Motivační senzibilizační teorie závislosti: některé aktuální problémy (2008)

Terry E Robinson * a Kent C Berridge

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Říjen 12; 363 (1507): 3137 – 3146.

Publikováno online 2008 Červenec 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.

 

Celá studie - Teorie závislosti na pobídkové senzibilizaci: některá aktuální čísla

Copyright © 2008 Královská společnost

Katedra psychologie (Biopsychologický program), University of Michigan, East Hall, 530 Church Street, Ann Arbor, MI 48109, USA

* Autor a adresa pro korespondenci: Biopsychologický program, Katedra psychologie, University of Michigan, East Hall, 525 East University Avenue, Ann Arbor, MI 48109-1109, USA (Email: [chráněno e-mailem]

Abstrakt

Předkládáme stručný přehled teorie motivační senzitizace závislosti. To předpokládá, že závislost je způsobena především senzibilizací vyvolanou léky v mezokortikolimbických systémech mozku, které přisuzují stimulační význam stimulacím spojených s odměnou. Jsou-li tyto systémy přecitlivělé, způsobují patologickou motivační motivaci („chtít“) léků. Zabýváme se některými současnými otázkami, mezi které patří: jaká je role učení v oblasti senzibilizace a závislosti? Vyskytuje se u lidí závislých na drogách senzibilizace? Je vývoj chování závislého na návycích u zvířat spojených se senzibilizací? Jaký je nejlepší způsob modelování příznaků závislosti na zvířecích modelech? A konečně, jaké jsou role afektivního potěšení nebo stažení ze závislosti?

Klíčová slova: senzibilizace, dopamin, návyky, kokain, amfetamin, motivace

1. ÚVOD

V určitém období svého života většina lidí vyzkouší potenciálně návykovou drogu (např. Alkohol). Málokdo se však stane závislým. Závislost zahrnuje patologický a nutkavý vzorec chování při hledání a užívání drog, který zabírá nadměrné množství času a myšlenek jednotlivce a přetrvává navzdory nepříznivým následkům (Hasin et al. 2006). Pro závislé je také obtížné omezit nebo ukončit užívání drog, i když si to přejí. Nakonec jsou závislí vysoce zranitelní relapsem i po dlouhé abstinenci a dobře poté, co příznaky abstinence zmizí. Klíčovou otázkou ve výzkumu závislostí tedy je: co je zodpovědné za přechod k závislosti u těch několika vnímavých jedinců?

Za posledních zhruba 20 let se stále více uznává, že drogy mění mozek závislých složitým a vytrvalým způsobem, tak vytrvalým, že daleko převyšují další změny spojené s tolerancí a odnětím. Je důležité identifikovat mozkové změny, které způsobují přechod na závislost od příležitostného nebo rekreačního užívání drog, a vlastnosti, díky nimž jsou jednotlivci obzvláště náchylní k přechodu (Robinson & Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al. 2006; Kalivas & O'Brien 2008). Trvalé změny v mozku vyvolané drogami mění řadu psychologických procesů, což má za následek různé příznaky závislosti. V teorii závislosti na motivační senzibilizaci, původně publikované v roce 1993, jsme navrhli, že nejdůležitější z těchto psychologických změn je „senzibilizace“ nebo přecitlivělost na motivační motivační účinky drog a podněty spojené s drogami (Robinson & Berridge 1993). Motivační senzibilizace vede ke zkreslení pozornosti zaměřené na stimuly spojené s drogami a patologickou motivaci k drogám (nutkavé „chtění“). V kombinaci se zhoršenou výkonnou kontrolou chování vrcholí motivační senzibilizace hlavními příznaky závislosti (Robinson & Berridge 1993, 2000, 2003). Pobídková senzibilizace vyvolala za posledních 15 let značný zájem, a proto jsme považovali za užitečné aktualizovat naši perspektivu. Představujeme zde krátký a idiosynkratický přehled tohoto pohledu na závislost a upozorňujeme na některé aktuální problémy.

2. CO JE INCENTIVNÍ SENSITIZAČNÍ TEORIE A CO JE ÚLOHA VZDĚLÁVÁNÍ?

Ústřední teze teorie motivace senzibilizace závislosti (Robinson & Berridge 1993) spočívá v tom, že opakovaná expozice potenciálně návykovým lékům může u vnímavých jedinců a za zvláštních okolností trvale měnit mozkové buňky a obvody, které normálně regulují přisuzování motivačního vyznění stimulům , psychologický proces zapojený do motivovaného chování. Podstatou těchto „neuroadaptací“ je to, aby se tyto mozkové okruhy staly přecitlivělými („senzibilizovanými“) způsobem, který vede k tomu, že se patologické úrovně motivačního výběžku připisují drogám a návykům souvisejícím s drogami.

Přetrvávání motivační senzibilizace činí patologickou motivační motivaci (zájem) o drogy několik let, a to i po ukončení užívání drog. Citlivá pobídková motivace se může projevit v chování buď prostřednictvím implicitní (jako nevědomé touhy), nebo explicitní (jako vědomé touhy), v závislosti na okolnostech. A konečně, zaměření na drogy, zejména u závislých, je způsobeno interakcí mezi mechanismy pobídkových pobídek s mechanismy asociativního učení, které obvykle řídí motivaci ke konkrétním a vhodným cílům.

Učení specifikuje předmět touhy, ale je důležité si uvědomit, že učení samo o sobě nestačí k patologické motivaci brát drogy. Tvrdíme tedy, že patologická motivace vzniká senzibilizací mozkových obvodů, které zprostředkovávají pavlovské podmíněné motivační motivační procesy (tj. Stimulační senzibilizace). Je však důležité zdůraznit, že asociativní procesy učení mohou modulovat vyjádření neurální senzibilizace v chování v konkrétních místech nebo časech (a ne v jiných) a také vést směr motivačních atribucí. To je důvod, proč je senzibilizace chování často vyjádřena pouze v kontextech, ve kterých byly drogy dříve zažity (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al. 1998), a může odrážet fungování typu „příležitosti“. mechanismu (Anagnostaras et al. 2002). Na učení lze pohlížet jako na vrstvené na základní procesy senzibilizace shora dolů, podobně jako učení reguluje vyjádření takových neasociativních motivačních procesů, jako je stres a bolest. Kontextová kontrola nad výrazem senzibilizace poskytuje další mechanismus, který vysvětluje, proč závislí „chtějí“ drogy, zvláště když se nacházejí v kontextech souvisejících s drogami.

A konečně, šířením nad rámec asociativního zaměření touhy po drogových cílech se motivační senzibilizace může někdy přelévat u zvířat nebo lidí na jiné cíle, jako je jídlo, sex, hazard atd. (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). Například léčba dopaminergními léky u některých populací pacientů může vést k „syndromu dopaminové dysregulace“ (DDS), který se projevuje nejen nutkavým užíváním drog, ale někdy také „patologickým hráčstvím, hypersexualitou, přejídáním ... a rozbitím, formou komplexní stereotypy chování “(Evans et al. 2006, s. 852).

a) Motivační senzibilizace: více než jen učení

To stalo se populární odkazovat se na závislost jako 'porucha učení' (Hyman 2005), ale my si myslíme, že tato fráze může být příliš úzká, aby se vešly realitě. Učení je pouze jednou částí procesu a pravděpodobně ne tím, který nejvíce přispívá k patologickému pronásledování drog.

Nejvlivnější typ „hypotézy učení“ naznačuje, že drogy podporují učení silných „automatizovaných“ návyků stimul-odezva (S – R), a pak se předpokládá, že návyky S – R propůjčují chování chování (Tiffany 1990 ; Berke & Hyman 2000; Everitt et al. 2001; Hyman et al. 2006). Je však obtížné si představit, jak by jakýkoli vliv drog na procesy učení sám o sobě mohl propůjčit kompulzivitu chování, pokud nebyla zahrnuta také další motivační složka a návyky S-R podle definice nejsou modulovány motivačními faktory (Robinson & Berridge 2003) . Stávají se automatické návyky S-R nutkavými pouze díky tomu, že jsou extrémně dobře naučení? Máme pochybnosti. Silné návyky SR nemusí nutně vést k nutkavému chování: činnosti jako vázání bot, čištění zubů atd. Většina lidí neprovádí nutkavě, a to ani po provedení více než 10 000krát. Zdá se, že jsou zapotřebí další motivační procesy k vysvětlení, proč narkoman, který se ráno probouzí bez drogy, stráví celý den zapojením do složité a někdy nové řady chování, jako je podvod, krádež a vyjednávání, vše zdánlivě motivované k pořízení drogy. Závislí dělají, co musí, a jdou tam, kam musí, aby si vzali drogy, i když jsou vyžadovány akce a cesty, které nikdy předtím nebyly provedeny. Takto zaměřené, ale flexibilní chování v závislosti ukazuje patologickou motivaci k drogám, kterou nelze vysvětlit evokováním návyků SR. Striktní teorie návyků S-R by skutečně vyžadovala, aby se závislý, po ranním probuzení bez dostupné drogy, zapojil „automaticky“ do přesně stejné staré posloupnosti obvyklých akcí, které dříve používali k získání drog, ať už byly tyto akce aktuálně účinné nebo ne. Přesto závislí ve skutečném světě nejsou automaty SR; jsou, pokud nic jiného, ​​docela vynalézaví.

Na druhé straně musí každý souhlasit s tím, že návyky S-R pravděpodobně přispívají k automatizovanému chování a rituálům při konzumaci drog, které byly získány (Tiffany 1990), a bylo prokázáno, že léčba drogami napomáhá rozvoji návyků S-R v zvířata (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), snad prostřednictvím náboru dorzálního striata (Everitt et al. 2001; Porrino et al. 2007). Rovněž si povšimneme, že návyky mohou být obzvláště prominentní ve standardních experimentech s podáváním zvířat, kde je k dispozici pouze jediná odpověď (např. Stisknutí páky) tisíckrát ve velmi zbídačeném prostředí, aby se získaly injekce drog. Myslíme si tedy, že studie o tom, jak drogy podporují učení návyků SR, poskytnou důležité informace o regulaci chování při konzumaci drog u závislých, ale to není hlavní problém závislosti.

(b) Vztah senzitivace k kognitivní dysfunkci

Teorie pobídkové senzibilizace se zaměřuje na změny motivačních procesů motivace a související změny v mozku vyvolané senzibilizací, ale uznali jsme, že i jiné změny mozku významně přispívají k závislosti, včetně poškození nebo dysfunkce kortikálních mechanismů, které jsou základem kognitivní volby a rozhodování ( Robinson & Berridge 2000, 2003). Mnoho studií zdokumentovalo, že u „závislých a zvířat, kterým jsou podávány drogy“, dochází ke změnám v „výkonných funkcích“, které zahrnují způsob hodnocení alternativních výsledků a rozhodování a rozhodnutí (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al. 2002; Schoenbaum & Shaham 2008). Souhlasíme s tím, že narušení výkonné kontroly hraje důležitou roli při špatném rozhodování o drogách, zejména v kombinaci s patologickou motivační motivací k drogám vyvolanou stimulační senzibilizací.

3. CO JE SENSITIZACE?

Z literatury lze snadno získat dojem, že senzibilizace chování může být ekvivalentem „senzibilizace pohybové aktivity“, ale pohyb je pouze jedním z mnoha různých psychomotorických účinků léků, které podléhají senzibilizaci, z nichž většina je oddělitelná (Robinson & Becker 1986 ). Je důležité si uvědomit, že v tomto kontextu slovo senzibilizace jednoduše označuje zvýšení účinku léku způsobeného opakovaným podáváním léku. Pro teorii stimulační senzibilizace není rozhodující „lokomoční senzibilizace“ nebo dokonce „psychomotorická senzibilizace“, ale motivační senzibilizace. Pokud se předpokládá, že psychomotorická aktivace odráží zapojení mozkových stimulačních systémů, včetně mezotelencefalických dopaminových systémů (Wise & Bozarth 1987), může být psychomotorická senzibilizace často použita jako důkaz (byť nepřímý důkaz) o přecitlivělosti v příslušných motivačních obvodech. K návykovému nedostatku drog však nejvíce přispívá přecitlivělost v tomto motivačním obvodu, nikoli pohybový obvod.

a) Přímý důkaz o senzibilizaci pobídek

Jaké jsou důkazy o tomto hlavním postulátu teorie pobídkové senzibilizace, že opakované užívání drog zvyšuje citlivost nervových substrátů zodpovědných za přisuzování pobídek motivujících k odměňování? Za prvé, dřívější vystavení řadě drog zneužívání zvyšuje motivační účinky léků měřených pomocí různých vzorců chování. Senzibilizace tak usnadňuje pozdější získání chování při podávání léků, podmíněné preference pro lokality spjaté s léčivem a motivaci k práci s léčivem, jak ukazuje „bod zlomu“ v programu progresivního poměru (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).

Specifičtější důkazy pro stimulaci senzibilizace pocházejí ze studií určených k přímějšímu posouzení změn motivace souvisejících s podněty souvisejícími s odměnami vyvolaných drogami a k ​​vyloučení alternativních vysvětlení pro zvýšení chování zaměřeného na odměnu na základě návyku atd. Získat stimuly stimulační vlastnosti tím, že jsou asociativně spárovány s odměnou, a „podmíněné stimuly“ (CS), které byly naplněny motivací, mají tři základní charakteristiky (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) Mohou vyvolat přístup k nim (stát se „hledaným“), jednající jako „motivační magnety“ (měřitelné Pavlovianovým podmíněným přístupem nebo „sledováním znaménka“). (ii) Mohou energizovat probíhající akce tím, že vyvolají touhu vyvolanou touhou po jejich přidružených nepodmíněných odměnách (měřitelné pavlovským instrumentálním přenosem). (iii) Mohou samy působit jako zesilovače, které posilují získávání nové instrumentální odezvy (měřitelné podmíněným zesílením). Nejpřímější důkaz motivační senzibilizace tedy pochází ze studií, které ukazují, že minulá léčba drogami, která vede k psychomotorické senzibilizaci, usnadňuje všechny tři rysy stimulačních stimulů: Pavlovianovo podmíněné chování (Harmer & Phillips 1998); Pavlovian instrumental transfer (Wyvell & Berridge 2001); a podmíněné vyztužení (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).

Mělo by se však uznat, že ve většině studií o stimulační senzibilizaci se párování s přirozenými odměnami (obvykle potravou nebo vodou), nikoli odměnou za léky, použilo k přiznání motivačního motivačního účinku CS. Je obtížné se zabývat otázkou, zda předchozí senzibilizace přímo usnadňuje stimulační vlastnosti stimulací spojených s léčivem při pokusech na zvířatech, protože párování stimulu s podáváním léčiva může samo o sobě vyvolat senzibilizaci. Ve skutečnosti bylo velmi nedávno oznámeno, že narážka spárovaná s podáváním léků Pavlovským způsobem (tj. Nezávisle na jakémkoli působení) může vyvolat přístup k sobě samému (Uslaner et al. 2006). Je proto důležité, že v nedávné studii Di Ciano (2007) zjistil, že senzibilizace kokainu usnadňuje podmíněné posilovací účinky stimulu souvisejícího s kokainem, což je v souladu se stimulační senzibilizací. Skutečnost, že pacienti s DDS patologicky chtějí léky, je samozřejmě také v souladu s konceptem senzibilizace (Evans et al. 2006). To je však oblast, která si zaslouží mnohem více vyšetřování.

Dalším způsobem, jak zjistit, zda dochází ke stimulaci senzibilizace, je položit otázku z hlediska mozku. To znamená, zvyšuje senzibilizace nervové aktivace v mozkových systémech, které kódují motivační hodnotu stimulu odměny? Několik studií naznačuje, že tomu tak je (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). Například senzibilizace amfetaminu u potkanů ​​zvyšuje specifické vzorce pálení neuronů v mezolimbických strukturách, které kódují motivační nápadnost odměny CS (Tindell et al. 2005). U lidí se uvádí, že opakovaná léčba amfetaminem senzibilizuje „uvolňování“ dopaminu stimulovaného amfetaminem ve ventrálním striatu, a to i rok po poslední léčbě léky (Boileau et al. 2006), a senzibilizace uvolňování dopaminu byla také hlášena u pacientů s DDS (Evans et al. 2006). Závěrem lze říci, že i když si v tomto okamžiku nejsme jisti, která z mnoha změn v mozku vyvolaných drogami je základem psychologické změny motivační senzibilizace, navrhujeme, aby výše uvedené důkazy naznačující, že opakovaná expozice drog mění příslušné chování, psychologické samotné procesy a struktury mozku v předpovězených směrech jsou důkazem prima facie pro tuto práci.

4. SENSITIZATION OCCUR IN HUMANS?

Jedna kritika, kterou jsme v první dekádě často slyšeli o teorii stimulační senzibilizace, spočívala v tom, že neexistují žádné důkazy o tom, že by lidé vykazovali behaviorální nebo nervovou senzibilizaci. V posledních několika letech však několik studií prokázalo, že u lidí dochází k behaviorální i nervové senzibilizaci (čtenáři odkazujeme na promyšlené posouzení předmětu Leyton 2007). Samozřejmě, ještě dříve bylo zjištěno, že lidé vykazují senzitivnost vůči psychotomimetickým a stereotypním účinkům psychostimulačních účinků souvisejících s psychano-emocionální a stereotypní stimulací vyvolanou paranoji, i když význam této pobídky pro pobídku nebyl obecně uznáván. Je proto zajímavé, že byl navržen mechanismus senzibilizovaného stimulačního typu, který přispívá k symptomům schizofrenie a stimulačních psychóz (Kapur et al. 2005).

Stručně řečeno, pokud jde o důkazy u lidí o stimulační senzibilizaci, může opakované přerušované podávání amfetaminu u lidí vyvolat přetrvávající senzibilizaci chování (např. Reakce mrknutí očí, ráznost a energetické hodnocení), zejména při vysokých dávkách (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax. 1998; Boileau et al. 2006). Rovněž u drogově závislých je pozornost upřednostňována na vizuální narážky spojené s drogami na okamžité a implicitní úrovni, měřeno sledováním očí, jako by byly narážky na drogy atraktivnější a přitahování pozornosti způsobem konzistentním s motivační senzibilizací (Wiers & Stacy 2006). Neurální důkazy senzibilizace byly také nedávno popsány u lidí, jak je uvedeno výše. Opakované přerušované podávání amfetaminu způsobuje u lidí senzibilizaci uvolňování dopaminu, i když je léková výzva podána o rok později (Boileau et al. 2006), a návody na léky také vyvolávají silnou dopaminovou reakci ve stejných mozkových strukturách souvisejících s odměnou (Boileau et al. 2007; viz také Childress et al. 2008). Je zajímavé, že podobná senzibilizovaná dopaminová odpověď na l-DOPA se vyskytuje u pacientů s Parkinsonovou chorobou s takzvaným DDS (Evans et al. 2006). U těchto pacientů indukuje l-DOPA neobvykle vysoké hladiny uvolňování dopaminu ve ventrálním striatu, jako by byl senzibilizovaný. Chovně, pacienti s DDS nutně užívají dopaminergní léky na nadměrné úrovni a projevují další nutkavé činnosti, včetně hazardních her a rozruchu (složitá forma stereotypu chování). Snad nejzajímavější je, že zvýšené uvolňování dopaminu je spojeno se zvýšeným hodnocením drog, které chtějí, ale nikoli „lajky“ u pacientů, kteří užívají nadměrné množství své drogy (Evans et al. 2006). Všechny tyto účinky jsou v souladu se stimulační senzibilizací a je obtížné je vysvětlit jinými pohledy na závislost.

Je však třeba uznat, že současná literatura obsahuje protichůdné výsledky týkající se změn dopaminu v mozku u závislých. Například se uvádí, že detoxikovaní závislí na kokainu ve skutečnosti vykazují spíše pokles evokovaného uvolňování dopaminu než senzibilizované zvýšení popsané výše (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Tyto zprávy je však třeba interpretovat opatrně, protože mnoho proměnných interaguje složitým způsobem, aby určilo, zda je senzibilizace vyjádřena v určitém konkrétním místě nebo čase. Zejména, jak diskutuje Leyton (2007), role kontextu má zásadní význam pro vyjádření senzibilizace obecně, a tedy senzibilizovaného zvýšení uvolňování dopaminu. Studie na zvířatech ukázaly, že exprese senzibilizace je silně modulována kontextem, ve kterém jsou léky podávány (Robinson et al. 1998), a lidé jsou pravděpodobně ještě citlivější na psychologické kontexty (Leyton 2007). Například senzibilizace a zvýšené uvolňování dopaminu se typicky neprojevují, pokud jsou zvířata testována v kontextu, kde drogy nikdy předtím nebyly zaznamenány (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). Na základě literatury o zvířatech by se tedy u lidí závislých na drogách nemělo očekávat, že budou vykazovat senzibilizaci v chování nebo uvolňování senzitizovaného dopaminu, pokud se prostředí, ve kterém dostávají „výzvu“ pro drogy (např. Skener), dramaticky liší od prostředí, kde byly drogy užívány před. Je pozoruhodné, že při dosud nejlepší demonstraci senzibilizovaného uvolňování dopaminu u lidí se vyšetřovatelé postarali o udržení podobných kontextů poskytnutím léčby senzibilizujícími léky ve stejném kontextu, který se později použil pro testování (skener; Boileau et al. 2006). V budoucích studiích je tedy třeba vzít v úvahu kontext, než se předpokládá, že to, co je vidět v laboratorním prostředí, odráží to, co se stane, když závislí užívají drogy v jejich obvyklém prostředí. Nakonec je také důležité netestovat senzibilizaci příliš brzy po ukončení užívání drog, ale spíše počkat, až tolerance ustoupí, a to jednak proto, že tolerance může maskovat expresi senzibilizace, jednak proto, že senzibilizace se nejlépe projeví po určité době inkubace. '(Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998).

Další nález u lidí, který se jeví jako nesoulad se senzibilizací, je, že závislí na kokainu mají nízkou hladinu receptorů striatálního dopaminu D2 i po dlouhé abstinenci (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). To naznačuje spíše hypodopaminergní stav než senzibilizovaný stav (Volkow et al. 2004). Opět však existují důvody k opatrnosti. Za prvé, psychostimulační léčby u potkanů, včetně kokainového podávání, způsobují behaviorální supersenzitivitu na přímo působící agonisty D2, jako kdyby D2 receptory byly zvýšené nebo citlivější (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al. 2007). Důvod pro tuto nesrovnalost není jasný, ale jedno potenciální rozlišení je zvýšeno zvažováním, že dopaminové D2 receptory mohou existovat v jednom ze dvou interkonvertibilních afinitních stavů: stav s vysokou afinitou a stav s nízkou afinitou a dopamin působí své funkční efekty působením pouze na receptory (Seeman et al. 2005). Mnoho léčeb, které produkují supersenzitivitu D2, také způsobuje zvýšení striatálních receptorů u potkanů, ale nemění nebo dokonce nesnižuje celkovou vazbu D2 (Seeman et al. 2005). Nejdůležitější pro tuto diskusi jsou zkušenosti s autokomunikací kokainu (Briand et al. 2008) a senzibilizace na amfetamin (Seeman et al., 2002, 2007), které také způsobují trvalé zvyšování počtu striatálních receptorů, bez žádných změna celkové vazby D2 (a tedy pravděpodobně úměrný pokles receptorů). Dosud používané ligandy pro in vivo studie receptorů dopaminu D2 u lidí nerozlišují mezi nízko a vysoce afinitními stavy receptoru D2, a proto mohou vynechat změny, které jsou specifické pro receptory a dávají zavádějící dojem o funkci dopaminu. (Seeman et al. 2005). Bude tedy důležité provádět studie s ligandy, které mohou specificky kvantifikovat receptory u lidí, než dojde k závěru, že závislí mají zvýšenou nebo sníženou signalizaci receptoru D2.

5. DO PROCEDURY, KTERÉ PRODUKTUJÍ „ADDICTION-LIKE“ CHOVÁNÍ V ZVÍŘATÁCH TAKÉ PRODUKTUJÍ SENSITIZACI?

Většina studií návykových drog na zvířatech používala postupy a metody, které nutně neimitují závislost na člověku. Například důkazy nyní naznačují, že omezený přístup k samostatně podávaným lékům není při produkci příznaků závislosti na zvířatech tak účinný jako poskytování rozšířenějšího přístupu, a to buď prodloužením počtu dnů, kdy si zvířata mohou samy podávat léky (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), nebo prodloužením na několik hodin množství času, kdy jsou léky k dispozici každý den (Ahmed & Koob 1998). V jedné studii trvalo několik měsíců intravenózního (IV) kokainového podávání, než se u některých potkanů ​​začaly objevovat příznaky podobné závislosti (Deroche-Gamonet et al. 2004), včetně pokračujícího hledání drog tváří v tvář trestu nebo když byly drogy je známo, že není k dispozici, zvyšuje motivaci k drogám a má větší sklon k „relapsu“ po vynucené abstinenci. Podobně Ahmed & Koob (1998) uvádějí, že krysy si mohly samy podávat IV kokain po dobu 6 hd − 1 (rozšířený přístup), ale ne u 1 hd − 1 (omezený přístup) se vyvinulo chování podobné závislosti. Patřilo mezi ně eskalace příjmu (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), zvýšená motivace k užívání drog (Paterson & Markou 2003), pokračující hledání drog tváří v tvář nepříznivým následkům (Vanderschuren & Everitt 2004; Pelloux et al. 2007) a větší sklon k obnovení (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas 2007). Některé z těchto účinků byly také popsány po rozšířeném přístupu k heroinu (Ahmed et al. 2000).

a) Kognitivní deficity po rozšířeném přístupu

Rozšířený přístup ke kokainu také produkuje příznaky prefrontální kůry dysfunkce u zvířat, zjevně podobné těm, které jsou hlášeny u lidí závislých (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). Například Briand et al. (2008) nedávno zjistili přetrvávající pokles mRNA receptoru dopaminového D2 (ne D1) a proteinu v mediální prefrontální kůře u potkanů, kterým byl poskytnut prodloužený, ale ne omezený přístup ke kokainu (0.4 mg kg − 1 na injekci), doprovázený přetrvávajícími deficity na úkol trvalé pozornosti, který svědčil o snížené kognitivní flexibilitě. George a kol. (2007) uvádějí, že prodloužený, ale neomezený přístup ke kokainu (0.5 mg kg − 1 na injekci) způsobil deficity úkolu pracovní paměti, který vyžaduje frontální kůru, která byla spojena s buněčnými změnami v této oblasti mozku. Nakonec s použitím vyšších dávek (0.75 mg kg − 1 na injekci) Calu et al. (2007) zjistili, že krysy, které si samy podávaly kokain po dobu 3 hd − 1, vykazovaly přetrvávající deficity v reverzním učení.

Stručně řečeno, nyní existuje značný důkaz, že rozšíření přístupu k lékům usnadňuje vývoj příznaků podobných závislosti a kognitivních deficitů u zvířat. Toto je pravděpodobně proto, že rozšířený přístup usnadňuje větší příjem léku než omezený přístup a produkuje větší odpovídající změny v mozku zodpovědném za chování podobné závislosti (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al. 2008).

b) Vyvolává rozšířený přístup ke kokainu s vlastním podáním senzibilizaci?

Teorie pobídkové senzibilizace předpokládá, že změny v mozku související se senzibilizací jsou důležité pro přechod od běžného užívání k nutkavému užívání drog. Vzhledem k tomu, že postupy pro rozšířený přístup poskytují nejlepší modely pro tento přechod, předpokládáme, že rozšířený přístup by měl také vyvolat silnou senzibilizaci chování a související změny v mozku. Máme několik důkazů, které naznačují, že je to skutečně tak. Ferrario et al. (2005) umožnil potkanům rozšířený přístup ke kokainu (6 hd-1 po dobu přibližně tří týdnů) a poté byl testován na senzibilizaci později, jeden měsíc po poslední expozici léku. Krysy, které měly rozšířený přístup ke kokainu, vykazovaly silnější psychomotorickou senzibilizaci než krysy s omezeným přístupem (1 hd-1) a větší změny v mozku související se senzibilizací: mnohem větší nárůst hustoty dendritických páteří na středních ostnatých neuronech jádro nucleus accumbens. Takové zvýšení hustoty páteře specificky v jádru accumbens bylo dříve spojeno s rozvojem psychomotorické senzibilizace (Li et al. 2004).

Naopak, pokud změny v mozku související se senzibilizací pomohou vyvolat závislost, dalo by se předvídat, že předchozí senzibilizující léčba drogami by usnadnila následný vývoj chování podobného závislosti, když byl krysám poskytnut rozšířený přístup k drogám. Zdá se, že tomu tak je. Zjistili jsme, že režim léčby amfetaminem, který vyvolal psychomotorickou senzibilizaci, zrychlil následnou eskalaci příjmu kokainu, když byla zvířatům později umožněna samopodání kokainu (Ferrario & Robinson 2007). Samozřejmě, jak bylo uvedeno výše, opakovaná léčba řadou drog zvyšuje následnou motivaci k užívání drog (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007) a dokonce usnadňuje rozvoj návyků SR, které jsou příznakem závislosti (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al. 2007). Tyto studie naznačují, že nervové změny, které jsou základem senzibilizace, mohou být dostatečné k podpoře následného chování podobného závislosti.

Je však třeba poznamenat, že v literatuře panují určité nejasnosti ohledně toho, zda rozšířený přístup k kokainu, který si podává sám, vede k psychomotorické senzibilizaci. Několik zpráv tvrdí, že prodloužený přístup ke kokainu vyvolává psychomotorickou senzibilizaci, ale ne větší senzibilizaci než omezený přístup (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), a existuje dokonce jedna zpráva, která vede k „ztrátě“ senzibilizace ( Ben-Shahar et al., 2004). Ale tyto druhé studie mohly měřit nesprávné chování: senzibilizace chování byla příliš úzce definována jako samotné zvýšení pohybové aktivity. Studie nedokázaly měřit další chování, které odráží ještě intenzivnější psychomotorickou senzibilizaci (např. Vznik kvalitativních změn v chování, včetně motorických stereotypů, které na vysokých úrovních soutěží s pohybem). V souladu s těmito studiemi jsme také nenašli žádný rozdílný účinek omezeného versus prodlouženého přístupu, když jediným použitým měřítkem byla pohybová aktivita (Ferrario et al. 2005). Současně jsme ale zjistili, že rozšířený přístup ke kokainu ve skutečnosti vedl k mnohem silnější psychomotorické senzibilizaci než omezený přístup, když byly měřeny také stereotypní pohyby hlavy vyvolané drogami. Jak již dávno zdůraznil Segal (1975, s. 248), jeden z průkopníků ve výzkumu senzibilizace chování, „je nutná charakterizace různých složek reakce na chování, protože účinky drog na chování mohou souviset s konkurencí“. Samotná lokomoční opatření často nejsou citlivá na přechod od chování, kterému dominuje pohyb vpřed, k chování, které zahrnuje motorickou stereotypii, jak k tomu dochází při silné senzibilizaci (Segal 1975; Post & Rose 1976), a tedy k jedinému použití lokomotorického chování jako indexu psychomotoriky senzibilizace může vést k chybným závěrům.

Nadměrná interpretace negativních výsledků v takových případech může pole sužovat, protože negativní výsledky je téměř nemožné interpretovat bez dalších informací. Pouze v případě pozitivního výsledku může být rozhodující jediné opatření, jako je samotný pohyb. Flagel & Robinson (2007) tento bod nedávno zopakovali a ukázali, že při dané dávce nemusí existovat žádný skupinový rozdíl v pohybové aktivitě vyvolané kokainem (např. Ujetá vzdálenost nebo přechody), ale velké skupinové rozdíly jak ve vzorci lokomoce ( rychlost každého záchvatu lokomoce) a v dalším chování (např. frekvence a počet pohybů hlavy; rozsáhlou diskusi o této problematice viz Crombag et al. (1999) a Flagel & Robinson (2007)). Budoucím studiím senzibilizace po rozšířeném přístupu by prospělo mít na paměti, že senzibilizace se může projevit několika různými způsoby a měřit více než jeden.

6. ZPŮSOBUJE EXPERIMENTER-ADMINISTED DRUG PRODUCE ZMĚNY V BRAINOVÉM RELEVANTNÍM PŘÍPRAVKU?

Další kontroverze se týká toho, zda je možné produkovat změny v mozku a chování u zvířat, které jsou relevantní pro závislost na člověku, když jsou léky podávány experimentátorem, spíše než samo-podané zvířetem. Při úvahách o tom může být důležitější zvážit podobnost výsledků symptomů se závislostí na člověku než způsob podávání. Nejvhodnější modely nebo postupy jsou samozřejmě ty, které produkují behaviorální, psychologické nebo neurobiologické výsledky, které jsou nejpodobnější výsledkům v oblasti závislosti na lidech. Otázkou tedy je, které postupy to mohou udělat u zvířat?

Navrhujeme, aby experimentálně i samostatně podávané léky mohly přinést relevantní výsledky, pokud budou produkovat nervovou senzibilizaci. Ve skutečnosti lze argumentovat ještě radikálnějším návrhem: že postupy podávání léků experimentátorem, které produkují silnou senzibilizaci, mohou v některých ohledech efektivněji modelovat závislost než postupy samopodání, které neprodukují silnou senzibilizaci (například postupy s omezeným přístupem) ). Například samoobsluha s omezeným přístupem může selhat při produkci silné senzibilizace nebo příznaků závislosti, jak je popsáno výše. Naopak senzibilizující léčba experimentálně podávanými léky je dostatečná k tomu, aby vyvolala zvýšenou motivaci k odměně za léky (Vezina 2004), stimulační senzibilizaci toho, kdo touží (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007), kognitivní poruchy (Schoenbaum & Shaham 2008) a silnější –R návyky (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), které všechny mohou přispět k přechodu k závislosti. Kromě toho experimentem podávané léčivo, které vyvolává senzibilizaci, také mění mozek způsoby souvisejícími s tendencí k relapsu, jako je například zvýšení uvolňování glutamátu v jádru accumbens (Pierce et al. 1996). Senzibilizace vyvolaná léky podávanými experimentátory dokonce vykazuje určitý druh „inkubačního účinku“ (rostoucí v období abstinence bez drog; Paulson a Robinson 1995), který, jak se zdá, usnadňuje sklon k relapsu (Grimm et al. 2001) a může urychlit eskalaci příjmu léků (Ferrario & Robinson 2007). Je proto možné, že za podmínek, které vedou k silné senzibilizaci, mohou být léky podávané experimentátorem nejen účinné při produkci behaviorálních, psychologických nebo neurobiologických výsledků souvisejících se závislostí, ale mohou být ještě účinnější než neúspěšné postupy samopodání. produkovat silnou senzibilizaci.

Může to mít mnoho důvodů, ale mohlo by se jednat o to, že některé postupy samopodání nejsou zvláště účinné při produkci silných změn v mozku souvisejících se senzibilizací. Mnoho ovlivňujících faktorů ovlivňuje, zda expozice léčivu vyvolává v mozku změny související se senzibilizací, včetně dávky, počtu expozic, vzorce expozice (přerušovanosti), rychlosti podávání léku, kontextu, ve kterém je lék zažíván, individuální predispozice, atd. Vezměte si jen občas - injekce podávané těsně vedle sebe v čase jsou při produkci senzibilizace relativně neúčinné (Post 1980; Robinson & Becker 1986). To může být důvodem postupů samopodání s omezeným přístupem, které produkují pouze relativně skromnou senzibilizaci: to by vedlo k trvalému zvyšování plazmatických hladin kokainu během testovací relace, což není optimální pro produkci senzibilizace. Samozřejmě, 6 hodin prodlouženého přístupu každý den by také vedlo k udržení plazmatických hladin léčiva, ale v této situaci může eskalace příjmu a velké množství nakonec spotřebované drogy přemoci další faktory, které by jinak omezily senzibilizaci. Podávání experimentátoru může tyto omezující faktory obejít kombinací relativně vysokých dávek s přerušovanou léčbou (Robinson & Becker 1986). Ve skutečnosti to může lépe zachytit situaci na počátku vývoje závislosti, kdy užívání drog může být nepravidelné a přerušované.

7. CO JE ÚLOHA VHODNÝCH PROCESŮ V PŘÍPADĚ DODRŽOVÁNÍ: CHCEM VERSUS LIKING?

Mnoho potenciálně návykových drog zpočátku vyvolává pocity rozkoše (euforie), což povzbuzuje uživatele, aby znovu užívali drogy. S přechodem na závislost se však zdá, že klesá role drogové rozkoše. Jak je možné, že po drogách je více žádáno, i když se jim méně „líbí“? Podle teorie stimulační senzibilizace je důvodem tohoto paradoxu to, že opakované užívání drog senzibilizuje pouze nervové systémy, které zprostředkovávají motivační proces motivačního vnímání (chtění), ale nikoli neurální systémy, které zprostředkovávají příjemné účinky drog (sympatie). Míra, v jaké jsou drogy hledány, se tedy neúměrně zvyšuje s mírou, v jaké se jim líbí, a tato disociace mezi chcením a chutí se postupně zvyšuje s rozvojem závislosti. Disociace mezi chcením a laskavostí řeší hádanku, která jinak vedla některé neurovědy k závěru, že „jednou z hlavních předpovědí pohledu motivační senzibilizace by bylo, že při opakovaném užívání by závislí užívali méně drog“ (Koob & Le Moal 2006, s. 445). XNUMX). To je samozřejmě opak toho, co předpovídáme: pokud senzibilizace způsobí, že závislí chtějí více drog, měli by brát více drog, ne méně.

Souvisejícím, ale opačným způsobem, oddělení touhy od sympatií také osvobozuje kontrolu nad závislostí pouze od negativní afektivní dysforie, která často následuje po ukončení užívání drog, alespoň na několik dní či týdnů. Státy vystoupení mohou dobře přispívat k užívání drog, dokud trvají (Koob & Le Moal 2006). Závislost však obvykle přetrvává dlouho poté, co se abstinenční stavy rozplynou. Změny v mozku související se senzibilizací, které mohou přetrvávat dlouho po skončení abstinenčního syndromu, poskytují mechanismus k vysvětlení, proč závislí nadále chtějí drogy a mohou se relapsovat i po dlouhé době abstinence a dokonce i při absenci negativního afektivního stavu.

8. ZÁVĚR

Závěrem lze říci, že závislost zahrnuje změny vyvolané drogami v mnoha různých mozkových obvodech, které vedou ke komplexním změnám v chování a psychologických funkcích. Tvrdili jsme, že k zásadním změnám vedoucím k závislosti dochází, když se motivační senzibilizace spojí s defekty kognitivního rozhodování a výsledná „ztráta inhibiční kontroly nad chováním a špatný úsudek v kombinaci se senzibilizací motivačních impulzů závislých k získávání a užívání drog, pro potenciálně katastrofální kombinaci “(Robinson & Berridge 2003, s. 44–46). Díky podpoře důkazů, které se nashromáždily v posledních letech, tedy zůstáváme přesvědčeni, že „můžeme konstatovat, že závislost je poruchou aberantní motivační motivace v důsledku senzibilizace nervových systémů vyvolané drogami, která připisuje význačnost konkrétním stimulům. Může to být vyvoláno drogovými podněty jako naučená motivační reakce mozku, ale nejde o poruchu aberantního učení jako takového. Jakmile existuje, může senzibilizovaná touha přinutit pronásledování drog bez ohledu na to, zda má závislý vůbec abstinenční příznaky. A protože motivační charakteristika je odlišná od procesů potěšení nebo sympatií, senzibilizace dává impulzivní droze, která si přeje trvalý vlastní život “(Robinson & Berridge 2003).

Poděkování

Výzkum autorů byl podpořen granty z Národního ústavu pro zneužívání drog (USA).

Jeden příspěvek 17 na diskusní setkání Otázka "Neurobiologie závislosti: nové pohledy".

REFERENCE

• Ahmed SH, Cador M. Disociace psychomotorické senzibilizace od kompulzivní spotřeby kokainu. Neuropschoph farmakologie. 2006: 31: 563 – 571. doi: 10.1038 / sj.npp.1300834

• Ahmed SH, Koob GF Přechod z mírného na nadměrný příjem drog: změna v hédonické hodnotě. Věda. 1998: 282: 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]

• Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Trvalý nárůst motivace užívat heroin u potkanů ​​s anamnézou eskalace léků. Neuropschoph farmakologie. 2000: 22: 413 – 421. doi: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5

• Ahmed SH, Lutjens R, van der Stap LD, Lekic D, Romano-Spica V, Morales M, Koob GF, Repunte-Canonigo V, Sanna PP Geny exprese důkazů pro remodelaci laterálních hypotalamických obvodů v závislosti na kokainu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005: 102: 11 533 – 11 538. doi: 10.1073 / pnas.0504438102

• Anagnostaras SG, Robinson TE Senzibilizace na psychomotorické stimulační účinky amfetaminu: modulace asociativním učením. Behav. Neurosci. 1996: 110: 1397 – 1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]

• Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE Paměťový proces, který řídí psychomotorickou senzibilizaci vyvolanou amfetaminem. Neuropsychofarmakologie. 2002: 26: 703 – 715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]

Bechara A, Dolan S, Hindes A. Rozhodování a závislost (část II): krátkozrakost pro budoucnost nebo přecitlivělost na odměnu? Neuropsychologia. 2002: 40: 1690 – 1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]

• Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Přechod z kontrolovaného na nutkavé užívání drog je spojen se ztrátou senzibilizace. Brain Res. 2004: 995: 46 – 54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]

• Berke JD, Hyman SE Závislost, dopamin a molekulární mechanismy paměti. Neuron. 2000: 25: 515 – 532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]

• Berridge, KC 2001 Odměňování: posílení, pobídky a očekávání. V Psychologii učení a motivace, sv. 40 (ed. DL Medin), str. 223 – 278. New York, NY: Academic Press.

• Boileau I, Dagher A, Leyton M., Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Modelování senzibilizace na stimulantech u lidí: studie [11C] racloprid / pozitronová emisní tomografie u zdravých mužů. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2006: 63: 1386 – 1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]

• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondicionované uvolňování dopaminu u lidí: studie pozitronové emisní tomografie [11C] raclopridu s amfetaminem. J. Neurosci. 2007: 27: 3998 – 4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]

• Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson Samopodávání kokainu vede k trvalému zvýšení receptorů dopaminu D2high. Eur Neuropsychopharm. 2008: 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002

• Briand, LA, Flagel, SB, Garcia-Fuster, MJ, Watson, SJ, Akil, H., Sarter, M. & Robinson, TE 2008 Trvalé změny kognitivních funkcí a prefrontálních dopaminových D2 receptorů po prodloužení, ale bez omezení, přístup k samoobslužnému kokainu. Neuropsychofarmakologie (doi: 10.1038 / npp.2008.18)

• Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Vyřazení z užívání kokainu způsobuje dlouhodobé deficity v orbitofrontálním závislém reverzním učení u potkanů. Učit se. Mem. 2007: 14: 325 – 328. doi: 10.1101 / lm.534807 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ Emoce a motivace: úloha amygdaly, ventrálního striata a prefrontálního kortexu. Neurosci. Biobehav. 2002: 26: 321 – 352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]

• Childress AR, et al. Předehra k vášni: limbická aktivace „neviditelnou“ drogou a sexuálními narážkami. PLoS One. 2008; 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

• Crombag HC, Mueller H, Browman KE, Badiani A, Robinson TE Porovnání dvou behaviorálních měření psychomotorické aktivace po intravenózním amfetaminu nebo kokainu: změny závislé na dávce a senzibilizaci. Behav. Pharmacol. 1999: 10: 205 – 213. [PubMed]

• Dalia AD, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB Přechodné zlepšení senzibilizace chování vyvolaného kokainem u potkanů ​​indukcí tolerance. Brain Res. 1998: 797: 29 – 34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]

• Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV Důkaz o návykovém chování u potkanů. Věda. 2004: 305: 1014 – 1017. doi: 10.1126 / science.1099020 [PubMed]

• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Raaso H, Vanderschuren LJ Relaps k chování kokainu a heroinu, který je zprostředkován dopaminovými receptory D2, je závislý na čase a je spojen se senzibilizací chování. Neuropsychofarmakologie. 2002: 26: 18 – 26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]

• Di Ciano P. Usnadnění akvizice, ale nikoliv přetrvávání odpovědi na kondicionovaný kokain-podmíněný posilovač po senzibilizaci kokainem. Neuropsychofarmakologie. 2007: 33: 1426 – 1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]

• Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Účinky kokainu na NAcc dopamin a behaviorální aktivitu po opakovaném intravenózním podání kokainu. Brain Res. 2000: 862: 49 – 58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]

• Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW Změny závislé na závislostech na D1 a D2 reakcích na chování dopaminového receptoru po chronické kokainové aplikaci. Neuropsychofarmakologie. 2007: 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062 [PubMed]

• Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, Brooks DJ, Lees AJ, Piccini P. Kompulzivní užívání drog spojené se senzibilizovaným přenosem dopaminového striatálního dopaminu. Ann. Neurol. 2006: 59: 852 – 858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]

• Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW Neuropsychologický základ návykového chování. Brain Res. 2001: 36: 129 – 138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]

• Ferrario CR, Robinson Předběžná léčba amfetaminem urychluje následnou eskalaci chování při aplikaci kokainu. Eur. Neuropsychopharmacol. 2007: 17: 352 – 357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]

• Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE Neurální a behaviorální plasticita spojená s přechodem z kontrolovaného na eskalovaný užívání kokainu. Biol. Psychiatrie. 2005: 58: 751 – 759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Usnadnění sexuálního chování a zvýšený odtok dopaminu v jádře accumbens samců potkanů ​​po d-amfetaminem indukované behaviorální senzibilizaci. J. Neurosci. 1999a: 19: 456 – 463. [PubMed]

• Fiorino DF, Phillips AG Usnadnění sexuálního chování u samců potkanů ​​po d-amfetaminem vyvolané senzibilizaci chování. Psychofarmakologie. 1999b; 142: 200 – 208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]

• Flagel SB, Robinson TE Kvantifikace psychomotorických aktivačních účinků kokainu u potkanů. Behav. Pharmacol. 2007: 18: 297 – 302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]

• Fontana DJ, Post RM, Pert A. Kondicionované zvýšení mezolimbického dopaminového přetečení stimuly spojenými s kokainem. Brain Res. 1993: 629: 31 – 39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]

• George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF Rozšířený přístup ke kokainové samosprávě způsobuje dlouhodobé poruchy pracovní paměti závislé na prefrontálním kortexu. Neuropsychofarmakologie. 2007: 33: 2474 – 2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

• Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubace touhy po kokainu po vysazení. Příroda. 2001: 412: 141 – 142. doi: 10.1038 / 35084134 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

• Harmer CJ, Phillips GD Vylepšená apetitivní kondicionace po opakovaném předběžném ošetření d-amfetaminem. Behav. Pharmacol. 1998: 9: 299 – 308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]

• Hasin D, Hatzenbuehler ML, Keyes K, Ogburn E. Poruchy užívání látky: diagnostický a statistický manuál duševních poruch, čtvrté vydání (DSM-IV) a Mezinárodní klasifikace nemocí, desáté vydání (ICD-10) závislost. 2006; 101 (Suppl. 1): 59 – 75. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]

• Heyne A, Wolffgramm J. Vývoj závislosti na d-amfetaminu ve zvířecím modelu: stejné principy jako u alkoholu a opiátů. Psychofarmakologie. 1998: 140: 510 – 518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]

• Závislost na Hyman SE: onemocnění učení a paměti. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2005: 162: 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]

• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ Neurální mechanismy závislosti: role učení a paměti související s odměnou. Annu. Neurosci. 2006: 29: 565 – 598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]

• Jentsch JD, Taylor JR Impulsivita vyplývající z frontostriatální dysfunkce při zneužívání drog: důsledky pro kontrolu chování podnětů souvisejících s odměnou. Psychofarmakologie. 1999: 146: 373 – 390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]

• Kalivas PW, O'Brien C. Drogová závislost jako patologie postupné neuroplasticity. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 166–180. [PubMed]

Kapur S, Mizrahi R, Li M. Od dopaminu po význam psychologie spojující biologii, farmakologii a fenomenologii psychózy. Schizophr. Res. 2005: 79: 59 – 68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]

• Knackstedt LA, Kalivas PW Rozšířený přístup ke kokainové samosprávě zvyšuje návratnost léčiva, ale necitlivost na chování. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007: 322: 1103 – 1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]

• Koob GF, Le Moal M. Akademický tisk; Londýn, Velká Británie: 2006. Neurobiologie závislosti.

• Lett BT Opakované expozice spíše zintenzívňují než snižují účinky amfetaminu, morfinu a kokainu. Psychofarmakologie (Berl.) 1989; 98: 357 – 362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]

• Leyton M. Kondicionované a senzitivní reakce na stimulanty u lidí. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie. 2007: 31: 1601 – 1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]

• Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE Indukce behaviorální senzibilizace je spojena se strukturní plasticitou vyvolanou kokainem v jádru (ale nikoliv ve skořápce) nucleus accumbens. Eur. J. Neurosci. 2004: 20: 1647 – 1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]

• Mantsch JR, Yuferov V., Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ Účinky rozšířeného přístupu k vysokým versus nízkým dávkám kokainu při samopodání, opětovném zavedení kokainu a hladinách mRNA mozku u potkanů. Psychofarmakologie (Berl.) 2004; 175: 26 – 36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]

• Martinez D, et al. Závislost na kokainu a dostupnost receptoru D2 ve funkčním členění striatum: vztah k chování hledajícímu kokain. Neuropsychofarmakologie. 2004: 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]

• Martinez D, et al. Uvolňování dopaminu indukované amfetaminem: značně otupené v závislosti na kokainu a predikce volby kokainu podávat sami. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2007: 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]

• Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. Orální vyhledávání kokainu u potkanů: akce nebo zvyk? Behav. Neurosci. 2003: 117: 927 – 938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]

• Mitchell JB, Stewart J. Usnadnění sexuálního chování u samců potkana spojených s intra-VTA injekcemi opiátů. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990: 35: 643 – 650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]

• Nelson A, Killcross S. Expozice amfetaminu zvyšuje tvorbu návyků. J. Neurosci. 2006: 26: 3805 – 3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]

• Nestler EJ Molekulární podstata dlouhodobé závislosti od závislosti. Nat. Neurosci. 2001: 2: 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]

• Nocjar C, Panksepp J. Chronická intermitentní předběžná léčba amfetaminem zvyšuje chuťové chování v budoucnosti pro léčiva a přirozenou odměnu: interakce s proměnnými prostředí. Behav. Brain Res. 2002: 128: 189 – 203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]

• Nordquist RE, Voorn P, de Mooij-van Malsen JG, Joosten RN, Pennartz CM, Vanderschuren LJ Hodnota zesíleného zesílení a zrychlená tvorba návyku po opakované léčbě amfetaminem. Eur. Neuropsychopharmacol. 2007: 17: 532 – 540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]

• Paterson NE, Markou A. Zvýšená motivace k podávání kokainu po eskalovaném příjmu kokainu. Neuroreport. 2003: 14: 2229 – 2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]

• Paulson PE, Robinson TE Amfetaminem indukovaná časově závislá senzitizace dopaminové neurotransmise v dorzálním a ventrálním striatu: studie mikrodialýzy u chovaných krys. Synapse. 1995: 19: 56 – 65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

• Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Kompulzivní hledání drog potkani, kteří jsou potrestáni: účinky historie užívání drog. Psychofarmakologie (Berl.) 2007; 194: 127 – 137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]

• Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW Opakovaný kokain zvyšuje přenos excitačních aminokyselin v nucleus accumbens pouze u potkanů, u kterých se vyvinula behaviorální senzibilizace. J. Neurosci. 1996: 16: 1550 – 1560. [PubMed]

• Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ Účinky kokainu: cíl přesouvání v průběhu závislosti. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie. 2007: 31: 1593 – 1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

• Post R. Intermitentní versus kontinuální stimulace: vliv časového intervalu na rozvoj senzibilizace nebo tolerance. Život Sci. 1980: 26: 1275 – 1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]

• Post RM, Rose H. Zvýšení účinků opakovaného podávání kokainu u potkanů. Příroda. 1976: 260: 731 – 732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]

• Robinson TE, Becker JB Trvalé změny v mozku a chování vyvolané chronickým podáváním amfetaminu: přehled a hodnocení zvířecích modelů amfetaminové psychózy. Brain Res. 1986: 11: 157 – 198. doi: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0

• Robinson TE, Berridge KC Nervový základ touhy po drogách: teorie motivace a senzibilizace závislosti. Brain Res. 1993: 18: 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC Psychologie a neurobiologie závislosti: pohled motivace a senzibilizace. Závislost. 2000; 95 (Suppl. 2): S91 – S117. doi: 10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]

• Robinson TE, Berridge KC závislost. Annu. Psychol. 2003: 54: 25 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]

• Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulace indukce nebo exprese psychostimulační senzibilizace okolnostmi kolem podávání léčiva. Neurosci. Biobehav. 1998: 22: 347 – 354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]

• Rogers RD, Robbins TW Zkoumání neurokognitivních deficitů spojených s chronickým zneužíváním léků. Curr. Opin. Neurobiol. 2001: 11: 250 – 257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]

• Rogers RD, et al. Disociovatelné deficity při rozhodování o chronickém zneužívání amfetaminů, zneužívatelích opiátů, pacientech s fokálním poškozením prefrontálního kortexu a normálních dobrovolnících s deplecí tryptofanu: důkaz o monoaminergních mechanismech. Neuropsychofarmakologie. 1999: 20: 322 – 339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]

• Schoenbaum G, Shaham Y. Úloha orbitofrontálního kortexu v drogové závislosti: přehled preklinických studií. Biol. Psychiatrie. 2008: 63: 256 – 262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

• Seeman P, Tallerico T, Ko F, Tenn C, Kapur S. Zvířata citlivá na amfetamin vykazují výrazný nárůst receptorů s vysokým obsahem dopaminu D2, které jsou obsazeny endogenním dopaminem, a to i při absenci akutních problémů. Synapse. 2002: 46: 235 – 239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]

• Seeman P, et al. Dopaminová supersenzitivita koreluje se stavy D2High, což znamená mnoho cest k psychóze. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005: 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [článek zdarma pro PMC] [PubMed]

• Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Zvýšené receptory dopaminu D2High u potkanů ​​senzitizovaných amfetaminem, měřeno agonistou [3H] (+) PHNO. Synapse. 2007: 61: 263 – 267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]

• Segal DS Behaviorální a neurochemické koreláty opakovaného podávání d-amfetaminu. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1975: 13: 247 – 262. [PubMed]

• Stewart J, Vezina P. Zánikové procedury ruší podmíněnou stimulaci podnětů, ale náhradní senzibilizovanou reakci na amfetamin. Behav. Pharmacol. 1991: 2: 65 – 71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW Progresivní behaviorální odpověď na opakovanou výzvu d-amfetaminu: další důkazy o senzibilizaci u lidí. Biol. Psychiatrie. 1998: 44: 1171 – 1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]

• Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE, Jr Vylepšená odpověď na opakovanou výzvu d-amfetaminu: důkaz o senzibilizaci chování u lidí. Biol. Psychiatrie. 1996: 40: 872 – 880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]

• Taylor JR, Horger BA Zvýšená reakce na podmíněnou odměnu vyvolanou intra-akumulovanými amfetaminem je potencována po senzibilizaci kokainu. Psychofarmakologie. 1999: 142: 31 – 40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]

• Tiffany ST Kognitivní model drogových nutkání a chování při užívání drog: úloha automatických a neautomatických procesů. Psychol. 1990: 97: 147 – 168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]

• Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW Motivační motivace stimulační motivace ventral palidal neurons: amplifikace mesolimbickou senzibilizací a amfetaminem. Eur. J. Neurosci. 2005: 22: 2617 – 2634. [PubMed]

• Ujike H, Akiyama K, Otsuki S. D-2, ale nikoli agonisté dopaminu D-1 produkují zvýšenou behaviorální odpověď u potkanů ​​po subchronické léčbě metamfetaminem nebo kokainem. Psychofarmakologie (Berl.) 1990; 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]

• Uslaner JM, Acerbo MJ, Jones SA, Robinson TE Přiřazení pobídkové stimulace stimulu, který signalizuje intravenózní injekci kokainu. Behav. Brain Res. 2006: 169: 320 – 324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]

• Vanderschuren LJ, Everitt BJ Hledání léku se stává nuceným po dlouhodobé samosprávě kokainu. Věda. 2004: 305: 1017 – 1019. doi: 10.1126 / science.1098975 [PubMed]

• Vezina P. Senzibilizace reaktivity dopaminových neuronů středního mozku a samopodání psychomotorických stimulantů. Neurosci. Biobehav. 2004: 27: 827 – 839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]

• Volkow ND, et al. Účinky chronického zneužívání kokainu na postsynaptické dopaminové receptory. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]

• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Snížená striatální dopaminergní reakce u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Příroda. 1997: 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]

• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM Dopamin v užívání drog a závislost: výsledky ze zobrazovacích studií a důsledků léčby. Mol. Psychiatrie. 2004: 9: 557 – 569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]

• Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DC Diskrétní pokusy heroinu samo-podávání vyvolává senzibilizaci k posílení účinků kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl.) 2006; 185: 150 – 159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]

• Wiers RW, Stacy AW, redakce. Příručka implicitní kognice a závislosti. Šalvěj; Londýn, Velká Británie: 2006.

• Wise RA, Bozarth MA Psychomotorická stimulační teorie závislosti. Psychol. 1987: 94: 469 – 492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]

• Wolffgramm J, Heyne A. Od kontrolovaného příjmu léků ke ztrátě kontroly: nevratný vývoj drogové závislosti u potkanů. Behav. Brain Res. 1995: 70: 77 – 94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]

• Wyvell CL, Berridge KC Incentivní senzibilizace při předchozí expozici amfetaminu: zvýšená „cue“ vyvolaná cue vyvolaná odměnou za sacharózu. J. Neurosci. 2001: 21: 7831 – 7840. [PubMed]