za reboxetinu a korelace snížené aktivace se sníženým sexuálním zájmem mohou vyjadřovat převážně motivační aspekty erotické stimulace. V souladu s touto interpretací odhalila nedávná studie o účincích reboxetinu při podobných dávkách a také u zdravých osob neovlivněnou ventrální striatální aktivitu při zpracování odměňujících potravinových podnětů ().

Protože striatum u lidí není významně inervováno noradrenergními neurony (), oslabené nervové aktivace v kaudátu pod SNRI s největší pravděpodobností odrážejí nepřímý účinek zvýšených hladin NA. Reciproční interakce mezi dopaminem a systémem NA () a inhibiční účinek NA na dopaminergní neurony () může poskytnout vysvětlení zde.

Omezení

V této studii byli vyšetřováni pouze muži, aby nedošlo k ovlivnění výsledků v důsledku hormonálních variací souvisejících s menstruačním cyklem u žen (např. ). Proto nelze současné výsledky snadno přenést do ženského vzorku, což by vyžadovalo další studii, která by výslovně kontrolovala hormonální stav. Zkrácené trvání spánku pod reboxetinem jako očekávaný vedlejší účinek noradrenergického činidla by mohlo představovat možný faktor, který by narušoval získávání dat v rámci funkční výzvy. Výsledky ze SSS okamžitě získané po skenování fMRI však nenaznačují, že by ospalost nebo sedace hrály významnou roli. Ve srovnání se subjektivním hodnocením při zápisu jsme pozorovali mírné, i když nevýznamné zvýšení skóre součtu MGH-SFQ již pod placebem, což může naznačovat, že informace o domnělých vedlejších účincích mohly vyvolat nějakou formu očekávaných účinků i v případě placeba. Takové očekávané účinky by však oportunisticky ovlivnily rozdíly mezi verem a placebem, pouze pokud by tyto účinky snížily skóre MGH-SFQ pod placebem, což by vedlo ke zkreslenému zvýšení mezi verumem a placebem. Mírné zvýšení skóre MGH-SFQ hovoří proti této možnosti.

Ačkoli údaje z dotazníku mohou dobře informovat o subjektivních zkušenostech se sexuálním fungováním, měla by se v budoucích studiích na stejné téma dodatečně zvážit objektivní měření aspektů sexuální odpovědi, např. Turgidity penisu. V podobném duchu by mohlo být užitečné doplnit objektivní měření příjmu alkoholu k doplnění verbálních zpráv o dodržování protokolu studie, zejména při vyšetřování mladých a zdravých vysokoškolských studentů. A konečně, další výzkumy by mohly zvážit různé dávky stejného léčiva v jednom experimentu pro zkoumání účinků závislých na dávce, které by mohly vysvětlit neexistenci interakčního účinku při relativně nízké dávce amisulpridu.

Proč investovat do čističky vzduchu?

V rámci dvojitě slepého, placebem kontrolovaného křížení jsme zkoumali nervové koreláty zpracování erotických stimulů u zdravých jedinců pod noradrenergním antidepresivním reboxetinem a antagonistou dopaminu amisulpridem, abychom prozkoumali účinky léků nezávislé na jiných změnách sexuální funkce souvisejících s onemocněním tyto léky. Nízkodávkový amisulprid nezměnil subjektivní hodnocení sexuálního fungování, a proto nervové aktivace zůstaly nedotčeny, což může souviset s možnými prodopaminergními účinky při nízkých dávkách tohoto léčiva. U reboxetinu noradrenergních látek jsme pozorovali subjektivně narušené sexuální funkce u zdravých jedinců doprovázené oslabenými nervovými aktivacemi uvnitř jádra caudate, které mohou odrážet snížené motivační aspekty zpracování erotických stimulů u noradrenergních látek.

Doplňkový materiál

Další materiály, které doprovázejí tento dokument, navštivte http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Prohlášení o zájmu

Všichni autoři prohlašují, že v souvislosti s popsanou prací neexistují konkurenční finanční zájmy nebo financování. C. Metzger a M. Walter byli podporováni SFB-779.

Poděkování

Děkujeme prof. Dr. C. Hiemkeovi a jeho zaměstnancům na Univerzitě v Mainzu (Německo), katedře psychiatrie a psychoterapie, za měření hladiny léků v séru.

Reference

  • Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Gren G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Neurální koreláty sexuální dysfunkce související s antidepresivy: placebem kontrolovaná studie FMRI u zdravých mužů pod subchronickým paroxetinem a bupropionem. Neuropsychofarmakologie 36: 1837 - 1847. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Abler B, Grin G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modulace frontostriatální interakce je v souladu se sníženým zpracováním primární odměny u serotonergních léčiv. J Neurosci 32: 1329 - 1335. [PubMed]
  • Abler B, Kumpfmaller D, Grin G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Neurální koreláty erotické stimulace pod různými hladinami pohlavních hormonů žen. PLoS One 8: e54447. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Andrade C. (2013). Nízkodávkový amisulprid a zvýšení hladiny prolaktinu v séru. J Clin Psychiatry 74: e558 - 560. [PubMed]
  • Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Aktivace mozku a sexuální vzrušení u zdravých heterosexuálních mužů. Mozek 125: 1014 - 1023. [PubMed]
  • Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Odměna, motivace a emoční systémy spojené s ranou fází intenzivní romantické lásky. J Neurofyziol 94: 327 - 337. [PubMed]
  • Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30 - 36.
  • Baldwin D, Mayers A. (2003). Sexuální vedlejší účinky antidepresiv a antipsychotik. Adv Psychiatr Treat 0: 202 – 210.
  • Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Řešení sexuální dysfunkce během dvojitě zaslepené léčby závažné deprese reboxetinem nebo paroxetinem. J Psychopharmacol 20: 91 – 96. [PubMed]
  • Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Snížená sexuální dysfunkce vznikající při léčbě jako potenciální cíl ve vývoji nových antidepresiv. Depress Res Treat 2013: 256841. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Bartels A, Zeki S. (2004). Neurální koreláty mateřské a romantické lásky. Neuroimage 21: 1155 – 1166. [PubMed]
  • Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulprid se váže s vysokou afinitou na klonované dopaminové D (3) a D (2) receptory. Eur J Pharmacol 432: 143 – 147. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Nedostatek sexuální dysfunkce se selektivním inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu reboxetinem během léčby závažné depresivní poruchy. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Nedostatek sexuální dysfunkce se selektivním inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu reboxetinem během léčby závažné depresivní poruchy. Int Clin Psychopharmacol 18: 151 – 156. [PubMed]
  • Coleman CC, král BR, Bolden-Watson C, kniha MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). Placebem kontrolované srovnání účinků bupropionu s trvalým uvolňováním a fluoxetinu na sexuální fungování. Clin Ther 23: 1040 – 1058. [PubMed]
  • El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Relevance interakce norepinefrin-dopamin v léčbě závažné depresivní poruchy. CNS Neurosci Ther 16: e1 – 17. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Cyklus lidské sexuální odezvy: důkazy zobrazující mozek spojující sex s jinými potěšeními. Prog Neurobiol 98: 49 – 81. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Neurální koreláty monitorování chyb modulované atomoxetinem u zdravých dobrovolníků. Biol Psychiatry 69: 890 – 897. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modulace aktivace sítě pozornosti pod antidepresivy u zdravých jedinců. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219 – 1230. [PubMed]
  • Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Sexuální dysfunkce související s antidepresivy: perspektivy z neuroimagingu. Pharmacol Biochem Behav 121: 138 – 145. [PubMed]
  • Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Křížové rozhovory mezi dopaminergními a noradrenergními systémy v krysí ventrální tegmentální oblasti, locus ceruleus a dorzálním hippocampu. Mol Pharmacol 74: 1463 – 1475. [PubMed]
  • Haberfellner EM. (2002). Sexuální dysfunkce způsobená reboxetinem. Farmakopsychiatrie 35: 77 – 78. [PubMed]
  • Haddád PM, Sharma SG. (2007). Nežádoucí účinky atypického antipsychotického diferenciálního rizika a klinické důsledky. CNS Drugs 21: 911 – 936. [PubMed]
  • Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu antidepresivum reboxetin: farmakologický a klinický profil. CNS Drug Rev 10: 23 – 44. [PubMed]
  • Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Jak se benzamidový antipsychotický amisulprid dostane do mozku? In vitro přístup porovnávající amisulprid s klozapinem. Neuropsychofarmakologie 28: 1916 – 1922. [PubMed]
  • Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Německo.
  • Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Kvantifikace ospalosti: nový přístup. Psychofyziologie 10: 431 – 436. [PubMed]
  • Labbate LA, Lare SB. (2001). Sexuální dysfunkce u psychiatrických ambulancí mužů: platnost dotazníku sexuální funkce Massachusetts General Hospital. Psychoterapie Psychosom 70: 221 – 225. [PubMed]
  • Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Účinnost a snášenlivost reboxetinu ve srovnání s citalopramem: dvojitě zaslepená studie u pacientů se závažnou depresivní poruchou. J Clin Psychopharmacol 26: 121 – 127. [PubMed]
  • La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Sexuální dysfunkce související s psychotropními drogami: kritická přehledová část II: antipsychotika. Farmakopsychiatrie 46: 201 – 208. [PubMed]
  • Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Stupnice hodnocení vedlejších účinků UKU. Nová komplexní stupnice hodnocení psychotropních léčiv a průřezová studie vedlejších účinků u pacientů léčených neuroleptiky. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1 – 100. [PubMed]
  • McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Snížené nervové zpracování averzivních a odměňujících podnětů během léčby selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu. Biol Psychiatry 67: 439 – 445. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). Vysoké pole FMRI odhaluje thalamocortical integraci segregovaného poznávacího a emočního zpracování v mediodorsal a intralaminar thalamic jádra. Přední Neuroanat 1: 138 1 – 17. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Odloučení motivace od odměny v lidské striatální činnosti. J Cogn Neurosci 26: 1075 – 1078. [PubMed]
  • Montgomery SA. (2002). Dopaminergní deficit a úloha amisulpridu při léčbě poruch nálady. Int Clin Psychopharmacol 17: S9 – 15; diskuse S16 – 17. [PubMed]
  • Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). Dopamin moduluje aktivitu systému odměn během podvědomého zpracování sexuálních podnětů. Neuropsychofarmakologie 37: 1729 – 1737. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • O'Flynn R, Michael A. (2000). Spontánní ejakulace indukovaná reboxetinem. Br J Psychiatrie 177: 567 – 568. [PubMed]
  • Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Nový potenciál funkční MRI závislé na hladině oxygenace krve (BOLD) pro hodnocení mozkových center erekce penisu. Int J Impot Res 13: 73 – 81. [PubMed]
  • Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipsychoticky indukovaná sexuální dysfunkce a její řízení. World J Mens Health 30: 153 – 159. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Psychofarmakologický profil amisulpridu: antipsychotikum s presynaptickou aktivitou antagonisty dopaminového receptoru D2 / D3 a limbickou selektivitou. J Pharmacol Exp Ther 280: 73 – 82. [PubMed]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Chyby predikce závislé na dopaminu podporují chování při hledání odměny u lidí. Příroda 442: 1042 – 1045. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  • Radloff L. (1977). Měřítko CES-D: stupnice deprese vlastní zprávy pro výzkum v obecné populaci. Appl Psychol Measurement 1: 385 – 401.
  • Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Mozkové zpracování vizuálních sexuálních podnětů u mužů. Hum Brain Mapp 11: 162 – 177. [PubMed]
  • Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Během defekace a močení vyvolala reboxetin erektilní dysfunkci a spontánní ejakulaci. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548 – 550. [PubMed]
  • Smeraldi E. (1998). Amisulprid versus fluoxetin u pacientů s dystymií nebo velkou depresí u parciální remise: dvojitě slepá srovnávací studie. J Affect Disord 48: 47 – 56. [PubMed]
  • Tanum L. (2000). Reboxetin: snášenlivost a bezpečnostní profil u pacientů s velkou depresí. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37 – 40. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategie pro řízení sexuální dysfunkce vyvolané antidepresivy: systematický přezkum randomizovaných kontrolovaných studií. J Affect Disord 88: 241 – 254. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategie pro řízení sexuální dysfunkce vyvolané antidepresivy. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
  • Wallman MJ, Gagnon D, rodič M. (2011). Serotoninová inervace lidských bazálních ganglií. Eur J Neurosci 33: 1519 – 1532. [PubMed]
  • Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). FMRI s vysokým rozlišením subkortikálních oblastí během vizuální erotické stimulace v 7 T. MAGMA 21: 103 – 111. [PubMed]
  • Whisky E, Taylor D. (2013). Přehled nepříznivých účinků a bezpečnosti noradrenergních antidepresiv. J Psychopharmacol 27: 732 – 739. [PubMed]