Cocaine Cues a dopamin v dorzálním striatu: Mechanismus toužení po závislosti na kokainu (2006)

Komentáře: Aktivace cue tak velká, že užívá kokain (dorzální striatum)

  1. Christopher Wong3

+Zobrazit affiliations

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstraktní

Schopnost zneužívání drog zvyšovat dopamin v nucleus accumbens je základem jejich posilovacích účinků. Předklinické studie však ukázaly, že při opakované expozici léku neutrální stimuly spárované s léčivem (podmíněné podněty) začnou samy zvyšovat dopamin, což je efekt, který by mohl být základem pro chování při hledání drog. Zde testujeme, zda dochází ke zvýšení dopaminu podmíněných podnětů u lidí závislých na kokainu a zda je to spojeno s touhou po drogách. Testovali jsme osmnáct osob závislých na kokainu pomocí pozitronové emisní tomografie a [11C] racloprid (dopamin D2 radioligandu citlivého na konkurenci s endogenním dopaminem). Změřili jsme změny dopaminu porovnáním specifické vazby [11C] racloprid, když subjekty sledovaly neutrální video (přírodní scény) versus, když sledovaly video z kokainu (scény subjektů kouřících kokain). Specifická vazba [11C] racloprid v dorzálním (caudate a putamen), ale nikoliv ve ventrálním striatu (ve kterém se nachází nucleus accumbens) byl signifikantně snížen ve stavu kokainového cue a velikost této redukce korelovala s vlastními hlášeními o touze. Subjekty s nejvyšším skóre příznaků abstinenčních příznaků a závažnosti závislosti, u nichž bylo prokázáno, že předpovídají výsledky léčby, měly navíc největší změny dopaminu v dorzálním striatu. To poskytuje důkazy o tom, že dopamin v dorzálním striatu (oblast zapletená do učení návyku a v iniciaci činnosti) je zapojen do touhy a je základní složkou závislosti. Protože touha je klíčovým přispěvatelem k relapsu, strategie zaměřené na inhibici zvýšení dopaminu z podmíněných reakcí budou pravděpodobně terapeuticky přínosné pro závislost na kokainu.

Úvod

Léky zneužívání zvyšují dopamin (DA) v nucleus accumbens (NAc), což je efekt, o kterém se předpokládá, že je základem jejich posilovacích účinků (Di Chiara a Imperato, 1988; Koob a Bloom, 1988). Tento akutní účinek však nevysvětluje intenzivní touhu po léku a nutkavé užívání, které se vyskytuje, když jsou závislí jedinci vystaveni drogovým podnětům, jako jsou místa, kde drogu užívali, osoby, s nimiž došlo k předchozímu užívání drog, a vybavení používané k užívání drog. podávat lék. Touha vyvolaná cue je kritická v cyklu relapsu závislosti (O'Brien a kol., 1998). Nicméně, po více než desetiletí zobrazovacích studií v cue-elic vyvolané touze, jeho základní mozková neurochemie je stále neznámá (Childress a kol., 2002). Protože DA je neurotransmiter zapojený s odměnou as predikcí odměny (Wise a Rompre, 1989; Schultz a kol., 1997), Uvolňování DA pomocí lékových tágů je silným kandidátským substrátem pro cravem vyvolanou touhu. Studie na laboratorních zvířatech tuto hypotézu podporují: když jsou neutrální stimuly spárovány s odměňujícím lékem, získají s opakovanými asociacemi schopnost zvyšovat DA v NAc a v dorzálním striatu (stávají se podmíněnými podněty) a tyto neurochemické reakce jsou spojeny s drogami - hledání chování u hlodavců (Di Ciano a Everitt, 2004; Kiyatkin a Stein, 1996; Phillips a kol., 2003; Vanderschuren a kol., 2005; Weiss a kol., 2000). Míra, do jaké podmíněné podněty mohou vést ke zvýšení DA v mozku a korelované zvýšení subjektivních zkušeností s touhou po drogách, nebylo u lidských subjektů zkoumáno. Zobrazovací technologie nám nyní umožňují testovat, zda se tato zjištění z předklinických studií promítají do zkušeností osob závislých na drogách, když jsou vystaveny návykům na léky.

Zde zkoumáme hypotézu, že zvýšení DA je základem touhy, kterou trpí závislí, když jsou vystaveni návykům souvisejícím s drogami. Předpokládali jsme, že podněty kokainu by zvýšily extracelulární DA v striatu v poměru ke zvýšení touhy po kokainu a že subjekty s těžší závislostí by měly větší DA v reakci na podmíněné podněty než subjekty s méně závažnou závislostí. Pro testování této hypotézy jsme studovali subjekty závislé na kokainu 18 s pozitronovou emisní tomografií (PET) a [11C] racloprid, DA D2 receptorového ligandu citlivého na konkurenci s endogenní DA (Volkow a kol., 1994). Předměty byly testovány na samostatných dnech 2 za dvou vyvážených podmínek: při prezentaci neutrálního videa (přírodní scenérie) a při prezentaci videokazety z kokainu (scény ukazující přípravu a simulaci kouření cracku).Childress a kol., 1999). [11C] vazba raclopridu je vysoce reprodukovatelná (Volkow a kol., 1993), a bylo prokázáno, že rozdíly ve specifické vazbě mezi dvěma stavy převážně odrážejí změny vyvolané léky nebo behaviorální změny v extracelulárním DA (Breier a kol., 1997).

Materiály a metody

Předměty.

Bylo studováno osmnáct aktivních subjektů závislých na kokainu, kteří odpověděli na reklamu. Subjekty splňovaly kritéria DSM-IV (Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, čtvrté vydání) pro závislost na kokainu a byli aktivními uživateli alespoň po dobu předchozích 6 měsíců (volná báze nebo crack, nejméně „čtyři gramy“ týdně). Kritéria pro vyloučení zahrnovala současné nebo minulé psychiatrické onemocnění jiné než závislost na kokainu; minulá nebo současná anamnéza neurologických, kardiovaskulárních nebo endokrinologických onemocnění; anamnéza traumatu hlavy se ztrátou vědomí> 30 min; a současné zdravotní nemoci a drogové závislosti jiné než kokain nebo nikotin. Tabulka 1 poskytuje demografické a klinické informace o subjektech. Písemný informovaný souhlas byl získán u všech subjektů.

 

Zobrazit tuto tabulku: 

Tabulka 1. 

Demografická a klinická charakteristika subjektů

Behaviorální váhy.

K posouzení touhy po kokainu jsme použili stručnou verzi dotazníku Cocaine Craving Questionnaire (CCQ) (Tiffany a kol., 1993), který vyhodnocuje současnou touhu po kokainu (touha po použití, záměr a plánování užívání, očekávání pozitivních výsledků, očekávání úlevy od vysazení nebo stresující symptomy a nedostatek kontroly nad užíváním drog) na sedmibodovém vizuálním analogovém měřítku. Průměrné skóre bylo použito jako míra touhy po kokainu. CCQ bylo získáno před a na konci videa.

Pro posouzení závažnosti závislosti na kokainu jsme použili index závislosti závislosti (ASI) (McLellan a kol., 1992) a škály pro posuzování závažnosti kokainu (CSSA) (Kampman a kol., 1998). ASI hodnotí závažnost v sedmi doménách (drogová, alkoholová, psychiatrická, rodinná, právní, lékařská a zaměstnanecká) a byla získána při počátečním pohovoru. Průměrné měřítko tazatele v těchto sedmi doménách bylo použito jako měřítko závažnosti závislosti. CSSA měří 18 příznaků časné abstinence kokainu, které jsou hodnoceny na analogové stupnici od 0 do 7. CSSA byl získán před každým skenováním.

Skenování PET.

Použili jsme vysokorychlostní + tomograf (rozlišení 4.5 × 4.5 × 4.5 mm s poloviční maximální šířkou, řezy 63) s [11C] racloprid za použití metod popsaných výše (Volkow a kol., 1993). Stručně řečeno, emisní skeny byly zahájeny ihned po injekci 4 – 8 mCi (specifická aktivita 0.5 – 1.5 Ci / μm na konci bombardování). Dvanáct dynamických emisních skenů bylo získáno od doby injekce do 54 min. Arteriální vzorkování bylo použito pro kvantifikaci celkového uhlíku-11 a beze změny [11C] racloprid v plazmě. Subjekty byly naskenovány v 2 různých dnech s [11C] racloprid v náhodně uspořádaných podmínkách (1) při sledování videa přírodních scén (neutrální stav) a (2) při sledování videa, které zobrazovalo subjekty kouřící kokain (stav kokainu). Videa byla spuštěna 10 min před injekcí [11C] racloprid a pokračovaly po 30 min po injekci radiotraceru. Neutrální video představovalo neopakovatelné segmenty příběhů přírody a video kokain-cue představovalo nonrepeating segmenty zobrazovat scény, které simulovaly nákup, přípravu a kouření kokainu.

Analýza obrazu.

Pro identifikaci regionu jsme shrnuli časové rámce z obrazů pořízených z 10 – 54 min a přeřízli je podél mezilehlé roviny. Roviny byly přidány ve skupinách po dvou, aby se získaly 12 roviny zahrnující caudate, putamen, ventrální striatum a cerebellum, které byly měřeny na čtyřech, třech, jedné a dvou rovinách. Pravé a levé oblasti byly zprůměrovány. Tyto oblasti byly promítnuty do dynamických skenů pro získání koncentrací C-11 versus čas. Křivky časové aktivity pro tkáňovou koncentraci spolu s křivkami časové aktivity pro nezměněnou stopu v plazmě byly použity pro výpočet přenosové konstanty [11C] racloprid z plazmy do mozku (K1) a distribuční objemy (DVs), které odpovídají rovnovážnému měření poměru koncentrace tkáně ke koncentraci v plazmě, ve striatu a cerebellu, za použití metody grafické analýzy pro reverzibilní systémy (Logan a kol., 1990). Poměr DV ve striatu k poměru v cerebellu odpovídá [receptorové koncentraci (Bmax) / afinita (Kd)] + 1 a je necitlivý na změny v průtoku krve mozkem (Logan a kol., 1994). Vliv videa kokain-cue na DA byl kvantifikován jako procentuální změna v Bmax / Kd s ohledem na neutrální video.

Pro potvrzení polohy uvnitř striata, ve kterém došlo ke změnám DA, jsme také analyzovali obrazy DV pomocí statistického parametrického mapování (SPM) (Friston a kol., 1995). Spárováno t byly provedeny testy s cílem porovnat stav neutrální a kokainové cue (p <0.05 neopraveno, prahová hodnota> 100 voxelů).

Statistická analýza.

Rozdíly mezi podmínkami chování a PET měření byly vyhodnoceny s párováním t testy (dvouřadé). Korelace produktových momentů byla použita k posouzení korelace mezi změnami DA a behaviorálními opatřeními (CCQ, ASI a CSSA).

výsledky

Účinky podnětů na kokain na [11C] měření raclopridu

Vzhledem k tomu, že mezi levými a pravými regiony nebyly žádné rozdíly, uvádíme výsledky pro průměrné skóre v levé a pravé striatální a cerebelární oblasti. K1 opatření se nelišilo mezi podmínkami pro všechny oblasti mozku (Tabulka 2). To ukazuje, že dodávka traceru nebyla ovlivněna stavem kokainu.

 

Zobrazit tuto tabulku: 

Tabulka 2. 

K1 (transportní konstanta z plazmy do tkáně) a DV míry pro neutrální a kokain-cue video podmínky a t a p hodnoty pro jejich srovnání (párový dvouřadý t test)

DV byl signifikantně nižší v kokainovém tágu než v neutrálním stavu v putamenu (p <0.05) a vykazovaly trend v kaudátu (p <0.06), ale nelišily se ve ventrálním striatu nebo v mozečku (Tabulka 2). SPM analýza potvrdila významnou redukci DV v dorzálním (caudate a putamen), ale ne ve ventrálním striatu (Obr. 1).

 

Obrázek 1. 

Mapy mozku získané pomocí SPM ukazují rozdíl v distribučním objemu [11C] racloprid mezi neutrálními a kokainovými podmínkami (p <0.05, neopraveno, prahová hodnota> 100 voxelů). Všimněte si, že ve ventrálním striatu (−8 kantomeatální rovině) nebyly žádné rozdíly.

Měření Bmax / Kd, která odrážejí D2 receptory, které nejsou obsazeny endogenní DA, byly signifikantně nižší v kokainovém tágu než v neutrálním stavu v caudatu (t = 2.3; p <0.05) a v putamenu (t = 2.2; p <0.05), ale nelišily se ve ventrálním striatu (t = 0.37; p = 0.71) (Obr. 2A). To ukazuje, že podněty kokainu vyvolaly uvolňování DA v dorzálním striatu.

 

Obrázek 2. 

ADopamin D2 dostupnost receptoru (Bmax / Kd) v kaudátu, putamenu a ventrálním striatu pro neutrální a kokainové podmínky. B, Craving opatření (hodnocené s CCQ) před (před) a po (post) prezentace neutrální a kokain videa. C, Regresní svahy pro korelaci mezi změnami v DA (procentuální změny v Bmax / Kd od neutrálního stavu) a změny v touze po kokainu (před a po rozdílech v skóre CCQ). Hodnoty představují průměr ± SD. Srovnání odpovídají párování t testy (dvojité) *p <0.05; **p <0.01.

Účinky kokainových podnětů na chuť a korelaci s opatřeními v oblasti chování

Video z kokainového tábora výrazně zvýšilo skóre touhy (CCQ) z 2.9 ± 1.4 na 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), zatímco neutrální video nikoli; skóre před videem bylo 2.8 ± 1.6 a po videu bylo 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Obr. 2B). Korelace mezi změnami v toužení a změnami DA se nelišily pro levý a pravý region, a proto podáváme zprávy o korelacích pro průměrná opatření. Tyto korelace byly významné u putamenu (r = 0.69; p <0.002) a v kaudátu (r = 0.54; p = 0.03), ale ne ve ventrálním striatu (r = 0.36; p = 0.14) (Obr. 2C).

Korelační analýza mezi změnami DA a klinickými měřítky odhalila významnou souvislost mezi CSSA a změnami DA v caudate (r = 0.55; p <0.01) a trend v putamenu (r = 0.40; p = 0.10). Podobně skóre na ASI významně korelovalo se změnami DA v pravém putamenu (r = 0.47; p <0.05), levé a pravé ventrální striatum (r = 0.50; <0.04) a trend v levém caudate (r = 0.41; p = 0.09). Čím větší je závažnost na CSSA a ASI, tím větší jsou změny DA.

Korelace mezi opatřeními D2 dostupnost receptoru získaná během neutrálního videa a klinické škály (CCQ, CSSA a ASI) nebyly významné.

Diskuse

Účinky kokainových podnětů na DA ve striatu

Zde jsme ukázali zvýšení DA v dorzálním striatu u osob závislých na kokainu sledujících video, které ukazovalo kokainové podněty. Tyto výsledky jsou v souladu s mikrodialyzačními studiemi, které dokumentují zvýšení extracelulární DA v dorzálním striatu u hlodavců reagujících na podněty kokainu (Ito a kol., 2002). Studie mikrodialýzy však uváděly zvýšení DA v dorzálním striatu pouze tehdy, když byly podány indikace kokainu (Ito a kol., 2002), zatímco nesouhlasná prezentace zvýšila DA místo toho v NAc (Neisewander a kol., 1996). V naší studii byly podněty kokainu nesouhlasné, protože subjekty nemusely vydávat žádné odpovědi, aby mohly sledovat video, ale podněty kokainu vyvolaly významné zvýšení DA v dorzálním striatu a ne ve ventrálním striatu (ve kterém se nachází NAc). To pravděpodobně odráží rozdíly mezi předklinickými a klinickými paradigmaty; specificky, hlodavci jsou vycvičeni, že reakce na podněty předpovídají dodávku léků, zatímco u subjektů závislých na kokainu, vystavení scénám s „kokainovými podněty“ nepředpovídá dodávání léků, ale místo toho je připravuje k tomu, aby se zapojili do chování vyžadovaného pro získání léku. To znamená, že dodávka kokainu se neuskuteční automaticky, ale jak by tomu bylo v případě kontingentní prezentace u hlodavců, vyžaduje emisi chování. Zdá se tedy, že DA aktivace dorzálního striata pomocí kokainových podnětů nastává, když jsou reakce na chování nezbytné k získání léku na rozdíl od podnětů kokainu, které předpovídají dodávání léků bez ohledu na vydanou behaviorální odpověď (Vanderschuren a kol., 2005). To je v souladu s úlohou hřbetního striata při výběru a zahájení akcí (Graybiel a kol., 1994).

Dopamin v dorzálním striatu a toužení

V této studii jsme ukázali souvislost mezi touhou po kokainu a zvýšením DA v dorzálním striate (caudate a putamen). Protože hlavní projekce z DA buněk do hřbetního striata vzniká z substantia nigra (Haber a Fudge, 1997), to implikuje DA nigrostriatální dráhu v subjektivní zkušenosti toužení. To je v souladu s předchozími zobrazovacími studiemi, které ukazují, že aktivace putamenu u osob užívajících kokain byla spojena s touhou vyvolanou intravenózním kokainem, jak bylo vyhodnoceno změnami hladiny kyslíku v krvi (BOLD) s funkčním zobrazením magnetické rezonance (fMRI) [negativní asociace (Breiter a kol., 1997), jakož i pozitivní asociace (Risinger a kol., 2005)] nebo intravenózním podáním methylfenidátu, jak bylo hodnoceno změnami metabolismu glukózy v mozku s PET [pozitivní asociace (Volkow a kol., 1999)]. Touha vyvolaná stresem u osob užívajících kokain byla také spojena s aktivací dorzálního striata (včetně caudátu), jak bylo hodnoceno pomocí fMRI (Sinha a kol., 2005). Podobně studie fMRI, která porovnávala odpovědi mezi neutrálním a kokainovým videem, se týkala zvýšené signalizace BOLD v dorzálním striatu během kokainového videa k touze vyvolané videem (Garavan a kol., 2000).

Dorzální striatum je zapojeno do výběru a zahájení akcí (Graybiel a kol., 1994), a nedávné studie ji nyní poukazují na zprostředkování učení (odezvy) stimulační odezvy, včetně toho, které se vyskytuje při chronickém podávání léků (White a McDonald, 2002). Asociace mezi dorzální striatální dopaminergní aktivitou a touhou navozenou cue vyvolanou návykem by tak mohla odrážet zvyk (automatizovaný), který je závislý na návyku (závislost na návykových látkách).Tiffany, 1990). Několik předklinických a klinických studií prokázalo, že se dorzální striatum projevilo s chronickou expozicí kokainu (Letchworth a kol., 2001; Porrino a kol., 2004; Volkow a kol., 2004). Ve skutečnosti, u laboratorních zvířat, hřbetní oblasti striatum stanou se postupně více zaujatý kokainem jak chronika postupuje (Letchworth a kol., 2001; Porrino a kol., 2004). Skutečně se předpokládá, že dorzální striatum zprostředkovává obvyklou povahu kompulzivního hledání drog v závislosti na kokainu (Tiffany, 1990; Robbins a Everitt, 1999).

DA se podílí na regulaci motivace a odměny (nebo predikce odměny) (Wise a Rompre, 1989; Schultz a kol., 1997). V současné studii bylo vystavení účinkům kokainového videa silným „prediktorem odměn“ (podle jeho dlouhé kondiční historie), ale subjekty ve studii věděly, že odměna za drogy (skutečný kokain) nebude dostupná. V tomto ohledu jsou tato zjištění podobná těm ve studiích zdravých subjektů, které ukázaly, že potravinové podněty nemohly konzumovat, což dokládá zvýšení DA v dorzálním striatu, které bylo spojeno s „touhou po jídle“. po vystavení potravním podnětům než po expozici kokainovým podnětům byl směr korelace podobný: čím větší je DA, tím větší je touha (Volkow a kol., 2002). Zdálo by se, jako by DA aktivace dorzálního striata byla spojena s „touhou“ (touhou), což by mělo za následek připravenost zapojit se do chování nutného k získání požadovaného objektu. Tyto paralelní nálezy naznačují zajímavou hypotézu, že v lidském mozku se závislost na drogách může zabývat stejnými neurobiologickými procesy, které motivují chování vyžadované pro přežití, které jsou spouštěny podněty podmíněné jídlem.

Reaktivita striatu a závažnost závislosti

Změny DA vyvolané cue byly také spojeny s odhady závažnosti závislosti (hodnoceno pomocí ASI a CSSA); čím větší je závažnost závislosti, tím větší je DA. Vzhledem k tomu, že se dorzální striatum podílí na učení ve zvyku, mohlo by toto spojení odrážet posilování návyků, jak chronika postupuje. Protože CSSA je měřítkem, u kterého bylo prokázáno, že předpovídá výsledky léčby u osob závislých na kokainu (Kampman a kol., 2002), to naznačuje, že reaktivita DA systému na podněty léků může být biomarkerem pro negativní výsledky u osob závislých na kokainu. Také naznačuje, že základní neurobiologické poruchy v závislosti jsou podmíněné neurobiologické reakce, které vedou k aktivaci DA cest, které spouštějí návyky chování vedoucí k nutkavému hledání a konzumaci léků. Je pravděpodobné, že tyto podmíněné neurobiologické reakce odrážejí kortikostriatální a kortivezencefalogální glutamatergické adaptace (Kalivas a Volkow, 2005).

Nucleus accumbens a touha

Tato studie neprokázala souvislost mezi touhami a změnami DA ve ventrálním striatu (ve kterém se nachází NAc). To bylo neočekávané, protože studie na laboratorních zvířatech ukázaly, že NAc je součástí nervové soustavy, která zprostředkovává recidivu vyvolanou cue v souvislosti s hledáním kokainu (Fuchs a kol., 2004). To by mohlo znamenat, že zapojení NAc do toužení je nedopaminergní. Skutečně, glutamátergické projekce do NAc byly přímo zapojeny do chování vyhledávajícího léky spojené s cue, což je účinek, který není blokován antagonisty DA (Di Ciano a Everitt, 2004). Někteří vyšetřovatelé (Gratton a Wise, 1994; Kiyatkin a Stein, 1996; Duvauchelle a kol., 2000; Ito a kol., 2000; Weiss a kol., 2000), i když ne všechny (Brown a Fibiger, 1992; Bradberry a kol., 2000), ukázaly DA zvýšení NAc s prezentací kokainových podnětů. Jak bylo diskutováno, mohlo by to odrážet podmínky, za kterých byly podněty prezentovány (kontingent vs noncontingent). Také stimuly v preklinických studiích mají jinou funkci než ty, které jsou uvedeny v současné studii; protože signalizují dostupnost kokainu, působí jako diskriminační podnět, zatímco pokud jsou spárovány nebo jsou spojeny s prezentací kokainu (jak bylo uvedeno v této studii), jsou to podmíněné podněty. Mohly by však také odrážet rozdíly v druzích (lidé versus hlodavci), experimentální paradigmata (videa zobrazující podněty vs fyzickou přítomnost podnětů) a metody měření DA (PET vs mikrodialýza a voltametrie).

Studijní omezení

Omezené prostorové rozlišení metodiky PET nás omezovalo na měření ventrálního striata spíše než NAc. Také jeho relativně špatné časové rozlišení nám umožnilo detekovat změny DA v období 20-30 min, což omezuje naši schopnost detekovat krátkodobé zvýšení DA, jak bylo hlášeno u kokainových podnětů s voltametrií (Phillips a kol., 2003). [11Metoda C] raclopridu je nejvhodnější pro detekci uvolňování DA v oblastech s vysokým D2 hustota receptorů, jako je striatum, ale ne nízká hustota receptorů, jako jsou extrastriatální oblasti, což by mohlo vysvětlit, proč jsme neukazovali změny DA v amygdale, ve kterých studie na zvířatech ukázaly zvýšení DA vyvolané cue (Weiss a kol., 2000).

Ačkoliv jsme ukázali, že variabilita velikosti změn DA vyvolaných kokainovým tágem je spojena se závažností procesu závislosti, může také odrážet rozdíly v reaktivitě DA buněk, které mohly předcházet zneužívání látek. V této studii byli pacienti s 17em u pacientů s 18em muži, a proto je třeba zkoumat budoucí rozdíly, aby bylo možné zkoumat rozdíly mezi pohlavími.

Závěry

Protože DA zvyšuje dorzální striatum vyvolané drogovými podněty, předpovídá závažnost závislosti, je to důkazem fundamentálního postižení nigrostriatální DA dráhy při toužení a závislosti na kokainu u lidí. Rovněž naznačuje, že sloučeniny, které by mohly inhibovat zvýšení striatální DA vyvolané cue, by byly logickými cíli pro rozvoj farmakologických intervencí pro léčbu závislosti na kokainu.

Poznámka přidána do důkazu.

Podobná zjištění zvýšení dopaminu v dorzálním striatu během touhy po kokainu byla hlášena jako předběžné údaje Wong a kol. (2003).

Poznámky pod čarou

  • Přijato duben 10, 2006.
  • Revize byla přijata květen 8, 2006.
  • Přijato května 14, 2006.

  • Tato práce byla podpořena Národním ústavem pro výzkum v oblasti zdraví (Národní institut pro zneužívání alkoholu a alkoholismus), Ministerstvem energetiky Spojených států amerických DE-AC01-76CH00016 a Národním institutem pro zneužívání drog Grantem DA06278-15. Děkujeme Davidovi Schlyerovi, Davidovi Alexoffovi, Paulu Vaskovi, Colleenovi Sheaovi, Youwenovi Xuovi, Pauline Carterové, Kith Pradhan, Karen Apelskogové, Cheryl Kassedové a Jimu Swansonovi za jejich příspěvky.

  • Korespondence by měla být adresována Dr. Nora D Volkowovi, Národnímu institutu pro zneužívání drog, 6001 Executive Boulevard, Místnost 5274, Bethesda, MD 20892. E-mailem: [chráněno e-mailem]

Reference

  1. ↵
    Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Vliv self-podaných kokainových a kokainových podnětů na extracelulární dopamin v mesolimbickém a senzorimotorickém striatu u opic rhesus. J Neurosci 20: 3874 – 3883.
  2. ↵
    Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Schizofrenie je spojena se zvýšenými koncentracemi synaptického dopaminu indukovaného amfetaminem: důkaz z nová metoda pozitronové emisní tomografie. Proc Natl Acad Sci USA 94: 2569 – 2574.
  3. ↵
    Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Akutní účinky kokainu na činnost lidského mozku a emoce. Neuron 19: 591 – 611.
  4. ↵
    Hnědá EE, Fibiger HC (1992) Kokainem indukovaná podmíněná lokomoce: absence asociovaného zvýšení uvolňování dopaminu. Neuroscience 48: 621 – 629.
  5. ↵
    Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbická aktivace během touhy po kokainu vyvolané narážkou. Am J Psychiatry 156: 11–18.
  6. ↵
    Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Neuroimaging stavů touhy po kokainu: zastavení, podávání stimulantů a paradigmata drogové závislosti. In: Neuropsychopharmacology: pátá generace pokroku. 1575–1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, eds) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. ↵
    Di Chiara G, Imperato A (1988) Léky zneužívané lidmi preferenčně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mesolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.
  8. ↵
    Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Přímé interakce mezi bazolaterální amygdala a jádrem accumbens jádrem podmiňují chování kokainu při hledání potkanů. J Neurosci 24: 7167 – 7173.
  9. ↵
    Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Kondicionované zvýšení behaviorální aktivity a akumulace hladin dopaminu produkovaných intravenózním kokainem. Behav Neurosci 114: 1156 – 1166.
  10. ↵
    Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statistické parametrické mapy ve funkčním zobrazování: obecný lineární přístup. Hum Brain Mapp 2: 189 – 210.
  11. ↵
    Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, viz RE (2004) Diferenciální postižení subregionů orbitofrontálního kortexu v podmíněném navození kokainu u potkanů ​​v podmíněném navození podmíněné cue a kokainu. J Neurosci 24: 6600 – 6610.
  12. ↵
    Garavan H., Pankiewicz J., Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue-indukovaná touha po kokainu: neuroanatomická specificita pro uživatele drog a drogové stimuly. Am J Psychiatrie 157: 1789 – 1798.
  13. ↵
    Gratton A, Wise RA (1994) Změny v elektrochemických signálech souvisejících s dopaminem a chováním související s podáváním léků a chování při intravenózním podávání kokainu potkanům. J Neurosci 14: 4130 – 4146.
  14. ↵
    Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Bazální ganglia a adaptivní řízení motorů. Věda 265: 1826 – 1831.
  15. ↵
    Haber SN, Fudge JL (1997) Primát substantia nigra a VTA: integrační obvody a funkce. Crit Rev Neurobiol 11: 323 – 342.
  16. ↵
    Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Disociace v podmíněném uvolňování dopaminu v jádře accumbens jádro a shell v odezvě na podněty kokainu a během chování hledajícího kokain u potkanů. J Neurosci 20: 7489 – 7495.
  17. ↵
    Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Uvolňování dopaminu v dorzálním striatu během chování při hledání kokainu pod kontrolou podnětu spojeného s drogami. J Neurosci 22: 6247 – 6253.
  18. ↵
    Kalivas PW, Volkow ND (2005) Nervový základ závislosti: patologie motivace a volby. Am J Psychiatrie 162: 1403 – 1413.
  19. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Spolehlivost a platnost selektivního hodnocení závažnosti kokainu. Addict Behav 23: 449–461.
  20. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) Závažnost odběru kokainu a výsledky toxikologie moči ze vstupu do léčby předpovídají výsledek v lékových studiích závislosti na kokainu. Addict Behav 27: 251–260.
  21. ↵
    Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Kondicionované změny v jaderném akumulovaném dopaminovém signálu zavedeném intravenózním kokainem u potkanů. Neurosci Lett 211: 73 – 76.
  22. ↵
    Koob GF, Bloom FE (1988) Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Věda 242: 715-723.
  23. ↵
    Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Progrese změn v hustotě vazebného místa dopaminového transportéru v důsledku samopodání kokainu u opic rhesus. J Neurosci 21: 2799 – 2807.
  24. ↵
    Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) Grafická analýza reverzibilní vazby radioligandu z měření časové aktivity aplikované na [N-11C- Studie PET na methyl] - (-) - kokainu u lidských subjektů. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740 – 747.
  25. ↵
    Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, Král P (1994) Vliv průtoku krve na vazbu [11C] raclopridu v mozku: modelové simulace a kinetika analýzy PET dat. J Cereb Blood Flow Metab 14: 995 – 1010.
  26. ↵
    McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) Páté vydání indexu závislosti závislosti. J Subst Abuse Zacházejte s 9: 199 – 213.
  27. ↵
    Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Přetečení dopaminu v nucleus accumbens během vyhynutí a obnovení chování při podávání kokainu. Neuropsychopharmacology 15: 506–514.
  28. ↵
    O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Podmíněné faktory zneužívání drog: mohou vysvětlit nutkání? J Psychopharmacol 12: 15–22.
  29. ↵
    Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Subsekundové uvolňování dopaminu podporuje hledání kokainu. Příroda 422: 614 – 618.
  30. ↵
    Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Samopodání kokainu vyvolává progresivní zapojení limbických, asociačních a senzorimotorických striatálních domén. J Neurosci 24: 3554 – 3562.
  31. ↵
    Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Neurální koreláty vysoké a touhy během kokainového samo-podávání pomocí BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097 – 1108.
  32. ↵
    Robbins TW, Everitt BJ (1999) Drogová závislost: špatné návyky se sčítají. Příroda 398: 567 – 570.
  33. ↵
    Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Nervový substrát predikce a odměny. Věda 275: 1593 – 1599.
  34. ↵
    Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Neurální aktivita spojená se stresem indukovanou touhou po kokainu: funkční zobrazovací studie magnetické rezonance. Psychofarmakologie (Berl) 183: 171 – 180.
  35. ↵
    Tiffany ST (1990) Kognitivní model drogových nutkání a chování při užívání drog: úloha automatických a neautomatických procesů. Psychol Rev 97: 147 – 168.
  36. ↵
    Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993). Alkohol závislý na 34: 19 – 28.
  37. ↵
    Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Zapojení dorzálního striata při hledání kokainu řízeného cue. J Neurosci 25: 8665 – 8670.
  38. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Reprodukovatelnost opakovaných měření vazby uhlík-11-racloprid v lidském mozku. J Nucl Med 34: 609 – 613.
  39. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R., Lieberman J., Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Zobrazování endogenní konkurence dopaminu s [11C] raclopridem v lidském mozku. Synapse 16: 255 – 262.
  40. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Sdružení touhy vyvolané methylfenidátem se změnami správného metabolismu striato-orbitofronta u osob užívajících kokain: implikace v závislosti . Am J Psychiatrie 156: 19 – 26.
  41. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) „Nonhedonic“ motivace lidí u lidí zahrnuje dopamin v dorsálním striatu a methylfenidátu zesiluje tento efekt. Synapse 44: 175 – 180.
  42. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamin ve zneužívání drog a závislosti: výsledky ze zobrazovacích studií a důsledků léčby. Mol Psychiatrie 9: 557 – 569.
  43. ↵
    Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Kontrola chování při hledání kokainu pomocí stimulací u potkanů ​​souvisejících s léky: účinky na zotavení uhasených operantně reagujících a extracelulárních hladin dopaminu v amygdala a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 97: 4321 – 4326.
  44. ↵
    White NM, McDonald RJ (2002) Více paralelních paměťových systémů v mozku krysy. Neurobiol Learn Mem 77: 125 – 184.
  45. ↵
    Wise RA, Rompre PP (1989) Mozek dopamin a odměna. Annu Rev Psychol 40: 191 – 225.
  46. ↵
    Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, Londýn ED, Zukin S (2003) Kokain indukovaný Cue uvolňování touhy a dopaminu: metodologie a korelace. J Nucl Med 44: 67.

Články citující tento článek

  • Reaktivita štěpení v bud: Baklofen zabraňuje aktivaci limbické tkáně vyvolané sublimálními léky. Journal of Neuroscience, 2 Duben 2014, 34 (14): 5038-5043
  • Dopamin a kognitivní nevýhoda slibovaného bonusu Psychologické vědy, 1 Duben 2014, 25 (4): 1003-1009
  • Cue-Induced Craving zvyšuje impulsivitu prostřednictvím změn v signálech Striatal Value v problémových hráčech Journal of Neuroscience, 26 březen 2014, 34 (13): 4750-4755
  • Měření měřítka závislostí na potravinách v kohortách 2 středních a starších žen Americký žurnál klinické výživy, 1 březen 2014, 99 (3): 578-586
  • Mozková reprezentace scratching-indukované příjemnosti Časopis neurofyziologie, 1 únor 2014, 111 (3): 488-498
  • Podobné role Substantia Nigra a Ventral Tegmental Dopamin Neurons v odměně a averzi Journal of Neuroscience, 15 Leden 2014, 34 (3): 817-822
  • Extrastriatální dopaminergní změny u pacientů s Parkinsonovou chorobou s poruchami kontroly impulzů Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1. ledna 2014, 85 (1): 23-30
  • Cue-Evokovaný kokain „Touha“: Role dopaminu v jádru Accumbens Journal of Neuroscience, 28 Srpen 2013, 33 (35): 13989-14000
  • Účinky genové x abstinence na reaktivitu lékové formy v závislosti: multimodální důkazy Journal of Neuroscience, 12 červenec 2013, 33 (24): 10027-10036
  • Systémy Úroveň Neuroplasticity v drogové závislosti Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1 může 2013, 3 (5): a011916
  • Interakce mezi jádrem Accumbens a sluchovými kortiky předpovídají hodnotu odměny za hudbu Věda, 12 Duben 2013, 340 (6129): 216-219
  • Role dopaminergní inervace nucleus accumbens shell a dorsolaterální caudate-putamen v cue-navozené morfinu hledají po prodloužené abstinenci a základní D1- a D2-podobné receptorové mechanismy u potkanů ​​\ t Journal of Psychopharmacology, 1 únor 2013, 27 (2): 181-191
  • Všímavá pozornost redukuje nervovou a self-ohlášenou touhu vyvolanou cue u kuřáků Sociální kognitivní a afektivní neurovědy, 1 Leden 2013, 8 (1): 73-84
  • Reakce na novost a zranitelnost vůči závislosti na kokainu: Příspěvek multi-symptomatického zvířecího modelu Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1 Listopad 2012, 2 (11): a011940
  • Diferenciální role Dorsolaterálního a mezidruhového striata při hledání potrestaného kokainu Journal of Neuroscience, 28 březen 2012, 32 (13): 4645-4650
  • Transgenní exprese ZBP1 v neuronech potlačuje kondicionování spojené s kokainem Učení a paměť, 12. ledna 2012, 19 (2): 35-42
  • Závislost: Nad rámec dopamínových odměn PNAS, 13 září 2011, 108 (37): 15037-15042
  • Cue-indukované striatální uvolňování dopaminu v impulzivně-kompulzivním chování spojeném s Parkinsonovou chorobou Brain, 1 Duben 2011, 134 (4): 969-978
  • Neurofarmakologie závislosti a jak informuje o léčbě Britský lékařský bulletin, 1 prosinec 2010, 96 (1): 93-110
  • Shift od cíle-směřoval k obvyklému hledání kokainu po dlouhých zkušenostech v krysách Journal of Neuroscience, 17 listopad 2010, 30 (46): 15457-15463
  • Komorbidita ADHD a porucha užívání látky (SUD): Neuroimaging perspektiva Žurnál poruch pozornosti, 1 září 2010, 14 (2): 109-120
  • Prefrontální-striatální dráha je základem kognitivní regulace touhy PNAS, 17 srpen 2010, 107 (33): 14811-14816
  • Narušení paměti míst vyvolaných drogami zneužívání oslabuje motivační odezvu způsobem závislým na kontextu PNAS, 6 Červenec 2010, 107 (27): 12345-12350
  • Odměna, závislost a systémy regulace emocí spojené s odmítáním v lásce Journal of Neurophysiology, 1 Červenec 2010, 104 (1): 51-60
  • Zhoršený pohled na závislost na kokainu: laboratorní důkazy a účinky na chování při hledání kokainu Mozek, 1 může 2010, 133 (5): 1484-1493
  • Dopamin, odměna a frontostriatální obvod u poruch kontroly impulzů u Parkinsonovy choroby: poznatky z funkčního zobrazování Klinické EEG a neurověda, 1 Duben 2010, 41 (2): 87-93
  • Lákání a poptávka po odměnách za drogy a bez drog u aktivních uživatelů kokainu: dotazník STRAP-R Journal of Psychopharmacology, 1 únor 2010, 24 (2): 257-266
  • Cue-indukovaná uvolnění dopaminu předpovídá přednost kokainu: studie pozitronové emisní tomografie u volně se pohybujících hlodavců Journal of Neuroscience, 13 Květen 2009, 29 (19): 6176-6185
  • Dopaminergní reakce na drogová slova v závislosti na kokainu Journal of Neuroscience, 6 Květen 2009, 29 (18): 6001-6006
  • Zvýšené uvolňování striatálního dopaminu u pacientů s Parkinsonovou chorobou s patologickým hráčstvím: studie [11C] racloprid PET Mozek, 1 může 2009, 132 (5): 1376-1385
  • Samopodání kokainu mění relativní účinnost více paměťových systémů během zániku Učení a paměť, 23. dubna 2009, 16 (5): 296-299
  • Oblasti mozku související s používáním nástrojů a znalostmi znalostí Odráží závislost na nikotinu Journal of Neuroscience, 15 Duben 2009, 29 (15): 4922-4929
  • Hlavní dimenze symptomů obsedantně-kompulzivní poruchy jsou zprostředkovány částečně odlišnými neurálními systémy Brain, 1 Duben 2009, 132 (4): 853-868
  • Překrývající se neuronální okruhy při závislosti a obezitě: důkaz patologie systémů Filozofické transakce Královské společnosti B: Biologické vědy, 12 Říjen 2008, 363 (1507): 3191-3200
  • Neuronové mechanismy, které jsou základem zranitelnosti při vývoji návykových návyků a závislostí Filozofické transakce Královské společnosti B: Biologické vědy, 12 Říjen 2008, 363 (1507): 3125-3135
  • Inaktivace laterálního, ale nikoliv mediálního dorzálního striatu Eliminuje excitativní vliv Pavlovovských podnětů na instrumentální odpověď Journal of Neuroscience, 19 Prosinec 2007, 27 (51): 13977-13981
  • Kondicionální uvolňování dopaminu u lidí: Pozitronová emisní tomografie [11C] Studie s raclopridem s amfetaminem Journal of Neuroscience, 11 Duben 2007, 27 (15): 3998-4003
  • Nucleus Accumbens a Pavlovian Learning Odměna Neurolog, 1 duben 2007, 13 (2): 148-159
  • Ethanol vyvolává dlouhodobé usnadnění aktivity receptoru NR2B-NMDA v dorzálním striatu: implikace pro chování při pití alkoholu Journal of Neuroscience, 28 březen 2007, 27 (13): 3593-3602