Hledání léků: Senzibilizace chování a relaps k chování, které hledá léky (2011)

Publikováno online před tiskem Duben 13, 2011, doi: 10.1124 / pr.109.001933 Farmakologické recenze vol. 63 č. 2 348-365

Jeffery D. Steketee a

Peter W. Kalivas

Katedra farmakologie, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, Tennessee (JDS); a katedra neurověd, Lékařská univerzita Jižní Karolíny, Charleston, Jižní Karolína (PWK)

David R. Sibley, SPOJITELSKÝ EDITOR

+ Autorizace

  1. Adresa korespondence na adresu:
    Jeff Steketee, Katedra farmakologie, University of Tennessee Health Science Center, 874 Union Avenue, Memphis, TN 38163. E-mailem: [chráněno e-mailem]
- Navigovat v tomto článku

Abstraktní

Opakovaná expozice návykovým látkám zvyšuje odezvu motorických stimulantů na tyto léky, což je fenomén zvaný behaviorální senzibilizace. Zvířata, která jsou zhasnuta ze samoobslužného tréninku, se snadno vrátí k léku, podmíněnému podnětu nebo stresu. Zapojení senzibilizace do obnoveného chování při hledání léků zůstává kontroverzní. Tento přehled popisuje senzibilizaci a obnovené vyhledávání léků jako behaviorální události a neurální obvody, neurochemie a neurofarmakologie, které jsou základem obou modelů chování, budou popsány, porovnány a porovnány. Zdá se, že ačkoliv senzibilizace a opětovný výskyt zahrnují překrývající se obvody a systémy neurotransmiterů a receptorů, úloha senzibilizace při obnově zůstává nedefinovaná. Nicméně, to je argumentoval, že senzitizace zůstane užitečným modelem pro určování neurální základ závislosti a je poskytován příklad, ve kterém data ze studií senzibilizace vedla k potenciálním farmakoterapiím, které byly testovány na zvířecích modelech relapsu a u lidí závislých.

I. Úvod

Zneužívání látky je chronický a trvalý jev. Rozsáhlá šetření týkající se základních nervových mechanismů závislosti probíhají již po desetiletí 3. Navzdory těmto snahám je k dispozici málo účinných léčebných možností pro léčbu drogové závislosti. Zvířecí modely zneužívání návykových látek zahrnují jak nesouhlasné (experimentálně podávané), tak i kontingentní (samo-podávání) podávání léčiv. Až do pozdních studií 1990 se studie zaměřené na léčbu vyvolanou neuroplasticitou zaměřily především na zkoumání účinků opakovaných nesouvisejících léků (tj. Senzibilizace) na dopaminové a glutamátové systémy (Kalivas a Stewart, 1991; Vanderschuren a Kalivas, 2000). Ačkoliv nesouhlasné podávání léčiv poskytlo množství údajů o tom, jak opakovaná expozice léku mění neuronální funkci, není vždy akceptováno, že tato data předpovídají neuroplasticitu spojenou s kontingentním podáváním léčiva. Nedávné studie se proto zaměřily na kontingentní drogovou samosprávu a zejména na obnovení chování při hledání drog. Volba tohoto modelu je založena na myšlence, že léčba závislosti bude zasahovat, aby se předešlo recidivě, která má za následek návrat chování k modelu.Epstein a kol., 2006). Modely senzibilizace i reinstituce hodnotí vliv opakované expozice léčiva na neurální funkce, přičemž primární rozdíl je v tom, jak je léčivo podáváno. Předkládaný přehled bude tedy porovnávat a porovnávat nervové důsledky léčby drogami v kontingentních a nesouhlasných modelech chování závislých na studiu neurálních důsledků podávání léčiv. Dále zkoumáme otázky týkající se zaměnitelnosti a platnosti každého modelu s cílem stanovit rozsah prediktivní platnosti, kterou behaviorální senzibilizace vyplývající z opakovaného nesouhlasného podávání léčiva zajišťuje neuroplasticitu, která je základem obnovení zániku kontingentního samovolného podávání léčiva. Dále bude zváženo, zda je senzibilizace chování součástí reinstituce chování při hledání drog.

II. Definice

A. Senzibilizace

Zvýšená odezva na podnět, po opakovaném vystavení tomuto stimulu, se nazývá senzibilizace (Robinson a Becker, 1986; Kalivas a Stewart, 1991). Co se týče návykových látek, behaviorální senzibilizace je definována zvýšenou motor-stimulační odezvou, která se vyskytuje při opakované, přerušované expozici specifickému léku. Behaviorální senzibilizace je dlouhodobý jev; zvýšená reakce na chování přetrvává nejméně jeden rok (Paulson a kol., 1991). Množství faktorů, včetně počtu léčebných postupů, intervalu mezi léčbami, dávky, pohlaví, věku a genetiky, může ovlivnit sílu senzibilizace chování (Post a Contel, 1983). Bylo hlášeno, že k senzibilizaci chování dochází v reakci na kokain, amfetamin, morfin, ethanol, nikotin a Δ9-tetrahydrokanabinol (Joyce a Iversen, 1979; Robinson a Becker, 1986; Benwell a Balfour, 1992; Cunningham a Noble, 1992; Post a kol., 1992; Cadoni a kol., 2001). Dále byla prokázána křížová senzibilizace mezi léky. Například zvířata opakovaně vystavená A9-tetrahydrokanabinol vykazoval senzitizovanou behaviorální odpověď na morfin (Cadoni a kol., 2001), zatímco zvířata opakovaně vystavená ethanolu byla citlivá na kokain a naopak (\ tItzhak a Martin, 1999) a zvířata opakovaně vystavená amfetaminu byla senzibilizována na morfium (Lett, 1989; Vezina a kol., 1989; Vezina a Stewart, 1990). Navíc zvířata s anamnézou opakované expozice toluenu prostřednictvím inhalace vykazovala behaviorálně citlivou reakci na kokain (Beyer a kol., 2001). To naznačuje, že společný mechanismus je základem rozvoje senzibilizace chování, navzdory skutečnosti, že různé třídy léčiv mají v mozku odlišná vazebná místa.

Vývoj senzibilizace chování může být rozdělen do dvou fází: iniciace a exprese. Iniciace je bezprostřední nervová událost, která vyvolává senzibilizaci chování a exprese je dlouhodobým důsledkem těchto počátečních příhod (Kalivas a Stewart, 1991). Iniciace je obvykle spojena s ventrální tegmentální oblastí (VTA)1) a exprese je spojena s nucleus accumbens. Prostředí může ovlivnit jak iniciaci, tak expresi behaviorální senzibilizace. Zvířata opakovaně vystavená léčivům, jako je kokain, amfetamin nebo morfin v průběhu iniciační fáze, tedy vykazovala silnější senzibilizaci, když byla znovu vystavena působení léčiva ve stejném prostředí (spárovaném) jako předchozí expozice léku během fáze exprese ve srovnání se zvířaty testovanými v průběhu léčby. prostředí, které se lišilo (nepárové) od prostředí použitého ve fázi zahájení (Vezina a kol., 1989; Anagnostaras a Robinson, 1996; Wang a Hsiao, 2003; Mattson a kol., 2008; Vezina a Leyton, 2009). Behaviorální senzibilizace ve spárovaném prostředí se běžně označuje jako senzitizace závislá na kontextu, na rozdíl od senzibilizace závislé na kontextu, která se vyskytuje v nepárovém paradigmatu. Bylo také hlášeno, že dochází ke kontextově závislé křížové senzibilizaci (Vezina a kol., 1989).

Behaviorální senzibilizace je běžně hodnocena monitorováním motorické aktivity. Při monitorování motorické aktivity vede opakované vystavení lékům k zesílené motorické stimulační reakci. Senzibilizace na psychostimulanty podobné amfetaminu může eskalovat, aby se projevila jako intenzivnější stereotypní chování, které soutěží s pohybem. Například, když jsou krysy senzibilizovány na vyšší dávky amfetaminu (např. 2.0 mg / kg ip), vykazují počáteční snížení aktivity v reakci na stimulaci amfetaminem, následované zpožděným zvýšením lokomotorické aktivity (Leith a Kuczenski, 1982). Senzibilizace chování může být také hodnocena pomocí podmíněné kondice místa (CPP) nebo drogové samosprávy. V paradigmatu CPP se senzibilizace projevuje jako zvýšený čas strávený v komoře spárované s léčivem. Kokain, amfetamin a morfinem indukovaná CPP byla zvýšena u zvířat s anamnézou opakované expozice těmto lékům (Lett, 1989; Shippenberg a kol., 1996). Potenciální postižení senzibilizace při samopodávání léků je obvykle určeno schopností opakovaného nesouvisejícího vystavení účinkům léčiva, aby se zlepšilo osvojení si vlastního podávání léčiva, s použitím nízkých dávek léku, nebo samopodáním léku vyvolávajícím lokomotorickou senzibilizaci v odezvě na nesouhlasnou léčbu. injekční užívání drog (Vezina, 2004). Zpočátku bylo prokázáno, že zvířata s anamnézou experimentálně podávaného amfetaminu, která vyvolala lokomotorickou senzibilizaci, následně ukázala zvýšenou akvizici amfetaminové samosprávy (Piazza a kol., 1990). Předběžná expozice amfetaminu, 3,4-methylendioxymetamfetaminu nebo nikotinu navíc zvýšila zranitelnost vůči samopodání kokainu (Horger a kol., 1992; Fletcher a kol., 2001). Následné studie ukázaly, že zvířata s intravenózním podáváním kokainu nebo heroinu v anamnéze vykazují senzitizovanou motorickou odpověď na systémovou injekční aplikaci samo podávaného léku (Hooks a kol., 1994; Phillips a Di Ciano, 1996; De Vries et al., 1998b; Zapata et al., 2003). Kromě toho bylo prokázáno, že při sledování motorické aktivity během vlastního podávání se vyvinula senzibilizace na stimulační vlastnosti heroinu (Marinelli a kol., 1998). Zvířata, která si sami podaly heroin, také vykazovala zkříženou senzibilizaci na nesouvisející lokomoce vyvolanou amfetaminem (De Vries et al., 1998b). Nakonec bylo hlášeno, že opakované, nesoutěžní podávání amfetaminu zvyšuje zesilovací vlastnosti amfetaminu a kokainu, jak bylo hodnoceno progresivním poměrem zesílení (Mendrek a kol., 1998; Suto a kol., 2002; Vezina a kol., 2002). Studie dále prokázaly, že vystavení účinkům samovolné aplikace fokálního kokainu následované abstinencí také senzitivuje posilující vlastnosti kokainu (Morgan a Roberts, 2004; Morgan a kol., 2006).

B. Relaps / Obnovení

Výše uvedené farmakologické studie jsou konzistentní s opakovaným nesouvisejícím podáváním léčiva, které vyvolává senzibilizaci na motoricky stimulovanou léčbu vyvolanou léčivem, přednostní nastavení místa a zesílení léčiva. Nejproblematičtějším aspektem léčby závislosti je však možná prevence relapsu (O'Brien, 1997). Relaps byl modelován ve studiích na zvířatech pomocí opatření obnoveného vyhledávání léčiv u zvířat uhynulých z výcviku drogové samosprávy. Epstein a kol., 2006). Tyto studie typicky zahrnují stanovení operativní odezvy (tj. Pákového lisu nebo nosního hrotu) pro léčivo, následné vymizení tohoto operandu a pak opětovné zahájení tohoto operativního chování. V nových studiích se běžně používají tři modely. Patří mezi ně 1) model mezi jednotlivými sezeními, ve kterých se v různých dnech vyskytuje samoobsluha, zánik a opětovný nástup; 2) model inter-session, ve kterém se ve stejný den vyskytuje samo-administrace, zánik a obnovení; a 3) model inter-v-rámci, ve kterém se samospráva odehrává v den oddělený od zániku a obnovení (Shalev a kol., 2002). Použitím těchto modelů bylo prokázáno, že po extinkci dříve stisknuté páky s kokainem může být toto operativní chování obnoveno injekcemi pro kokain.de Wit a Stewart, 1981). Podobné nálezy byly hlášeny u heroinu, nikotinu a amfetaminu (de Wit a Stewart, 1983; Chiamulera a kol., 1996; Ranaldi a kol., 1999). Kromě toho, jako je tomu u křížové senzibilizace, o níž pojednává sekce II.A, může být navrácení předchozího pákového lisování podporovaného kokainem indukováno amfetaminem a morfinem (de Wit a Stewart, 1981). Při přípravě heroinu a ethanolu se však nepodařilo obnovit samopodání kokainu (de Wit a Stewart, 1981). Kromě opětovného zavedení léku, opětovné vystavení prostředí spojenému s podáváním léčiva u zvířat, která nepodstoupila extinkci (kontext), podnětů dříve spárovaných s infuzí léčiva nebo akutního stresu může obnovit chování, při němž se vyhledává lék (de Wit a Stewart, 1981; Shaham a Stewart, 1995; Meil and See, 1996; Crombag a kol., 2002). Obnovení může být ovlivněno řadou faktorů, včetně školení o potravinách před tréninkem léků, používání nesoutěžních přípravků během tréninku, množství příjmu léku během tréninku a délky vysazení před opětovným zahájením testování (Shalev a kol., 2002).

Kromě paradigmatu samopodávání drog bylo paradigma CPP také použito ke studiu reinstituce. V postupu CPP jsou zvířata opakovaně vystavena jednomu odlišnému prostředí v přítomnosti léku a alternativního prostředí v přítomnosti vehikula. Při volném přístupu do obou komor zvířata obecně upřednostňují dříve spárované prostředí. Minulý výzkum ukázal, že po zániku může být tato preference obnovena injekcemi užívajícími drogy s morfinem, kokainem, metamfetaminem, nikotinem a ethanolem nebo akutním vystavením environmentálnímu stresu (Mueller a Stewart, 2000; Parker a Mcdonald, 2000; Wang a kol., 2000; Li et al., 2002; Sanchez a kol., 2003; Biala a Budzynska, 2006). Podobně jako u senzibilizace, opětovné zavedení pomocí injekcí kokainu nebo amfetaminu obnovuje morfium CPP nebo injekce morfinu, které obnovují CPP nikotinu (Do Ribeiro Couto a kol., 2005; Biala a Budzynska, 2006).

C. Behaviorální vztahy mezi senzibilizací a relapsem

Hypotéza motivační motivace předpokládá, že mezi hypotézami vysvětlujícími relaps drogové závislosti je, že opakované užívání drog vede k většímu významu, který je spojen s drogami a návyky souvisejícími s drogami, což naznačuje, že senzitizace by mohla hrát roli při obnově chování při hledání drog (Robinson a Berridge, 2003). Ačkoliv studie uvedené výše by zřejmě do značné míry podporovaly toto tvrzení, přímé testování této hypotézy poskytlo smíšené výsledky. Po zániku samoobsluhy kokainu se tedy podáním injekcí kokainu nebo amfetaminu, nikoli však heroinu, podařilo úspěšně obnovit hledání kokainu. Je pozoruhodné, že tato stejná kokainem trénovaná zvířata také vyjádřila lokomoční senzibilizaci na kokain a amfetamin, ale ne heroin (De Vries et al., 1998b). Zvířata vycvičená k tomu, aby samy podávaly kokain v paradigmatu s dlouhým přístupem (6 h / den), vykazovala zvýšenou obnovenou kokainovou a lokomotorickou odezvu na kokainovou výzvu ve srovnání se zvířaty s krátkým přístupem (1 h / den) (Ferrario a kol., 2005). Na rozdíl od těchto zjištění, zprávy ukázaly, že jak zvířata s dlouhým, tak krátkým přístupem vyvíjejí behaviorální senzibilizaci na kokain nebo heroin, ale pouze zvířata s dlouhým přístupem vykazují obnovení reakce na drogy, které je vyhledáváno v reakci na injekce podávající léky (Ahmed a Cador, 2006; Lenoir a Ahmed, 2007). Tyto studie však zahrnovaly paradigma obnovy v rámci relace s dobou extinkce 45-min, což mohlo být problematické vzhledem k tomu, že zvířata s dlouhým přístupem vykazují zvýšenou rezistenci vůči vymírání (Ahmed a kol., 2000). Navíc, Knackstedt a Kalivas (2007) uvedli, že schopnost aktivace kokainu obnovit chování způsobující kokain není závislá na eskalaci chování zaměřeného na hledání drog nebo na senzibilizaci chování. Celkově vzato tato data naznačují, že senzibilizace se vyvíjí při opakované expozici léčivům, ke které dochází během samo-podávání léků, ale že lokomotorická senzibilizace nekoreluje vždy se zvýšeným obnovením chování, které hledá drogy.

Nedostatek jasné korelace mezi lokomoční senzibilizací a obnovením chování, které hledá drogu, může zpochybnit platnost modelu senzibilizace. Při zvažování platnosti tváře je znovuzahájení jednoznačně platnějším modelem než senzibilizace vzhledem k tomu, že zvířata samy podávají lék v dřívějším stavu, zatímco experimentátor dodává lék v druhém modelu. Rovněž byla zpochybněna konstruktová platnost modelu obnovy.Epstein a kol., 2006). Důvody pro zastavení užívání drog, nepředvídané okolnosti spojené s oživením a časová závislost na obnově se liší mezi zvířaty a lidmi (Epstein a kol., 2006). Studie o obnovení obvykle zahrnují také postupy vymírání, které nejsou u uživatelů drog běžné (Fuchs a kol., 2006). Kromě rozdílů v cestě podávání se opětovné zavedení a senzibilizace liší v množství léčiva, kterému jsou zvířata vystavena, stejně jako v rychlosti, s jakou léčivo vstupuje do centrálního nervového systému. Ačkoliv oba modely mají nedostatky, jak bude diskutováno níže, zdá se, že existuje pozoruhodné překrytí mezi neurochemickými obvody senzibilizace chování a obnoveným chováním při hledání léků, což naznačuje, že model behaviorální senzibilizace má konstruktivní platnost vzhledem k modelu obnovy. Lze tedy namítat, že výsledky získané ze studií senzibilizace by přinejmenším předpovídaly dopad opakované kontingentní expozice léčiva na funkci centrálního nervového systému. Navíc přetrvává možnost, že senzibilizace je jedním z faktorů při obnově. V této souvislosti z nedávné zprávy vyplývá, že interoceptivní podněty kokainu mohou nabývat diskriminačních stimulačních vlastností, které by tak usnadnily opětovné vyhledání drog (Keiflin a kol., 2008). Při zkoumání nesrovnalostí v literatuře je třeba poznamenat, že senzibilizace motivační motivace, nikoli lokomoce, je důležitá pro závislost (Robinson a Berridge, 2008). Je tedy možné, že i když by motorový obvod mohl dosáhnout maximální úrovně senzibilizace, motivační obvod nadále senzibilizuje. V tomto případě by zvířata s dlouhým přístupem vykazovala podobnou hladinu lokomoční senzibilizace, ale vyšší úroveň opětovného nastolení chování hledajícího drogy.

III. Neurocircuitry

A. Neurony versus obvody

Při zkoumání úlohy různých oblastí mozku v behaviorální senzibilizaci nebo opětovném zahájení experimentů se experimenty opírají o dočasné nebo trvalé léze nebo injekci agonistů nebo antagonistů receptoru. Výsledky z těchto studií mohou být interpretovány tak, že indikují zapojení neuronů v těchto oblastech do zkoumaného chování. Je však třeba mít na paměti, že oblasti mozku, o nichž se pojednává níže, fungují ve shodě jako okruh pro kontrolu reakcí chování na drogy. Po předložení dat, která podporují nebo vyvracejí zapojení specifických oblastí mozku do senzibilizace nebo opětovného začlenění, je tedy poskytnuta diskuse o interakcích různých oblastí mozku na základě známých anatomických spojení.

B. Senzibilizace

Při diskusi o nervových obvodech, které jsou základem senzibilizace, je třeba vzít v úvahu, že zesílená motorická stimulační odezva má dvě odlišné fáze: iniciaci a expresi. Na základě intrakraniálních injekcí amfetaminu bylo zpočátku stanoveno, že působení léků na VTA je zodpovědné za zahájení senzibilizace, zatímco akce v rámci nucleus accumbens byly odpovědné za expresi senzibilizace (Kalivas a Weber, 1988). Studie lézí také zahrnovaly mediální prefrontální kortex (mPFC) ve vývoji behaviorální senzibilizace. Například ibotenátové léze mPFC, které zahrnují jak prelimbické, tak infralimbické oblasti, narušily indukci senzibilizace na kokain a amfetamin (Wolf et al., 1995; Cador a kol., 1999; Li et al., 1999). Diskrétní léze prelimbické oblasti mPFC s kyselinou excitotoxin chinolinovou také blokovaly indukci senzibilizace vyvolané kokainem (Tzschentke a Schmidt, 1998, 2000). Tito autoři však uvedli, že ani velké, ani diskrétní léze mPFC chinolinové kyseliny nezměnily indukci senzibilizace na amfetamin, což naznačuje, že existují rozdíly mezi senzitizací vyvolanou kokainem a amfetaminem (Tzschentke a Schmidt, 2000).

Kromě mezokortikolimbického systému (tj. VTA, nucleus accumbens a mPFC) byla doporučena ventrální pallidum, hippocampus, amygdala, laterodorsální tegmentum (LDT) a paraventrikulární jádro (PVN) thalamu. rozvoj senzibilizace. Studie lézí tedy prokázaly, že LDT a PVN, ale ne hipokampus, hrají roli ve vývoji senzibilizace (Wolf et al., 1995; Young a Deutch, 1998; Nelson a kol., 2007). Jiné experimenty však ukázaly, že inaktivace dorzálního, ale nikoli ventrálního hipokampu blokuje expresi senzibilizace amfetaminem (Degoulet a kol., 2008). Na rozdíl od tohoto zjištění nedávná studie prokázala, že senzibilizace amfetaminu závisí na zvýšené aktivitě ventrálních hipokampálních neuronů, které zvyšují aktivitu neuronů dopaminového receptoru VTA (Lodge a Grace, 2008). Bylo zjištěno, že léky amygdaly způsobené Ibotenátem buď blokují, nebo nemají žádný vliv na rozvoj senzibilizace na amfetamin (Wolf et al., 1995; Cador a kol., 1999). Studie s μ-opioidními agonisty a antagonisty nakonec naznačují, že ventrální palladium se podílí jak na zahájení, tak na expresi behaviorální senzibilizace na morfium (Mickiewicz a kol., 2009). Jak bude popsáno dále, je pravděpodobné, že každá z těchto oblastí mozku ovlivňuje vývoj senzibilizace ovlivňováním mesokortikolimbického dopaminového systému.

Běžné obvody pro behaviorální senzibilizaci zahrnují dopaminové projekce z VTA do nucleus accumbens a glutamátové projekce z mPFC do nucleus accumbens (Pierce a Kalivas, 1997a). Kromě dopaminu, GABAergic neurons projekt od VTA k nucleus accumbens a mPFC, zatímco dopamin terminály lokalizované v nucleus accumbens také uvolňují glutamate (Van Bockstaele a Pickel, 1995; Tecuapetla a kol., 2010). Dále může být tento obvod aktivován projekce z mPFC do VTA (Li et al., 1999), pravděpodobně prostřednictvím LDT (Omelchenko a Sesack, 2005, 2007). Kromě přímých spojení, VTA pravděpodobně nepřímo ovlivňuje nucleus accumbens a mPFC přes projekce do basolaterální amygdaly a PVN (Oades a Halliday, 1987; Kita a Kitai, 1990; Takada a kol., 1990; Shinonaga a kol., 1994; Moga a kol., 1995). Konečně, hipokampus pravděpodobně ovlivní mesolimbický dopaminový systém přes vstupy do VTA (Lodge a Grace, 2008). Tak, jak je znázorněno na obr. \ T Obr. 1A, mPFC poskytuje excitační vstup, buď přímo nebo nepřímo přes LDT, do VTA, která poskytuje dopaminergní vliv na nucleus accumbens, buď přímo nebo nepřímo přes basolaterální amygdala a PVN. Tento obvod může být také ovlivněn přímým hipokampálním vstupem do vstupu VTA a mPFC do nucleus accumbens. Neurochemie a neurofarmakologie tohoto okruhu budou popsány níže.

Obr. 1. 

Zobrazit větší verzi: 

Obr. 1. 

Srovnání neurocircuitry zapojené do senzibilizace a obnovení chování. Nukleus accumbens (NAc) slouží jako výstup pro obvody motoru. A, v případě senzibilizace, je nucleus accumbens modulovaný vstupem dopaminu z VTA, který buď přímo inervuje tento cíl, nebo tak činí nepřímo prostřednictvím PVN a basolaterální amygdaly (BLA). Coreus accumbens také přijímá přímé glutamátové vstupy z mPFC i nepřímé projekce přes LDT / PPT a VTA. Konečně, VTA také přijímá glutamate vstup od hippocampus (Hip). B, obvody, které jsou základem obnovení, jsou téměř totožné s obvody senzibilizace, s výjimkou toho, že Hip ovlivňuje obvod přes NAc místo VTA.

C. Relaps / Obnovení

Studie zkoumající neurocircuitry znovuzahájení chování, které hledá drogy, typicky zahrnovaly měření syntézy Fos v odezvě na léky, cue nebo stres priming nebo používaly léze nebo reverzibilní inaktivaci vybraných cílů ke změně reinstatace. Primování kokainu zvyšuje syntézu Fos ve VTA, jádru kaudátu a centrálním jádru amygdaly, zatímco priming primeru vyvolává zvýšení Fos v nucleus accumbens, basolaterální amygdale a hippocampu, a jak kokain, tak i primární primát zvýšily Fos v předním cingulate mozková kůra (Neisewander a kol., 2000). Inaktivace VTA, coreus accumbens core, ventral pallidum a dorsální mPFC zabraňují reinvalaci kokainu (McFarland a Kalivas, 2001; Capriles a kol., 2003). Injekce kokainu do dorzálního mPFC nebo morfinu do VTA navíc obnovuje chování, při němž se hledá droga (Stewart, 1984; Park et al., 2002). Kromě struktur diskutovaných s navrácením drog \ tCapriles a kol., 2003; McLaughlin a See, 2003; Fuchs a kol., 2004; McFarland a kol., 2004; Chaudhri et al., 2008), basolaterální amygdala se podílí na navrácení chování kokainu a heroinu navozeného naváděním (Meil and See, 1997; Kruzich a See, 2001; Fuchs a See, 2002; Kantak a kol., 2002; McLaughlin a See, 2003), zatímco dorzální a ventrální hipokampus se účastní opětovného zahájení závislého na kontextu a cue (Sun a Rebec, 2003; Fuchs a kol., 2005). PVN se konečně podílí na navrácení hledání piva v kontextu (Hamlin a kol., 2009). Oblasti mozku, které se ukázaly být zapojeny do znovu iniciovaného stresu, zahrnují shell nucleus accumbens, centrální amygdala, jádro lože stria terminalis a laterální tegmentální jádra navíc k těm oblastem, které byly dříve diskutovány pro reinstituci aktivované léky (Shaham a kol., 2000a,b; McFarland a kol., 2004). Kromě již dříve diskutovaných regionů se nedávno ukázalo, že LDT a pedunculopontine tegmentum (PPT) jsou zapojeny do opětovného zahájení léčby drogami, přestože jejich úloha při obnově způsobené stresem a podněty musí být prozkoumána (Schmidt a kol., 2009). Ačkoliv existuje společný jádrový okruh pro opětovné zapojení, napětí, podněty a kontext ovlivňují tento obvod prostřednictvím dodatečných vstupů.

Předchozí studie naznačují, že obnovovací obvod zahrnuje motorový obvod a limbický subcirkulátor (Kalivas a McFarland, 2003). Subcirkulace motoru je projekcí z dorzálního mPFC do jádra nucleus accumbens, který je navržen jako konečná společná cesta pro obnovení. Jak je znázorněno na Obr. 1B, limbický subcirkuit sestává z VTA, basolaterální amygdala, LDT / PPT, hippocampus, a rozšířená amygdala, který zahrnuje jádro nucleus accumbens shell, centrální jádro amygdala, a jádro postele stria terminalis. Jak bylo popsáno výše, reinstituce hledání léků obecně zahrnuje priming zvířat léčivem, tágem nebo stresem a specifické neuroanatomické oblasti limbického subcirkulu podmiňují každou z těchto forem reinstituce. MPFC tedy projektuje VTA přímo nebo prostřednictvím LDT / PPT a v případě napětí přes rozšířenou amygdalu (Shaham a kol., 2000b; Kalivas a McFarland, 2003; McFarland a kol., 2004; Schmidt a kol., 2009). VTA projektuje zpět na dorzální mPFC buď přímo, nebo v případě podnětů, přes basolaterální amygdalu,Kalivas a McFarland, 2003). Konečně, hřbetní hipokampus a PVN poskytují kontextové informace limbickému okruhu tím, že narazí na basolaterální amygdala a shell nucleus accumbens, resp.Fuchs a kol., 2007; Hamlin a kol., 2009). Je však třeba poznamenat, že většina literatury o neurocircuitry reinstatement je založena na studiích s kokainem. Nedávná zpráva zkoumající nervové okruhy chování při hledání heroinu do značné míry potvrdila nálezy s kokainem, ale ukázala rozšířené obvody pro obnovení samosprávy heroinu (Rogers a kol., 2008). Stejně jako u senzibilizace je v sekci IV uvedena diskuse o neurochemii a neurofarmakologii reinstituce.

D. Vztahy nervové soustavy mezi senzibilizací a relapsem

Je zřejmé, v Obr. 1 že dochází k výraznému překrývání v okruzích zapojených do chování senzibilizace a obnovy. Zdá se, že primárním okruhem je mezokortikolimický dopaminový systém, mPFC promítaný do VTA přes LDT / PPT, který pak promítá do nucleus accumbens. Projekce z mPFC přímo do nucleus accumbens jsou také běžné pro opětovné zavedení a senzibilizaci. PVN a basolaterální amygdala mohou sloužit jako zprostředkující cíl mezi VTA a nucleus accumbens. Zdá se, že zapojení hipokampu se liší u obou modelů, přičemž vstup do shellu nucleus accumbens je důležitý pro obnovení a vstup do VTA důležitý pro senzibilizaci. Je třeba poznamenat několik důležitých bodů, pokud jde o studie určující okruhy, které se účastní chování vyvolaného drogami. Za prvé, většina studií týkajících se behaviorální senzibilizace zahrnovala léze před počáteční expozicí léku (tj. Během zahájení neuroplasticity vyvolané léčivem), zatímco studie týkající se opětovného zahájení léčby zahrnují intervence, ke kterým došlo po anamnéze užívání léků (tj. Během exprese léčiva vyvolaného drogami). neuroadaptací). Za druhé, studie o senzibilizaci neizolovaly subcirkulace, které by mohly přispět k senzibilizaci závislé na kontextu nebo ke stresové křížové senzibilizaci mezi drogami zneužívání. V nervových okruzích však dochází k pozoruhodnému překrývání, o němž se předpokládá, že je základem behaviorální senzibilizace a obnovení chování při hledání drog. Tato data poskytují další konstruktovou validitu pro model senzibilizace v tom, že se zdá, že přesně předpovídají neurální obvody zneužívání látek. Je tedy možné, že opakované vystavení výše popsaných okruhů léku, ať už je to kontingentní nebo nesouvislé, produkuje adaptace, které mohou podporovat recidivu při hledání léků.

IV. Neurochemie / neurofarmakologie

A. Senzibilizace

1. Dopamin.

Rané studie naznačují, že zvýšený přenos dopaminu v systému mesoaccumbens podpořil lokomotorickou senzibilizaci. Zprávy tedy ukázaly, že uvolňování dopaminu vyvolané kokainem bylo buď zvýšeno, nebo změněno ve VTA senzibilizovaných zvířat (Kalivas a Duffy, 1993; Parsons a spravedlnost, 1993). Excitabilita neuronů dopaminu je však zvýšena u VTA u zvířat s anamnézou opakované expozice amfetaminem, kokainem nebo ethanolem (White a Wang, 1984; Henry a kol., 1989; Brodie, 2002). Zvířata behaviorálně citlivá na kokain, amfetamin, nikotin nebo morfin (Robinson a kol., 1988; Kalivas a Duffy, 1990; Johnson a Glick, 1993; Parsons a spravedlnost, 1993; Shoaib a kol., 1994), ale ne ethanol (\ tZapata et al., 2006), vykazují zvýšené uvolňování dopaminu v nucleus accumbens v reakci na expozici léčiva. Kromě okruhu mesoaccumbens, novější studie se zaměřily na mezokortikální dopaminový systém. Většina studií byla provedena s kokainem a ukázala, že opakované podávání kokainu produkuje časově závislé změny v přenosu dopaminu mPFC, časné vysazení je spojeno se sníženým přenosem dopaminu zprostředkovaným kokainem a prodlouženým vysazováním spojeným se zvýšeným přenosem dopaminu (Sorg a kol., 1997; Chefer a kol., 2000; Wu a kol., 2003; Williams a Steketee, 2005). Bylo zjištěno, že senzitizace vyvolaná amfetaminem je spojena se žádnými změnami v přenosu mPFC dopaminu po krátkém vysazení, ale testování při delších výběrech nebylo provedeno (Peleg-Raibstein a Feldon, 2008). Na rozdíl od těchto nálezů opakované podávání nikotinu zvyšuje uvolňování dopaminu vyvolaného nikotinem v mPFC 24 h po denní léčbě (Nisell a kol., 1996). Celkově vzato tato data naznačují, že obecně je behaviorální senzibilizace spojena s rozšířeným dopaminovým přenosem v mesokortikolimbickém dopaminovém systému. Je však třeba poznamenat, že studie u lidských i nelidských primátů ukazují, že u osob závislých na kokainu nebo u opic vyškolených k samostatnému podávání kokainu dochází k minimální nebo žádné senzibilizaci uvolňování dopaminu (viz přehled Bradberry, 2007). To může zvýraznit rozdíl v dávkování v tom, že jak lidé, tak modely primátů mají tendenci zahrnovat podstatně větší příjem kokainu než experimenty na hlodavcích popsané výše. Navíc, zatímco studie primátů a lidí zahrnuje použití kontingentního užívání drog, studie na hlodavcích jsou z velké části s nesouvisejícím užíváním drog, ačkoli studie zkoumající kokainovou výzvu u potkanů ​​vyškolených pro vlastní podávání kokainu zjistila senzibilizované uvolňování dopaminu souběžně s rozšířeným lokomotorickým chováním (Hooks a kol., 1994). Na rozdíl od těchto nálezů, dobrovolníci, kteří obdrželi tři nesouvisející injekce amfetaminu v laboratorním prostředí, vykazovali v reakci na injekční amfetaminovou injekci 2 týdnů a 1 rok později měřené sníženým uvolňováním amfetaminu zvýšenou hladinu dopaminu v jádře.11C] vazba raclopridu (Boileau a kol., 2006). Nedávná zpráva navíc ukázala, že intranazální podávání kokainu u nezávislých uživatelů kokainu zvýšilo uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu (Cox a kol., 2009). Na rozdíl od dřívějších studií na lidech a nečlověčích primátech bylo uvolňování dopaminu vyvolané kokainem prováděno v přítomnosti podnětů spojených s léčivem (Cox a kol., 2009). Je pozoruhodné, že stupeň uvolňování dopaminu pozitivně koreloval s historií užívání psychostimulancií, což svědčí o zvýšené odpovědi dopaminu při opakovaném užívání drog (Cox a kol., 2009).

2. Dopaminové receptory.

Kromě změn v uvolňování neurotransmiterů hraje vazba dopaminu na jeho receptory klíčovou roli v behaviorální senzibilizaci. Například zvýšená excitabilita neuronů VTA dopaminů, ke kterým dochází při opakovaném kokainu, je spojena se sníženou autoreceptorovou citlivostí dopaminového D2 (White a Wang, 1984; Henry a kol., 1989). Navíc opakované intra-VTA injekce nízkých dávek antagonisty D2 eticlopridu, které jsou pravděpodobně autoreceptorově selektivní, zvýšily následné stimulační reakce na amfetamin (Tanabe a kol., 2004). Blokáda receptorů dopaminu D1 ve VTA během počáteční fáze zabraňuje rozvoji amfetaminu, ale necitlivosti na kokain (Stewart a Vezina, 1989; Vezina, 1996; Steketee, 1998). Dále opakované injekce 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1-fenyl-1H-3-benzazepin (SKF38393), agonista receptoru D1, do senzibilizace na kokain indukovanou VTA (Pierce a kol., 1996b). Celkově vzato tato data naznačují, že snížená autoreceptorová inhibice dopaminových neuronů ve VTA umožňuje zvýšenou dopaminovou stimulaci D1 receptorů v této oblasti, která je schopna zvýšit uvolňování glutamátu a tím další aktivaci dopaminových projekčních neuronů (Kalivas a Duffy, 1995; Wolf a Xue, 1998).

V nucleus accumbens bylo prokázáno, že opakovaný kokain zvyšuje citlivost dopaminového receptoru D1 (Henry a White, 1991). Navíc injekce (±) -6-chlor-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-benzazepin (SKF82958), agonista dopaminového receptoru D1, do jádra accumbens v kombinaci se systémovým kokainem, zlepšil rozvoj senzibilizace kokainu (De Vries et al., 1998a). Předchozí studie prokázaly, že injekce (±) -6-chlor-7,8-dihydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinový hydrobromid (SKF81297) nebo SKF38393 do mPFC blokují expresi senzibilizace kokainu nebo amfetaminu (Sorg a kol., 2001; Moro a kol., 2007), zatímco jiné studie neprokázaly žádný účinek (\ tBeyer a Steketee, 2002). Schopnost intra-mPFC chinpirolu, agonisty D2, inhibovat motorickou aktivitu vyvolanou kokainem byla snížena u senzibilizovaných zvířat, zatímco opakované injekce antagonisty D2 sulpiridu do mPFC indukovaly senzibilizaci na kokain (Beyer a Steketee, 2002; Steketee a Walsh, 2005). Ačkoliv úloha mPFC dopaminových receptorů D1 při senzibilizaci zůstává objasněna, výše uvedená data naznačují, že funkce dopaminového receptoru D2 v mPFC je snížena, což je podpořeno dalšími studiemi (Bowers a kol., 2004).

3. Glutamát.

Počáteční zprávy ukázaly, že u zvířat citlivých na amfetamin nebo kokain byly dopaminové neurony ve VTA více citlivé na glutamát, což zahrnovalo zvýšenou citlivost k receptoru α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionátu (AMPA) (AMPA).White a kol., 1995b; Zhang a kol., 1997). Studie mikrodialýzy ukázaly, že krátkodobé podávání amfetaminu vyvolává zpožděné zvýšení hladin glutamátu ve VTA, které není zvýšeno opakovanou expozicí, zatímco kokain zvyšuje hladiny glutamátu pouze u VTA senzibilizovaných zvířat (Kalivas a Duffy, 1998; Wolf a Xue, 1998). Ibotenátové léze mPFC zabraňují amfetaminu zvyšovat hladiny VTA glutamátu (Wolf a Xue, 1999). Opakované injekce inhibitoru vychytávání glutamátu l-trans-pyrrolidin-2,4-dikarboxylová kyselina do VTA indukované behaviorální senzibilizace na amfetamin, účinek blokovaný Nantagonisty receptoru -methyl-d-aspartátu (NMDA) 3- (2-karboxypiperazin-4-yl) propyl-1-fosfonová kyselina (Aked et al., 2005). Zdá se tedy, že opakované zvyšování hladin glutamátu ve VTA je schopno vyvolat senzibilizovanou behaviorální odpověď na amfetamin nebo kokain. Tyto výsledky jsou v souladu se zjištěními, že opakované injekce amfetaminu nebo morfinu do VTA také indukují senzibilizaci (Vezina a kol., 1987; Kalivas a Weber, 1988).

Nedávné elektrofyziologické studie ukázaly, že jednorázové nebo opakované nesouvislé vystavení drogům zneužívání, včetně kokainu, amfetaminu, ethanolu, morfinu a nikotinu, indukují NMDA receptorově závislou APMA receptorem indukovanou dlouhodobou potenciaci (LTP) dopaminových neuronů VTA (Ungless a kol., 2001; Saal a kol., 2003; Borgland a kol., 2004). Tento LTP, který je závislý na aktivaci dopaminových D1 receptorů, má krátkou dobu po nesoutěžním podání kokainu, ale trvá nejméně 3 měsíců po kontingentní kokainové samosprávě (Saal a kol., 2003; Schilström a kol., 2006; Chen a kol., 2008). Další studie ukázaly, že kokainem indukovaná LTP ve VTA je výsledkem inzerce AMPA receptorů postrádajících podjednotku GluR2, která dodává zvýšený Ca2+ propustnost těchto receptorů (Bellone a Lüscher, 2005; Mameli et al., 2007; Argilli a kol., 2008). Stres, o kterém je známo, že se zkříženě senzibilizuje s drogami zneužívání (Kalivas a Stewart, 1991), také indukuje LTP v dopaminových neuronech VTA (Saal a kol., 2003). Faktor uvolňující kortikotropin (CRF), který se uvolňuje ve VTA v reakci na stres (Wang a kol., 2005), potencuje přenos zprostředkovaný receptorem NMDA a tato potenciace je zvýšena u myší s anamnézou opakované expozice kokainu (Hahn a kol., 2009). Je pozoruhodné, že CRF potencuje přenos AMPA receptoru u zvířat opakovaně vystavených kokainu, ale nikoliv kokain-naivní zvířata (Hahn a kol., 2009). Předpokládá se, že zvýšená odezva AMPA receptorů na CRF vyvolává zvýšený přenos dopaminu v mesokortikolimbickém dopaminovém systému (Ungless a kol., 2010). Konečně, excitační modulace VTA dopaminových neuronů může být dále zvýšena zeslabením inhibiční modulace produkované dopaminovými D2 a GABA-B receptory indukovanou CRF (CRF).Beckstead a kol., 2009). Celkově vzato, tato data poskytují fyziologický základ pro zvýšený mezokortikolimický přenos dopaminu spojený s expresí behaviorální senzibilizace na léky zneužívání a stresu.

Na rozdíl od VTA, opakovaný kokain snižuje, spíše než zvyšuje, neuronální citlivost na glutamát v nucleus accumbens (White a kol., 1995a). Senzibilizace chování na kokain je spojena se sníženými bazálními hladinami glutamátu v nucleus accumbens, zatímco provokační injekce kokainu nebo amfetaminu zvyšují uvolňování glutamátu v této oblasti (Pierce a kol., 1996a; Reid a Berger, 1996; Baker a kol., 2002; Kim et al., 2005). Je pozoruhodné, že jedna zpráva ukázala, že zvýšení množství glutamátu vyvolaného kokainem vyvolané glutamátem nastalo pouze u zvířat, u kterých došlo k senzibilizaci (Pierce a kol., 1996a). Kromě toho, obnovení bazální hladiny glutamátu s N-acetylcystein zabraňoval expresi behaviorální senzibilizace (Madayag et al., 2007). Zdá se tedy, že snížené bazální hladiny glutamátu pozorované u senzibilizovaných zvířat umožňují zvýšení uvolňování glutamátu v reakci na výzvu k podávání léku a tím i expresi senzibilizace (Xi a kol., 2002). Další studie ukázaly, že zvířata vysazená z opakovaného kokainu vykazují zvýšený poměr receptorů AMPA / NMDA v nucleus accumbens, což svědčí o LTP (Kourrich a kol., 2007). Je pozoruhodné, že po provokaci kokainu, aby se testovala exprese senzibilizace, zvířata vykazují pokles poměru receptorů AMPA / NMDA 24 h později, což svědčí o dlouhodobém stavu neuronů typu nucleus accumbens podobných depresi (Thomas a kol., 2001; Kourrich a kol., 2007). Celkově vzato tato data naznačují možnost, že snížené bazální hladiny glutamátu produkují kompenzační stav LTP, který je zvrácen zvýšeným uvolňováním glutamátu, ke kterému dochází v reakci na kokain (Thomas a kol., 2008).

Stejně jako VTA, neurony v mPFC vykazují zvýšenou citlivost na glutamát po opakované expozici amfetaminu (Peterson a kol., 2000). Dále K+-odstimulovaný odtok glutamátu v mPFC byl u zvířat po opakované expozici metamfetaminu zvýšen (Stephans a Yamamoto, 1995). Bylo prokázáno, že opakovaný kokain vyvolává časově závislý nárůst přetečení mPFC glutamátu zprostředkovaného kokainem, krátké (ale ne dlouhé) výběry z opakované expozice kokainu, které jsou spojeny se zvýšením extracelulárních koncentrací glutamátu v mPFC vyvolaným kokainem (Williams a Steketee, 2004). Je pozoruhodné, že, jak bylo vidět dříve v nucleus accumbens (Pierce a kol., 1996a), kokain pouze zvyšoval hladiny mPFC glutamátu u zvířat, která vykazovala behaviorální senzibilizaci na kokain (Williams a Steketee, 2004). Tyto údaje jsou v rozporu s údaji z dřívější studie, v níž provokační injekce kokainu nepůsobila na hladiny glutamátu mPFC u senzibilizovaných zvířat (Hotsenpiller a Wolf, 2002). Konečně, fyziologické studie ukazují, že opakované expozice kokainu indukují LTP v mPFC, který je závislý na receptorech dopaminového D1 a vyplývá ze snížení inhibice pyramidových neuronů zprostředkované receptorem GABA-A (Huang a kol., 2007a). Data obecně podporují myšlenku, že zvýšený přenos glutamátu v mPFC je spojen se senzibilizací chování.

4. Glutamátové receptory.

Jak bylo uvedeno výše, zvýšená excitabilita glutamátu vyvolaná excitací VTA dopaminových neuronů pozorovaných u živočichů se senzitivitou chování zahrnuje receptory AMPA (Zhang a kol., 1997). Na podporu toho opakované injekce AMPA do senzitizace kokainu vyvolané VTA (Dunn a kol., 2005), zatímco intra-VTA AMPA injekce u senzibilizovaných zvířat zvyšují uvolňování dopaminu a glutamátu v nucleus accumbens a uvolňování glutamátu ve VTA (Giorgetti a kol., 2001). Studie účinků opakované expozice léčiva na expresi podjednotek receptoru AMPA ve VTA byly smíšeny se zvýšenými hladinami GluR1 nebo bez změny GluRs (Fitzgerald a kol., 1996; Churchill a kol., 1999; Bardo a kol., 2001; Lu et al., 2002). Na druhou stranu novější studie ukázaly, že opakovaný kokain podporuje zvýšenou inzerci receptorů AMPA bez GluR2 v dopaminových neuronech VTA, což vede ke zvýšenému poměru receptorů AMPA / NMDA spojeného s LTP (Bellone a Lüscher, 2005; Mameli et al., 2007; Argilli a kol., 2008). Co se týče NMDA receptorů, současné podávání kompetitivního antagonisty NMDA receptoru 3- (2-karboxypiperazin-4-yl) propyl-1-fosfonové kyseliny do VTA se systémovým kokainem nebo VTA amfetaminem zabraňuje rozvoji senzibilizace chování (Kalivas a Alesdatter, 1993; Cador a kol., 1999). Systémová injekce antagonistů NMDA selektivních pro NMDA receptory obsahující podjednotky NR2 také zabraňuje rozvoji senzibilizace kokainu, jakož i zvýšení poměrů receptorů AMPA / NMDA indukovaných kokainem pozorovaných u VTA (Schumann a kol., 2009). Senzibilizace na kokain nebo morfin je navíc spojena se zvýšenou expresí NMDA NR1 podjednotek (Fitzgerald a kol., 1996; Churchill a kol., 1999). Injekce neselektivního antagonisty metabotropního glutamátového receptoru (mGluR) do VTA brání senzibilizaci amfetaminu, zatímco opakované podávání neselektivního agonisty mGluR indukuje senzibilizaci na kokain (Kim a Vezina, 1998; Dunn a kol., 2005).

Injekce AMPA do nucleus accumbens vyvolaly větší motorickou aktivitu u zvířat senzibilizovaných kokainem ve srovnání s kontrolami, zatímco injekce antagonisty AMPA 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo {f} chinoxalinu-2,3-dionu blokovala vývoj senzibilizace kokainu (Pierce a kol., 1996a; Ghasemzadeh a kol., 2003). Intra-accumbens podávání 2 - [(1S,2S-2-karboxycyklopropyl] -3- (9.)H-xanthen-9-yl) -d-alanin (LY341495), antagonista mGluR skupiny II, indukuje hyperaktivitu u potkanů ​​senzibilizovaných na amfetamin, ale ne u kontrolních potkanů ​​(Chi a kol., 2006). Opakovaná expozice kokainu, následovaná vysazením, zvyšuje hladinu povrchové exprese GluR1 a AMPA receptoru v nucleus accumbens po prodlouženém vysazení, zatímco opakovaný amfetamin nemá žádný vliv na povrchovou expresi AMPA receptoru (Churchill a kol., 1999; Boudreau a Wolf, 2005; Boudreau a kol., 2007; Boudreau a kol., 2009; Ghasemzadeh a kol., 2009b; Nelson a kol., 2009; Schumann a Yaka, 2009). Na druhé straně bylo zjištěno, že podjednotky receptoru NMDA jsou zvýšeny nebo sníženy u senzibilizovaných zvířat a povrchová exprese je nezměněna (Yamaguchi a kol., 2002; Nelson a kol., 2009; Schumann a Yaka, 2009). Je pozoruhodné, že dlouhodobá deprese vyvolaná stimulační injekcí kokainu u senzitizovaných zvířat, která byla popsána v části IV.A.3, je paralelně s poklesem povrchové exprese receptorů AMPA v nucleus accumbens (Thomas a kol., 2001; Boudreau a kol., 2007; Kourrich a kol., 2007), které po vysazení reverzní zpět na kokainem indukovanou zvýšenou povrchovou expresi (Ferrario a kol., 2010). Celkově vzato tato data naznačují, že senzibilizace chování je spojena se zvýšeným přenosem glutamátu přes receptory AMPA v nucleus accumbens, který může být redukován mGluRs skupiny II. Na podporu posledně uvedeného bodu bylo popsáno, že opakované podávání kokainu snižuje funkci mGluR skupiny II a expresi v nucleus accumbens, což umožňuje zvýšení uvolňování glutamátu v této oblasti (Xi a kol., 2002; Ghasemzadeh a kol., 2009b). Systémové podávání (1)R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabicyklo [3.1.0] hexan-4,6-dikarboxylová kyselina (LY379268), agonista mGluR skupiny II, zabraňuje nadměrnému přetečení glutamátu v jádře, které je pozorováno v reakci na výzvu amfetaminu u amfetaminem senzibilizovaných zvířat, stejně jako u pacientů s amfetaminem. zvýšená soběstačnost kokainu pozorovaná u těchto zvířat (\ tKim et al., 2005).

Studie zapojení receptorů mPFC glutamátu ukázaly, že schopnost agonisty mGluR skupiny II (2)R,4R) -4-aminopyrrolidin-2,4-dikarboxylát do bloku je exprese behaviorální senzibilizace při injekčním podání do této oblasti po prodlouženém vysazení z kokainu snížena (Xie a Steketee, 2009a). Kromě toho infuze LY341495, antagonisty mGluR skupiny II, zvýšily mezokortikolimbový přenos glutamátu u kontrolních, ale ne kokainem senzibilizovaných potkanů, což naznačuje, že opakované podávání kokainu snižuje tonickou inhibici přenosu glutamátu (Xie a Steketee, 2009b). Na podporu toho opakované podávání kokainu odděluje mGluRs skupiny II od jejich G proteinů v mPFC (Xi a kol., 2002; Bowers a kol., 2004). Opakovaná dlouhodobá deprese v mPFC (mPFC) zprostředkovaná opakovaným kokainem snížila dlouhodobou depresi mGluR zprostředkovanou skupinou II.Huang a kol., 2007b). Celkově vzato tato data naznačují, že dlouhodobá senzibilizace kokainu je spojena s redukcí mGluR funkce mPFC skupiny II. Dlouhodobé vysazení opakovaného kokainu je spojeno se zvýšenou fosforylací podjednotek GluR1 a se zvýšenou synaptickou lokalizací receptorů AMPA a NMDA (Zhang a kol., 2007; Ghasemzadeh a kol., 2009a). Tyto změny v metabotropních a ionotropních receptorech by se daly očekávat, že by zvýšily excitabilitu projekčních neuronů mPFC.

Zapojení glutamátu do jiných oblastí mozku, které tvoří senzibilizační obvod, obdrželo omezenou pozornost. Senzibilizace morfinu je spojena se sníženou expresí GluR2u v amygdale i v dorzálním hipokampu bez změn hladin GluR1 v hipokampu (Grignaschi a kol., 2004; Sepehrizadeh a kol., 2008). To by mohlo vést ke zvýšeným hladinám AMPA receptorů propustných pro vápník, které jsou základem synaptické plasticity. Injekce AMPA do LDT zvyšuje glutamát ve VTA, což je zvýšeno u zvířat citlivých na amfetamin (Nelson a kol., 2007). Zdá se tedy, že glutamát, na různých úrovních nervových obvodů popsaných v části III, se podílí na vývoji senzibilizace.

5. Souhrn.

Jak je uvedeno v Obr. 2B a shrnuto v Tabulka 1opakované vystavení návykovým látkám vyvolává přechodné zvýšení uvolňování somatodendritického dopaminu ve VTA (Kalivas a Duffy, 1993) v důsledku snížené citlivosti autoreceptoru (White a Wang, 1984; Henry a kol., 1989), které mohou působit na receptory D1, aby zvýšily uvolňování glutamátu z promítacích neuronů mPFC a indukovaly LTP v dopaminových neuronech (Kalivas a Duffy, 1995; Ungless a kol., 2001; Saal a kol., 2003). Nárůst uvolněného glutamátu pak může působit na receptory AMPA, aby podpořil uvolňování dopaminu v nucleus accumbens (Karreman a kol., 1996; Ungless a kol., 2010). Dlouhodobé, zvýšené uvolňování jádra accumbens dochází jako důsledek synaptické plasticity na úrovni nucleus accumbens, zejména prostřednictvím zvýšení aktivity vápníku / kalmodulin-dependentní protein kinázy II (Pierce a Kalivas, 1997b). Zvýšené uvolňování dopaminu v nucleus accumbens může působit na receptory D1, aby podpořilo senzibilizaci chování (Giorgetti a kol., 2001). Projekce mPFC do VTA jsou buď přímé nebo nepřímé přes vstupy glutamátu z LDT (Omelchenko a Sesack, 2005, 2007; Nelson a kol., 2007). Navíc v rámci mPFC, D2 a skupiny II mGluR receptor funkce je snížena (\ tBeyer a Steketee, 2002; Bowers a kol., 2004), což umožňuje zvýšenou excitabilitu projekčních neuronů. V nucleus accumbens jsou bazální hladiny glutamátu sníženy, čímž se zmírní autoreceptorová regulace uvolňování, která podporuje zvýšené uvolňování glutamátu vyvolaného léčivem z neuronů mPFC u senzibilizovaných zvířat (Pierce a kol., 1998; Baker a kol., 2002; Xi a kol., 2002). Předpokládá se, že snížené bazální hladiny glutamátu zvyšují funkci AMPA receptoru (Boudreau a Wolf, 2005; Boudreau a kol., 2007; Kourrich a kol., 2007). Zvýšené uvolňování glutamátu v nucleus accumbens může působit na tyto zesílené receptory AMPA, aby také podpořilo senzibilizaci chování (Pierce a kol., 1996a; Ghasemzadeh a kol., 2003). Studie naznačující možnost, že opakovaný kokain vyvolá zvýšení hladiny AMPA receptorů propustných pro vápník v hipokampu a amygdale, naznačují, že neurotransmisi v mezokortikolimbickém okruhu lze dále zvýšit vstupem glutamátu do VTA a nucleus accumbens z hipokampu a amygdaly, resp. (Shinonaga a kol., 1994; Lodge a Grace, 2008; Sepehrizadeh a kol., 2008).

Obr. 2. 

Zobrazit větší verzi: 

Obr. 2. 

A, neurochemie a neurofarmakologie obvodů senzibilizace a obnovy ve srovnání s normálními obvody. B, senzibilizace je spojena se zvýšeným přenosem dopaminu z VTA do nucleus accumbens, což vyplývá ze snížené funkce autoreceptoru D2 a zesílené funkce receptoru AMPA (A). Zvýšený přenos glutamátu z mPFC na nucleus accumbens a VTA je také pozorován u senzitizovaných zvířat a předpokládá se, že zčásti vyplývá ze snížené inhibiční modulace produkované receptory D2 a mGluRs skupiny II (mG2 / 3). Snížená funkce antiporteru cystinu / glutamátu (X) navíc produkuje nižší bazální hladiny glutamátu v nucleus accumbens, což vede ke zvýšení funkce receptoru AMPA v této oblasti. Konečně by snížené bazální hladiny glutamátu měly za následek sníženou aktivaci inhibičních skupin mGluR v jádru accumbens, což by umožnilo zvýšené evokované uvolňování glutamátu v této oblasti (není znázorněno). Podobně jako senzibilizace (C) je opětovný výskyt také spojen se sníženými bazálními hladinami glutamátu v nucleus accumbens a se zvýšenou funkcí receptoru AMPA v této oblasti spolu se zvýšeným uvolňováním glutamátu vyvolaného léčivem. Není známo, zda jsou i jiné změny vyvolané senzibilizací vyvolané jinými léky.

Zobrazit tuto tabulku: 

TABULKA 1 

Shrnutí změn vyvolaných léky spojených se senzibilizací a obnovením chování

Viz text relevantních citací.

B. Obnovení

1. Dopamin.

Studie o úloze dopaminu při obnově chování zaměřeného na hledání drog se zaměřily především na nucleus accumbens a přinesly smíšené výsledky. Opětovné zahájení léčby kokainem nebo amfetaminem je tedy spojeno se sníženým \ tNeisewander a kol., 1996) nebo rozšířené (Ranaldi a kol., 1999; Di Ciano a kol., 2001) uvolňování dopaminu v nucleus accumbens. Bylo hlášeno, že injekce amfetaminu, které by zvýšily uvolňování dopaminu, v intra-akumulovaných buňkách obnovily chování při hledání etanolu (Samson a kol., 1999). Opětovné zahájení léčby amfetaminem nebo etanolem vyvolaným cue je spojeno buď s žádnou změnou, nebo se sníženým uvolňováním dopaminu (Katner a Weiss, 1999; Di Ciano a kol., 2001). Zdá se, že receptory D1 i D2 v nucleus accumbens hrají roli při obnově chování, i když výsledky nejsou vždy konzistentní. Vstřikování (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (SCH23390) do nucleus accumbens redukuje kokainem iniciovaný návrat kokainového vyhledávání nebo kontextuálně iniciovaného obnovení ethanolového vyhledávání (Anderson a kol., 2003; Bachtell a kol., 2005; Chaudhri et al., 2009; Madayag et al., 2010). Naopak intra-accumbens SKF81297 obnovuje chování hledající kokain (Bachtell a kol., 2005; Schmidt a kol., 2006). Podobné nálezy byly hlášeny pro receptory D2. Intrinakobenzin quinpirol nebo 7-hydroxy-2-dipropylaminotetralin tak obnovuje chování, při němž dochází ke kokainu, zatímco eticloprid nebo sulpirid zabraňuje opětovnému zavedení kokainu (Bachtell a kol., 2005; Anderson a kol., 2006; Schmidt a kol., 2006). Ačkoliv se zdá, že tato data konzistentně ukazují obecnou úlohu receptorů dopaminu v jádře akumulačních receptorů při opětovném zavádění, zvyšují se nesrovnalosti, pokud jde o specifické postižení shellu (Anderson a kol., 2003, 2006; Schmidt a kol., 2006) versus jádro (McFarland a Kalivas, 2001; Bachtell a kol., 2005; Madayag et al., 2010). Ačkoliv mikroskopická injekce D1 antagonisty do shellu inhibuje opětovné hledání kokainu, podobná léčba do jádra je neúčinná.

Kromě nucleus accumbens některé zprávy také zahrnovaly další dopaminové systémy při obnově chování. Injekce neselektivního dopaminového antagonisty flufenazinu do dorzálního mPFC zabránily reinvalaci kokainu nebo stresu, zatímco injekce dopaminu obnovily hledání kokainu (McFarland a Kalivas, 2001; McFarland a kol., 2004). SCH23390 v dorzálním mPFC blokuje opětovné zavedení kokainu nebo heroinu, opětovné uvedení do užívání drog a opětovné uvedení CPP na trh s kokainem a stresem (Sanchez a kol., 2003; Sun a Rebec, 2005; Podívejte se na 2009). Intra-mPFC mikroinjekce D1 agonisty SKF81297 vyvolala obnovení kokainového vyhledávání (Schmidt a kol., 2009). Mikroinjekce intra-mPFC antagonisty D2 eticlopridu snížila opětovné uvedení kokainu do výchozího stavu (Sun a Rebec, 2005). Obnovení chování při hledání kokainu je spojeno se zvýšeným uvolňováním dopaminu zprostředkovaným kokainem v amygdale (Tran-Nguyen a kol., 1998). Injekce amfetaminu do bazolaterálního amygdala zlepšeného navození vyvolaného cue, zatímco přípravek SCH23390 dodaný do téže oblasti zabránil navrácení vyhledávání kokainu vyvolané cue a kokainem (Viz et al., 2001; Ledford a kol., 2003; Alleweireldt a kol., 2006). Celkově vzato, data naznačují, že stimulace dopaminu receptorů D1 (v mPFC, nucleus accumbens shell a amygdala) a D2 receptorů (v nucleus accumbens) může modulovat návrat léčiv, které hledají drogy.

2. Glutamát.

Stejně jako dopamin, většina studií prováděných na zapojení glutamátu do opětovného zavedení léků zaměřených na nucleus accumbens. Opakovaná expozice kokainu snižuje bazální hladiny glutamátu v jádru nucleus accumbens, které, když se vrátí na normální úroveň před léčbou N-acetylcystein, zabraňuje opětovnému zahájení hledání kokainu (Baker a kol., 2003). Vstřikování (S) -4-karboxyfenylglycin, který inhibuje antiporter cystinu / glutamátu, do jádra nucleus accumbens blokuje působení N-acetylcystein (Kau a kol., 2008). Opětovné zavedení kokainu je spojeno se zvýšeným uvolňováním glutamátu v jádru nucleus accumbens, kterému lze zabránit inaktivací dorzálního mPFC (McFarland a kol., 2003). Podobné nálezy byly hlášeny jak u heroinu, tak u navrácení chování heroinu hledajícího navodění heroinu (cue).LaLumiere a Kalivas, 2008). Injekce AMPA do jádra nebo skořepiny nucleus accumbens mohou obnovit vyhledávání kokainu, což je účinek, který může být blokován injekcí antisense pro podjednotku GluR1 do těchto stejných oblastí (Cornish et al., 1999; Ping a kol., 2008). Samopodání kokainu vede ke zvýšení povrchové exprese receptorů AMPA bez GluR2 v neuronech nucleus accumbens, které pravděpodobně produkují stav LTP, jak bylo prokázáno fyziologickými studiemi (Conrad a kol., 2008; Mameli et al., 2009; Moussawi a kol., 2009). 6-kyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion (CNQX) v jádru nebo v shellu zabraňuje kokainu, heroinu nebo navození navozené cue (Cornwall a Kalivas, 2000; Park et al., 2002; Bäckström a Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; LaLumiere a Kalivas, 2008). Narušení obchodování s podjednotkami GluR2 na membránu v jádře nebo v shellu také zabraňuje opětovnému zavedení kokainu (Famous et al., 2008). Je pozoruhodné, že podobně jako senzibilizace, podmíněné podněty snižují povrchovou expresi receptoru AMPA 24 h po expozici těmto podnětům (Conrad a kol., 2008). Na rozdíl od konzistentních nálezů týkajících se nukleos accumbens AMPA receptorů a opětovného zavedení, injekce agonisty NMDA 1-aminocyklobutanu-Cis-1,3-dikarboxylová kyselina do jádra obnovuje hledání kokainu, zatímco injekce 2-amino-5-fosfonovalerové kyseliny, NMDA antagonisty, do jádra nebo do skořepinových bloků, nemá žádný vliv na kokain, ani na něj navazuje.Cornish et al., 1999; Cornwall a Kalivas, 2000; Bäckström a Hyytiä, 2007; Famous et al., 2007). Konečně, injekce agonisty mGluR skupiny II LY379268 do nucleus accumbens blokují 1) kontextem vyvolané hledání heroinu a 2) lék na kokainem primárovaný lék (Bossert a kol., 2006; Peters a Kalivas, 2006). Tyto údaje společně naznačují, že samopodání kokainu snižuje bazální hladiny glutamátu v nucleus accumbens, což zase snižuje modulaci glutamátu uvolněnou skupinou II mGluR (II.Moran a kol., 2005), čímž je umožněno zvýšené uvolňování glutamátu a následná stimulace receptorů AMPA, které podporují obnovení. Snížené bazální hladiny glutamátu jsou kompenzovány zvýšenou odpovědností AMPA receptorů, která může být během reinstalace zvrácena (Conrad a kol., 2008; Mameli et al., 2009; Moussawi a kol., 2009). Těmto účinkům lze zabránit normalizací bazálního glutamátu, stimulací mGluR skupiny II nebo blokováním receptorů AMPA (Cornwall a Kalivas, 2000; Park et al., 2002; Bossert a kol., 2006; Peters a Kalivas, 2006; Bäckström a Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; Kau a kol., 2008; LaLumiere a Kalivas, 2008).

Kromě nukleus accumbens studie ukázaly, že blokování ionotropních receptorů kyselinou kynurenovou nebo CNQX u VTA blokuje opětovné navození vyvolané kokainem, zatímco injekce přípravku LY379268 zabránily kontextově vyvolanému hledání heroinu (Bossert a kol., 2004; Sun a kol., 2005; Schmidt a kol., 2009). Bylo také hlášeno, že CNQX v LDT / PPT inhibuje chování hledající kokain (Schmidt a kol., 2009). Agonista mGluR1 (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] chinolin-7-yl) - (cis-4-methoxycyklohexyl) -methanon (JNJ16259685) v dorzálním hipokampu blokuje kontextově závislý návrat kokainu (Xie a kol., 2010). Naproti tomu ani CNQX ani kyselina 2-amino-5-fosfonovalerová v bazolaterální amygdale nenarušují vyhledávání kokainu vyvolané cue (Viz et al., 2001). Inhibice přenosu glutamátu ve VTA nebo dorzálním hipokampu, ale ne bazolaterální amygdala, může tedy ovlivnit obnovené vyhledávání léčiv. Nakonec, infralimbické podávání AMPA potlačuje snahu o kokain tím, že během extinkce aktivuje obvod pro infralimbicko-kortex-k-jádro-akumulované buňky (Peters et al., 2008). To naznačuje, že aktivace tohoto okruhu hraje roli při učení se k potlačení chování při hledání léků, když lék již není k dispozici.

3. Shrnutí

Jak je vidět v Obr. 2C a shrnuto v Tabulka 1, reinstation primárně zahrnuje zvýšený glutamate přenos od dorsal mPFC k jádru nucleus accumbens, který vyplývá ze snížených bazálních hladin glutamate v nucleus accumbens, který dovolí sníženou autoreceptorovou kontrolu glutamate vydání a proto zvýšený lék-přiměl glutamate vydání, které aktivuje AMPA \ t receptory (Cornish et al., 1999; Cornwall a Kalivas, 2000; Baker a kol., 2003; McFarland a kol., 2003; Moran a kol., 2005; Bäckström a Hyytiä, 2007; Famous et al., 2008; LaLumiere a Kalivas, 2008). Ukázalo se, že tyto receptory AMPA mají zvýšenou funkci, která je snížena expozicí dříve podněcovaným lékům (Conrad a kol., 2008). MPFC také ovlivňuje obnovení pomocí glutamátergických prognóz na LDT / PPT a VTA působící na AMPA receptory v obou lokalitách (Schmidt a kol., 2009). Zdá se, že dopaminové projekce z VTA do nucleus accumbens, mPFC a basolaterální amygdaly se podílejí na obnově. Konkrétně by dopamin působící na receptory D1 byl schopen stimulovat neurony pro projekci glutamátu v amygdala a mPFC (Viz et al., 2001; Sun a Rebec, 2005; Alleweireldt a kol., 2006; Schmidt a kol., 2009; Podívejte se na 2009), zatímco dopamin působící na receptory D1 i D2 v jádru nucleus accumbens (Anderson a kol., 2003; Bachtell a kol., 2005; Anderson a kol., 2006; Schmidt a kol., 2006) mohla působit ve shodě s receptory AMPA, aby se snížil GABAergní přenos na ventrální pallidum, což bylo prokázáno jako důležité při obnově (O'Connor, 2001; Torregrossa a kol., 2008).

C. Neurochemické / neurofarmakologické vztahy mezi senzibilizací a relapsem

Mnoho podobností je zaznamenáno ve srovnání neurochemie a neurofarmakologie behaviorální senzibilizace a relapsu. V obou případech jsou bazální hladiny glutamátu v nucleus accumbens sníženy (Baker a kol., 2002, 2003), ale opětovná expozice léku zvyšuje glutamát v této oblasti (Pierce a kol., 1996a; Moran a kol., 2005), které pak mohou působit na AMPA receptory, aby podpořily behaviorální odpověď (Pierce a kol., 1996a; Cornish et al., 1999). Jak kontingentní, tak i nekontententní podávání léčiv indukují LTP v neuronech nucleus accumbens, které zahrnují vložení receptorů AMPA neobsahujících GluR2 do membrány, které mohou být dočasně zvráceny opětovným vystavením léčivům nebo párům léčených léky (Thomas a kol., 2001; Boudreau a Wolf, 2005; Boudreau a kol., 2007; Kourrich a kol., 2007; Conrad a kol., 2008; Mameli et al., 2009; Moussawi a kol., 2009; Ferrario a kol., 2010). Ztráta nebo redukce glutamátového vstupu z mPFC do nucleus accumbens zabraňuje expresi senzibilizace a obnovení (Pierce a kol., 1998; McFarland a kol., 2003). Projevy mPFC glutamátu do VTA prostřednictvím LDT / PPT, které působí na receptory AMPA, byly také prokázány jako důležité pro obě reakce chování (Nelson a kol., 2007; Schmidt a kol., 2009). I když se zdá, že úloha glutamátových systémů při obnově a senzibilizaci se navzájem zrcadlí, úloha dopaminových systémů ne. Například senzibilizace, ale nikoli opětovný návrat, je spojena s přechodným snížením citlivosti autoreceptoru ve VTA, což částečně umožňuje zvýšenou excitabilitu dopaminových neuronů (White a Wang, 1984; Henry a kol., 1989). Nicméně, tyto VTA dopaminové reakce na opakovanou expozici kokainu jsou obvykle považovány za základ iniciace spíše než vyjádření senzibilizace. Ačkoliv injekce agonisty D1 do mPFC obnovily chování hledající kokain, nevedly k expresi senzibilizace (Beyer a Steketee, 2002; Schmidt a kol., 2009). Celkově vzato, data naznačují, že klíčovým hráčem při sjednocení senzibilizace s relapsem jsou glutamátové obvody. Tyto údaje dále poukazují na potřebu použít model reinstalace k ověření důležitosti nálezů z modelu behaviorální senzibilizace v relapsu k hledání léků.

V. Úloha senzibilizace v relapsu k chování hledajícímu léky

Neurocircuitry, které jsou základem behaviorální senzibilizace a relapsu k chování, které vyhledává léky, jsou podobné, stejně jako neurochemické a neurofarmakologické mechanismy. Studie však byly méně přesvědčivé, že senzibilizace chování hraje roli při obnově. Léky, které mohou obnovit léčbu u zvířat uhynulých ze samopodání kokainu, také prokázaly, že u těchto stejných zvířat vyvolávají senzibilizovanou behaviorální odpověď, zatímco léčiva, která nevyvolávají obnovení, nevedou k senzibilizaci (De Vries et al., 1998b, 2002). Jiné studie srovnávaly dopad na návrat krátkého přístupu k lékům proti dlouhodobému užívání drog s dlouhodobým přístupem k drogám se smíšenými výsledky (Ferrario a kol., 2005; Ahmed a Cador, 2006; Knackstedt a Kalivas, 2007; Lenoir a Ahmed, 2007). Zvířata s dlouhým přístupem tedy zvyšují svůj příjem kokainu a vykazují silnější odezvu na obnovení ve srovnání se zvířaty s krátkým přístupem, ale rozdíly v senzibilizaci chování nejsou vždy zřejmé. Je možné, že nedostatek rozdílu v senzibilizaci chování může být důsledkem stropního efektu. Použití tréninkového režimu, který minimalizuje množství vystavení léku před testováním na senzibilizaci nebo obnovení, by tedy pravděpodobně umožnilo určit, zda senzitizace hraje roli při obnově. V této souvislosti z předchozí studie vyplynulo, že dřívější experimentálně podávaný amfetamin, který vyvolával behaviorální senzibilizaci, zvýšil nejen zesilující účinky kokainu, ale také opětovné navrácení vyvolané intra-akumulovaným podáváním AMPA (Suto a kol., 2004). V této studii bylo prokázáno, že s prodlouženým odstupem od užívání kokainu již nejsou patrné rozdíly mezi zvířaty s presenzibilizovanými amfetaminem a kontrolami. Celkově vzato tato data naznačují, že presenzibilizovaní jedinci [taková presenzibilizace může nastat v důsledku genetiky nebo vystavení environmentálním stresorům (Altman a kol., 1996) nebo s omezenou anamnézou užívání drog) by bylo náchylnější k recidivě v hledání drog. Senzibilizace tedy pravděpodobně bude hrát roli v obnově v raných stadiích zneužívání návykových látek. Při prodloužené expozici léčivům, bez ohledu na to, zda se používá paradigma s krátkým nebo dlouhým přístupem, by jiné faktory, jako jsou interoceptivní podněty kokainu, které se stávají diskriminačními stimuly, mohly usnadnit návratnost chování nad rámec toho, co je vyvoláno senzibilizací (Keiflin a kol., 2008).

VI. Terapeutické důsledky

Tento přehled pojednává o výzkumných snahách, které odhalily neurocirkuitry, které se zdají být základem behaviorální senzibilizace a obnovení chování při hledání drog, přinejmenším u modelů hlodavců. Nedávno přezkoumané zobrazovací údaje v humánních studiích, i když jsou omezené, jsou do značné míry v souladu s výzkumem na zvířatech (Koob a Volkow, 2010). Tudíž touha vyvolaná methylfenidátem, která se vyskytuje u osob užívajících kokain v přítomnosti podnětů, aktivuje prefrontální kortikální oblasti, včetně orbitálních a mediálních prefrontálních kortik (Volkow a kol., 2005). Výzkum zobrazování navíc prokázal, že podněty aktivují hipokampus i amygdalu u zkušených uživatelů drog (Grant a kol., 1996; Childress a kol., 1999; Kilts a kol., 2001; Volkow a kol., 2004). Vzhledem k důležitosti změn glutamátových systémů při chování při senzibilizaci a obnově (viz výše), další zkoumání neurocircuitry, které je základem relapsu u osob užívajících léčiva, očekává vývoj vhodných ligandů pro glutamátové systémy (Koob a Volkow, 2010).

Ačkoli behaviorální studie neprokázaly pevnou roli v senzibilizaci v relapsu k chování hledajícímu drogy, experimenty ukázaly pozoruhodné překrytí v neurocircuitry. Tím, že poskytuje účinnější experimentální průchodnost, by senzibilizace mohla sloužit jako užitečný model pro stanovení mechanismů, kterými opakovaná expozice léčiva mění funkci mozku, aby se zlepšily reakce chování na léky zneužívání. Pozitivní výsledky těchto studií pak budou potvrzeny časově náročnějšími a technicky náročnějšími studiemi obnovy. Studie senzibilizace ukázaly například deficit bazálních hladin glutamátu v nucleus accumbens, který byl potvrzen u zvířat s anamnézou kokainu. To vedlo k experimentům, které ukázaly, že obnovení bazálních hladin glutamátu v nucleus accumbens by mohlo snížit relaps k chování, jehož cílem je hledání léků ve zvířecích modelech a lidech (Baker a kol., 2003; Mardikian a kol., 2007; Zhou a Kalivas, 2008; Knackstedt a kol., 2009, 2010; Sari a kol., 2009). Tento typ progrese ze studií s behaviorální senzibilizací k validaci s použitím modelů obnoveného vyhledávání léčiv a klinických studií je zvláště užitečný pro zvážení potenciálních farmakoterapeutických cílů identifikovaných z genomových a proteomických screeningů, které neposkytují priori důkazy pro zapojení drogami vyvolaná změna závislosti.

Poděkování

Tato práce byla podpořena Národním institutem zdravotního národního institutu pro zneužívání drog [Grant DA023215] (na JDS) [Granty DA015369, DA012513, DA003906] (na PWK).

Příspěvky autorů

Napsal nebo přispěl k psaní rukopisu: Steketee a Kalivas.

Poznámky pod čarou

  • Tento článek je k dispozici online na adrese http://pharmrev.aspetjournals.org.

    dva: 10.1124 / pr.109.001933.

  • Zkratky 1:

    • AMPA
    • a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazol-propionát
    • CNQX
    • 6-kyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion
    • CPP
    • podmíněné místo
    • CRF
    • faktor uvolňující kortikotropin
    • GluR
    • receptoru glutamátu
    • JNJ16259685
    • (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] chinolin-7-yl) - (cis-4-methoxycyklohexyl) -methanon
    • LDT
    • laterodorální tegmentum
    • LTP
    • dlouhodobé zesílení
    • LY341495
    • 2 - [(1S,2S-2-karboxycyklopropyl] -3- (9.)H-xanthen-9-yl) -d-alanin
    • LY379268
    • (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabicyklo [3.1.0] hexan-4,6-dikarboxylová kyselina
    • mGluR
    • metabotropní glutamátový receptor
    • mPFC
    • mediální prefrontální kortex
    • NMDA
    • N-methyl-d-aspartát
    • PPT
    • pedunculopontine tegmentum
    • PVN
    • Paraventrikulární jádro
    • SCH23390
    • (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    • SKF 81297
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hydrobromid
    • SKF38393
    • 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1-fenyl-1H-3-benzazepin
    • SKF82958
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-benzazepin
    • VTA
    • ventrální tegmentální oblast.

Reference

    1. Ahmed SH,
    2. Cador M

    (2006) Disociace psychomotorické senzibilizace od kompulzivní spotřeby kokainu. Neuropsychopharmacology 31: 563-571.

    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Trvalé zvyšování motivace k užívání heroinu u potkanů ​​s historií eskalace léků. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

    1. Aked J,
    2. Coizet V,
    3. Clark D,
    4. Overton PG

    (2005) Lokální injekce inhibitoru vychytávání glutamátu do ventrální tegmentální oblasti vyvolává senzibilizaci na behaviorální účinky d-amfetaminu. Neurovědy 134: 361-367.

    1. Alleweireldt AT,
    2. Hobbs RJ,
    3. Taylor AR,
    4. Neisewander JL

    (2006) Účinky SCH-23390u podaného do amygdaly nebo do sousedního kortexu a bazálních ganglií na kokain a jeho vlastní podávání u potkanů. Neuropsychopharmacology 31: 363-374.

    1. Altman J,
    2. Everitt BJ,
    3. Glautier S,
    4. Markou A,
    5. Nutt D,
    6. Oretti R,
    7. Phillips GD,
    8. Robbins TW

    (1996) Biologické, sociální a klinické základy drogové závislosti: komentář a debata. Psychofarmakologie (Berl) 125: 285-345.

    1. Anagnostaras SG,
    2. Robinson TE

    (1996) Senzibilizace na psychomotorické stimulační účinky amfetaminu: modulace asociativním učením. Behav Neurosci 110: 1397-1414.

    1. Anderson SM,
    2. Bari AA,
    3. Pierce RC

    (2003) Podání antagonisty dopaminového receptoru typu D1 SCH-23390 do prostředí mediálního jádra accumbens zmírňuje opětovné navození navození chování u potkanů ​​vyvolané kokainem. Psychofarmakologie (Berl) 168: 132-138.

    1. Anderson SM,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2006) Podání antagonisty dopaminového receptoru D2 sulpiridu do skořápky, ale nikoli do jádra, jádra accumbens zmírňuje opětovné navrácení hledání léků vyvolané kokainem. Neuropsychopharmacology 31: 1452-1461.

    1. Argilli E,
    2. Sibley DR,
    3. Malenka RC,
    4. Anglie PM,
    5. Bonci A

    (2008) Mechanismus a časový průběh dlouhodobé potenciace vyvolané kokainem ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurosci 28: 9092-9100.

    1. Bachtell RK,
    2. Whisler K,
    3. Karanian D,
    4. Vlastní DW

    (2005) Účinky intramuskulárního akumulace shellů u dopaminových agonistů a antagonistů na kokain a chování při hledání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 183: 41-53.

    1. Bäckström P,
    2. Hyytiä P

    (2007) Zapojení AMPA / kainátu, NMDA a mGlu5 receptorů do jádra v jádře akumuluje navázání kokainového vyhledávání u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 192: 571-580.

    1. Baker DA,
    2. McFarland K,
    3. Jezero RW,
    4. Shen H,
    5. Tang XC,
    6. Toda S,
    7. Kalivas PW

    (2003) Neuroadaptace při výměně cystinu a glutamátu v důsledku relapsu kokainu. Nat Neurosci 6: 743-749.

    1. Baker DA,
    2. Shen H,
    3. Kalivas PW

    (2002) Výměna cystinu / glutamátu slouží jako zdroj extracelulárního glutamátu: modifikace opakovaným podáváním kokainu. Aminokyseliny 23: 161-162.

    1. Bardo MT,
    2. Robinet PM,
    3. Mattingly BA,
    4. Margulies JE

    (2001) Účinek 6-hydroxydopaminu nebo opakovaná léčba amfetaminem na hladiny mesencefalické mRNA pro podjednotky glutamátového receptoru AMPA u potkanů. Neurosci Lett 302: 133-136.

    1. Beckstead MJ,
    2. Gantz SC,
    3. Ford CP,
    4. Stenzel-Poore MP,
    5. Phillips PE,
    6. Mark GP,
    7. Williams JT

    (2009) CRF zvýšení GIRK kanálu zprostředkovaného přenosu v dopaminových neuronech. Neuropsychopharmacology 34: 1926-1935.

    1. Bellone C,
    2. Lüscher C

    (2005) mGluRs indukují dlouhodobou depresi ve ventrální tegmentální oblasti, která zahrnuje změnu složení podjednotky AMPA receptorů. Eur J Neurosci 21: 1280-1288.

    1. Benwell ME,
    2. Balfour DJ

    (1992) Účinky akutní a opakované léčby nikotinem na nucleus accumbens dopamin a lokomotorickou aktivitu. Br J Pharmacol 105: 849-856.

    1. Beyer CE,
    2. Stafford D,
    3. LeSage MG,
    4. Glowa JR,
    5. Steketee JD

    (2001) Opakovaná expozice inhalačnímu toluenu indukuje behaviorální a neurochemickou křížovou senzibilizaci na kokain u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 154: 198-204.

    1. Beyer CE,
    2. Steketee JD

    (2002) Senzibilizace kokainu: modulace dopaminovými D2 receptory. Cereb Cortex 12: 526-535.

    1. Biala G,
    2. Budzynska B

    (2006) Obnovení preferencí místa s nikotinem v závislosti na primeru léku: účinky antagonistů kalciových kanálů. Eur J Pharmacol 537: 85-93.

    1. Boileau I,
    2. Dagher A,
    3. Leyton M,
    4. Gunn RN,
    5. Baker GB,
    6. Diksic M,
    7. Benkelfat C

    (2006) Modelování senzibilizace na stimulantech u lidí: [11Studie C] racloprid / pozitronová emisní tomografie u zdravých mužů. Arch Gen Psychiatrie 63: 1386-1395.

    1. Borgland SL,
    2. Malenka RC,
    3. Bonci A

    (2004) Akutní a chronická potenciace synaptické síly ve ventrální tegmentální oblasti indukovaná kokainem: elektrofyziologická a behaviorální korelace u jednotlivých potkanů. J Neurosci 24: 7482-7490.

    1. Bossert JM,
    2. Liu SY,
    3. Lu L,
    4. Shaham Y

    (2004) Úloha ventrální tegmentální oblasti glutamátu při relapsu vyvolaném kontextovým náběhem heroinu. J Neurosci 24: 10726-10730.

    1. Bossert JM,
    2. Poláci GC,
    3. Sheffler-Collins SI,
    4. Ghitza UE

    (2006) Agonista mGluR2 / 3 LY379268 zmírňuje kontextové a diskrétní navození samovolného podání sacharózy, ale nikoli sacharózy u potkanů. Behav Brain Res 173: 148-152.

    1. Boudreau AC,
    2. Ferrario CR,
    3. Glucksman MJ,
    4. Wolf ME

    (2009) Adaptace signální dráhy a nové substráty proteinkinázy A související se senzibilizací chování na kokain. J Neurochem 110: 363-377.

    1. Boudreau AC,
    2. Reimers JM,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) Buňky AMPA receptorů v jádru krysy se akumulují během abstinence kokainu, ale po provokaci kokainu se internalizují ve spojení se změnou aktivace protein kináz aktivovaných mitogenem. J Neurosci 27: 10621-10635.

    1. Boudreau AC,
    2. Wolf ME

    (2005) Behaviorální senzibilizace na kokain je spojena se zvýšenou expresí povrchu AMPA receptoru v nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151.

    1. Bowers MS,
    2. McFarland K,
    3. Jezero RW,
    4. Peterson YK,
    5. Lapish CC,
    6. Gregory ML,
    7. Lanier SM,
    8. Kalivas PW

    (2004) Aktivátor signalizace G proteinu 3: strážce senzibilizace kokainu a hledání léků. Neuron 42: 269-281.

    1. Bradberry CW

    (2007) Kokainová senzibilizace a dopaminová mediace účinků cue u hlodavců, opic a lidí: oblasti dohody, neshody a důsledky pro závislost. Psychofarmakologie (Berl) 191: 705-717.

    1. Brodie MS

    (2002) Zvýšená excitace ethanolu dopaminergních neuronů ventrální tegmentální oblasti po chronické léčbě ethanolem. Alcohol Clin Exp. Res 26: 1024-1030.

    1. Cadoni C,
    2. Pisanu A,
    3. Solinas M,
    4. Acquas E,
    5. Di Chiara G

    (2001) Senzibilizace chování po opakované expozici delta 9-tetrahydrokanabinolu a zkřížené senzibilizaci s morfinem. Psychofarmakologie (Berl) 158: 259-266.

    1. Cador M,
    2. Bjijou Y,
    3. Cailhol S,
    4. Stinus L

    (1999) D-amfetaminem indukovaná behaviorální senzibilizace: Implikace inervace glutamátergického mediálního prefrontálního kortexu a ventrální tegmentální oblasti. Neurovědy 94: 705-721.

    1. Capriles N,
    2. Rodaros D,
    3. Sorge RE,
    4. Stewart J

    (2003) Úloha prefrontální kůry při obnovení hledání kokainu u potkanů ​​vyvolaného stresem a kokainem. Psychofarmakologie (Berl) 168: 66-74.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Cone JJ,
    4. Janak PH

    (2008) Obnovené vyhledávání etanolu u potkanů ​​je modulováno environmentálním kontextem a vyžaduje jádro nucleus accumbens. Eur J Neurosci 28: 2288-2298.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Janak PH

    (2009) Hledání etanolu vyvolané environmentálním kontextem je oslabeno blokováním dopaminových D1 receptorů v jádru nucleus accumbens a shell u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 207: 303-314.

    1. Chefer VI,
    2. Morón JA,
    3. Naděje B,
    4. Rea W,
    5. Shippenberg TS

    (2000) Aktivace kappa-opioidního receptoru zabraňuje změnám mezokortikálního dopaminového neurotransmise, ke kterému dochází během abstinence z kokainu. Neurovědy 101: 619-627.

    1. Chen BT,
    2. Bowers MS,
    3. Martin M,
    4. Hopf FW,
    5. Guillory AM,
    6. Carelli RM,
    7. Chou JK,
    8. Bonci A

    (2008) Kokain, ale nikoliv přirozená odměna samoregulace ani pasivní infuze kokainu produkují perzistentní LTP ve VTA. Neuron 59: 288-297.

    1. Chi H,
    2. Jang JK,
    3. Kim JH,
    4. Vezina P

    (2006) Blokáda receptorů metabotropního glutamátu skupiny II v nucleus accumbens produkuje hyperlokomotiku u krys dříve vystavených amfetaminu. Neurofarmakologie 51: 986-992.

    1. Chiamulera C,
    2. Borgo C,
    3. Falchetto S,
    4. Valerio E,
    5. Tessari M

    (1996) Obnovení nikotinu po dlouhodobém zániku nikotinu. Psychofarmakologie (Berl) 127: 102-107.

    1. Childress AR,
    2. Mozley PD,
    3. McElgin W,
    4. Fitzgerald J,
    5. Reivich M,
    6. O'Brien CP

    (1999) Limbická aktivace během coka vyvolané touhou po kůži. Am J Psychiatrie 156: 11-18.

    1. Churchill L,
    2. Swanson CJ,
    3. Urbina M,
    4. Kalivas PW

    (1999) Opakovaný kokain mění hladiny podjednotky glutamátového receptoru v nucleus accumbens a ventrální tegmentální oblasti potkanů, u kterých se rozvinula senzibilizace na chování. J Neurochem 72: 2397-2403.

    1. Conrad KL,
    2. Tseng KY,
    3. Uejima JL,
    4. Reimers JM,
    5. Heng LJ,
    6. Shaham Y,
    7. Marinelli M,
    8. Wolf ME

    (2008) Tvorba akumuloidů GluR2-chybí AMPA receptory zprostředkovávají inkubaci touhy po kokainu. Příroda 454: 118-121.

    1. Cornish JL,
    2. Duffy P,
    3. Kalivas PW

    (1999) Úloha pro nucleus accumbens přenos glutamátu v relapsu k chování hledajícímu kokain. Neurovědy 93: 1359-1367.

    1. Cornish JL,
    2. Kalivas PW

    (2000) Glutamátový přenos v nucleus accumbens zprostředkovává relaps v závislosti na závislosti na kokainu. J Neurosci 20: RC89.

    1. Cox SM,
    2. Benkelfat C,
    3. Dagher A,
    4. Delaney JS,
    5. Durand F,
    6. McKenzie SA,
    7. Kolivakis T,
    8. Casey KF,
    9. Leyton M

    (2009) Striatální odezvy dopaminu na intranasální kokainové podávání u lidí. Biol Psychiatry 65: 846-850.

    1. Crombag HS,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Účinek antagonistů dopaminového receptoru na obnovu hledání kokainu pomocí reexpozice kontextových podnětů souvisejících s léčivem. Neuropsychopharmacology 27: 1006-1015.

    1. Cunningham CL,
    2. Vznešený D

    (1992) Kondicionovaná aktivace indukovaná ethanolem: role v senzibilizaci a preferenci podmíněných míst. Pharmacol Biochem Behav 43: 307-313.

    1. De Vries TJ,
    2. Chladí AR,
    3. Shippenberg TS

    (1998a) Infuze agonisty D-1 receptoru do nucleus accumbens zvyšuje senzibilizaci chování vyvolanou kokainem. Neuroreport 9: 1763-1768.

    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Mulder AH,
    5. Vanderschuren LJ

    (1998b) Opětovné navrácení chování heroinu a kokainu vyvolaného drogami po dlouhodobém vymírání je spojeno s vyjádřením senzibilizace chování. Eur J Neurosci 10: 3565-3571.

    1. De Vries TJ,
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R,
    4. Raasø H,
    5. Vanderschuren LJ

    (2002) Relaps ke kokainu a heroinu, který je zprostředkován dopaminovými receptory D2, je závislý na čase a je spojen se senzibilizací chování. Neuropsychopharmacology 26: 18-26.

    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1981) Obnovení odpovědi zesíleného kokainem u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 75: 134-143.

    1. de Wit H,
    2. Stewart J

    (1983) Znovuzahájení léčby heroinem zesílené reakce u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 79: 29-31.

    1. Degoulet M,
    2. Rouillon C,
    3. Rostain JC,
    4. David HN,
    5. Abraini JH

    (2008) Modulace dorzálního, ale nikoli ventrálního, hipokampu exprese behaviorální senzibilizace na amfetamin. Int J Neuropsychopharmacol 11: 497-508.

    1. Di Ciano P,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (2001) Změny v efluxu dopaminu spojené s extinkcí, CS-indukovaným a d-amfetaminem indukovaným navrácením chování při hledání léků u potkanů. Behav Brain Res 120: 147-158.

    1. Do Ribeiro Couto B,
    2. Aguilar MA,
    3. Rodríguez-Arias M,
    4. Miñarro J

    (2005) Křížová reinvestice kokainu a amfetaminu z morfinu indukovaných preferencí místa u myší. Behav Pharmacol 16: 253-259.

    1. Dunn JM,
    2. Inderwies BR,
    3. Licata SC,
    4. Pierce RC

    (2005) Opakované podávání AMPA nebo agonisty metabotropního glutamátového receptoru do ventrální tegmentální oblasti krysy zvyšuje následnou hyperaktivitu chování vyvolanou kokainem. Psychofarmakologie (Berl) 179: 172-180.

    1. Epstein DH,
    2. Preston KL,
    3. Stewart J,
    4. Shaham Y

    (2006) Směřování k modelu relapsu drog: posouzení platnosti postupu obnovení. Psychofarmakologie (Berl) 189: 1-16.

    1. Slavný KR,
    2. Kumaresan V,
    3. Sadri-Vakili G,
    4. Schmidt HD,
    5. Mierke DF,
    6. Cha JH,
    7. Pierce RC

    (2008) Fosforylace závislý přenos AMPA receptorů obsahujících GluR2 v nucleus accumbens hraje kritickou roli v obnovení vyhledávání kokainu. J Neurosci 28: 11061-11070.

    1. Slavný KR,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2007) Při podání do jádra nucleus accumbens nebo skořepiny NMDA antagonista receptoru AP-5 obnovuje chování potkana, které hledá kokain. Neurosci Lett 420: 169-173.

    1. Ferrario CR,
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) Neurální a behaviorální plasticita spojená s přechodem od kontrolovaného k eskalovanému užívání kokainu. Biol Psychiatry 58: 751-759.

    1. Ferrario CR,
    2. Li X,
    3. Wang X,
    4. Reimers JM,
    5. Uejima JL,
    6. Wolf ME

    (2010) Úloha redistribuce glutamátového receptoru v lokomoční senzibilizaci na kokain. Neuropsychopharmacology 35: 818-833.

    1. Fitzgerald LW,
    2. Ortiz J,
    3. Hamedani AG,
    4. Nestler EJ

    (1996) Léky zneužívání a stresu zvyšují expresi GluR1 a NMDAR1 glutamátových receptorových podjednotek v oblasti ventrální tegmenty krysy: běžné adaptace mezi činidly křížové senzibilizace. J Neurosci 16: 274-282.

    1. Fletcher PJ,
    2. Robinson SR,
    3. Slippoy DL

    (2001) Předběžná expozice (±) 3,4-methylendioxymetamfetaminu (MDMA) usnadňuje získání intravenózního užívání kokainu. Neuropsychopharmacology 25: 195-203.

    1. Fuchs RA,
    2. Branham RK,
    3. Viz RE

    (2006) Různé neurální substráty zprostředkovávají hledání kokainu po tréninku abstinence versus extinkci: kritická role pro dorsolaterální caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588.

    1. Fuchs RA,
    2. Eaddy JL,
    3. Su ZI,
    4. Bell GH

    (2007) Interakce bazolaterální amygády ​​s hřbetním hipokampem a dorzomedialní prefrontální kůrou regulují obnovení hledání kokainu vyvolaného drogami u potkanů. Eur J Neurosci 26: 487-498.

    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Ledford CC,
    4. Parker MP,
    5. Případ JM,
    6. Mehta RH,
    7. Viz RE

    (2005) Úloha dorsomediální prefrontální kůry, basolaterální amygády ​​a hřbetního hippocampu při kontextuálním obnovení hledání kokainu u potkanů. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    1. Fuchs RA,
    2. Evans KA,
    3. Parker MC,
    4. Viz RE

    (2004) Diferenciální postižení jádrových a skořepinových subregionů nucleus accumbens v podmíněné návratu kokainového vyhledávání u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 176: 459-465.

    1. Fuchs RA,
    2. Viz RE

    (2002) Basolaterální inaktivace amygdaly ruší podmíněné stimuly vyvolané stimulací a heroinem u hlodavců, u nichž došlo ke zhasnutí heroinu. Psychofarmakologie (Berl) 160: 425-433.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Permenter LK,
    3. Jezero R,
    4. Worley PF,
    5. Kalivas PW

    (2003) Homer1 proteiny a AMPA receptory modulují behaviorální plasticitu vyvolanou kokainem. Eur J Neurosci 18: 1645-1651.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Vasudevan P,
    3. Mueller C

    (2009a) Lokomotorická senzibilizace na kokain je spojena se zřetelným vzorem přenosu glutamátových receptorů na postsynaptickou hustotu v prefrontálním kortexu: časné účinky versus pozdní abstinenční účinky. Pharmacol Biochem Behav 92: 383-392.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Windham LK,
    3. Jezero RW,
    4. Acker CJ,
    5. Kalivas PW

    (2009b) Kokain aktivuje Homer1 okamžitou časnou transkripci genu v mezokortikolimbickém okruhu: diferenciální regulaci dopaminem a glutamátovou signalizací. Synapse 63: 42-53.

    1. Giorgetti M,
    2. Hotsenpiller G,
    3. Oddělení P,
    4. Teppen T,
    5. Wolf ME

    (2001) Amfetaminem indukovaná plasticita receptorů AMPA ve ventrální tegmentální oblasti: účinky na extracelulární hladiny dopaminu a glutamátu u volně se pohybujících krys. J Neurosci 21: 6362-6369.

    1. Udělit S,
    2. London ED,
    3. Newlin DB,
    4. Villemagne VL,
    5. Liu X,
    6. Contoreggi C,
    7. Phillips RL,
    8. Kimes AS,
    9. Margolin A

    (1996) Aktivace paměťových obvodů během cue-elic vyvolané touhy po kokainu. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.

    1. Grignaschi G,
    2. Burbassi S,
    3. Zennaro E,
    4. Bendotti C,
    5. Cervo L

    (2004) Jedna vysoká dávka kokainu indukuje behaviorální senzibilizaci a modifikuje mRNA kódující GluR1 a GAP-43 u potkanů. Eur J Neurosci 20: 2833-2837.

    1. Hahn J,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2009) Chronický kokain zvyšuje potenciaci excitačního přenosu závislého na faktoru uvolňující kortikotropin ve ventrálním tegmentálním prostoru dopaminových neuronů. J Neurosci 29: 6535-6544.

    1. Hamlin AS,
    2. Clemens KJ,
    3. Choi EA,
    4. McNally GP

    (2009) Paraventrikulární thalamus zprostředkovává kontextem navozené obnovení (obnovení) hledání uhasené odměny. Eur J Neurosci 29: 802-812.

    1. Henry DJ,
    2. Greene MA,
    3. Bílý FJ

    (1989) Elektrofyziologické účinky kokainu v dopaminovém systému mesoaccumbens: opakované podání. J Pharmacol Exp Ther 251: 833-839.

    1. Henry DJ,
    2. Bílý FJ

    (1991) Opakované podávání kokainu způsobuje trvalé zvýšení citlivosti D1 dopaminového receptoru v krysím jádru accumbens. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

    1. Hooks MS,
    2. Duffy P,
    3. Striplin C,
    4. Kalivas PW

    (1994) Behaviorální a neurochemická senzibilizace po samopodání kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 115: 265-272.

    1. Horger BA,
    2. Giles MK,
    3. Schenk S

    (1992) Preexpozice amfetaminu a nikotinu predisponuje krysy k tomu, aby si sami podávali nízkou dávku kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 107: 271-276.

    1. Hotsenpiller G,
    2. Wolf ME

    (2002) Extracelulární hladiny glutamátu v prefrontálním kortexu během exprese asociativních odpovědí na stimuly související s kokainem. Neurofarmakologie 43: 1218-1229.

    1. Huang CC,
    2. Lin HJ,
    3. Hsu KS

    (2007a) Opakované podávání kokainu podporuje dlouhodobou indukci potence v mediální prefrontální kůře potkana. Cereb Cortex 17: 1877-1888.

    1. Huang CC,
    2. Yang PC,
    3. Lin HJ,
    4. Hsu KS

    (2007b) Opakované podávání kokainu zhoršuje dlouhodobou depresi metabotropního glutamátového receptoru zprostředkovanou II. J Neurosci 27: 2958-2968.

    1. Itzhak Y,
    2. Martin JL

    (1999) Účinky kokainu, nikotinu, dizociplinu a alkoholu na lokomotorickou aktivitu myší: křížová senzitizace kokainu a alkoholu zahrnuje upregulaci vazebných míst dopaminového transportéru striatálního dopaminu. Výzkum mozku 818: 204-211.

    1. Johnson DW,
    2. Glick SD

    (1993) Uvolňování dopaminu a metabolismus v nucleus accumbens a striatum potkanů ​​tolerantních k morfinu a netolerantních. Pharmacol Biochem Behav 46: 341-347.

    1. Joyce EM,
    2. Iversen SD

    (1979) Účinek morfinu aplikovaného lokálně na tělesa mesencefalických dopaminových buněk na spontánní motorickou aktivitu u potkanů. Neurosci Lett 14: 207-212.

    1. Kalivas PW,
    2. Weber B

    (1988) Injekce amfetaminu do ventrálního mesencefalonu senzibilizuje krysy na periferní amfetamin a kokain. J Pharmacol Exp Ther 245: 1095-1102.

    1. Kalivas PW,
    2. Alesdatter JE

    (1993) Zapojení stimulace N-methyl-D-aspartátového receptoru ve ventrální tegmentální oblasti a amygdala při behaviorální senzibilizaci na kokain. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1990) Vliv akutní a denní léčby kokainem na extracelulární dopamin v nucleus accumbens. Synapse 5: 48-58.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1993) Časový průběh extracelulárního dopaminu a behaviorální senzibilizace na kokain. II. Dopamin perikarya. J Neurosci 13: 276-284.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1995) D1 receptory modulují přenos glutamátu ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurosci 15: 5379-5388.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1998) Opakované podávání kokainu mění extracelulární glutamát ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurochem 70: 1497-1502.

    1. Kalivas PW,
    2. McFarland K

    (2003) Obvody mozku a obnovení chování při hledání kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 168: 44-56.

    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Přenos dopaminu v iniciaci a expresi senzibilizace motorické aktivity vyvolané drogou a stresem. Brain Res Rev 16: 223-244.

    1. Kantak KM,
    2. Černý Y,
    3. Valencia E,
    4. Green-Jordan K,
    5. Eichenbaum HB

    (2002) Disociovatelné účinky inaktivace lidokainu na rostrální a kaudální bazolaterální amygdalu na udržení a opětovné zahájení chování při vyhledávání kokainu u potkanů. J Neurosci 22: 1126-1136.

    1. Karreman M,
    2. Westerink BH,
    3. Moghaddam B

    (1996) Receptory excitačních aminokyselin ve ventrální tegmentální oblasti regulují uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu. J Neurochem 67: 601-607.

    1. Katner SN,
    2. Weiss F

    (1999) Ethanolem spojené čichové podněty obnovují etanolické chování po extinkci a modifikují extracelulární hladiny dopaminu v nucleus accumbens. Alcohol Clin Exp. Res 23: 1751-1760.

    1. Kau KS,
    2. Madayag A,
    3. Mantsch JR,
    4. Grier MD,
    5. Abdulhameed O,
    6. Baker DA

    (2008) Funkce tupého cystin-glutamátového antiporteru v nucleus accumbens podporuje hledání kokainu indukovaného léku. Neurovědy 155: 530-537.

    1. Keiflin R,
    2. Isingrini E,
    3. Cador M

    (2008) Znovuzahájení kokainu u potkanů: důkaz pro kritickou úlohu vlastností stimulačních faktorů kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 197: 649-660.

    1. Kilts CD,
    2. Schweitzer JB,
    3. Quinn CK,
    4. Gross RE,
    5. Faber TL,
    6. Muhammad F,
    7. Ely TD,
    8. Hoffman JM,
    9. Drexler KP

    (2001) Neurální aktivita související s touhou po drogách v závislosti na kokainu. Arch Gen Psychiatrie 58: 334-341.

    1. Kim JH,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe L,
    4. Creekmore E,
    5. Vezina P

    (2005) Aktivace receptorů mGlu skupiny II blokuje zvýšený příjem léků vyvolaný předchozí expozicí amfetaminu. Eur J Neurosci 21: 295-300.

    1. Kim JH,
    2. Vezina P

    (1998) Metabotropní glutamátové receptory jsou nezbytné pro senzibilizaci amfetaminem. Neuroreport 9: 403-406.

    1. Kita H,
    2. Kitai ST

    (1990) Amygdaloidní projekce do čelního kortexu a striata u krysy. J Comp Neurol 298: 40-49.

    1. Knackstedt LA,
    2. Kalivas PW

    (2007) Rozšířený přístup k samé správě kokainu zvyšuje obnovení léčivých přípravků, avšak bez senzibilizace v chování. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

    1. Knackstedt LA,
    2. LaRowe S,
    3. Mardikian P,
    4. Malcolm R,
    5. Upadhyaya H,
    6. Hedden S,
    7. Markou A,
    8. Kalivas PW

    (2009) Úloha výměny cystin-glutamátu v závislosti na nikotinu u potkanů ​​a lidí. Biol Psychiatry 65: 841-845.

    1. Knackstedt LA,
    2. Melendez RI,
    3. Kalivas PW

    (2010) Ceftriaxon obnovuje homeostázu glutamátu a zabraňuje recidivě při hledání kokainu. Biol Psychiatry 67: 81-84.

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry závislosti. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

    1. Kourrich S,
    2. Rothwell PE,
    3. Klug JR,
    4. Thomas MJ

    (2007) Zkušenosti s kokainem kontrolují obousměrnou synaptickou plasticitu v nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928.

    1. Kruzich PJ,
    2. Viz RE

    (2001) Diferenciální příspěvky basolaterální a centrální amygdaly při získávání a vyjádření podmíněného relapsu k chování hledajícímu kokain. J Neurosci 21: RC155.

    1. LaLumiere RT,
    2. Kalivas PW

    (2008) Pro hledání heroinu je nezbytné uvolnění glutamátu v jádru nucleus accumbens. J Neurosci 28: 3170-3177.

    1. Ledford CC,
    2. Fuchs RA,
    3. Viz RE

    (2003) Potencované opětovné zahájení chování při vyhledávání kokainu po infuzi D-amfetaminu do bazolaterální amygdaly. Neuropsychopharmacology 28: 1721-1729.

    1. Leith NJ,
    2. Kuczenski R

    (1982) Dvě disociovatelné složky behaviorální senzibilizace po opakovaném podání amfetaminu. Psychofarmakologie (Berl) 76: 310-315.

    1. Lenoir M,
    2. Ahmed SH

    (2007) Obnovení vyvolané heroinem je specifické pro nutkavé užívání heroinu a je oddělitelné od odměny heroinu a jeho senzibilizace. Neuropsychopharmacology 32: 616-624.

    1. Lett BT

    (1989) Opakované expozice zesilují spíše než snižují efekty odměňování amfetaminu, morfinu a kokainu. Psychofarmakologie (Berl) 98: 357-362.

    1. Li SM,
    2. Ren YH,
    3. Zheng JW

    (2002) Účinek 7-nitroindazolu na opětovné zahájení léčby D-metamfetaminem podmíněné preferencí kondicionování. Eur J Pharmacol 443: 205-206.

    1. Li Y,
    2. Hu XT,
    3. Berney TG,
    4. Vartanian AJ,
    5. Stine CD,
    6. Wolf ME,
    7. Bílý FJ

    (1999) Jak antagonisté receptoru glutamátového receptoru, tak prefrontální kortexové léze zabraňují indukci senzibilizace kokainu a souvisejících neuroadaptací. Synapse 34: 169-180.

    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    (2008) Amfetaminová aktivace hippokampálního mechanismu mesolimbických neuronů dopaminu: mechanismus senzibilizace chování. J Neurosci 28: 7876-7882.

    1. Lu W,
    2. Monteggia LM,
    3. Wolf ME

    (2002) Opakované podávání amfetaminu nebo kokainu nemění expresi AMPA receptorové podjednotky ve středním mozku krysy. Neuropsychopharmacology 26: 1-13.

    1. Madayag A,
    2. Kau KS,
    3. Lobner D,
    4. Mantsch JR,
    5. Wisniewski S,
    6. Baker DA

    (2010) Plastem indukovaná plasticita, která přispívá ke zvýšené citlivosti na recidivu: neurochemické změny a zvýšený návrat u krys s vysokým příjmem. J Neurosci 30: 210-217.

    1. Madayag A,
    2. Lobner D,
    3. Kau KS,
    4. Mantsch JR,
    5. Abdulhameed O,
    6. Slyšení M,
    7. Grier MD,
    8. Baker DA

    (2007) Opakované podávání N-acetylcysteinu mění účinky kokainu závislé na plasticitě. J Neurosci 27: 13968-13976.

    1. Mameli M,
    2. Balland B,
    3. Luján R,
    4. Lüscher C

    (2007) Rychlá syntéza a synaptická inzerce GluR2 pro mGluR-LTD ve ventrální tegmentální oblasti. Věda 317: 530-533.

    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Lüscher C

    (2009) Synaptická plasticita vyvolaná kokainem: perzistence ve VTA spouští adaptace v NAc. Nat Neurosci 12: 1036-1041.

    1. Mardikian PN,
    2. LaRowe SD,
    3. Hedden S,
    4. Kalivas PW,
    5. Malcolm RJ

    (2007) Otevřená studie N-acetylcysteinu pro léčbu závislosti na kokainu: pilotní studie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 389-394.

    1. Marinelli M,
    2. Le Moal M,
    3. Piazza PV

    (1998) Senzibilizace na motorické účinky kontingentních infuzí heroinu, ale ne kappa agonisty RU 51599. Psychofarmakologie (Berl) 139: 281-285.

    1. Mattson BJ,
    2. Koya E,
    3. Simmons DE,
    4. Mitchell TB,
    5. Berkow A,
    6. Crombag HS,
    7. Doufám, BT

    (2008) Kontextově specifická senzitizace lokomoční aktivity indukované kokainem a asociovaných neuronálních souborů v nucleus accumbens krysy. Eur J Neurosci 27: 202-212.

    1. McFarland K,
    2. Davidge SB,
    3. Lapish CC,
    4. Kalivas PW

    (2004) Limbické a motorické obvody, které jsou základem navrácení chování kokainu. J Neurosci 24: 1551-1560.

    1. McFarland K,
    2. Kalivas PW

    (2001) Obvody zprostředkovávající obnovení kokainu vyvolaného chování při hledání drog. J Neurosci 21: 8655-8663.

    1. McFarland K,
    2. Lapish CC,
    3. Kalivas PW

    (2003) Prefrontální uvolňování glutamátu do jádra nucleus accumbens zprostředkovává obnovení kokainu indukovaného chování při hledání drog. J Neurosci 23: 3531-3537.

    1. McLaughlin J,
    2. Viz RE

    (2003) Selektivní inaktivace dorsomediálního prefrontálního kortexu a basolaterální amygdala zmírňují podmíněné znovuvytvoření zhasnutého chování hledajícího kokain u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 168: 57-65.

    1. Meil WM,
    2. Viz RE

    (1996) Kondicionované obnovení reakce po prodlouženém vysazení kokainu u samců potkanů: zvířecí model relapsu. Behav Pharmacol 7: 754-763.

    1. Meil WM,
    2. Viz RE

    (1997) Léze bazolaterální amygdaly ruší schopnost podnětů spojených s léčivem obnovit reakci v průběhu vysazování kokainu podaného samostatně. Behav Brain Res 87: 139-148.

    1. Mendrek A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Předběžná expozice potkanů ​​amfetaminu senzibilizuje samopodání tohoto léčiva v režimu progresivního poměru. Psychofarmakologie (Berl) 135: 416-422.

    1. Mickiewicz AL,
    2. Dallimore JE,
    3. Napier TC

    (2009) Ventrální pallidum se kriticky podílí na vývoji a expresi senzibilizace vyvolané morfinem. Neuropsychopharmacology 34: 874-886.

    1. Moga MM,
    2. Weis RP,
    3. Moore RY

    (1995) Eferentní projekce paraventrikulárního thalamického jádra u potkana. J Comp Neurol 359: 221-238.

    1. Moran MM,
    2. McFarland K,
    3. Melendez RI,
    4. Kalivas PW,
    5. Seamans JK

    (2005) Výměna cystinu / glutamátu reguluje presynaptickou inhibici excitačního přenosu metabotropního glutamátového receptoru a jeho zranitelnost vůči hledanému kokainu. J Neurosci 25: 6389-6393.

    1. Morgan D,
    2. Liu Y,
    3. Roberts DC

    (2006) Rychlá a trvalá senzibilizace na zesilující účinky kokainu. Neuropsychopharmacology 31: 121-128.

    1. Morgan D,
    2. Roberts DC

    (2004) Senzibilizace na zesilující účinky kokainu po samovolném podání abstinencí. Neurosci Biobehav Rev 27: 803-812.

    1. Moro H,
    2. Sato H,
    3. Ida I,
    4. Oshima A,
    5. Sakurai N,
    6. Shihara N,
    7. Horikawa Y,
    8. Mikuni M

    (2007) Účinky SKF-38393, agonisty dopaminového D1 receptoru na expresi amfetaminem indukované behaviorální senzibilizace a exprese bezprostředního časného genového oblouku v prefrontálním kortexu potkanů. Pharmacol Biochem Behav 87: 56-64.

    1. Moussawi K,
    2. Pacchioni A,
    3. Moran M,
    4. Olive MF,
    5. Gass JT,
    6. Lavin A,
    7. Kalivas PW

    (2009) N-acetylcystein zvrátí metaplasticitu vyvolanou kokainem. Nat Neurosci 12: 182-189.

    1. Mueller D,
    2. Stewart J

    (2000) Kokainem podmíněné přednostní podmínky: znovunastavení injekcí kokainu po zániku. Behav Brain Res 115: 39-47.

    1. Neisewander JL,
    2. Baker DA,
    3. Fuchs RA,
    4. Tran-Nguyen LT,
    5. Palmer A,
    6. Marshall JF

    (2000) Exprese proteinů Fos a chování při vyhledávání kokainu u potkanů ​​po vystavení prostředí pro kokain. J Neurosci 20: 798-805.

    1. Neisewander JL,
    2. O'Dell LE,
    3. Tran-Nguyen LT,
    4. Castañeda E,
    5. Fuchs RA

    (1996) Přetékání dopaminu v nucleus accumbens během zániku a opětovného zahájení chování kokainu v samoobsluze. Neuropsychopharmacology 15: 506-514.

    1. Nelson CL,
    2. Milovanovic M,
    3. Wetter JB,
    4. Ford KA,
    5. Wolf ME

    (2009) Behaviorální senzibilizace na amfetamin není doprovázena změnami v expresi povrchu glutamátového receptoru v nucleus accumbens krysy. J Neurochem 109: 35-51.

    1. Nelson CL,
    2. Wetter JB,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) laterodorální tegmentum přispívá k senzibilizaci na amfetamin. Neurovědy 146: 41-49.

    1. Nisell M,
    2. Nomikos GG,
    3. Hertel P,
    4. Panagis G,
    5. Svensson TH

    (1996) Stavově nezávislá senzitizace lokomoční stimulace a uvolňování mezokortikálního dopaminu po chronické léčbě nikotinem u potkanů. Synapse 22: 369-381.

    1. O'Brien CP

    (1997) Rozsah výzkumů založených na výzkumu pro závislost. Věda 278: 66-70.

    1. O'Connor WT

    (2001) Funkční neuroanatomie ventrální striopallidální dráhy GABA. Nová místa intervence v léčbě schizofrenie. J Neurosci Metody 109: 31-39.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventrální tegmentální systém (A10): neurobiologie. 1. Anatomie a konektivita. Brain Res 434: 117-165.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2005) Laterodorsální tegmentální projekce identifikovaných buněčných populací ve ventrální tegmentální oblasti krysy. J Comp Neurol 483: 217-235.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2007) Glutamátové synaptické vstupy do neuronů ventrální tegmentální oblasti u potkanů ​​pocházejí primárně ze subkortikálních zdrojů. Neurovědy 146: 1259-1274.

    1. Park WK,
    2. Bari AA,
    3. Jey AR,
    4. Anderson SM,
    5. Spealman RD,
    6. Rowlett JK,
    7. Pierce RC

    (2002) Kokain podávaný do mediálního prefrontálního kortexu obnovuje chování hledající kokain zvýšením transmise glutamátu zprostředkované AMPA receptorem v nucleus accumbens. J Neurosci 22: 2916-2925.

    1. Parker LA,
    2. Mcdonald RV

    (2000) Obnovení jak podmíněné pozice místa, tak averze vůči podmíněné poloze s léky. Pharmacol Biochem Behav 66: 559-561.

    1. Parsons LH,
    2. Spravedlnost JB Jr.

    (1993) Senzotoninová a dopaminová senzibilizace v nucleus accumbens, ventrální tegmentální oblast a dorzální raphe jádro po opakovaném podání kokainu. J Neurochem 61: 1611-1619.

    1. Paulson PE,
    2. Kemp DM,
    3. Robinson TE

    (1991) Časový průběh přechodné behaviorální deprese a přetrvávající senzibilizace chování v souvislosti s regionálními koncentracemi monoaminů v mozku během vysazení amfetaminu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 103: 480-492.

    1. Peleg-Raibstein D,
    2. Feldon J

    (2008) Účinky abstinence z eskalující dávky amfetaminu na podmíněnou odezvu strachu a dopaminu ve středním prefrontálním kortexu. Behav Brain Res 186: 12-22.

    1. Peters J,
    2. Kalivas PW

    (2006) Agonista metabotropního glutamátového receptoru skupiny II, LY379268, inhibuje jak chování kokainu, tak potravinového chování u potkanů. Psychofarmakologie 186: 143-149.

    1. Peters J,
    2. LaLumiere RT,
    3. Kalivas PW

    (2008) Infralimbický prefrontální kortex je zodpovědný za inhibici hledání kokainu v uhasených krysách. J Neurosci 28: 6046-6053.

    1. Peterson JD,
    2. Wolf ME,
    3. Bílý FJ

    (2000) Změněná citlivost mediálních prefrontálních neuronů kortexu na glutamát a dopamin po vysazení z opakované léčby amfetaminem. Synapse 36: 342-344.

    1. Phillips AG,
    2. Di Ciano P

    (1996) Behaviorální senzibilizace je indukována intravenózním podáváním kokainu potkanům. Psychofarmakologie (Berl) 124: 279-281.

    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. le Moal M,
    4. Simon H

    (1990) Stresová a farmakologicky indukovaná senzibilizace chování zvyšuje zranitelnost vůči získání amfetaminové samosprávy. Brain Res 514: 22-26.

    1. Pierce RC,
    2. Bell K,
    3. Duffy P,
    4. Kalivas PW

    (1996a) Opakovaný kokain zvyšuje přenos excitačních aminokyselin v nucleus accumbens pouze u potkanů, u kterých se vyvinula behaviorální senzibilizace. J Neurosci 16: 1550-1560.

    1. Pierce RC,
    2. Born B,
    3. Adams M,
    4. Kalivas PW

    (1996b) Opakované podání intra-ventrální tegmentální oblasti SKF-38393 indukuje behaviorální a neurochemickou senzibilizaci na následnou kokainovou výzvu. J Pharmacol Exp Ther 278: 384-392.

    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997a) Obvodový model exprese senzibilizace chování na psychostimulanty podobné amfetaminu. Brain Res Rev 25: 192-216.

    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997b) Opakovaný kokain modifikuje mechanismus, kterým amfetamin uvolňuje dopamin. J Neurosci 17: 3254-3261.

    1. Pierce RC,
    2. Reeder DC,
    3. Hicks J,
    4. Morgan ZR,
    5. Kalivas PW

    (1998) Léze kyčelních kyselin dorzální prefrontální kůry narušují expresi senzibilizace chování na kokain. Neurovědy 82: 1103-1114.

    1. Ping A,
    2. Xi J,
    3. Prasad BM,
    4. Wang MH,
    5. Kruzich PJ

    (2008) Příspěvky jádra nucleus accumbens a shellu GluR1 obsahující receptory AMPA v reintegraci kokainu, která je iniciovaná AMPA a kokainem. Brain Res 1215: 173-182.

    1. Odeslat RM,
    2. Contel NR

    (1983) Studie na lidech a zvířatech na kokainu: důsledky pro vývoj behaviorální patologie, v stimulantech: neurochemické, behaviorální a klinické perspektivy (Creese I ed) pp 169 – 203, Raven Press, New York.

    1. Odeslat RM,
    2. Weiss SR,
    3. Pert A

    (1992) Senzitizační a podpalovací účinky chronického podávání kokainu v kokainu: farmakologie, fyziologie a klinické strategie (Lakoski JM, Galloway MP, White FJ eds) pp 115 – 161, CRC Press, Ann Arbor, MI.

    1. Ranaldi R,
    2. Pocock D,
    3. Zereik R,
    4. Wise RA

    (1999) Kolísání dopaminu v nucleus accumbens během udržování, zániku a opětovného zahájení intravenózního podávání D-amfetaminu. J Neurosci 19: 4102-4109.

    1. Reid MS,
    2. Berger SP

    (1996) Důkazy o senzibilizaci jádra accumbens indukovaného kokainem. Neuroreport 7: 1325-1329.

    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Trvalé změny v mozku a chování vyvolané chronickým podáváním amfetaminu: přezkoumání a hodnocení zvířecích modelů amfetaminové psychózy. Brain Res 396: 157-198.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2003) Závislost. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Přehled. Motivační senzitizační teorie závislosti: některé současné problémy. Philos Trans R. Soc Lond B Biol Sci 363: 3137-3146.

    1. Robinson TE,
    2. Jurson PA,
    3. Bennett JA,
    4. Bentgen KM

    (1988) Trvalá senzibilizace dopaminové neurotransmise ve ventrálním striatu (nucleus accumbens) vyvolaná předchozí zkušeností s (+) - amfetaminem: studie mikrodialýzy u volně se pohybujících potkanů. Brain Res 462: 211-222.

    1. Rogers JL,
    2. Ghee S,
    3. Viz RE

    (2008) Neurální obvody, které jsou základem obnovení chování při hledání heroinu na zvířecím modelu relapsu. Neurovědy 151: 579-588.

    1. Saal D,
    2. Dong Y,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2003) Léky zneužívání a stresu vyvolávají společnou synaptickou adaptaci v dopaminových neuronech. Neuron 37: 577-582.

    1. Samson HH,
    2. Chappell A,
    3. Slawecki C,
    4. Hodge C

    (1999) Účinky mikroinjekce d-amfetaminu do n. accumbens během fáze pozdního udržování spotřeby ethanolu. Pharmacol Biochem Behav 63: 159-165.

    1. Sanchez CJ,
    2. Bailie TM,
    3. Wu WR,
    4. Li N,
    5. Sorg BA

    (2003) Manipulace aktivace dopaminového d1 receptoru v mediální prefrontální kortexu krysy mění stres a kokainem indukované obnovení preferovaného chování preferovaného místa. Neurovědy 119: 497-505.

    1. Sari Y,
    2. Smith KD,
    3. Ali PK,
    4. Rebec GV

    (2009) Upregulace GLT1 zmírňuje navození navrácení chování kokainu vyvolaného cue u potkanů. J Neurosci 29: 9239-9243.

    1. Schilström B,
    2. Yaka R,
    3. Argilli E,
    4. Suvarna N,
    5. Schumann J,
    6. Chen BT,
    7. Carman M,
    8. Singh V,
    9. Mailliard WS,
    10. Ron D,
    11. et al

    . (2006) Kokain zvyšuje proudy zprostředkované receptorem NMDA v buňkách ventrální tegmentální oblasti prostřednictvím redistribuce NMDA receptorů závislou na dopaminovém D5 receptoru. J Neurosci 26: 8549-8558.

    1. Schmidt HD,
    2. Anderson SM,
    3. Pierce RC

    (2006) Stimulace D1-like nebo D2 dopaminových receptorů ve skořápce, ale ne v jádře, nucleus accumbens obnovuje chování, které hledá kokain u potkanů. Eur J Neurosci 23: 219-228.

    1. Schmidt HD,
    2. Slavný KR,
    3. Pierce RC

    (2009) Limbický obvod, který je podkladem pro hledání kokainu, zahrnuje PPTg / LDT. Eur J Neurosci 30: 1358-1369.

    1. Schumann J,
    2. Matzner H,
    3. Michaeli A,
    4. Yaka R

    (2009) NMDA receptory obsahující NR2A / B zprostředkovávají synaptickou plasticitu vyvolanou kokainem při senzitizaci VTA a kokainu. Neurosci Lett 461: 159-162.

    1. Schumann J,
    2. Yaka R

    (2009) Prodloužené vysazení opakované nesouvisející expozice kokainu zvyšuje expresi NMDA receptoru a aktivitu ERK v nucleus accumbens. J Neurosci 29: 6955-6963.

    1. Viz RE

    (2009) Dopaminový antagonismus D1 receptoru v prelimbickém kortexu blokuje opětovné zahájení hledání heroinu na zvířecím modelu relapsu. Int J Neuropsychopharmacol 12: 431-436.

    1. Viz RE,
    2. Kruzich PJ,
    3. Grimm JW

    (2001) Dopamin, ale ne glutamát, blokáda receptorů v bazolaterální amygdale zmírňuje podmíněnou odměnu v modelu relapsu potkana na chování, které hledá kokain. Psychofarmakologie (Berl) 154: 301-310.

    1. Sepehrizadeh Z,
    2. Bahrololoumi Shapourabadi M,
    3. Ahmadi S,
    4. Hashemi Bozchlou S,
    5. Zarrindast MR,
    6. Sahebgharani M

    (2008) Snížený AMPA GluR2, ale ne GluR3, exprese mRNA v krysích amygdalach a dorzálním hipokampu po morfinu indukované senzibilizaci chování. Clin Exp Pharmacol Physiol 35: 1321-1330.

    1. Shaham Y,
    2. Erb S,
    3. Stewart J

    (2000a) Stresem indukovaná recidiva při hledání heroinu a kokainu u potkanů: přehled. Brain Res Rev 33: 13-33.

    1. Shaham Y,
    2. Highfield D,
    3. Delfs J,
    4. Leung S,
    5. Stewart J

    (2000b) Klonidin blokuje obnovení stresu vyvolaného vyhledávání heroinu u potkanů: účinek nezávislý na noradrenergních neuronech locus coeruleus. Eur J Neurosci 12: 292-302.

    1. Shaham Y,
    2. Stewart J

    (1995) Stres obnovuje hledání heroinu u zvířat bez drog: účinek napodobující heroin, nikoli abstinenční příznaky. Psychofarmakologie (Berl) 119: 334-341.

    1. Shalev U,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Neurobiologie relapsu při hledání heroinu a kokainu: přehled. Pharmacol Rev 54: 1-42.

    1. Shinonaga Y,
    2. Takada M,
    3. Mizuno N

    (1994) Topografická organizace kolaterálních projekcí z bazolaterálního amygdaloidního jádra do prefrontálního kortexu a nucleus accumbens u krysy. Neurovědy 58: 389-397.

    1. Shippenberg TS,
    2. LeFevour A,
    3. Heidbreder C

    (1996) K-Opioidní agonisté receptoru zabraňují senzibilizaci na podmíněné odměňující účinky kokainu. J Pharmacol Exp Ther 276: 545-554.

    1. Shoaib M,
    2. Benwell ME,
    3. Akbar MT,
    4. Stolerman IP,
    5. Balfour DJ

    (1994) Behaviorální a neurochemické adaptace na nikotin u potkanů: vliv antagonistů NMDA. Br J Pharmacol 111: 1073-1080.

    1. Sorg BA,
    2. Davidson DL,
    3. Kalivas PW,
    4. Prasad BM

    (1997) Opakovaný denní kokain mění následné zvýšení extracelulárního dopaminu vyvolaného kokainem ve středním prefrontálním kortexu. J Pharmacol Exp Ther 281: 54-61.

    1. Sorg BA,
    2. Li N,
    3. Wu WR

    (2001) Aktivace dopaminového receptoru D1 v mediálním prefrontálním kortexu zabraňuje expresi senzibilizace kokainu. J Pharmacol Exp Ther 297: 501-508.

    1. Steketee JD

    (1998) Injekce SCH 23390 do ventrální tegmentální oblasti blokuje rozvoj neurochemické, ale nikoli behaviorální senzibilizace na kokain. Behav Pharmacol 9: 69-76.

    1. Steketee JD,
    2. Walsh TJ

    (2005) Opakované injekce sulpiridu do mediálního prefrontálního kortexu indukují senzibilizaci na kokain u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 179: 753-760.

    1. Stephans SE,
    2. Yamamoto BY

    (1995) Účinek opakovaného podávání metamfetaminu na dopaminový a glutamátový výtok v prefrontálním kortexu krysy. Brain Res 700: 99-106.

    1. Stewart J

    (1984) Obnovení vlastního podávání heroinu a kokainu u potkanů ​​intracerebrální aplikací morfinu ve ventrální tegmentální oblasti. Pharmacol Biochem Behav 20: 917-923.

    1. Stewart J,
    2. Vezina P

    (1989) Mikroinjekce Sch-23390 do ventrální tegmentální oblasti a substantia nigra pars reticulata zmírňují rozvoj senzibilizace na lokomoční aktivační účinky systémového amfetaminu. Brain Res 495: 401-406.

    1. Ne, W,
    2. Akins CK,
    3. Matně AE,
    4. Rebec GV

    (2005) Ionotropní glutamátové receptory ve ventrální tegmentální oblasti regulují chování kokainu při potkanech. Neuropsychopharmacology 30: 2073-2081.

    1. Ne, W,
    2. Rebec GV

    (2003) Inaktivace lidokainu ventrálního subikula zmírňuje chování u potkanů ​​hledající kokain. J Neurosci 23: 10258-10264.

    1. Ne, W,
    2. Rebec GV

    (2005) Úloha prefrontálního kortexu D1-like a D2-podobných receptorů při kokainovém chování u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 177: 315-323.

    1. Suto N,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe LM,
    4. Kramer MK,
    5. Wright DA,
    6. Vezina P

    (2002) Předchozí expozice amfetaminu VTA zvyšuje vlastní podávání kokainu v režimu progresivního poměru v závislosti na D1 dopaminovém receptoru. Neuropsychopharmacology 27: 970-979.

    1. Suto N,
    2. Tanabe LM,
    3. Austin JD,
    4. Creekmore E,
    5. Pham CT,
    6. Vezina P

    (2004) Předchozí expozice psychostimulancií zvyšuje návratnost hledání kokainu pomocí nucleus accumbens AMPA. Neuropsychopharmacology 29: 2149-2159.

    1. Takada M,
    2. Campbell KJ,
    3. Moriizumi T,
    4. Hattori T

    (1990) O vzniku dopaminergní inervace paraventrikulárního thalamického jádra. Neurosci Lett 115: 33-36.

    1. Tanabe LM,
    2. Suto N,
    3. Creekmore E,
    4. Steinmiller CL,
    5. Vezina P

    (2004) Blokáda dopaminových receptorů D2 ve VTA indukuje dlouhodobé zesílení lokomotoricky aktivačních účinků amfetaminu. Behav Pharmacol 15: 387-395.

    1. Tecuapetla F,
    2. Patel JC,
    3. Xenias H,
    4. Angličtina D,
    5. Tadros I,
    6. Shah F,
    7. Berlin J,
    8. Deisseroth K,
    9. Rice ME,
    10. Tepper JM,
    11. et al

    . (2010) Glutamátergická signalizace mesolimbickými dopaminovými neurony v nucleus accumbens. J Neurosci 30: 7105-7110.

    1. Thomas MJ,
    2. Beurrier C,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2001) Dlouhodobá deprese v nucleus accumbens: neurální korelát behaviorální senzibilizace na kokain. Nat Neurosci 4: 1217-1223.

    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticita v mezolimbickém dopamínovém systému a závislosti na kokainu. Br J Pharmacol 154: 327-342.

    1. Torregrossa MM,
    2. Tang XC,
    3. Kalivas PW

    (2008) Glutamátergická projekce z prefrontálního kortexu do jádra nucleus accumbens je nutná pro snížení koaginu vyvolané ventrální palidální GABA. Neurosci Lett 438: 142-145.

    1. Tran-Nguyen LT,
    2. Fuchs RA,
    3. Coffey GP,
    4. Baker DA,
    5. O'Dell LE,
    6. Neisewander JL

    (1998) Časově závislé změny chování při hledání kokainu a extracelulární hladiny dopaminu v amygdale během vysazení kokainu. Neuropsychopharmacology 19: 48-59.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998) Diskrétní léze chinolinové kyseliny prelimbického mediálního prefrontálního kortexu krysy ovlivňují kokain a MK-801-, ale nikoli morfinu a amfetaminem indukovanou odměnu a psychomotorickou aktivaci, jak je měřeno paradigmatem kondicionování preferencí místa. Behav Brain Res 97: 115-127.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (2000) Diferenciální účinky diskrétních lézí specifických subarea na krysím mediálním prefrontálním kortexu na amfetaminovou a kokainem indukovanou behaviorální senzibilizaci. Cereb Cortex 10: 488-498.

    1. Ungless MA,
    2. Argilli E,
    3. Bonci A

    (2010) Vliv stresu a averze na dopaminové neurony: důsledky pro závislost. Neurosci Biobehav Rev 35: 151-156.

    1. Ungless MA,
    2. Whistler JL,
    3. Malenka RC,
    4. Bonci A

    (2001) Expozice jednotlivého kokainu in vivo indukuje dlouhodobou potenciaci v dopaminových neuronech. Příroda 411: 583-587.

    1. Van Bockstaele EJ,
    2. Pickel VM

    (1995) GABA obsahující neurony ve ventrální tegmentální oblasti promítají do nucleus accumbens v krysím mozku. Brain Res 682: 215-221.

    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Změny dopaminergního a glutamatergického přenosu při indukci a expresi behaviorální senzitizace: kritická revize preklinických studií. Psychofarmakologie (Berl) 151: 99-120.

    1. Vezina P

    (1996) D1 aktivace dopaminového receptoru je nezbytná pro indukci senzibilizace amfetaminem ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurosci 16: 2411-2420.

    1. Vezina P

    (2004) Senzibilizace reaktivity dopaminového neuronu středního mozku a samopodání psychomotorických stimulačních léků. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839.

    1. Vezina P,
    2. Giovino AA,
    3. Wise RA,
    4. Stewart J

    (1989) Křížová senzitizace specifická pro životní prostředí mezi lokomočními aktivačními účinky morfinu a amfetaminu. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.

    1. Vezina P,
    2. Kalivas PW,
    3. Stewart J

    (1987) K senzibilizaci dochází u lokomotorických účinků morfinu a specifického agonisty mu opioidního receptoru DAGO, podávaného opakovaně do ventrální tegmentální oblasti, nikoli však do nucleus accumbens. Brain Res 417: 51-58.

    1. Vezina P,
    2. Leyton M

    (2009) Kondicionované podněty a vyjádření senzibilizace stimulantů u zvířat a lidí. Neurofarmakologie 56 (Suppl 1): 160 – 168.

    1. Vezina P,
    2. Lorrain DS,
    3. Arnold GM,
    4. Austin JD,
    5. Suto N

    (2002) Senzibilizace reaktivity dopaminového neuronu středního mozku podporuje pronásledování amfetaminu. J Neurosci 22: 4654-4662.

    1. Vezina P,
    2. Stewart J

    (1990) Amfetamin podávaný do ventrální tegmentální oblasti, ale nikoli do nucleus accumbens senzibilizuje krysy na systémový morfium: nedostatek podmíněných účinků. Brain Res 516: 99-106.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2004) Závislý lidský mozek ve světle zobrazovacích studií: mozkové okruhy a léčebné strategie. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 3 – 13.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Smět,
    4. Fowler JS,
    5. Wong C,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Swanson JM,
    9. Kalivas P

    (2005) Aktivace orbitálního a mediálního prefrontálního kortexu methylfenidátem u subjektů závislých na kokainu, ale nikoli u kontrol: význam pro závislost. J Neurosci 25: 3932-3939.

    1. Wang B,
    2. Luo F,
    3. Zhang WT,
    4. Han JS

    (2000) Stres nebo primování léků navozuje navrácení předčasného zhasnutí preferovaného místa. Neuroreport 11: 2781-2784.

    1. Wang B,
    2. Shaham Y,
    3. Zitzman D,
    4. Azari S,
    5. Wise RA,
    6. ZB

    (2005) Zkušenosti s kokainem zavádějí kontrolu glutamátu středního mozku a dopaminu faktorem uvolňujícím kortikotropin: úloha při relapsu vyvolaném stresem při hledání léků. J Neurosci 25: 5389-5396.

    1. Wang YC,
    2. Hsiao S

    (2003) Senzibilizace amfetaminu: nonassociativní a asociativní složky. Behav Neurosci 117: 961-969.

    1. Bílá FJ,
    2. Wang RY

    (1984) Elektrofyziologický důkaz pro A10 závislost na dopaminovém autoreceptoru po chronické léčbě d-amfetaminem. Brain Res 309: 283-292.

    1. Bílá FJ,
    2. Hu HT,
    3. Henry DJ,
    4. Zhang XF

    (1995a) Neurofyziologické změny v mesokortikolimbickém dopaminovém systému s opakovaným podáváním kokainu v Neurobiology of Cocaine: Cellular and Molecular Mechanisms (Hammer RP Jr. ed) pp 99 – 119, CRC Press, New York.

    1. Bílá FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995b) Opakované podávání kokainu nebo amfetaminu mění neuronální reakce na glutamát v dopaminovém systému mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2004) Kokain zvyšuje přebytek mediálního prefrontálního kortikálního glutamátu u krys senzitizovaných kokainem: studie časového průběhu. Eur J Neurosci 20: 1639-1646.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2005) Časově závislé účinky opakovaného podávání kokainu na přenos dopaminu ve středním prefrontálním kortexu. Neurofarmakologie 48: 51-61.

    1. Wolf ME,
    2. Dahlin SL,
    3. Hu XT,
    4. Xue CJ,
    5. Bílá K

    (1995) Účinky lézí prefrontálního kortexu, amygdaly nebo fornixu na behaviorální senzibilizaci na amfetamin: srovnání s \ t Nantagonisty -methyl-d-aspartátu. Neurovědy 69: 417-439.

    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1998) Amfetamin a agonisté dopaminového receptoru D1 produkují bifázické účinky na odtok glutamátu ve ventrální tegmentální oblasti krysy: modifikace opakovaným podáváním amfetaminu. J Neurochem 70: 198-209.

    1. Wolf ME,
    2. Xue CJ

    (1999) Amfetaminem indukovanému efluxu glutamátu ve ventrální tegmentální oblasti krysy je zabráněno MK-801, SCH 23390 a lézemi kyseliny ibotenové v prefrontálním kortexu. J Neurochem 73: 1529-1538.

    1. Wu WR,
    2. Li N,
    3. Sorg BA

    (2003) Prodloužené účinky opakovaného kokainu na mediální prefrontální kortexovou dopaminovou odpověď na kokain a stresující problém dravého zápachu u potkanů. Brain Res 991: 232-239.

    1. Xi ZX,
    2. Ramamoorthy S,
    3. Baker DA,
    4. Shen H,
    5. DJ Samuvel,
    6. Kalivas PW

    (2002) Modulace signalizace metabotropního glutamátového receptoru skupiny II chronickým kokainem. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

    1. Xie X,
    2. Ramirez DR,
    3. Lasseter HC,
    4. Fuchs RA

    (2010) Účinky antagonismu mGluR1 v dorzálním hipokampu na navrácení kontextového chování kokainu u potkanů ​​v souvislosti s drogami. Psychofarmakologie (Berl) 208: 1-11.

    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009a) Účinky opakované expozice kokainu na funkci metabotropního glutamátového receptoru skupiny II v mediálním prefrontálním kortexu krysy: behaviorální a neurochemické studie. Psychofarmakologie (Berl) 203: 501-510.

    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009b) Účinky opakované expozice kokainu na funkci metabotropního glutamátového receptoru skupiny II v mediálním prefrontálním kortexu krysy: behaviorální a neurochemické studie. Psychofarmakologie (Berl) 203: 501-510.

    1. Yamaguchi M,
    2. Suzuki T,
    3. Abe S,
    4. Hori T,
    5. Kurita H,
    6. Asada T,
    7. Okado N,
    8. Arai H

    (2002) Opakované podávání kokainu odlišně ovlivňuje mRNA NMDA receptorové podjednotky (NR1, NR2A-C) v mozku krysy. Synapse 46: 157-169.

    1. Mladé CD,
    2. Deutch AY

    (1998) Účinky lézí thalamického paraventrikulárního jádra na lokomoční aktivitu vyvolanou kokainem a senzibilizaci. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

    1. Zapata A,
    2. Chefer VI,
    3. Ator R,
    4. Shippenberg TS,
    5. Rocha BA

    (2003) Behaviorální senzibilizace a zvýšená odezva dopaminu v nucleus accumbens po intravenózním vlastním podání kokainu u myší. Eur J Neurosci 17: 590-596.

    1. Zapata A,
    2. Gonzales RA,
    3. Shippenberg TS

    (2006) Opakovaná intoxikace ethanolem indukuje behaviorální senzibilizaci v nepřítomnosti senzibilizované akumulační odpovědi u myší C57BL / 6J a DBA / 2J. Neuropsychopharmacology 31: 396-405.

    1. Zhang X,
    2. Lee TH,
    3. Davidson C,
    4. Lazarus C,
    5. Wetsel WC,
    6. Ellinwood EH

    (2007) Zrušení senzitizace chování vyvolané kokainem a související fosforylace podjednotek NR2B a GluR1 receptorů NMDA a AMPA. Neuropsychopharmacology 32: 377-387.

    1. Zhang XF,
    2. Hu XT,
    3. Bílá FJ,
    4. Wolf ME

    (1997) Zvýšená citlivost dopaminových neuronů ventrální tegmentální oblasti na glutamát po opakovaném podání kokainu nebo amfetaminu je přechodná a selektivně zahrnuje receptory AMPA. J Pharmacol Exp Ther 281: 699-706.

    1. Zhou W,
    2. Kalivas PW

    (2008) N-acetylcystein snižuje reakci na extinkci a indukuje trvalé snížení hledání léků vyvolaného cue a heroinem. Biol Psychiatry 63: 338-340.

 

Články citující tento článek

  • Stimulační léčba poruchy pozornosti s hyperaktivitou a rizika vzniku poruchy užívání látky Br. J. Psychiatry Srpen 1, 2013 203: 112-119
  • Lokomotorická senzibilizace vůči ethanolovému poškození NMDA Receptor-dependentní synaptická plasticita v Nucleusu Accumbens a zvyšuje etanolovou samosprávu J. Neurosci. Březen 13, 2013 33: 4834-4842
  • Zkoumání neuroanatomických substrátů odměny usilující o protrahovanou abstinenci u myší J. Physiol. Květen 15, 2012 590: 2427-2442