Glutamatergická synaptická plasticita v mezokorticolimbickém systému při závislosti (2015)

Synaptická plasticita ve ventrální tegmentální oblasti (VTA)

Změny v synaptickém přenosu již nastávají po první expozici návykovému léku. Jediný in vivo vystavení návykovému léku vyvolá zvýšení synaptické síly u glutamátergických synapsí na DA neurony VTA. Byla podána jedna nesouvislá injekce kokainu in vivo u myší a potkanů ​​a 24 h později byly v dopaminergních neuronech v řezech středního mozku těchto zvířat zaznamenány excitační postsynaptické proudy (EPSC), aby se monitorovaly změny v synaptické síle (Ungless et al., 2001). Poměr EPSPARs zprostředkovaných AMPAR vs. NMDAR (poměr AMPAR / NMDAR) u neuronů VTA DA byl signifikantně zvýšen. Toto zvýšení může odrážet zvýšení proudů AMPAR nebo pokles NMDAR proudů nebo kombinaci obou. Ve skutečnosti, zvýšené proudy AMPAR a snížené proudy NMDAR se vyskytují a způsobují zvýšený poměr AMPAR / NMDAR po expozici návykovému léku. Ungless et al. (2001) prokázali, že přenos AMPAR byl zvýšen u glutamátergických synapsí na DA neurony VTA, protože jak amplituda, tak frekvence frekvencí miniaturních EPSC zprostředkovaných AMPAR (mEPSC) byly významně zvýšeny po in vivo expozice kokainu. To bylo dále podpořeno zjištěním, že exogenně aplikované AMPA na VTA DA neurony vedly k větším proudům indukovaným AMPA v řezech myší, kterým byla podána injekce kokainu, než u řezů myší, kterým byl injikován fyziologický roztok. Důležité je, že dlouhodobá potenciace proudů vyvolaných kokainem byla prokázána jako specifická pro DA neurony VTA, protože v hipokampu nebo neuronech GABA ve VTA nebyla nalezena žádná potenciace. Zvýšení poměru AMPAR / NMDAR vyvolané kokainem se nevyskytlo při současném podávání kokainu s antagonistou NMDAR, což ukazuje, že zvýšení poměru AMPAR / NMDAR závisí na aktivaci NMDAR. Jediná expozice kokainu tedy indukuje synaptickou plasticitu u excitačních synapsí na neuronech VTA DA, která je podobná dlouhodobé potenciaci závislé na NMDAR (LTP). V souladu s tímto, lékem indukovaná synaptická plasticita uzavírá následující LTP, což naznačuje, že tyto dva typy plasticity sdílejí základní mechanismy (Ungless et al., 2001; Liu a kol., 2005; Argilli a kol., 2008; Luu a Malenka, 2008).

Po objevení in vivo Bylo zjištěno, zda u jiných léků zneužívajících kokain dochází ke stejným změnám v excitačním přenosu ve VTA. Z in vitro studie již bylo známo, že aplikace i nízké dávky nikotinu indukuje LTP u excitačních synapsí na neuronech VTA DA (Mansvelder a McGehee, 2000), podporující tuto myšlenku. Všechny doposud testované návykové léky (mezi nimiž patří morfin, nikotin, benzodiazepiny a ethanol) indukují potenciaci přenosu AMPAR v neuronech VTA DA 24 h in vivo podání jednorázové dávky (Saal et al., 2003; Tan et al. 2010). Poměry AMPAR / NMDAR nebyly po aplikaci zvýšeny in vivo podávání nerektivních psychoaktivních léků fluoxetinu a karbamazepinu (Saal et al., 2003). Skutečnost, že různé třídy léčiv, s různými molekulárními mechanismy působení, indukují podobný typ synaptické plasticity u neuronů VTA DA, byla první známkou toho, že tato forma synaptické plasticity může souviset s návykovými vlastnostmi těchto léčiv.

Další výzkum mechanismů, které jsou základem zvýšených poměrů AMPAR / NMDAR, ukázal, že NMDAR-aktivace potřebná pro léčbu indukovanou synaptickou plasticitu nastává stimulací DA D₅ receptory, protože po aplikaci D nebyla zjištěna potenciace vyvolaná kokainem₁/D₅ antagonisty receptoru nebo v D₅ receptory knockout myší (Argilli et al., 2008). Synaptická plasticita vyvolaná nikotinem in vitro závisí také na DA D₅ receptory (Mao et al., 2011). Zesílený přenos AMPAR je způsoben vložením AMPAR, které neobsahují GluA2, do následujícího synapse in vivo návykových látek (Bellone a Lüscher, 2006; Argilli a kol., 2008). Dřívější práce Fitzgeralda a kol. (1996) již poskytl indikaci, že plastickost vyvolaná léčivem u glutamátergických synapsí na DA neuronech VTA zahrnovala přechod na GluA2-postrádající AMPAR. Exprese podjednotek GluA1, ale ne podjednotek GluA2, byla zvýšena u neuronů VTA DA po expozici kokainu (Fitzgerald et al., 1996). Více přímých důkazů o přechodu na GluA2-postrádající AMPAR, Bellone a Lüscher (2006) využily odlišných biofyzikálních charakteristik GluA2-postrádajících AMPAR. GluA2-postrádající AMPAR jsou Ca²⁺-průchodné, mají vyšší vodivost, jsou vnitřně usměrňující a jsou blokovány polyaminy (Washburn a Dingledine, 1996; Isaac et al., 2007). Po podání kokainu byla zvýšena rektifikace EPSC zprostředkovaných AMPAR a podávání polyaminového toxinu Joro spider toxinu (JST) částečně blokovalo EPSC zprostředkované AMPAR u myší léčených kokainem, což potvrdilo vložení GluA2-postrádajících AMPAR (Bellone a Lüscher, 2006). Tyto receptory by mohly být vloženy na horní část existujícího fondu AMPAR obsahujícího GluA2 nebo by mohly nahradit receptory obsahující GluA2, přičemž by celkový počet AMPAR zůstal na konstantě synapse. Imunogoldové značení podjednotek GluA2 ukázalo, že cytoplazmatický pool AMPAR s obsahem GluA2 byl zvýšen po expozici kokainu, zatímco značení GluA2 na synapse bylo sníženo (Mameli et al., 2007). Expozice návykovým drogám tedy způsobuje výměnu GluA2-obsahujícího pro GluA2-postrádající AMPAR, což zesiluje přenos AMPAR z důvodu vyšší jednokanálové vodivosti GluA2-postrádajících AMPAR.

Původně studie, které uváděly potenciaci přenosu AMPAR zprostředkovaného léčivem v neuronech VTA DA, byly provedeny 24 h po podání léčiva, ale jaký je aktuální časový průběh posilování synapsy po expozici léku? Argilli et al. (2008) zjistila, že synaptická plasticita nastala rychleji po podání, protože bylo zjištěno, že potenciace AMPAR je přítomna v 3 h (Argilli et al., 2008). Synaptická plasticita vyvolaná kokainem je přechodná, protože synaptická potenciace byla stále pozorována po 5 dnech, ale ne po 10 dnech (Ungless et al., 2001). Vzhledem k tomu, že přenos na glutamátergické synapsy na neurony VTA DA je normalizován přibližně po týdnu, musí být zapojen proces, který působí proti změnám vyvolaným léky. Je zajímavé, že synaptická plasticita vyvolaná kokainem je reverzována aktivací receptorů mGluR1 ve VTA. Přesněji řečeno, intraperitoneální injekce pozitivního modulátoru mGluR1 zvrátila redistribuci AMPAR podjednotky vyvolanou kokainem (Bellone a Lüscher, 2006). Lokální narušení funkce mGluR1 v neuronech VTA na druhé straně prodloužilo potenciaci vyvolanou kokainem ve VTA (Mameli et al., 2009). Po expozici lékům je tedy glutamátergický synaptický přenos normalizován mGluR-dependentním LTD, který se skládá z nahrazení AMPAR s nedostatkem GluA2, které obsahují GluA2-AMARs (Mameli et al., 2007).

Doposud byl diskutován zvýšený přenos AMPAR jako příčina zvýšených poměrů AMPAR / NMDAR indukovaných in vivo expozice. Vložení AMPAR s chybou GluA2 by však ve skutečnosti snížilo poměr AMPAR / NMDAR při + 40 mV, protože GluA2-postrádající AMPARs vedou špatně při pozitivních membránových potenciálech v důsledku polyaminového bloku. Zvýšené poměry AMPAR / NMDAR proto musí být částečně způsobeny poklesem proudů NMDAR. Bylo také zjištěno, že zvýšený poměr AMPAR / NMDAR je způsoben snížením přenosu NMDAR (Mameli et al., 2011). Toto snížení vyplývá z přepínače složení podjednotky NMDAR. Poměry GluN2B a GluN2A jsou zvýšeny po expozici kokainu (Yuan et al., 2013). Dále, GluN3A-obsahující NMDARs, které mají velmi nízkou Ca²⁺ permeabilita, jsou vloženy do synapsie po expozici kokainu (Yuan et al., 2013). Tato zjištění společně ukazují, že kokain pohání synaptické vložení tri-heteromerních NMDAR obsahujících GluN1 / GluN2B / GluN3A, které nahrazují GluN1 / GluN2As a GluN1 / GluN2A / GluN2Bs. Bylo zjištěno, že jak změny vyvolané kokainem v transmisi AMPAR, tak změny vyvolané kokainem v transmisi NMDAR jsou závislé na inzerci NMDAR obsahujících GluN3A, protože u myší s knockoutem GluN3A nebo po injekci adeno-asociovaných virových virů nebyla přítomna žádná plasticita vyvolaná kokainem. vektor exprimující anti-GluN3A krátkosrstou RNA (Yuan et al., 2013). Nakonec aktivace mGluR1, která zvrátí redistribuci podjednotky kokainu indukovanou redistribucí podjednotky, také zvrátila redistribuci podjednotky NMDAR (Yuan et al., 2013). Synaptická inzerce AMPAR s obsahem GluN3A je tedy nezbytná pro expresi plasticity vyvolané kokainem.

Kromě glutamátergických vstupů dostávají VTA DA neurony také GABAergní vstupy, od lokálních interneuronů a od projekcí NAc a ventrální pallidum (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen a kol., 1998). Tyto inhibiční synapsy na neurony VTA DA také podléhají synaptické plasticitě po vystavení návykovým látkám. Ukázalo se, že morfin, kokain a nikotin zhoršují dlouhodobou potenciaci GABAergních synapsí na neurony VTA DA, i když s různým časovým průběhem (Niehaus et al., 2010). Na druhé straně, GABAergické vstupy do inhibičních interneuronů ve VTA jsou potencovány po in vivo vystavení léčivům, čímž se inhibují DA neurony (Tan et al., 2010; Bocklisch a kol., 2013). Společně, zvýšený poměr AMPAR / NMDAR u glutamátergických synapsí na neurony VTA DA, ztráta LTP GABAergních synapsí na neurony VTA DA a disinhibice neuronů VTA DA zesílením GABAergních synapsí na VTA interneurony pravděpodobně zvýší excitabilitu VTA DA neurony. V případě nikotinu je GABAergní vstup na neurony VTA DA dále snížen desenzibilizací nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR) na GABAergních neuronech (Mansvelder et al., 2002). Protože aktivace nAChR depolarizuje GABAergní neurony, tato desenzibilizace vede k depresi GABAergního přenosu. Tento účinek je největší v podskupině GABAergních neuronů, které jsou normálně excitovány endogenním cholinergním přenosem. Deprese GABAergních vstupů způsobená desenzibilizací nAChR může přispět ke zvýšení excitability neuronů VTA DA, i když se zdá, že důležitější úlohu hrají složitější interakce mezi aktivitou GABA a DA neuronů (Tolu et al., 2013).

Synaptická plasticita vyvolaná léky ve VTA se nevyskytuje globálně, což ovlivňuje všechny neurony VTA DA stejně. Nedávná zjištění ukázala, že léky odlišně ovlivňují různé subpopulace neuronů VTA DA s projekcemi do různých cílových oblastí (Lammel et al., 2013). Jednorázová injekce selektivně modifikovaných glutamátergických synapsí kokainu na DA neuronech promítaných do NAc shellu, ale ne synapsí na DA neuronech promítaných do mPFC (Lammel et al., 2011). Excitační synapsy na DA neuronech promítaných do mPFC však byly změněny averzivním podnětem, což naznačuje, že odměňování a averzivní podněty ovlivňují různé subpopulace DA neuronů ve VTA. DA neurony promítané do NAc shell, které jsou ovlivněny léky, dostávají svůj vstup z laterodorsálního tegmentu, zatímco DA neurony promítané do mPFC, které jsou ovlivněny averzivními podněty, dostávají svůj vstup z laterálního habenula (Lammel et al. ., 2012).

Jediný in vivo expozice vůči drogám zneužívání indukují synaptické změny, které jsou stále přítomny dlouho poté, co byly léky odstraněny z těla, nejméně 5 dnů. Nicméně, toto je příliš krátkotrvající vysvětlit dlouho-trvající behavioral efekty, které jsou viděny v závislosti. EPo opakovaném podání kokainu (7 denních injekcí) je zvýšení poměru AMPAR / NMDAR indukované kokainem v neuronech VTA DA přechodné a již nemůže být pozorováno deset dní po ukončení podávání kokainu, stejně jako synaptická potenciace indukovaná jednu injekci (Borgland et al., 2004). Ve všech těchto studiích však bylo použito nesouvisející podávání léčiva. Účinek samodávkování návykových léků trvá déle než účinek nesouvisejícího podávání léčiv. Po 3 měsících abstinence od samopodání kokainu byla u VTA DA neuronů u potkanů ​​stále přítomna kokainem indukovaná synaptická potenciace. (Chen a kol., 2008). Toto přetrvávání synaptické potenciace vyvolané léčivem v neuronech VTA po samopodání léků naznačuje, že tento jev by mohl být základním faktorem ovlivňujícím vývoj návykového chování.

Jaké jsou přímé změny chování, které jsou indukovány synaptickou plasticitou vyvolanou léky ve VTA? Myši s genetickou delecí podjednotky GluA1 nebo podjednotky GluN1 selektivně v DA neuronech postrádají plasticitu vyvolanou léky u neuronů VTA DA, ale kokain stále indukuje normální podmíněné podmínky (CPP) a senzibilizaci chování. u těchto myší (Engblom et al., 2008). V jiné studii myši bez GluN1 podjednotky výhradně v DA neuronech také vykazovaly normální behaviorální senzibilizaci, ale CPP byla u těchto myší zrušena (Zweifel et al., 2008), na rozdíl od výsledků Engblom et al. (2008). Tento nesoulad mezi studiemi může být způsoben rozdíly v protokolech CPP. Celkově vzato jsou velmi omezené důkazy o tom, že synaptická plasticita vyvolaná léčivem u neuronů VTA DA zprostředkovává krátkodobé účinky na chování léčiva. Synaptická plasticita vyvolaná léčivem u neuronů VTA DA však může být důležitým prvním krokem pro pozdní stadium návykového chování. U myší postrádajících GluN1 v DA neuronech bylo zrušeno obnovení chování při hledání léku v CPP (Engblom et al., 2008). Kromě toho se u myší s GluN1 knockoutem nevyskytlo opožděné zvýšení senzibilizace chování, ke kterému dochází po prodlouženém vysazení kokainu (Zweifel et al., 2008). Tyto pozdní fáze změn chování nejsou pravděpodobně přímými důsledky synaptické plasticity ve VTA, ale jsou spíše způsobeny synaptickými změnami v jiných oblastech mozku, které jsou spouštěny synaptickou plasticitou VTA. Synaptická plasticita vyvolaná léky ve VTA vede k následné synaptické plasticitě v jiných oblastech mozku, což je důležitější pro změny chování pozorované v závislosti než v synaptické plasticitě samotné VTA (viz níže).. Ve VTA zneužívané léky mění pravidla pro plasticitu závislou na aktivitě a umožňují následné následné změny v celém mezokortikolimbickém okruhu (Creed a Lüscher, 2013). Ttyto změny v oblastech mozku v dolním toku, zejména v NAc a PFC, jsou pak považovány za spojené s dlouhodobými poruchami chování, které jsou pozorovány v závislosti.

Schopnost synaptické plasticity vyvolané léčivem ve VTA invertovat pravidla pro plasticitu závislou na aktivitě závisí na redistribuci podjednotek AMPAR a NMDAR (Yuan et al., 2013). Normálně je LTP závislý na NMDAR a je indukován, když se presynaptické uvolňování glutamátu shoduje s depolarizací postsynaptické membrány, protože Mg²⁺Blok NMDARs je uvolněn při depolarizovaných membránových potenciálech, což umožňuje Ca²⁺ vstup. Kokain však vyvolává změnu složení podjednotky NMDAR a vytváří NMDAR, které mají velmi nízkou hladinu Ca²⁺ permeabilita (Yuan et al., 2013). Proto aktivace NMDAR již neindukuje LTP. Na druhé straně kokain pohání synaptické vložení GluA2-postrádajících AMPAR, které jsou Ca²⁺-průchodné. Proto po expozici kokainu může být forma LTP indukována ve VTA neuronech, které se spoléhají na vstup vápníku přes AMPAR a jsou nezávislé na NMDAR (Mameli et al., 2011). Nicméně, GluA2-chybí AMPARs chovat se špatně u pozitivních membránových potenciálů, kvůli polyamine bloku u pozitivních membránových potenciálů. Čím větší je hyperpolarizace, tím rychleji AMPAR s nedostatkem GluA2u vede vápník. Kokain proto způsobuje změnu pravidel synaptické potenciace závislé na aktivitě, protože indukce LTP nyní vyžaduje párování presynaptické aktivity s hyperpolarizací postsynaptické buňky místo depolarizace (Mameli et al., 2011). Zda to platí pro všechny drogy zneužívání, je třeba ještě otestovat.

Jak bylo uvedeno výše, glutamátergická synaptická plasticita ve VTA spouští následnou synaptickou plasticitu v jiných částech mesokortikolimbického systému. Synaptické změny se vyskytují nejprve ve VTA před synaptickou plasticitou v jiných oblastech mezokortikolimbického systému. Kromě toho dochází ke změnám ve VTA po jednorázové expozici, zatímco plasticita v oblastech po proudu obecně vyžaduje vícenásobné vystavení účinkům léků (Kourrich et al., 2007), i když je třeba poznamenat, že Mato et al. (2004) ukázala, že u myší jeden in vivo podání THC změnilo synaptickou plasticitu v NAc (Mato et al., 2004). Navíc, synaptická plasticita vyvolaná kokainem v NAc nastává pouze tehdy, pokud je synaptická plasticita VTA perzistentní (Mameli et al., 2009). Reverzní synaptická plasticita ve VTA intraperitoneální injekcí pozitivního modulátoru mGluR1 zabránila synaptické plasticitě v NAc (Mameli et al., 2009). Na druhé straně, po lokálním narušení funkce mGluR1 v neuronech VTA, které prodlužuje zesílení vyvolané léčivem ve VTA, byla jediná injekce kokainu dostatečná k vyvolání synaptické plasticity v NAc, což není běžný případ. Tato zjištění naznačují hierarchickou organizaci synaptické plasticity vyvolané drogami, přičemž VTA jako první stanice plasticity následovaná glutamátergickou synaptickou plasticitou v oblastech po proudu mesokortikolimbického systému. Mechanismy, které jsou základem těchto pozdějších fází plasticity, jsou popsány v následující části.

Synaptická plasticita vyvolaná léky v nucleus accumbens

Hlavní neurony NAc, GABAergic střední spiny neurons (MSNs), přijímat glutamatergic vstupy od kortikální a limbic mozkové oblasti, včetně PFC a amygdala \ t (Groenewegen a kol., 1999). Výsledky z několika studií ukazují, že glutamátergní přenos v NAc hraje důležitou roli v hledání léků. Mikroinjekce AMPA do NAc vyvolává významné obnovení chování, které hledá kokain, zatímco mikroinjekce antagonisty AMPAR do NAc zabraňuje opětovnému zahájení hledání kokainu (Cornish a Kalivas, 2000; Ping a kol., 2008). Předpokládá se, že aktivita v NAc zprostředkovává behaviorální senzibilizaci (Koya et al., 2009, 2012). Protože glutamátergní signalizace v NAc hraje důležitou roli v návykovém chování, synaptická plasticita u glutamátergických synapsí na NAc MSN je pravděpodobně zapojena do závislosti.

Na rozdíl od VTA není jediná injekce kokainu dostatečná k vyvolání synaptické plasticity v NAc (Kourrich et al., 2007). Pouze po opakované léčbě kokainem dochází ke změnám v synaptické síle u glutamátergických synapsí na NAc MSN.. Směr této synaptické plasticity závisí na délce vysazení léku (Kourrich et al., 2007). Kourrich a kol. (2007) podával myším samcům pětkrát denně injekce kokainu a hodnotil poměr AMPAR / NMDAR u neuronů NAc shell jak 24 h, tak 10 – 14 dnů po poslední injekci. Během předčasného vysazení přípravku 24 h po poslední injekci bylo zjištěno významné snížení poměrů AMPAR / NMDAR u neuronů NAc shell u myší léčených kokainem. Po období bez užívání léků 10 – 14 dnů byly však poměry AMPAR / NMDAR zvýšeny u neuronů NAc shell. Opakované vystavení jedinému léku navíc vedlo ke snížení poměrů AMPAR / NMDAR 1 o den později, což náhle zvrátilo synaptickou potenciaci. Synaptická deprese po další expozici kokainu po období bez léků byla také popsána v dřívějších studiích (Thomas et al., 2001; Brebner a kol., 2005). Thomas et al. (2001) dále ukázalo, že pokles poměru AMPAR / NMDAR odráží snížení přenosu AMPAR.

Stanovení příčiny zvýšených poměrů AMPAR / NMDAR v neuronech NAc shell po prodlouženém vysazení, Kourrich et al. (2007) zaznamenal AME-zprostředkované mEPSC. Amplituda a četnost mEPSC zprostředkovaných AMPAR byla významně zvýšena u myší léčených kokainem (Kourrich et al., 2007), což naznačuje zesílení synaptického přenosu zprostředkovaného AMPAR po prodlouženém vysazení. Tyto výsledky odpovídají nálezům Boudreau a Wolfa (Boudreau a Wolf, 2005), kteří zjistili zvýšenou expresi buněčných povrchů podjednotek AMPAR v NAc potkanů ​​po 21 dnech vysazení. I když nejsou známy přesné mechanismy, které jsou základem této synaptické potenciace vyvolané léčivem v NAc shell po prodlouženém vysazení, je známo, že synaptická potenciace je závislá na aktivaci dráhy extracelulární signálně regulované kinázy (ERK) fosforylací ERK (Pascoli et al., 2012). Zvýšená frekvence AMPAR mEPSC v kombinaci se zjištěním, že poměr párového pulsu (míra presynaptické funkce) se nezměnil, naznačuje, že opakovaná expozice kokainu může vést k tvorbě nových synapsí na NAc MSN. To je podpořeno zjištěním, že po opakované expozici kokainu, amfetaminu a nikotinu (Robinson a Kolb, R) byl zvýšen počet dendritických spinů na NAc MSN. 2004). Opakovaná expozice kokainu tak vytváří synaptické zesílení v NAc shellu, které se vyvíjí během vysazení léku, pravděpodobně v důsledku tvorby nových synapsí, po kterém následuje náhlá synaptická deprese při jednorázové reexpozici. Nicméně jak po prodlouženém vysazení, tak po opakovaném vystavení jedinému léku byl přenos NMDAR nezměněn (Kourrich et al., 2007). Kromě toho nebyly nalezeny žádné důkazy o změně přítomnosti AMPAR v GluA2u na synapse, protože rektifikační index EPSC zprostředkovaných AMPAR byl u myší léčených kokainem po prodlouženém vysazení a po další expozici kokainu nezměněn.

Tyto studie používaly nesouhlasné podávání léčiv k vyvolání synaptické plasticity. Po samopodání kokainu byla nalezena synaptická deprese excitačního přenosu v prostředí NAc během předčasného vysazení kokainu (Schramm-Sapyta et al., 2006), po kterém následoval zvýšený přenos AMPAR po prodlouženém vysazení (Conrad et al., 2008). Na rozdíl od zjištění Kourricha a kol. (2007), bylo zjištěno, že toto zvýšení je způsobeno synaptickou inzercí AMlu bez GluA2. BOční hladiny a intracelulární hladiny GluA1u byly signifikantně zvýšeny v NAc po 45 dnech vysazení, a vnitřní rektifikace AMPAR-zprostředkovaných EPSC byla signifikantně zvýšena v NAc jádru krys ošetřených kokainem (Conrad et al., 2008). Úrovně GluA2 nebyly změněny, což naznačuje, že AMPAR s chybějícími GluA2-y jsou vloženy na horní část existujícího fondu AMPAR s obsahem GluA2. Vzhledem k tomu, že Kourrich et al., Hodnotili synaptické změny po vysazení 10 – 14 dnů, zatímco Conrad et al. kontrolované synaptické změny po vysazení přípravku 42 – 47 dnů, je možné, že synaptická inzerce GluA2-postrádajících AMPAR v NAc nastane pouze po delší době vysazení. To je v souladu se zjištěním, že hladiny NAc GluA1 byly po 21 dnech vysazení pouze mírně zvýšeny, což naznačuje, že hladiny GluA1u se postupně zvyšují po vysazení (Conrad et al., 2008). Studie Mameli et al. (2009) podporuje myšlenku, že GluA2-postrádající AMPAR jsou vloženy do synapsí po prodlouženém vysazení z opakované expozice kokainu. Zvýšený rektifikační index byl nalezen v NAc MSNs po 35 dnech vysazení po jak nekontrolovaném podávání kokainu, tak i po samopodání kokainu (Mameli et al., 2009). Synaptické hladiny podjednotky AMPAR v NAc MSN se mění několik týdnů po expozici kokainu.

Thomas a kol. (2001) a Kourrich et al. (2007) zjistil významný pokles poměrů AMPAR / NMDAR u neuronů NAc shell u myší léčených kokainem během předčasného vysazení, což bylo přičítáno snížení přenosu AMPAR (Thomas et al., 2001). Snížený poměr AMPAR / NMDAR však může být také způsoben generováním tichých synapsí. Tiché synapsy jsou glutamátergické synapsy, které obsahují NMDAR, ale žádné funkční AMPAR (Isaac et al., 1995). Thomas et al. (2001) nenalezly žádné změny vyvolané kokainem v přenosu NMDAR, ale to nevylučuje možnost, že počet tichých synapsí je zvýšen expozicí kokainu. Po opakovaném nesouvisejícím vystavení kokainu byl počet tichých synapsí zvýšen v MSNs NAc shell (Huang et al., 2009). Tyto nové tiché synapsy byly postupně vytvářeny během expozice kokainu, což vedlo k významnému zvýšení procenta tichých synapsí od třetího dne léčby kokainem. Tvorba tichých synapsí indukovaná kokainem byla zprostředkována membránovou inzercí nových NMDAR obsahujících GluN2B (Huang et al., 2009). Povrchové a celkové hladiny GluN2B, ale nikoli GluN2A, byly zvýšeny v kombinaci se zvýšenou hladinou povrchu povinných podjednotek GluN1. Kromě toho po selektivní inhibici NMDAR obsahujících GluN2B nebylo možno detekovat žádné zvýšení tichých synapsí. Během vysazování počet tichých synapsí opět klesal (Huang et al., 2009). To však nutně neznamená, že generované synapsy opět zmizely. Mohlo by to také znamenat, že nově generované tiché synapsy byly deaktivovány synaptickou inzercí (GluA2-postrádající) AMPAR. To může být jeden z mechanismů zvýšené exprese buněčných povrchů podjednotek AMPAR a zvýšeného poměru AMPAR / NMDAR v neuronech shellů NAc po prodlouženém vysazení. Pozorované změny v poměru AMPAR / NMDAR a pozorované změny v počtu tichých synapsí mohou jít ruku v ruce. Generování tichých synapsí může dále usnadnit následnou synaptickou plasticitu.

Dosavadní význam snížení poměrů AMPAR / NMDAR během předčasného vysazení není dosud jasný. Bylo navrženo, že synaptická deprese indukovaná lékem může způsobit, že neurony shellů NAc budou méně citlivé na přirozené odměňující stimuly, což by mohlo mít za následek pocity anhedonie a dysforie (Van den Oever et al., 2012). To by mohlo zvýšit touhu po drogách. Předpokládá se, že behaviorální důsledek synaptické deprese po opakovaném vystavení jedinému léku je akutní expresí behaviorální senzibilizace (Brebner et al., 2005). Blokování indukce synaptické deprese intra-NAc infuzí peptidu propustného pro membránu, který narušuje endocytózu GluA2, brání zvýšené lokomotorické aktivitě vyvolané opětovným vystavením amfetaminu.

Postupné zesílení přenosu AMPAR během prodlouženého vysazení může zprostředkovat „inkubaci touhy po drogách“, což je fenomén, který postupně vyvolává touhu po drogách a hledání léků v prvních měsících po vysazení zneužívaných drog (Grimm et al., 2001). Potenciace přenosu AMPAR zvyšuje citlivost NAc MSNS na podněty spojené s drogami, což vede ke zvýšené touze po drogách vyvolané cue a hledání drog. Hledání kokainu vyvolané cue po prodlouženém vysazování z kokainového podávání bylo sníženo injekcí selektivního blokátoru GluA2-postrádajícího AMPAR do NAc (Conrad et al., 2008). Dále internalizace GluA2-postrádajících AMPAR při amygdala-to-NAc synapsech in vivo optogenetická stimulace po prodlouženém vysazení snížila inkubaci touhy po kokainu (Lee et al., 2013). Výsledkem této internalizace bylo opětovné umlčení některých nezařazených synapsí, což naznačuje, že zrání tichých synapsí také přispívá k inkubaci touhy po kokainu.

Popsané synaptické změny vyvolané drogami v NAc vedly Bellone a Lüschera (2012) a Dong a Nestler (2014navrhnout hypotézu o omlazení synaptického přenosu během závislosti na kokainu a vytvořit typy synapsí, které jsou normálně spojeny s časným vývojem mozku (Bellone a Lüscher, 2012; Dong a Nestler, 2014). Příklady jsou generace tichých synapsí a synaptické vložení GluA2-postrádajících AMPAR. Expozice kokainu znovu otevírá kritické období vývoje synapse v mesokortikolimbickém systému. Mladší synapsy mají vyšší schopnost podstoupit dlouhodobé plastické změny závislé na zkušenosti. To je myšlenka, která vysvětluje, jak mohou léky vyvolat takové silné a neobvykle dlouhotrvající plastické změny, které vedou k stejně silným a trvanlivým pamětím spojeným s léčivy (Dong a Nestler, 2014). Hypotéza omlazení se také rozšiřuje na synaptické změny ve VTA, jako je opětovný výskyt NMDAR obsahujících GluN3A. Skutečnost, že mladší synapsy mají vyšší schopnost podstoupit plastické změny závislé na zkušenosti, může také vysvětlit, proč jsou mladší lidé zranitelnější vůči závislosti.

Glutamátergická synaptická plasticita nenastává pouze během expozice léku a vysazení. Vyskytuje se také při recidivě vyvolané cue. Bylo zjištěno, že prezentace podnětů asociovaných s kokainem v nepřítomnosti kokainu vyvolává rychlé zvýšení jak velikosti dendritické páteře, tak poměru AMPAR / NMDAR v NAc jádru potkanů, které měly v minulosti kokainovou aplikaci (Gipson et al. , 2013a). Tato zvýšení byla již přítomna 15 min po prezentaci podnětu asociovaného s kokainem a zvýšení poměru AMPAR / NMDAR a průměru hlavy páteře při 15 min byly pozitivně korelovány s intenzitou hledání léků. To naznačuje, že rychlá synaptická potenciace vyvolaná rychlým vyvoláním v NAc jádrech MSN může být mechanismem, který spouští recidivu. Dvě hodiny po zahájení navození cue vyvolaného navrácení se velikost dendritické páteře a poměr AMPAR / NMDAR vrátily na úroveň před relapsem. Ukázalo se, že aktivita v prelimbickém kortexu (PL), subregionu mediálního PFC (mPFC), který posílá glutamátergické projekce do NAc jádra, je rozhodující, protože mikroinjekce GABAR agonistů do PL zabránila synaptickým změnám vyvolaným cue a hledání léků (Gipson et al., 2013a). Zda je aktivace cue-indukované aktivity glutamátergních PL-to-NAc synapsí dostatečná pro spuštění skutečného relapsu, nebo zda jsou nutné i synaptické změny vyvolané cue, také pro relapsy. Nedávná studie však tvrdí, že existuje příčinná souvislost mezi kokainem indukovanou plasticitou glutamátergních synapsí mPFC-NAc a relapsu (Pascoli et al., 2014).

Dopad aktivity vyvolané cue na glutamátergní PL-to-NAc synapsy je zvýšen snížením bazálních hladin extracelulárního glutamátu v NAc spojených s vysazením návykových látek (Gipson et al., 2014). Bazální hladiny extracelulárního glutamátu v NAc jsou redukovány po kontingentní i nesoutěžní expozici kokainu a nikotinu v důsledku downregulované aktivity gliového výměníku cystinu a glutamátu, který transportuje glutamát do extracelulárního prostoru (Kalivas, 2009). To má za následek snížení glutamátového tónu na presynaptických inhibičních mGluR2 a mGluR3 receptorech, což zase snižuje inhibici presynaptického uvolňování glutamátu (Gipson et al., 2014). To vede ke zvýšenému synaptickému uvolňování glutamátu v reakci na podněty spojené s léčivem. Kromě toho, uvolněný glutamát není účinně odstraněn ze synapsy, protože exprese gliového glutamátového transportéru 1 (GLT-1), který zprostředkuje příjem glutamátu, je snížena po vystavení účinkům léků (Knackstedt et al., 2010; Shen a kol., 2014). Podněty spojené s léčivem tedy vedou k nadměrnému množství glutamátu v NAc glutamátergních synapsech, což může vysvětlovat, proč tyto podněty mohou mít tak silný účinek na chování.

Kromě přímé modifikace synaptické síly v NAc, léky zneužívání jsou také myšlenka ke změně schopnosti NAc synapses podstoupit následnou synaptickou plasticitu. Závislost na kokainu je spojena s poškozením LTP a LTD závislých na NMDAR u glutamátergických synapsí v jádru NAc (Martin et al., 2006; Moussawi et al., 2009; Kasanetz a kol., 2010). LTD byla narušena v NAc jádru, ale ne v NAc shell, po 21 dnech abstinence u potkanů, kteří měli samo-podaný kokain (Martin et al., 2006). Poruchy způsobené drogami v synaptické plasticitě mohou přispět k nepružnému, kompulzivnímu chování, které je charakteristické pro závislost a mohlo by vysvětlovat spotřebu léčiva i přes negativní zdravotní důsledky u lidí. Význam narušení NMDAR-dependentního LTD s ohledem na závislost na kokainu byl zdůrazněn zjištěním, že pouze krysy, které si samy podávaly kokain, u kterých se vyvinulo návykové chování, vykazovaly trvale zhoršenou LTD, zatímco LTD byla získána u zvířat, která si udržovala kontrolovaný příjem léčiva (Kasanetz et al., 2010). Podobné výsledky byly zjištěny po vlastním podání ethanolu. NMDAR-dependentní LTD byla významně narušena po protrahovaném vysazení u myší senzibilizovaných ethanolem, ale ne u myší léčených ethanolem, u kterých se tato behaviorální adaptace nevyvinula (Abrahao et al., 2013). D-serin, co-agonista NMDAR, by mohl hrát roli v poškození vyvolaném léčivem v synaptické plasticitě závislé na NMDAR (D'Ascenzo et al., 2014). D-serin je nezbytný pro LTP a LTD závislý na NMDAR v NAc jádru a hladiny D-serinu jsou redukovány v NAc jádru krys ošetřených kokainem (Curcio et al., 2013). V řezech z krys ošetřených kokainem byla perfúze D-serinem plně obnovena indukce LTP a LTD. Deficity indukované kokainem v NMDAR-dependentní synaptické plasticitě v NAc jsou tedy přinejmenším částečně způsobeny sníženými hladinami D-serinu.

Stejně jako ve VTA existuje několik důkazů, že léky způsobují nejen globální synaptické změny v NAc, ale mohou také diferencovaně ovlivňovat různé subpopulace MSN (Wolf a Ferrario, 2010; Creed a Lüscher, 2013). Předpokládá se, že synaptická potenciace v NAc shellu, která se vyvíjí během abstinence léku, se selektivně vyskytuje u synapsí na MSNs exprimujících D1-receptor a ne u synapsí na D2-exprimujících MSNs (Pascoli et al., 2012). Nedávno bylo zjištěno, že tato synaptická potenciace v synapsi na MSX exprimujících D1-receptor je závislá na tvorbě komplexů D1R / GluN1 (Cahill et al., 2014). Blokování asociace D1R / GluN1 při zachování individuální signalizace závislé na D1R a NMDAR zabránilo aktivaci ERK, která je nutná pro synaptickou potenciaci.

Synaptická plasticita ve středním prefrontálním kortexu

Dalším hlavním cílem DA projekcí pocházejících z VTA je mediální prefrontální kortex (mPFC). Pyramidální neurony mPFC dostávají glutamátergické projekce z mnoha různých oblastí mozku, včetně basolaterálního jádra amygdaly (BLA), a vysílají glutamatergické projekce do VTA, NAc a zpět do BLA (Gabbott et al., 2005; Hoover a Vertes, 2007; Van den Oever a kol., 2010). Závislost je spojena se sníženou bazální aktivitou PFC neuronů nebo „hypofrontalitou“ (Volkow et al., 2003), které lze také pozorovat u potkanů ​​po opakovaném samopodávání kokainu (Sun a Rebec, \ t 2006). MPFC lze rozdělit na dorzální (včetně PL) a ventrální (včetně infralimbického kortexu), které mají odlišné anatomické a funkční charakteristiky (Van den Oever et al., 2012). Anatomicky, dorsální mPFC je myšlenka k převážně inervovat NAc jádro, zatímco ventrální mPFC pošle projekce k NAc shell (Heidbreder a Groenewegen, 2003). Má se za to, že dorzální a ventrální mPFC hrají v závislosti také různé role. Předpokládá se, že aktivita v dorzálním mPFC iniciuje hledání léků a je klíčová pro recidivu navozenou léčbou pomocí cue (Gipson et al., 2013b). Na druhé straně, aktivita ve ventrálním mPFC může potlačit odpovědi na hledání léků (Peters et al., 2008; LaLumiere a kol., 2012). Předpokládá se tedy, že mPFC hraje důležitou roli při kontrole relapsu chování.

Bylo provedeno pouze několik studií zkoumajících synaptickou plasticitu vyvolanou lékem v mPFC. Proto máme jen omezené znalosti o úloze synaptické plasticity vyvolané léčivem v mPFC. In vitro Studie ukázaly, že nikotin může zvýšit prahovou hodnotu pro indukci potenciace závislé na spike na časových glutamátergických synapsích na myších pyramidových neuronech mPFC vrstvy V zvýšením GABAergních vstupů do těchto neuronů (Couey et al., 2007). Na rozdíl od toho, 5 dnů po vysazení z opakované nesouvisející expozice kokainu (sedm denních injekcí) byla indukce LTP u excitačních synapsí usnadněna na pyramidových neuronech neuronů potkaní mPFC vrstvy V v důsledku sníženého vstupu GABA (Lu et al., 2010). Toto bylo zprostředkováno redukcí povrchové exprese GABA vyvolanou neurotrofickým faktorem (BDNF), vyvolaným mozkem._A receptory v mPFC, což vede k potlačení GABAergní inhibice. Ačkoli význam této zvýšené plasticity v chování nebyl zkoumán extenzivně, existuje několik nepřímých důkazů, že usnadnění indukce LTP v mPFC by mohlo přispět k behaviorální senzibilizaci po vysazení kokainu (Lu et al., 2010).

Navzdory redukci mPFC LTP akutní aplikací nikotinu je indukce synaptické potenciace v mPFC usnadněna abstinencí nikotinu, podobnou kokainu. Během a bezprostředně následující in vivo léčba nikotinem, glutamátergní synaptická potenciace byla snížena v mPFC adolescentních potkanů, zatímco tento LTP byl signifikantně zvýšen v mPFC dospělých krys 5 týdnů po léčbě nikotinem během dospívání (Goriounova a Mansvelder, 2012). Obousměrné účinky vystavení nikotinu během dospívání na synaptické potenciaci jsou s největší pravděpodobností zprostředkovány obousměrnými změnami v synaptických hladinách inhibičního metabotropního glutamátového receptoru 2 (mGluR2). Po expozici nikotinu během dospívání byly hladiny proteinu mGluR2 v potkaních synaptických membránách mPFC zvýšeny v první den vysazení, ale snížily 5 týdny po expozici nikotinu (Counotte et al., 2011). Při použití agonistů mGluR2 by mohlo být blokováno zvýšení synaptické potenciace vyvolané nikotinem, zatímco antagonisté mGluR2 usnadnili synaptickou potenciaci (Goriounova a Mansvelder, 2012).

Krátkodobý blok indukce LTP je pravděpodobně také způsoben přechodným zvýšením exprese nAChR obsahujících podjednotky a4 a β2 v mPFC akutně po expozici nikotinu během dospívání, což je mechanismus za zvýšenou GABAergní inhibicí, která způsobuje tuto blok LTP (Counotte et al., 2012). Je zajímavé, že zvýšení exprese nAChR obsahujících podjednotky a4 a p2 v krysích mPFC bylo zjištěno pouze po expozici nikotinu během dospívání, a nikoliv po expozici nikotinu v dospělosti (Counotte et al., 2012). Podobně studie Goriounova a Mansveldera (2012) prokázal rozdíl mezi účinky vystavení nikotinu během dospívání a během dospělosti. Expozice nikotinu během dospělosti nevedla k trvalým změnám v LTP. V souladu s tím, adolescentní expozice nikotinu, ale nikoliv postadolescentní expozice nikotinu, vede ke snížení pozornosti a zvýšení impulsního účinku 5 týdnů po léčbě u potkanů ​​(Counotte et al., 2009, 2011). Expozice nikotinu během dospívání vyvolává trvalé snížení synaptických hladin mGluR2 a zvýšení časově závislé dlouhodobé potenciace u potkaního mPFC, které může způsobit dospělé kognitivní deficity. Celkově tyto studie ukazují, že adolescence je kritickým obdobím zranitelnosti pro dlouhodobé účinky nikotinu na PFC.

Po prodlouženém vysazení byly pozorovány změny v distribuci podjednotky receptoru glutamátu v několika studiích. Například zvýšená exprese GluA2 / 3, GluA4 a GluN2B v mPFC byla hlášena po 2 týdnech abstinence od samopodání binge kokainu (Tang et al., 2004). Dlouhodobý účinek na expresi synaptické membrány podjednotek glutamátového receptoru v mPFC však nebyl zjištěn po samopodání heroinu (Van den Oever et al., 2008). Je možné, že změny v distribuci podjednotky glutamátového receptoru po prodlouženém vysazení vznikají až po prodlouženém přístupu k lékům. To podporuje i studie Ben-Shahara a kol. (2009), kteří opět zjistili zvýšenou expresi GluN2B po 2 týdnech abstinence, ale pouze u potkanů, kteří měli denně rozšířený přístup ke kokainu (Ben-Shahar et al., 2009).

Protože se předpokládá, že mPFC hraje důležitou úlohu při recidivě vyvolané cue, při hledání léků, bylo také zkoumáno, zda se v mPFC vyskytuje synaptická plasticita v okamžiku, kdy dojde k recidivě vyvolané cue. Opakované vystavení podnětům spojeným s heroinem po 3 týdnech abstinence od samodávkování heroinu vyvolalo rychlou synaptickou depresi v mPFC potkanů ​​(Van den Oever et al., 2008). Exprese synaptických membrán podjednotek AMPAR GluA2 a GluA3 v mPFC byla snížena a byla zvýšena exprese proteinu sestávajícího z klatrinového potahu AP2m1, který se podílí na endocytóze závislé na klatrinu. To naznačuje, že opětovné vystavení heroinu asociovaným podnětům vyvolalo endocytózu zprostředkovanou klatrinem GluA2 / GluA3 AMPAR. Kromě toho byl u mPFC pyramidálních neuronů zjištěn snížený poměr AMPAR / NMDAR a zvýšený index rektifikace, což potvrzuje výskyt endocytózy AMPAR s obsahem GluA2. V těchto hodnoceních nebyly provedeny disociace mezi dorzálním a ventrálním mPFC. Není tedy známo, zda se synaptická deprese vyvolaná cue vyskytuje v celém mPFC nebo pouze v jedné z podoblastí. Ovšem behaviorální účinek endocytózy vyvolané blokovací cue u GluA2 obsahující AMPAR byl hodnocen zvlášť pro obě subregiony mPFC. Je zajímavé, že blokuje endocytózu GluA2 specificky ve ventrálním mPFC zmírnila recidivu vyvolanou cue na heroinu, zatímco blokovala endocytózu GluA2 u dorzálního mPFC (Van den Oever et al., 2008). To naznačuje, že rychlá endocytóza AMPAR s obsahem GluA2 a výsledná synaptická deprese ve ventrálním mPFC jsou klíčové pro recidivu vyvolanou cue. To je v souladu s myšlenkou, že ventrální mPFC vykazuje inhibiční kontrolu nad hledáním léků. Celkově vzato lze předpokládat, že synaptická deprese ve ventrálním mPFC vyvolaná cue narušuje inhibiční kontrolu nad vyhledáváním léků, čímž zprostředkovává recidivu hledání heroinu.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013). Lokomotorická senzibilizace na ethanol zhoršuje synaptickou plasticitu závislou na receptoru NMDA v jádře accumbens a zvyšuje vlastní podávání ethanolu. J. Neurosci. 33, 4834 – 4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
2. Americká psychiatrická asociace (2013). Diagnostický a statistický manuál duševních poruch: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglie PM, Bonci A. (2008). Mechanismus a časový průběh dlouhodobé potenciace vyvolané kokainem v oblasti Ventral Tegmental. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Kokainem vyvolaná redistribuce AMPA receptoru je obrácena in vivo dlouhodobou depresí závislou na mGluR. Nat. Neurosci. 9, 636-641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Cross Ref]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Plasticita vyvolaná drogami: obnovují návykové drogy kritické období postnatálního synaptického vývoje? Přední. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL a kol. . (2009). Prodloužený denní přístup ke kokainu vede k výrazným změnám v expresi Homer 1b / c a NMDA receptoru v mediální prefrontální kůře. Synapse 63, 598 – 609. 10.1002 / syn.20640 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, House DRC, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). Kokain inhibuje dopaminové neurony potenciací přenosu GABA ve ventrální tegmentální oblasti. Věda 341, 1521 – 1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Cross Ref]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akutní a chronická potenciace synaptické síly ve ventrální tegmentální oblasti indukovaná kokainem: elektrofyziologická a behaviorální korelace u jednotlivých potkanů. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Senzibilizace chování na kokain je spojena se zvýšenou povrchovou expresí AMPA receptoru v nucleus accumbens. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S. a kol. . (2005). Nucleus accumbens dlouhodobá deprese a exprese senzibilizace chování. Věda 310, 1340 – 1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Cross Ref]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C. a kol. . (2014). Komplexy D1R / GluN1 v striatu integrují dopaminovou a glutamátovou signalizaci k regulačním synaptickým plasticitám a reakcím vyvolaným kokainem. Mol. Psychiatrie 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM a kol. . (2008). Kokain ale ne přirozená odměna self-administrace nebo pasivní kokain infuze produkuje perzistentní LTP ve VTA. Neuron 59, 288 – 297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​et al. . (2013). Reverzní časově závislá asociativní plasticita v lidském mozku prostřednictvím interhemispherických interakcí. J. Neurophysiol. 109, 2260 – 2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). Tvorba adenomu GluR2-postrádající AMPA receptory zprostředkovává inkubaci chuti kokainu. Příroda 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Transmise glutamátu v nucleus accumbens zprostředkovává recidivu závislosti na kokainu. J. Neurosci. 20, 1 – 5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB, et al. . (2007). Distribuované síťové akce nikotinu zvyšují práh spike-timing-dependentní plasticity v prefrontálním kortexu. Neuron 54, 73 – 87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011). Trvalé synaptické změny jsou základem nedostatku pozornosti způsobeného expozicí nikotinu během dospívání. Nat. Neurosci. 14, 417 – 419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Cross Ref]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F. a kol. . (2012). Expozice mladistvého nikotinu přechodně zvyšuje nikotinové receptory s vysokou afinitou a moduluje inhibiční synaptický přenos v mediální prefrontální kůře krysy. FASEB J. 26, 1810 – 1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ, et al. . (2009). Dlouhotrvající kognitivní deficity vyplývající z expozice dospívajícímu nikotinu u potkanů. Neuropsychofarmakologie 34, 299 – 306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Cross Ref]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Synaptická plasticita vyvolaná drogami: mimo metaplasticitu. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553-558. 10.1016 / j.konf.2013.03.005 [PubMed] [Cross Ref]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P. a kol. . (2013). Snížené hladiny D-serinu v nucleus accumbens potkanů ​​léčených kokainem brání indukci synaptické plasticity závislé na NMDA receptorech. Mozek 136, 1216 – 1230. 10.1093 / brain / awt036 [PubMed] [Cross Ref]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). Úloha D-serinu jako ko-agonisty NMDA receptorů v nucleus accumbens: význam pro závislost na kokainu. Přední. Synaptické neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Pozměněná obousměrná plasticita a snížené implicitní motorické učení u sportovců, u nichž došlo k poranění. Cereb. Cortex 22, 112 – 121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Cross Ref]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Léky zneužívané lidmi preferenčně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mesolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5274 – 5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Hypotéza neurální omlazení závislosti na kokainu. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374 – 383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
26. EMCDDA (2013). Evropská zpráva o drogách 2013. Dostupné online na adrese: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B. a kol. . (2008). Glutamátové receptory na dopaminových neuronech kontrolují perzistenci hledání kokainu. Neuron 59, 497-508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Cross Ref]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Léky zneužívání a stresu zvyšují expresi GluR1 a NMDAR1 glutamátových receptorových podjednotek ve ventrální tegmentální oblasti krysy: běžné adaptace mezi cross-senzitizujícími činidly. J. Neurosci. 16, 274 – 282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontální kortex u potkanů: projekce subkortikálních autonomních, motorických a limbických center. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Rychlá, přechodná synaptická plasticita v závislosti. Neurofarmakologie 76 (Pt. B), 276 – 286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Relapse vyvolaný podněty předpovídající kokain závisí na rychlé, přechodné synaptické potenciaci. Neuron 77, 867 – 872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME a kol. . (2013b). Opětovné vyhledání nikotinu je zprostředkováno glutamátergickou plasticitou. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 9124 – 9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Expozice nikotinu během dospívání vede ke krátkodobým i dlouhodobým změnám plasticity spiknutí v prefrontálním kortexu krysy. J. Neurosci. 32, 10484 – 10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
34. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptace. Inkubace touhy po kokainu po vysazení. Příroda 412, 141 – 142. 10.1038 / 35084134 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Konvergence a segregace ventrálních striatálních vstupů a výstupů. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49 – 63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Cross Ref]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., et al. . (2012). Neuroplasticita u kuřáků cigaret je změněna při odběru a částečně obnovena expozicí nikotinu. J. Neurosci. 32, 4156 – 4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Cross Ref]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Mediální prefrontální kůra u potkanů: důkaz o dorso-ventrálním rozlišení založeném na funkčních a anatomických charakteristikách. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Anatomická analýza aferentních projekcí do mediálního prefrontálního kortexu u potkanů. Struktura mozku. Funkce. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G. a kol. . (2009). In vivo zkušenosti s kokainem generují tiché synapsy. Neuron 63, 40 – 47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Úloha podjednotky GluR2 ve funkci receptoru AMPA a synaptické plasticity. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Důkaz tichých synapsí: implikace pro expresi LTP. Neuron 15, 427 – 434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Cross Ref]
42. Johnson SW, North RA (1992). Opioidy excitují dopaminové neurony hyperpolarizací lokálních interneuronů. J. Neurosci. 12, 483 – 488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Glutamátová homeostatická hypotéza závislosti. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). Projekce GABA a enkefalinu z nucleus accumbens a ventrální pallidum do ventrální tegmentální oblasti. Neuroscience 57, 1047 – 1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Cross Ref]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010). Přechod na závislost je spojen s přetrvávající poruchou synaptické plasticity. Věda 328, 1709 – 1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Cross Ref]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaxon obnovuje homeostázu glutamátu a zabraňuje recidivě při hledání kokainu. Biol. Psychiatrie 67, 81 – 84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebbistická a anti-hebbistická spike-časově závislá plasticita lidských kortiko-kortikálních spojení. J. Neurosci. 33, 9725 – 9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Cross Ref]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Zkušenosti s kokainem kontrolují obousměrnou synaptickou plasticitu v nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR a kol. . (2012). Tiché synapsy v neuronech selektivně aktivovaných nucleus accumbens po senzibilizaci kokainu. Nat. Neurosci. 15, 1556 – 1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). Cílené narušení neuronů nucleus accumbens aktivovaných kokainem zabraňuje senzibilizaci kontextově specifické. Nat. Neurosci. 12, 1069 – 1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., et al. . (2014). Kyslé iontové kanály přispívají k synaptickému přenosu a inhibují plasticitu vyvolanou kokainem. Nat. Neurosci. 17, 1083 – 1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Soutěž neurálních obvodů při hledání kokainu: role infralimbického kortexu a shell nucleus accumbens. Eur. J. Neurosci. 35, 614 – 622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projekce specifická synapse dopaminových neuronů pomocí averzivních a odměňujících podnětů. Neuron 70, 855 – 862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Odměna a averze v heterogenním dopaminovém systému středního mozku. Neurofarmakologie 76, 351 – 359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Vstupně-specifické řízení odměny a averze ve ventrální tegmentální oblasti. Příroda 491, 212 – 217. 10.1038 / nature11527 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). Sníží se potřeba kokainu o N-acetylcystein? Dopoledne. J. Psychiatrie 164, 1115 – 1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Cross Ref]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Postranní habenula v závislosti a depresi: anatomický, synaptický a behaviorální přehled. Eur. J. Neurosci. 39, 1170 – 1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Cross Ref]
58. Lee BR, Ma Y.-Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Zesílení tichých synapsí v projekci amygdala-accumbens přispívá k inkubaci chuti kokainu. Nat. Neurosci. 16, 1644-1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Opakovaná expozice kokainu in vivo usnadňuje indukci LTP v dopaminových neuronech středního mozku. Příroda 437, 1027 – 1031. 10.1038 / nature04050 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Zvýšený BDNF po vysazení kokainu usnadňuje LTP ve středním prefrontálním kortexu potlačením inhibice GABA. Neuron 67, 821 – 833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Cerebellum do párové asociativní stimulace motorické kůry indukuje oboustrannou plasticitu podobnou STDP v lidské motorické kůře. Přední. Hučení. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
62. Lüscher C. (2013). Drogem vyvolaná synaptická plasticita způsobující návykové chování. J. Neurosci. 33, 17641 – 17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Synaptická plasticita vyvolaná léky v závislosti: od molekulárních změn po remodelaci obvodu. Neuron 69, 650 – 663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Dlouhodobá potenciace závislá na časovém spike v buňkách dopaminových buněk Ventral Tegmental vyžaduje PKC. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Rychlá syntéza a synaptická inzerce GluR2 pro mGluR-LTD ve ventrální tegmentální oblasti. Věda 317, 530-533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Cross Ref]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kokain invertuje pravidla pro synaptickou plasticitu přenosu glutamátu ve ventrální tegmentální oblasti. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Cross Ref]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R. a kol. . (2009). Synaptická plasticita vyvolaná kokainem: přetrvávání v VTA spouští adaptace v NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Cross Ref]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Synaptické mechanismy jsou základem excitability nikotinu v oblastech odměn mozku. Neuron 33, 905 – 919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Cross Ref]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Dlouhodobá potenciace excitačních vstupů do oblastí odměňování mozku nikotinem. Neuron 27, 349 – 357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Cross Ref]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Potenciace nikotinu excitačních vstupů do ventrální tegmentální oblasti dopaminových neuronů. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Otevřená studie N-acetylcysteinu pro léčbu závislosti na kokainu: pilotní studie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 31, 389 – 394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kokain evokuje projekci specifickou synaptickou plasticitu laterálních habenálních neuronů. J. Neurosci. 32, 12641 – 12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Samopodání kokainu selektivně ruší LTD v jádru nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Cross Ref]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP a kol. . (2005). Zesílení nikotinu a kognice obnovena cílenou expresí nikotinových receptorů. Příroda 436, 103 – 107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Cross Ref]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Jednorázová in vivo expozice delta 9THC blokuje synaptickou plasticitu zprostředkovanou endokanabinoidem. Nat. Neurosci. 7, 585 – 586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Cross Ref]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009). N-acetylcystein zvrátí metaplasticitu vyvolanou kokainem. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. 10.1038 / nn.2250 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Léky zneužívání a stresu zhoršují LTP u inhibičních synapsí ve ventrální tegmentální oblasti. Eur. J. Neurosci. 32, 108 – 117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
78. Pascoli V., teriér J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastní formy složek recidivy vyvolané kokainem vyvolané plasticity. Příroda 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Zvrat synaptického potencování vyvolaného kokainem obnovuje adaptivní chování indukované léčivem. Příroda 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbická prefrontální kůra je zodpovědná za inhibici hledání kokainu u potlačených potkanů. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Příspěvky jádra nucleus accumbens a shellu GluR1 obsahující receptory AMPA v reintegraci kokainu, která je iniciovaná AMPA a kokainem. Brain Res. 1215, 173 – 182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Strukturální plasticita spojená s expozicí drogám zneužívání. Neurofarmakologie 47 (Suppl. 1), 33 – 46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Léky zneužívání a stresu vyvolávají společnou synaptickou adaptaci v dopaminových neuronech. Neuron 37, 577 – 582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Samopodání kokainu snižuje excitační reakce v myším jádru accumbens shell. Neuropsychofarmakologie 31, 1444 – 1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Cross Ref]
85. Schultz W. (1998). Předpovědní signál odměny dopaminových neuronů. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Synaptické přelévání glutamátu v důsledku zhoršeného vychytávání glutamátu zprostředkovává relaps heroinu. J. Neurosci. 34, 5649 – 5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Mechanismy zvýšení excitability lidské motorické kůry vyvolané intervenční párovou asociativní stimulací. J. Physiol. 543, 699 – 708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Indukce plasticity v lidské motorické kůře pomocí párové asociativní stimulace. Mozek 123, 572 – 584. 10.1093 / mozek / 123.3.572 [PubMed] [Cross Ref]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Elektrofyziologická charakterizace GABAergních neuronů ve ventrální tegmentální oblasti. J. Neurosci. 18, 8003 – 8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Opakované autokomunikace kokainu mění zpracování informací souvisejících s kokainem v prefrontálním kortexu krysy. J. Neurosci. 26, 8004 – 8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
91. Swanson LW (1982). Projekce ventrální tegmentální oblasti a přilehlých oblastí: kombinovaný fluorescenční retrográdní indikátor a imunofluorescenční studie na potkanech. Brain Res. Býk. 9, 321 – 353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Cross Ref]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Inhibice GABAergní neurotransmise ve ventrální tegmentální oblasti kanabinoidy. Eur. J. Neurosci. 15, 2057 – 2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Cross Ref]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010). Neuronové báze pro návykové vlastnosti benzodiazepinů. Příroda 463, 769 – 774. 10.1038 / nature08758 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Změny v podjednotkách ionotropního glutamátového receptoru během samovolného podání kokainu a abstinenční léčby u potkanů. J. Neurochem. 89, 1021 – 1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). Lidské synapsy ukazují široké časové okno pro plasticitu závislou na čase. Přední. Synaptické neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM a kol. . (2014). Synaptická komunikace s vysokou šířkou pásma a sledování frekvence v lidském neokortexu. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Kortikální stimulace spojená s pohybem může vyvolat plasticitu lidského motoru. J. Neurosci. 30, 11529 – 11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Dlouhodobá deprese v nucleus accumbens: neurální korelát behaviorální senzibilizace na kokain. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Cross Ref]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S. a kol. . (2013). Ko-aktivace neuronů VTA DA a GABA zprostředkovává nikotinové zesílení. Mol. Psychiatrie 18, 382 – 393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Cross Ref]
100. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Jedna expozice kokainu in vivo vyvolává dlouhodobou potenciaci v dopaminových neuronech. Příroda 411, 583-587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Cross Ref]
101. Úřad OSN pro drogy a kriminalitu (2014). Světová zpráva o drogách 2014. Herndon, VA: Publikace Organizace spojených národů.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. . (2008). Prefrontální kortex AMPA receptor plasticita je zásadní pro cue-indukované relapsu k heroinu-hledat. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Cross Ref]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., et al. . (2010). Plastičnost extracelulární matrice a GABAergní inhibice prefrontálních kortexových pyramidových buněk usnadňuje relaps k vyhledávání heroinu. Neuropsychofarmakologie 35, 2120 – 2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). Synaptická patologie drogové závislosti, Synaptic Plasticity Advances in Experimental Medicine and Biology, ed. Kreutz MR, Sala C., redaktoři. (Vídeň: Springer Vienna;), 469 – 491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., et al. . (2013). Mechanismy, které jsou základem pravidel asociativní plasticity u dospělých lidských neokortikálních synapsí. J. Neurosci. 33, 17197 – 17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Závislý lidský mozek: postřehy ze zobrazovacích studií. J. Clin. Investovat. 111, 1444 – 1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Neurovědy závislosti. Nat. Neurosci. 8, 1429 – 1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Cross Ref]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Blok receptorů alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionové kyseliny (AMPA) polyaminy a polyaminovými toxiny. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 669 – 678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). Transportér dopaminu: ostražitá kontrola hranic pro psychostimulační akci. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 215 – 232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Cross Ref]
110. Wise RA (2004). Dopamin, učení a motivace. Nat. Neurosci. 5, 483 – 494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Cross Ref]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Plastičnost receptoru AMPA v nucleus accumbens po opakované expozici kokainu. Neurosci. Biobehav. 35, 185 – 211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Receptory AMPA propustné pro vápník ve VTA a nucleus accumbens po expozici kokainu: kdy, jak a proč? Přední. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG a kol. . (2003). Časově asymetrické hebbské pravidlo upravující plasticitu v lidské motorické kůře. J. Neurophysiol. 89, 2339 – 2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Cross Ref]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E. a kol. . (2005). Časově závislá plasticita v lidské primární somatosenzorické kůře. J. Physiol. 565, 1039 – 1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]
115. Světová zdravotnická organizace (2008). Globální zátěž: 2004 Update. Ženeva: Tisk Světové zdravotnické organizace.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). Exprese synaptické plasticity vyvolané kokainem receptory NMDA obsahujícími GluN3A. Neuron 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Cross Ref]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Role NMDA receptorů v dopaminových neuronech pro plasticitu a návykové chování. Neuron 59, 486 – 496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC bezplatný článek] [PubMed] [Cross Ref]