Role jádra accumbens glutamatergická plasticita v závislosti na drogách (2013)

Abstraktní

Glutamát a drogová závislost

Pochopení úlohy glutamátu v procesu navrácení léčiva je užitečné pro pochopení toho, proč se používají léky zaměřené na glutamátergický systém. Je akceptováno, že aktivita dopaminergního systému na úrovni nucleus accumbens (NAc) zprostředkovává kompulzivní užívání léčiva; vzhledem k tomu, že aktivita glutamátergického systému na úrovni NAc kontroluje hlavně relaps po vymizení drog.1,2 Je již známo, že plastické změny související s glutamátem v obvodech z prefrontálního kortexu (PFC) na NAc jsou nezbytné pro recidivu léčiva;2 gliové buňky modulují tyto změny tvaru glutamátergních plastů.2 Astrocyty jsou také gliové buňky, které ovlivňují především glutamátovou dynamiku v závislosti na aktivitách katalytické podjednotky cystein-glutamátového výměníku (xCT) a glutamátového transportéru 1 (GLT-1).3-5 Stále je však nutné další zkoumání úlohy dalších gliových buněk, jako jsou mikroglie a oligodendrocyty, v procesech drogové závislosti.

Na druhé straně se také uznává, že samopodání kokainu a jeho vysazení zvyšuje povrchovou expresi podjednotky glutamátového receptoru 1 (GluA1) receptorů alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionové kyseliny (AMPA). a podporuje tvorbu podjednotky GluA2 bez Ca²⁺-propustné AMPA receptory (CP-AMPAR) v NAc; blokování CP-AMPAR snižuje vyjádření touhy.6-8 Je však užitečné dále zkoumat složení podjednotek receptorů AMPA a modifikace v různých stadiích (dosud nedotčené léky, příjem léků, abstinenční léky a relapsy) pro získání lepšího pochopení změn glutamátergních plastických hmot v NAc.

Navíc je prokázáno, že samopodání kokainu zvyšuje hladiny neurotrofního faktoru odvozeného od mozku (BDNF) v NAc a tento vzestup BDNF vede k dočasnému zvýšení povrchové exprese GluA1 v NAc.9 Kromě toho může BDNF měnit morfologii dendritických a páteřních buněk na základě kulturních studií na hipokampu.10,11 Nicméně, zda zprostředkování BDNF v morfologických změnách nastane na úrovni NAc, dosud nebylo prozkoumáno.

Nedávná práce kontrastovala s distribucí podjednotek receptoru AMPA v synaptických versus extrasynaptických membránách NAc.12 Je známo, že prodloužené vysazování kokainu zvyšuje hladiny fosforylovaného S845 GluA1 v NAc extrasynapsech.13 Rovněž se připouští, že extrasynaptický metabotropní glutamátový receptor 2 (GRM2) a metabotropní glutamátový receptor 3 (GRM3) v NAc mohou ovlivnit relaps léku.14 Další výzkum je však stále nutný k určení interakce mezi extrasynaptickými AMPA receptory (fosforylovanými S845 GluA1), GRM2 a GRM3 v NAc během vysazení kokainu a relapsu.

Uznává se, že agonismus dopaminu v NAc indukuje obnovení, nezávisle na glutamátu.15 Bod interakce mezi glutamátergními a dopaminergními systémy v NAc je Ca²⁺/ kalmodulin-dependentní protein kináza 2 (CaMKII).15 Budoucí výzkum by mohl zkoumat kombinované léčby relapsu léků, které se zaměřují na dynamiku glutamátu a dopaminu v NAc. CaMKII by mohl být potenciálním cílem pro další výzkum.

NAc je mozková oblast obratlovců, která se nachází v bazálním předním mozku, rostral do preoptické oblasti. NAc je také nalezený v jiných vertebrates jako hlodavci.16 NAc je hlavním cílem pro návykové látky (například nikotin, kokain a amfetaminy). Je rozdělen do dvou hlavních funkčních oblastí: NAc shell (NAcs) a NAc core (NAcc).16 NAcs obsahuje široké spojení s limbickým systémem a hypotalamem.16 Kromě závislosti hraje NAc významnou roli v odměně, strachu, placebovém efektu, impulsivitě, učení a agresi.17,18

Výzkum hlodavců pomocí mikrodialýzy naznačuje, že po injekci návykových látek, jako je heroin, kokain, nikotin nebo alkohol u potkanů, dochází ke zvýšení hladin dopaminu v extracelulární oblasti NAc.1 Toto zvýšení dopaminu bylo spojeno s posilovacími účinky, které následně podporují chování při užívání drog.1 Na druhé straně, funkční zobrazovací studie u lidí ukázaly, že environmentální podněty, které jsou spojeny s návykovými drogami, uvolňují dopamin v NAc.1 Současný přehled se zaměřuje na vztah mezi glutamátergním systémem na úrovni NAc a relapsu léků; nicméně, to je důležité rozlišovat to dynamika dopaminu v NAc převážně zprostředkovává změny v mozku spojené s nutkavým použitím drogy. Alternativně, glutamátová dynamika v NAc zprostředkovává hlavně drogy-hledat chování po zániku.

Podle Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, 4th Edition, revize textu (DSM-IV-TR), některé z příznaků spojených s konzumací drog jsou poruchy kognice nebo nálady, úzkost, halucinace, bludy a záchvaty.19 Na druhé straně je základní vlastností látkové závislosti skupina fyziologických, vodivých a kognitivních symptomů, což naznačuje, že jedinec pokračuje v užívání látky navzdory problémům s látkou. Závislost na látce je navíc charakterizována vzorem opakované samosprávy. To může vyvolat toleranci, abstinenční a kompulzivní chování při užívání drog.19 Podle DSM-IV-TR je látková závislost charakterizována sedmi hlavními kritérii.19 Kritérium 1 je tolerance; je definován jako nutnost zvýšení množství látky pro dosažení požadovaných účinků látky.19 Tolerance se u jednotlivých látek liší.

Kritérium 2a je odstoupení od smlouvy. Skládá se z dysfunkční změny chování s kognitivními nebo fyziologickými průvodními účinky, které jsou spouštěny po poklesu tělesných hladin látky, která byla subjektem konzumována neustále.19 Vzhledem k averzivním abstinenčním příznakům subjekt pravděpodobně konzumuje látku pro zmírnění nebo snížení symptomů (kritérium 2b).19 Abstinenční příznaky se u jednotlivých látek liší.

Kritérium 3 je vzor nutkavého užívání látky. Subjekt může látku užívat ve větším množství nebo po delší dobu, než bylo původně plánováno.19 Kritérium 4 souvisí se selháním subjektu při snižování nebo přerušení užívání drog.19 Kromě toho může subjekt strávit značné množství času získáváním látky, konzumací nebo zmírněním účinků látky (kritérium 5).19 Kritérium 6 lze vysvětlit jako nerešpektování společenských, známých a pracovních činností, protože látka se stala centrem života subjektu.19 Konečně, kritérium 7 je, že osoba pokračuje v užívání látky, navzdory nepříznivým důsledkům (psychickým nebo fyzickým).19

Podle Kalivase a O'Briena,20 drogová závislost může být definována jako změna v kontrole nad vzorem odpovědí na posilování léků.20 Obvod mozku, který je nejvhodnější pro dlouhodobé hledání léčiv, se skládá hlavně z projekcí z PFC do NAc, ale také z komplementárních projekcí z amygdaly a hippocampu do NAc.20 Konkrétně studie ukázaly, že amygdala souvisí s relapsem kokainu, vyvolaným cue. Autoři také ukázali, že elektrická stimulace hipokampu obnovuje chování hledající kokain.21,22

Glutamát je hlavní a nejhojnější excitační neurotransmiter v mozku. Je zásadní pro provádění synaptických procesů plasticity, které umožňují organismu reagovat a přežít v prostředí.23,24 Tyto procesy synaptické plasticity byly rozsáhle přezkoumány Kalivasem a kol.24 Synaptická plasticita zprostředkovaná glutamátergními receptory hraje roli v závislosti na drogách a jiných poruchách, jako je dyskineze vyvolaná levodopou, neuropatická bolest, schizofrenie a demence.23 Glutamátová homeostáza v mozku a její deregulace se vztahují k normálním a abnormálním adaptacím chování na životní prostředí.24 Kromě glutamátu a dopaminu mohou další neurotransmitery - jako norepinefrin a serotonin - modulovat návrat kokainového chování.25,26

Na více buněčné úrovni jsou glutamátové účinky závislosti výsledkem neuronálních a gliálních interakcí, zejména na úrovni NAc.5 Chronické vzorce příjmu léků vedou k narušení uvolňování glutamátu z PFC do NAc, což následně ovlivňuje homeostázu glutamátu v NAc, což vede ke zvýšení návykového chování, zejména relapsu.5,27 Konkrétně toto narušení homeostázy glutamátu spočívá ve snížení extrasynaptických koncentrací glutamátu, které následně vedou ke snížení tónu na presynaptickém tónu na presynaptických GRM2 a GRM3.28 Protože presynaptické GRM2 a GRM3 mají inhibiční účinky na presynaptické uvolňování glutamátu, snížení tónu oproti GRM2 a GRM3 v důsledku nízkých perisynaptických hladin glutamátu uvolňuje inhibiční účinek GRM2 a GRM3. V důsledku toho umožňuje zvýšení uvolňování glutamátu při aktivaci projekcí PFC-NAc během chování při hledání léků.14

V důsledku opakovaného použití léčiv, změny hladin glutamátu v presynaptickém terminálu zvyšují aktivaci postsynaptických terminálních AMPA receptorů; specificky, bylo prokázáno, že zvyšuje povrchovou expresi GluA1 receptoru AMPA po samopodání kokainu a jeho vysazení a následně postsynaptické terminální potenciaci v NAc.6,7 Kromě toho další související studie15 bylo zjištěno, že opětovný nástup kokainu byl snížen, když byl transport AMPA receptorů obsahujících GluA1 snížen infuzí vektoru adeno-asociovaného viru 10 – GluA1-C99. Vzhledem k tomu, že reintegrace kokainu je spojena se zvýšením buněčné povrchové exprese receptorů AMPA obsahujících GluA1 v NAcs, pak antagonizující účinek vektoru adeno-asociovaného viru 10 – GluA1-C99 na reinvestici kokainu by mohl být vysvětlen pomocí poruchy při transportu AMPA receptorů obsahujících GluA1.15

Obnovení kokainu je spojeno s dopaminovým typem 1 receptoru (D₁) -závislé zvýšení NAcs, CaMKII fosforylovaného na Thr286 a zvýšení GluA1 fosforylovaného na Ser831 (známé fosforylační místo CaMKII), kromě zvýšení buněčné povrchové exprese receptorů AMPA obsahujících GluA1 v shellu.

Další podobná studie zjistila, že infuze agonisty receptoru glutamátu, AMPA, v NAc vyvolaném obnovení kokainu; recipročně injekce antagonisty receptoru AMPA 6-kyano-7-nitro-chinoxalinu-2,3-dionu blokovala opětovné zavedení.29

V NAc byla rozsáhle studována plasticita AMPA receptoru indukovaná léčivem.30,31 Hlavní funkční AMPA receptorová populace v NAc sestává z podjednotek glutamátových receptorů 1 a 2 (GluA1A2); je také přítomna populace subjednotkových glutamátových receptorů 2 a 3 (GluA2A3).32 Na druhé straně je populace podjednotek glutamátových receptorů 4 (GluA4) velmi vzácná.32 Předpokládá se, že většina přenosů AMPA receptorů v NAc je zprostředkována populacemi GluA1A2, ale GluA2A3 a GluA1A3 také hrají významnou roli v přenosu receptorů, a dokonce i samopodání kokainu je schopno změnit GluA3 povrchovou expresi.6,33 Někteří autoři poukázali na nutnost objasnění AMPA receptorové podjednotkové kompozice v NAc av dalších oblastech mozku souvisejících se závislostí v normálním mozku, aby byli schopni porozumět následné abnormální funkci v těchto oblastech.32

U dospělých potkanů ​​bylo prokázáno, že po vysazení z dlouhodobého užívání kokainu dochází k tvorbě podjednotky GluA2 bez CP-AMPAR v NAc; blokování těchto CP-AMPAR snižuje expresi inkubační cue vyvolané touhy u potkanů.6,8 Toto zvýšení CP-AMPAR pozorované jak v NAcc, tak v NAcs závisí na způsobu kontingence podávání kokainu; pokud je kokain podáván potkanům v nesoutěžní léčbě, nedošlo ke zvýšení CP-AMPAR.8 Zdá se, že tvorba receptoru CP-AMPA může být modulována oběma způsoby expozice léku a vysazením z léku.

Další řada studií ukázala zvýšení NAc AMPA receptorů indukovaných BDNF.9 Specificky, BDNF infuze v NAcc - ale ne v NAcs krys - rychle zvyšuje (30 minut) povrchovou expresi GluA1 pomocí syntézy proteinů a mechanismů závislých na extracelulárních receptorových kinázách.9 Tento účinek je však přechodný a poté nejsou pozorovány žádné další změny.9 To naznačuje potenciální vazbu mezi příjmem kokainu, zvýšením endogenního BDNF, zvýšeným přenosem AMPA receptoru v NAc a možným mechanismem, kterým by BDNF mohl modulovat příjem kokainu u potkanů.

Kromě toho chronická konzumace stimulantů vede ke změnám v dendritickém větvení a hustotě páteře a také zvyšuje hladinu BDNF v oblastech mozku souvisejících s odměnou.34,35 Přehled různých studií používajících podmíněné deleční modely BDNF a jeho receptoru, tyrosinkinázy B (TrkB), podpořil jejich význam při změnách hustoty páteře a udržování páteře během stadia vývoje a dospělosti.10 Studie hippokampální kultury navíc podporují úlohu BDNF při zvětšení jednotlivých dendritických spinů závislých na syntéze proteinů.11 To naznačuje, že dráha BDNF by mohla přispět ke změnám hustoty páteře a dendritického větvení spojeného se spotřebou stimulantu. Mělo by však být provedeno další zkoumání přímého zprostředkování dráhy BDNF na morfologických změnách v NAc po příjmu léčiva. Podávání BDNF v oblastech mozku souvisejících se závislostí (ventrální tegmentální oblast nebo NAc) zvyšuje frekvenci chování souvisejícího se závislostí, jako je lokomoce, hledání kokainu, kokainové samopodání a relaps; Ve srovnání s tím je pokles BDNF spojen s opačným chováním.36-39

Další zajímavá studie12 objasnil distribuci podjednotek receptoru AMPA v synaptických versus extrasynaptických membránách na úrovni NAc. Specificky je GluA1 fosforylovaný na místě (S) proteinu proteinkinázy A (PKA) 845 vysoce exprimován v extrasynaptických membránách. Navíc, podle studií in vitro, dynamická inkorporace AMPA receptorů obsahujících GluA1 do synapsí následuje dvoufázový proces. První fáze spočívá v vložení receptorů AMPA obsahujících GluA1 na extrasynaptický povrch, podpořený hlavně fosforylací GluA1 na Serine 845 pomocí PKA. Druhá fáze spočívá v následném přemístění AMPA receptorů obsahujících GluA1 na povrch synaptické membrány a je zprostředkována N-methyl-D-asparátátovými (NMDA) receptory.31,40 Tento mechanismus vložení z extrasynapií do synapsí je zprostředkován PKA a NMDA a je také dobře pozorován v jiných oblastech mozku, jak poukázali někteří autoři.31,41-44 Například v hipokampu bylo zjištěno, že stabilizace CP-AMPAR v extrasynapse je zprostředkována fosforylací PKA na Ser845 GluA1; existuje tedy možnost, že zvýšení CP-AMPAR v NAc po prodlouženém vysazení ze sextendovaného kokainového podávání je zprostředkováno stejným mechanismem fosforylace PKA.6,45-47 Studie ve skutečnosti uváděla zvýšení fosforylovaných hladin S845 GluA1 v extracelázích NAc po prodlouženém vysazení kokainu, což tuto myšlenku podpořilo.13

Regulační proteiny transmembránového AMPA receptoru (TARP) jsou další skupinou proteinů, které regulují glutamátovou afinitu, vlastnosti kanálu a přenos AMPA-receptorů.48 Na úrovni NAc byla úloha TARP objasněna prací Ferrario et al;12 konkrétně tato práce ukázala, že TARP y-2 byly obohaceny v synaptických membránách, zatímco TARP y-4 byly převážně umístěny v extrasynaptických membránách.12 To naznačuje poměrně větší tok iontů přes extrasynaptické AMPA receptory.12 Větší tok iontů přes extrasynaptické AMPA receptory (TARPs y-4) ve srovnání se synaptickými AMPA receptory (TARPs y-2) je vysvětlen, protože TARP y-4 mají silnější zesílení přenosu AMPA receptoru ve srovnání s TARP y-2 .48

Další studie zjistila rozdíly v povrchové expresi AMPA receptorů mezi jednotlivými a více kokainovými injekcemi u potkanů. Jednorázová injekce kokainu zvyšuje povrchovou expresi AMPA receptoru v 24 hodinách, ale ne v 2 hodinách.49 Na druhé straně, povrchové AMPA receptory vzrostly po vysazení senzibilizace kokainu, ale později se snížily u senzibilizovaných krys 24 hodin po provokaci.49 Kromě toho tato studie zjistila, že receptory D2 selektivní agonismus pomocí chinpirolového intraperitoneálního (ip) snížení povrchové exprese receptorů AMPA v NAc; nicméně, D₁ selektivní agonismus receptorů pomocí subkutánního SKF-81297 a smíšeného D₁+D₂ agonismus pomocí subkutánního apomorfinu neindukoval mobilizaci GluA1 a GluA2 z povrchu do intracelulárních zásob NAc.49

Hlavní přehled na AMPA receptorech a NAc poukázal na to, že změny v přenosu AMPA receptorů v NAc po podání kokainu závisí na různých faktorech, jako je kontingence expozice, doba odezvy, existence extinkčního tréninku nebo dokonce existence podněty spojené s kokainem.31 Je zřejmé, že změny v přenosu AMPA receptorů v NAc závisí na podmíněnosti jak předchozí expozice vystavené kokainu, tak expozici z vysazení. Kromě toho tento přezkum dospěl k závěru, že není třeba předpokládat, že kokain a metamfetaminy mají stejné účinky na plasticitu receptoru AMPA na úrovni NAc.31

Receptory GluA2 AMPA v jádru nebo v shellu NAc také zprostředkovávají reinkalaci kokainem vyvolaného chování kokainu.50 Konkrétně studie Famous et al50 uvádí, že antagonismus receptoru AMPA / kainátu pomocí 6-kyano-7-nitrochinoxalinu-2,3-dionu v NAcc nebo NAcs dávce závisle snížil reinkalaci u potkanů. Stejná studie také zjistila, že narušení přenosu GluA2 peptidem Pep2-EVKI do NAcc nebo NAcs zmírnilo obnovení kokainu indukovaného chování při hledání drog.50

Dále studie51 uvádí, že metabotropní glutamátový receptor 5 (GRM5) na úrovni postsynaptického terminálu se podílí na posilování kokainu a jeho opětovném nástupu.51 Specificky, infuze antagonisty GRM5, 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridinu (MPEP) (1 μg / 0.5 μL) do NAcs snižuje opětovné navození léku na kokain.51 Tato studie také uvádí, že MPEP a 3 - ((2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl) pyridin (MTEP) podávaný intraperitoneálně, v závislosti na dávce, zesiluje návrat kokainu, který je indukován injekcí kokainu.51

Je známo, že kromě glutamátu je zvýšení hladiny dopaminu v NAc také spojeno s hledáním kokainu na základě zvířecího modelu relapsu. Oba neurotransmitery - glutamát a dopamin - mohou nezávisle vyvolat relaps.15 Kromě toho, elegantní studie Anderson et al15 objasnil, že interakce mezi oběma neurotransmitery v NAc byla zprostředkována CaMKII. Konkrétně tato studie ukázala, že obnovení kokainu bylo spojeno se zvýšením D₁- stimulace podobného receptoru dopaminu v NAc a následně zvýšení NAcs v CaMKII fosforylovaném na Thr286 a L typu Ca²⁺ aktivace kanálu; postupně, CaMKII a L-typ Ca²⁺ kanál zvyšuje expresi buněčného povrchu GluA1 AMPA receptorů v shellu fosforylací GluA1 na Ser831 (cílové místo fosforylace CaMKII).15

Další studie ukázaly, že antagonismus NMDA infuzí kompetitivního antagonisty AP5, buď do NAcc nebo NAcs, byl schopen navodit navrácení chování, které hledá kokain; antagonismus AP5 však má silnější účinky ve skořápce ve srovnání s jádrem.52 Další studie29 zjistil podobné výsledky - že antagonismus NMDA receptoru v NAc dávce závisel na obnoveném hledání kokainu; další studie53 uvádí, že mikroinfúze antagonisty receptoru NMDA, CPP, do NAc neovlivnila chování při hledání drogy vyvolané kokainem.29,53

Jak může být vnímáno, úloha AMPA, GRM a NMDA receptorů NAc v obnově kokainu je složitá. Někteří autoři dokonce uváděli protichůdné účinky receptorů AMPA a NMDA na obnovení kokainu.53

V syntéze, jako důsledek opakovaného chování při hledání kokainu a samopodání, dochází k následným změnám v homeostáze hladin glutamátu na extrasynapách NAc, a v důsledku toho dochází k nadměrnému uvolňování a synaptickému přetečení glutamátu během reinstalace.5 Gliové buňky také hrají významnou roli v popsaném fenoménu opětovného zavedení a jejich úloha v plasticitě glutamátu bude podrobněji popsána v další části.

Gliální úloha v glutamátergní plasticitě

Role gliových buněk v závislosti byla rozpoznána různými autory.14,54,55 Astrocyty jsou gliové buňky, které regulují hlavně buněčný příjem a uvolňování glutamátu, což ovlivňuje chování závislosti. O roli mikroglií a oligodendrocytů v užívání drog je však známo méně. Astrocyty jsou významně ovlivněny expozicí ethanolu a jiným drogám zneužívání.

Studie ukázaly, že xCT a vysoce afinitní GLT-1 hrají zásadní roli v udržování hladin glutamátu v NAc.28,56,57 XCT je exprimován hlavně v gliových buňkách.4,5 GLT-1 zodpovědný za většinu vychytávání glutamátu v mozku je většinou exprimován v gliových buňkách.3

Na hladině NAc jsou změny glutamátové hladiny pozorované po samopodání léku a extinkci vysvětleny dysfunkcí nebo sníženou expresí gliálního xCT.24,28,56 XCT katalyzuje 1: 1 stechiometrické uvolňování glutamátu výměnou za vychytávání cysteinu.58 Výzkumy naznačují, že hladiny proteinu xCT klesají po 2u na 3 týdny po podání kokainu nebo nikotinu.56 Za normálních podmínek podporuje xCT stabilní perisynaptické hladiny glutamátu; glutamát je detekován pomocí GRM2 a GRM3, které mají inhibiční účinek na presynaptické uvolňování glutamátu.14 Během relapsu léků jsou však hladiny xCT nízké a hladiny glutamátu perisynapticky klesají.14 Tento pokles hladin glutamátu indukuje redukci glutamátergního tónu přes GRM2 a GRM3 a následně uvolňuje inhibiční účinek GRM2 a GRM3; v důsledku toho umožňuje zvýšení presynaptického uvolňování glutamátu během chování při hledání léků.14

NAC je proléčivo aminokyseliny cysteinu, které podporuje syntézu glutathionu. U hlodavců zabránila systémová aplikace NAC opětovnému uvolnění kokainu a heroinu obnovením hladiny glutamátu.59,60 (S) -4-karboxyfenylglycin, inhibitor XCT, blokuje účinky NAC při opětovném zavedení léčiva po mikroinjekci do NAc, což dokazuje, že účinky NAC při obnově léčiva jsou zprostředkovány xCT.61 Účinky NAC na glutamátergický synaptický přenos mohou být také nepřímé, prostřednictvím uvolňování glutamátu prostřednictvím systémového xCT pro stimulaci extrasynaptických GRM.5 Inhibitory GRM2 a GRM3 blokují schopnost NAC inhibovat reinkalaci aktivovanou kokainem, což naznačuje, že účinky NAC na obnovení jsou způsobeny účinky na presynaptické receptory skupiny II.62 Účinky NAC na reinstinaci jsou spíše na presynaptickém GRM2 a GRM3 než na postsynaptických terminálních receptorech nebo gliálních receptorech.5

Glial GLT-1 také pomáhá udržovat kontrolu hladiny glutamátu v extracelulárním prostoru, omezuje neuronální excitotoxicitu a kinetiku aktivace receptoru.5,63 GLT-1 ovlivňuje hladiny glutamátu a moduluje glutamátergické extrasynaptické uvolňování z xCT. Navíc GLT-1 odstraňuje glutamát z perisynaptického prostoru; tímto způsobem má dvojí kontrolu nad aktivací preextrasynaptických a postextrasynaptických GRM. Preextrasynaptické GRM modulují presynaptické uvolňování glutamátu a postextrasynaptické GRM modulují synaptickou plasticitu.5 Relevantnost GLT-1 v závislosti na drogách byla prokázána studiemi uvádějícími downregulaci GLT-1 v NAcc po samopodání nikotinu nebo kokainu.57,58,64 Kromě toho léčba ceftriaxonem obnovila hladiny GLT-1 v NAcc potkanů, kteří byli vyškoleni k vlastnímu podávání kokainu, a narušila navrácení kokainu vyvolané navrácením cue a kokainu.58

Je vidět, že glia hraje klíčovou roli ve zvýšených hladinách synaptického glutamátu v NAc během opětovného podávání léčiva. Glial vlivy v reinstatementu sestávají z usnadňování masivního uvolnění glutamate od pre-synaptic terminál, protože tam je snížení xCT a GLT-1 úrovně v glia. Další vliv glia na reinstataci vyplývá ze snížení clearance glutamátu v postsynaptickém extracelulárním prostoru v důsledku snížení hladin GLT-1 v glia.

Příspěvky změn souvisejících s apoptózou a neurogenezí v procesech drogové závislosti

Studie na lidech a zvířatech naznačují, že zneužívání kokainu vyvolává změny v procesech a genové expresi související s apoptózou, buněčnou smrtí a mitochondriální funkcí.65,66 Kokain také indukuje apoptózu v mozku, založenou na kultivačních buňkách a vývoji mozkových studií; nicméně nebyl zjištěn žádný důkaz, že kokain vyvolává výrazné změny související s apoptózou v dospělém mozku.67 Konkrétně nedávná studie67 ukázaly nedostatek aktivace vnějších a vnitřních apoptotických drah v mozkové kůře osob závislých na lidském a krysím kokainu. V mozku osob užívajících kokain bylo zjištěno snížení receptoru buněčného povrchového antigenu (Fas) spojeného s FS7, adaptéru pro Fas-asociovanou smrtící doménu (FADD) a mitochondriálního cytochromu c. Tyto změny jsou příznaky nonapoptotic (neuroplastic změny). Zvýšení degradace nukleární poly (ADP-ribóza) polymerázy 1 - potenciální důkaz buněčné smrti související s apoptózou.67 - Bylo zjištěno. Podobné nálezy byly nalezeny v mozkové kůře potkanů, kteří byli závislí na kokainu; zejména byl pozorován nedostatek změn v komplexu receptorů Fas – FADD, mitochondriálního cytochromu c, kaspázy-3 / fragmentů, faktoru indukujícího apoptózu a štěpení poly (ADP-ribóza) polymerázy 1. U potkanů ​​vystavených chronickému kokainu a abstinenci se však v mozkové kůře objevilo zvýšení zkrácené formy dopaminového a cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) regulovaného fosfoproteinu (t-DARPP).67

Další studie na potkanech naznačuje, že neurogeneze není nutná pro vyjádření preferovaného kondicionovaného místa kokainu.68 Tato studie ukázala, že po ozáření mozku v mozku, které snižuje proliferaci progenitorových buněk v laterálních komorách a dentálním gyrusu, nebyly zjištěny rozdíly ve vyjádření preferencí kondicionovaného místa vyvolaného kokainem.68

Vztah mezi plastickými změnami ve středních ostnatých neuronech (MSN), morfologii páteře a glutamátergních receptorech

Morfologie dendritických spinů v zásadě závisí na interakcích mezi faktory, které podporují nebo zastavují cyklování monomerního globulárního aktinu. Bylo prokázáno, že kokain a morfin jsou schopny indukovat změny v morfologii dendritických páteří po vysazení z chronického nesoutěžního podávání kokainu (nebo morfinu) prostřednictvím ovlivňování cyklování aktinu.67,69 Expozice chronického kokainu, po níž následuje abstinenční stav a následné akutní podávání kokainu, vyvolává dvoufázový proces modifikace, který spočívá v počátečním zvýšení průměru hlavy páteře (45 minut po injekci), po které následuje druhá fáze retrakce hlavy páteře (120) minut). V počáteční fázi dochází ke zvýšení rozvětvení F-aktinu a vyšším hladinám AMPA receptorů v páteři; na druhé straně ve druhé fázi dochází k rozšířené demontáži F-aktinových filamentů a redukci exprese AMPA receptoru ve spinech.15,33,70 Navíc je důležité dodat, že - po 24 hodinách podávání kokainu (chronické nekontrastní paradigma) - povrchová exprese podjednotky GluA1 je snížena, což je v kontrastu s počátečním rychlým zvýšením povrchových AMPA receptorů.15,33

Na více molekulární úrovni, aktin vydrží cyklický proces ve kterém vláknitý aktin je depolymerized na individuální globulární aktin na jednom konci filamentu, a prodloužený vložením monomery aktin do druhého konce vlákna.71 Studie ukázaly, že mechanismus, kterým kokain a morfin odebírají modulovat dynamiku aktinového cyklu.69 Konkrétně po stažení kokainu dochází ke snížení LIM kinázy, kinázy, která inaktivuje kofilin, protein vázající aktin, který řídí demontáž aktinových vláken.69,72 Po chronickém podání kokainu se pak z inhibiční kontroly LIM kinázy uvolní kofilin a je schopen podpořit demontáž aktinových filamentů v jednotlivých monomerech. Pro aktinové monomery k agregaci a tvorbě větví aktinů je nezbytné předchozí fosforylaci proteinů Ena a proteinů stimulovaných vazodilatačními fosfoproteiny (VASP) pomocí kokainu.73 Proteiny Ena a VASP jsou skupinou aktin-regulačních proteinů, které se podílejí na procesech na bázi aktinu, jako je migrace fibroblastů a vedení axonů. Konkrétně proteiny Ena a VASP spojují s ostnatými konci aktinových filamentů a antagonizují procesy uzavírání vláken.73 Je třeba zdůraznit, že kokain má také opačný účinek (inhibice rozvětvení), který je zprostředkován redukcí proteinu 3 souvisejícího s aktinem (ARP 3) a zvýšením fosforylace kortikálního proteinu vázajícího aktin ( cortactin) - oba ztěžují schopnost kofilinu navodit rozvětvení.74 Pak, protože kokain má protichůdné účinky v rozvětvení, předpokládá se, že účinky usnadňovače v rozvětvení indukované fosforylací Ena a VASP překonávají inhibiční účinky větvení, které jsou indukovány inhibicí ARP 3 a fosforylací cortactinu.73

Integrace různých přístupů

Různí autoři7,75-77 pokusili se integrovat hlavní teorie o glutamátergních neuroadaptacích na úrovni NAc vyvolané podáváním kokainu. Mezi ně patří změny v hladinách synaptických AMPA receptorů, změny v extracelulárních nesyntetických hladinách glutamátu a změny excitability vnitřní membrány MSN.7,75-77 Navíc bylo navrženo, že další studie by mohly zkoumat změny presynaptických vstupů do NAc.75

Důležitou zprávou je, že vysoký příjem kokainu může vést k tvorbě CP-AMPAR, stejně jako jeho zavedení do synapsy, a toto zvýšení CP-AMPAR může vydržet i v případě, že hladiny glutamátu jsou normalizovány. Tento stav by mohl zvýšit postsynaptickou terminální odpověď na následný příjem kokainu, nezávisle na presynaptickém uvolňování glutamátu.75 Následně postsynaptická terminální odpověď v NAc MSNs je integrace presynaptického uvolňování odvozeného od extrasynaptických hladin glutamátu (Kalivasova hypotéza) a zvýšení hladin v receptorech AMPA (CP-AMPAR; nálezy skupiny Wolf).6,14 Kromě toho je třetím spouštěcím faktorem odpovědi MSN snížení vnitřní dráždivosti membrány v důsledku vysazení kokainu; tento pokles vyplývá z poklesu Na⁺ a Ca²⁺ vodivosti a zvýšení K⁺ vodivost.76,78-80 Důležitým faktorem je, že tento pokles vnitřní excitability je sekundární vzhledem k plasticitě membrán řízené homeostatickou synapse a ke změnám v kaskádách protein kinázy a fosfatázy.79,81 Plastika membrány řízená homeostatickou synapse je nová forma homeostatické plasticity a spočívá v kompenzačních změnách vnitřní excitability, po trvalých změnách v přenosu NMDA receptorů; konkrétně jde o SK-typ Ca²⁺-aktivovaná K⁺ kanálů. Když jsou zvýšeny excitační vstupy do MSN, plasticita membrány řízená homeostatickou synapse indukuje zesílení SK kanálu zprostředkovaného po hyperpolarizačním potenciálu.

Vztah mezi poklesem vnitřní excitability a korelací chování s kokainem byl podpořen studií na potkanech s nadměrnou expresí K⁺ kanálová podjednotka Kir2.1, která označuje zvýšenou lokomoční odezvu na kokainovou výzvu (senzibilizace).82 Kir2.1 je vnitřně usměrňující K⁺ podjednotka kanálu, která spolehlivě snižuje excitabilitu několika různých typů neuronálních buněk, když je experimentálně nadměrně exprimována.82 Další studie77 Porovnání kmenů potkanů ​​s vysokou a nízkou hladinou MSN-vnitřní excitability prokázalo, že krysy s nízkým excitovatelným kmenem označily ve srovnání se skupinou na vysoké úrovni zvýšenou kokainovou samosprávu a lokomotorickou odezvu. Na druhé straně, chronická expozice léku je také spojena se zvýšením cAMP dráhy a v signalizaci PKA v NAc.83,84 Tyto neuroadaptace v NAc ovlivňují elektrofyziologické vlastnosti MSN; specificky, všechna tato zvýšení cAMP dráhy a PKA signalizace snižuje excitabilitu MSN prostřednictvím přímých účinků PKA na iontové kanály.82 Avšak cAMP a PKA také aktivují protein vázající cAMP odezvový prvek (CREB) NAc, s následným tlumením velikosti tohoto snížení excitability.82

To naznačuje, že snížení excitability MSN vedlo ke zvýšení hledání kokainu a jeho senzibilizaci, což se mohlo zdát protichůdné. Možným integračním vysvětlením je, že snížení vnitřní excitability MSN zvyšuje poměr signálu k šumu pro stimuly související s kokainem.85 Pak tento pokles vnitřní excitability MSN generovaný příjmem kokainu může vysvětlit nízkou behaviorální odezvu na normální odměňující podnět (podnět, který nesouvisí s kokainem) a tento podnět indukuje mírný excitační vstup.85 Také toto snížení vnitřní excitability MSN vyvolané příjmem kokainu by také mohlo vysvětlit zvýšenou behaviorální reakci na kokain a související stimuly (které jsou spojeny se silnějšími excitačními vstupy).85 Dalším možným vysvětlením jinými autory je, že snížení excitability během abstinenčního kokainu indukuje vyvážené zvýšení synaptických hladin AMPA receptoru, které je zodpovědné za zesílení odpovědi na stimuly související s kokainem a kokainem.82

Současný stav léčiv založených na plasticitě glutamátu v humánních studiích

Někteří autoři nedávno poukázali na význam léčby založené na glutamátu, mimo jiné, pro léčbu drogové závislosti.86,87 Plasticita glutamátu byla zkoumána v preklinických modelech relapsu a v pilotních klinických studiích; Kalivas a Volkow2 navrhli přístupy k léčbě závislosti na kokainu, které integrují presynaptický terminál, postsynaptický terminál a gliální mechanismy. Například, jak bylo popsáno výše, xCT je změněno po chronickém užívání léčiva a pokus o prozkoumání tohoto proteinu pro léčbu lékem získal zpočátku úspěšné výsledky. NAC je proléčivo aminokyseliny cysteinu, které zvyšuje hladiny xCT a GLT-1 a podporuje syntézu glutathionu.5,61 V preklinických a klinických studiích byl NAC testován na zmírnění relapsu léků. V modelu relapsu u hlodavců samo systémová aplikace zabránila opětovnému nastolení kokainu a heroinu obnovením hladiny glutamátu.59,60 Kromě toho může chronické podávání NAC po podání heroinu zabránit opětovnému zahájení léčby po 6 týdnech ukončení léčby.59,60

Klinické studie s NAC však ukázaly opačné výsledky. Zpráva Národního institutu zdravotnictví - Národní institut pro zneužívání drog online (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficiency) uvádí, že NAC má pouze malou účinnost při prevenci relapsu léků. Na druhé straně jiné studie podporují modulační účinek NAC na relaps léků. Konkrétně studie uvádí, že NAC snižuje potřebu léků po injekci kokainu.88 Dvojitě zaslepená výzkumná studie potvrzuje, že NAC (1,200 mg nebo 2,400 mg) překračuje placebo, pokud jde o snížení relapsu kokainu, pokud subjekty byly abstinovány týden před léčbou.89 Studie zobrazování u lidí navíc potvrzují, že NAC je schopen modifikovat hladiny glutamátu v mozcích závislých na kokainu.90,91 To otevírá možnost, že NAC může snížit relaps kokainu modifikováním hladin glutamátu. Konkrétně nizozemská studie90 uvádí, že NAC normalizuje hladiny glutamátu u pacientů závislých na kokainu. Další výzkum by byl užitečný pro posílení použití NAC pro léčbu relapsu léků.90 Další zobrazovací vyšetřování (magnetická rezonanční spektroskopie) informuje, že závislí na kokainu zažívají snížení hladiny glutamátu v přední cingulární kůře po jedinečné aplikaci NAC.91

Modafinil, agonista alfa-adrenergních / glutamátových agonistů, je další slibnou léčbou závislosti na kokainu, která je založena na glutamátové modulaci; prokázal určitý úspěch v klinických studiích.92,93 Nicméně jeho vedlejší mechanismus není zcela závislý na glutamátu a může být spíše vysvětlen synergismem různých neurotransmiterů (dopamin, glutamát, kyselina gama aminomáselná [GABA], noradrenalin a systém hypokretin / orexin); Je třeba objasnit jeho mechanismus činnosti.93 Modafinil má mechanismus účinku podobný NAC; zvyšuje extracelulární hladiny glutamátu, což vyvolává zvýšení glutamátergického tónu na presynaptických GRM2 a GRM3.94 Jak již bylo popsáno, GRM2 a GRM3 mají inhibiční účinky na presynaptické uvolňování glutamátu, což umožňuje snížení uvolňování glutamátu, když jsou PFC-NAc projekce aktivovány v průběhu hledání drogy.14 Účinnost obnovení modafinilu snižujícího kokain byla podpořena různými studiemi.94-96

Topiramát je dalším vynikajícím lékem pro prevenci relapsu, založený na jeho modulačních účincích na GABA a glutamátové neurotransmise.97 Konkrétně na úrovni NAc bylo prokázáno, že topiramát blokuje receptory AMPA / kainátu a zabraňuje relapsu kokainu u potkanů.29 To je vysvětleno tím, že infuze agonisty kokainu nebo glutamátového receptoru, AMPA, do NAc indukuje obnovení; pak antagonismus AMPA receptoru topiramátem v NAc blokuje reinstinaci.29 Klinické studie také podpořily snížení závislosti na kokainu po léčbě topiramátem.98

Akamprosát je lék schválený US Food and Drug Administration pro léčbu závislosti na alkoholu. Předpokládá se, že mechanismus účinku akamprosátu závisí na snížení glutamátergního tónu antagonizací receptorů NMDA nebo GRM5.99 Nicméně účinek akamprosátu na receptory glutamátu může být závislý na klidové aktivitě NMDA receptoru; proto může být akamprosát lépe považován za parciálního agonisty NMDA.99 Účinek akamprosátu na relaps lidského alkoholu je nekonzistentní; někteří autoři uvádějí pokles a jiní uvádějí mírné účinky v prevenci relapsu alkoholu.100-102

Na druhé straně studie provedená na pacientech závislých na kokainu a mužech uváděla, že akamprosát není lepší než placebo při snižování touhy po kokainu a snižování abstinenčních příznaků z kokainu.99 Schéma představující hlavní cíle terapeutických léčiv na úrovni NAc pro zmírnění relapsu léčiva je popsáno v Obrázek 1.

 

Obrázek 1

Hlavní cíle terapeutických léčiv na úrovni NAc pro zmírnění relapsu léčiv.

Fenomén relapsu a závislosti na drogách zahrnuje vedle dopaminu a glutamátu různé systémy neurotransmiterů. V budoucnu by mohlo být užitečné prozkoumat více strategií založených na synergii. Cílení na různé systémy neurotransmiterů (například glutamát + GABA; hypokretin + GABA) s nižšími dávkami může snížit riziko nežádoucích vedlejších účinků. Současně by zvážení odlišného systému neurotransmiterů mohlo umožnit cílení různých mechanismů, které snižují závislost na drogách a relapsu. NAC dosáhl nekonzistentních výsledků v klinických studiích u lidí, navzdory slibným předklinickým výsledkům (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficiency).59,60,88,89

Je také důležité si uvědomit, že závislými na lidech mohou být uživatelé více drog (jednotlivci, kteří používají dvě nebo více různých drog). Poslední otázkou by mohlo být, zda by bylo možné vysvětlit nesoulad mezi výsledky preklinických a humánních testů zkoumajících terapeutická léčiva (zaměřených na glutamátergické nebo jiné systémy), protože předklinické modely se zaměřují na jednu drogu zneužívání, ale problémy s lidskými drogami znamenají způsoby užívání více drog. Může být vhodné revidovat různá terapeutická léčiva při zvažování předklinických polydrug modelů.

Úloha glutamátu v jiných neuropsychiatrických poruchách

Změny glutamátergního systému byly spojeny s vedlejšími procesy jiných neuropsychiatrických onemocnění kromě problémů s drogovou závislostí. Některé z těchto onemocnění zahrnují poruchy nálady, schizofrenii, depresi, Alzheimerovu chorobu, poruchy autistického spektra, neuropsychiatrické složky lupusu, neuropsychiatrické složky syndromu Fragile X (FXS), Parkinsonovu chorobu, obsedantně kompulzivní poruchu a epilepsii.103-117

Konkrétně u schizofrenie byla účast glutamátergního systému podpořena zjištěními, které popisují výskyt symptomů podobných schizofrenie po antagonismu receptorů NMDA pomocí fencyklidinových a ketaminových léčiv; navíc další důkazy o vazbě mezi glutamátergním systémem a schizofrenií pocházejí ze zpráv, které popisují změny genové exprese a metabolických drah souvisejících s receptory NMDA u schizofreniků.103,118,119

Některé modely mutantních myší navrhly vztah mezi NMDA receptorem a schizofrenií. Příkladem může být myší mutant s 90% redukcí NMDA receptoru a další mutantní myš s bodovými mutacemi na glycinovém místě NMDA receptoru.120,121

Lupus neuropsychiatrické symptomy byly spojeny se změnami v glutamátergním systému. Asi polovina pacientů s lupusem vykazuje neuropsychiatrické symptomy; kromě jiných změn pacienti s lupusem vykazují patogenní autoprotilátky, které cílí podjednotky NR2A a NR2B receptorů NMDA. Ve skutečnosti, kolem 50% pacientů s neurolupus mají tyto protilátky v jejich mozkomíšním moku.104

FXS je nervové onemocnění způsobené poruchou fungování křehkého X mentálního retardačního proteinu (FMRP). Deficit FMRP ovlivňuje fungování metabotropního glutamátového receptoru (skupina 1), což může být neurobiologický substrát neuropsychiatrických znaků FXS.106 Navíc více důkazů o vazbě mezi glutamátem a FXS pochází ze studií na modelech mutantních myší FXS a klinických studiích pacientů s FXS, kteří uvádějí zlepšení stavů po léčbě alosterickými modulátory metabotropních glutamátergních receptorů.106

Změny Parkinsonovy nemoci jsou vysvětleny nejen změnami dopaminergního systému, ale také změnami glutamátergního systému. Studie pozitronové emisní tomografie na krysách s lézemi 6-hydroxy-dopamin (6-OHDA) ukázaly zvýšení absorpce indikátoru souvisejícího s ligandem GRM5 ([11C] -MPEP) v denervovaném striatu, hipokampu a mozkové kůře.122 To podporuje přínos vzájemného vztahu mezi dopaminem a glutamátem v bazálních gangliích a mozkové kůře mozku Parkinsonovy choroby.123 Dalším důkazem je, že antagonismus GRM5 (MPEP) snižuje motorické deficity potkanů ​​lézených 6-OHDA.124 Navíc mutantní myši postrádající receptory GRM5 (knockouts) nezaznamenaly motorickou dysfunkci a neurochemické změny po lézích 6-OHDA.125

Epilepsie byla také spojena se změnami glutamátergního systému, konkrétně receptorů kainátu.114-116 Byl studován model epilepsie hlodavce, který spočíval ve snížení hladiny receptorů typu GluR6; tento model hlodavců vykazoval sníženou citlivost na kainátem indukované záchvaty.114 Další studie na hlodavcích navíc uvádí, že antagonismus receptorů GluK1 brání záchvatům generovaným pilokarpinem, což podporuje vazbu mezi receptory kainátu a epilepsií.116 Nicméně význam kainátových receptorů v lidské epilepsii není tak jasný.105

Obsedantně-kompulzivní porucha byla také spojena se změnami v glutamátergním systému, konkrétně s receptory kainátu.111,112 Konkrétně, glutamátový receptor, ionotropní kainát 2 (GRIK2) je spojován s obsedantně kompulzivní poruchou ve studiích používajících polymorfismy s jedním nukleotidem.111

Poděkování

Poznámky pod čarou

Reference