J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstraktní
Glutamatergický vstup v mezolimbické dopaminové (DA) dráze hraje rozhodující roli ve vývoji návykového chování. I když je to pro některé léky zneužívání dobře zavedeno, není známo, zda jsou glutamátové receptory v mesolimbickém systému zapojeny do zprostředkování návykových vlastností chronického užívání alkoholu.
Zde jsme hodnotili příspěvek mesolimbických NMDAR a AMPAR při zprostředkování reakcí na alkohol, vyvolaných environmentálními stimuly a chování při relapsu pomocí čtyř indukovatelných mutantních myších linií postrádajících geny glutamátového receptoru Grin1 nebo Gria1 v neuronech exprimujících DA transportér (DAT) nebo D1R. Nejprve demonstrujeme nedostatek GluN1 nebo GluA1 v neuronech exprimujících DAT nebo D1R v našich mutantních myších liniích pomocí studií kolokalizace. Pak jsme ukázali, že podjednotky receptorů GluN1 a GluA1 v těchto subpopulacích neuronů zprostředkovávají efekt deprivace alkoholu, přičemž nemají žádný vliv na navrácení chování, které vyvolává alkohol, z kontextu. Tyto výsledky jsme dále farmakologicky validovali prokázáním podobných snížení účinku deprivace alkoholu po infuzi NMDAR antagonisty memantinu do nucleus accumbens a ventrální tegmentální oblasti kontrolních myší a záchranu mutantního fenotypu prostřednictvím farmakologické potenciace aktivity AMPAR pomocí aniracetamu. JáZávěrem lze říci, že dopaminové neurony, stejně jako D1R-exprimující střední ostnaté neurony a jejich glutamátergní vstupy prostřednictvím NMDAR a AMPARs působí ve shodě, aby ovlivnily reakce relapsu. Tyto výsledky poskytují neuroanatomický a molekulární substrát pro chování při relapsu a zdůrazňují význam glutamátergických léčiv při modulaci relapsu chování.
VÝZNAMNÝ PROHLÁŠENÍ:
Zde poskytujeme genetický a farmakologický důkaz, že glutamátové receptory v mezolimbickém dopaminovém systému hrají zásadní roli v relapsu alkoholu. S použitím různých indukovatelných a místně specifických transgenních myších modelů a experimentů s farmakologickou validací jsme ukázali, že kritické podjednotky NMDAR a AMPAR exprimované buď v neuronech dopaminu nebo v neuronech obsahujících dopaminový receptor D1 hrají důležitou roli v efektu deprivace alkoholu (zvýšení počtu pacientů, kteří trpí deprese). požívání alkoholu po období abstinence) a zároveň nemá žádný vliv na navrácení reakcí na alkohol, vyvolaných souvislostmi. Léky zaměřené na glutamátergní neurotransmisi selektivní inaktivací těchto receptorů glutamátu mohou mít terapeutickou účinnost.
;
