| J Psychiatry Neurosci. 2011 March; 36 (2): 78 – 86.
dva: 10.1503 / jpn.100057 |
PMCID: PMC3044191 |
copyright © 2011 Canadian Medical Association
Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc a Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD
Dean, Berk - Výzkumný ústav duševního zdraví, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Ústav klinických a biomedicínských věd, Barwon Health, University of Melbourne, Geelong; Berk - výzkumné středisko zdraví mládeže Orygen, Parkville a Lékařská fakulta, Fakulta zdravotnictví, lékařství, ošetřovatelství a vědy o chování, Deakin University, Geelong, Victoria, Austrálie
O. Dean, Výzkumný ústav duševního zdraví, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Austrálie; E-mailem: [chráněno e-mailem] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->
Přijato března 30, 2010; Přepracované června 2, 2010; Přepracované června 22, 2010; Přijato červen 24, 2010.
Abstraktní
Existuje rozšířená oblast výzkumu zkoumající výhody alternativ k současným farmakologickým terapiím v psychiatrii. N-acetylcystein (NAC) se objevuje jako užitečné činidlo při léčbě psychiatrických poruch. Stejně jako mnoho terapií je i klinický původ NAC daleko od současného použití v psychiatrii. Zatímco mechanismy NAC se teprve začínají chápat, je pravděpodobné, že NAC přináší výhody, aniž by byl předchůdcem antioxidační, glutathionové, modulační glutamatergické, neurotropní a zánětlivé dráhy. Tento přehled nastiňuje současnou literaturu týkající se použití NAC při poruchách, včetně závislosti, kompulzivních a groomingových poruch, schizofrenie a bipolární poruchy. N-acetylcystein vykázal slibné výsledky v populacích s těmito poruchami, včetně těch, u kterých byla účinnost léčby dříve omezená. Terapeutický potenciál této acetylované aminokyseliny se začíná objevovat v oblasti psychiatrického výzkumu.
Historické použití N-acetylcysteinu
N-acetylcystein (NAC) se používá jako antioxidační prekurzor glutathionu (y-glutamylcysteinylglycin; GSH) při léčbě předávkování paracetamolem po dobu delší než 30 let.1 Jak se ví více o působení NAC, rozšířily se i klinické aplikace. N-acetylcystein je nyní široce používán jako mukolytikum a při léčbě HIV a vykazuje účinnost při chronické obstrukční plicní nemoci a kontrastem indukované nefropatie.2 Konkrétně pro poruchy mozku byl NAC zkoušen s určitou účinností u pacientů s Alzheimerovou chorobou.3 Tento přehled prozkoumá roli NAC v léčbě psychiatrických stavů a možné mechanismy přínosu pro tyto poruchy.
Role v oxidační homeostáze
Použití NAC při obnově hladin GSH je dobře zavedeno (Obr. 1). Glutathion je primární endogenní antioxidant. Glutathion neutralizuje reaktivní druhy kyslíku a dusíku z buňky přímým i nepřímým úklidem. Jako nejhojnější a všudypřítomný antioxidant je zodpovědný za udržování oxidační rovnováhy v buňce. K tomu dochází jak přímým odstraňováním reaktivních druhů tvorbou a rozpadem aduktů, tak je také katalyzováno glutathionperoxidázou (GPx) v závislosti na nikotinamid adenin dinukleotid fosfátu (NADPH). Výsledný oxidovaný glutathion je pak redukován glutathionreduktázou, aby se cyklus opět začal.4 Gliové buňky obsahují mnohem vyšší hladiny GSH než neuronální buňky a podporují produkci neuronálních GSH. Astrocyty uvolňují GSH do extracelulárního prostoru a y-glutamyltranspeptidáza štěpí GSH na cystein-glycin dipeptid a glutamát. Dipeptid je hydrolyzován na glycin a cystein a všechny aminokyseliny 3 jsou pak k dispozici pro syntézu neuronů GSH. Předpokládá se, že produkce neuronálních GSH je primárně zprostředkována astrocytickým uvolňováním GSH a astrocytická produkce GSH je limitována cysteinem a enzymem glutamát-cysteinová ligáza.4,5
|
|
Obr. 1
Mechanismy působení N-acetylcysteinu (NAC). Zhora dolů: zvýšená aktivita cystinu-glutamátového antiporteru vede ke zvýšené aktivaci metabotropních glutamátových receptorů na inhibičních neuronech a usnadňuje uvolňování vezikulárního dopaminu; (více …) |
Ukázalo se, že NAC kromě produkce cysteinu pro výrobu GSH přímo vychytává oxidanty, zejména redukci hydroxylového radikálu, · OH a kyseliny chlorné.6
Perorální podání samotného GSH neadekvátně neobnovuje hladiny GSH. Rychle hydrolyzuje játra a střeva,7 a průnik hematoencefalickou bariérou je špatný. Podobně bylo také prokázáno, že orální podávání L-cysteinu má malý vliv na hladiny GSH v mozku díky metabolismu prvního průchodu.8-10 Perorální podání NAC vede ke zvýšeným hladinám cysteinu v plasmě, což nakonec vede ke zvýšení plazmatického GSH.11,12 Ukázalo se, že N-acetylcystein úspěšně proniká hematoencefalickou bariérou a zvyšuje hladiny GSH v mozku u zvířecích modelů,13-15 což může být relevantní pro psychiatrii, kde byly prokázány změny v mozku GSH a dalších redoxních drahách.
Interakce se zánětlivými mediátory
Změny v prozánětlivých a protizánětlivých cytokinech, včetně interleukinu (IL) -6, IL-1β a faktoru nekrózy nádorů (TNF) –α, byly hlášeny v populacích s depresí av menší míře bipolární poruchou a schizofrenií.16,17 Tyto zánětlivé cytokiny jsou potenciálními přispěvateli k základní patofyziologii těchto poruch. Bylo prokázáno, že N-acetylcystein má protizánětlivé vlastnosti (Obr. 1), které jsou spojeny s oxidačními cestami, které mohou poskytnout další potenciální mechanismus účinku ve prospěch NAC v psychiatrii.
Bylo prokázáno, že N-acetylcystein snižuje hladiny IL-6 u hemodialyzovaných pacientů,18 i když po léčbě NAC na krysím modelu traumatického poškození mozku nebyly hlášeny žádné změny těchto hladin.19 Naopak, zvýšené hladiny TNF-a a IL-1p byly sníženy po léčbě NAC na potkaních modelech traumatického poškození mozku a fokální mozkové ischemie.19,20 Ukázalo se také, že N-acetylcystein zlepšuje výsledky v lipopolysacharidových modelech zánětu. Předběžná léčba pomocí NAC zabránila oxidačnímu stresu a ztrátě dlouhodobé potenciace po vystavení prenatálnímu zánětu.21 Léčba lipopolysacharidy dále vede k inhibici vývoje oligodendrogliálních buněk a myelinizaci, která je oslabena podáváním NAC v smíšených gliových kulturách potkanů.22
Snížení zánětlivých cytokinů pomocí léčby NAC může být potenciálním mechanismem, kterým NAC moduluje příznaky psychiatrických poruch. To může být přímo spojeno se zánětlivou cestou nebo může probíhat oxidační procesy spojené se zánětem. K objasnění těchto mechanismů je nutný další výzkum.
Účinky na neurotransmise
Glutamát
Kromě účinků na oxidační rovnováhu bylo také prokázáno, že změny hladin cysteinu modulují dráhy neurotransmiterů, včetně glutamátu a dopaminu (DA; Obr. 1).23,24 Cystein pomáhá při regulaci neuronální intra- a extracelulární výměny glutamátu pomocí cystinu-glutamátového antiporteru. Zatímco tento antiporter je všudypřítomný ve všech typech buněk, v mozku je přednostně umístěn na gliových buňkách.25 Dimer, cystin, je absorbován astrocyty a nahrazen za glutamát, který je uvolňován do extracelulárního prostoru. Zdá se, že tento volný glutamát stimuluje inhibiční metabotropní glutamátové receptory na glutamatergických nervových zakončeních, a tak snižuje synaptické uvolňování glutamátu.26 Vzhledem k této relaci může množství cysteinu v systému a zpětná vazba prostřednictvím produkce GSH neurony přímo regulovat množství glutamátu přítomného v extracelulárním prostoru. Kromě toho bylo prokázáno, že samotný GSH zesiluje mozkovou odpověď N-methyl-d-aspartátového receptoru na glutamát u potkanů.27,28 Změny hladin neuronálních GSH mohou nejen změnit dostupné hladiny glutamátu, ale mohou mít také přímé důsledky na glutamatergickou funkci.
Dopamin
Kromě modulace hladin glutamátu prostřednictvím antiporteru cystinu a glutamátu se ukázalo, že NAC také mění uvolňování DA. Po léčbě amfetaminem na krysách striatálních plátků bylo prokázáno, že NAC usnadňuje uvolňování vezikulárního DA při nízkých dávkách ve striatálních neuronech a inhibuje uvolňování v milimolárních koncentracích.29 U opic bylo prokázáno, že NAC chrání před snížením hladin transportéru DA po opakovaném podání metamfetaminu,30 navrhnout jeden mechanismus, kterým bylo v předchozí studii usnadněno zvýšené uvolňování DA. Ukázalo se také, že glutathion zvyšuje uvolňování DA vyvolané agonisty glutamátu v neuronech striatálních myší.23
Použití v psychiatrii
Roste množství literatury zkoumající použití NAC v léčbě psychiatrických chorob. Existují prozatímní důkazy o potenciálním přínosu NAC u celé řady poruch. Mnoho z těchto poruch má při současné léčbě omezené možnosti léčby nebo suboptimální výsledky. Tento přehled nastiňuje klinické použití NAC v psychiatrii (shrnutí v roce 2006) Tabulka 1).
| Tabulka 1
Souhrn klinických nálezů léčby N-acetylcysteinem (NAC) u psychiatrických onemocnění |
Závislost
Existuje velké množství literatury, která implikuje závislost na glutamatergických abnormalitách.47,48 V poslední době se objevují údaje naznačující roli oxidativního stresu v patofyziologii závislosti na návykových látkách.32,49-51 Výzkum zkoumal modulaci glutamatergických drah pomocí NAC v předklinických modelech.52,53 Bylo prokázáno, že N-acetylcystein zvrátí pokles výměny cystinu a glutamátu prostřednictvím antiporteru cystinu a glutamátu, a tím pomáhá při obnově glutamatergických drah ve závislosti.32,52 Tyto vlastnosti z něj učinily potenciální vyhlídky na léčbu závislosti. Většina následující literatury je založena na malých klinických studiích, neadomomizovaných kohortách nebo kazuistikách, ale je dostatečně slibná, aby naznačovala potřebu větších dobře navržených studií.
Závislost na marihuaně
Nedávná studie Gray a kolegů31 zkoumali použití NAC (2400 mg / d) v otevřené studii uživatelů marihuany závislých na 24, kteří uvedli zájem na snížení jejich užívání. Po léčbě uživatelé hlásili snížení počtu dnů v týdnu užívání a „počet zásahů“. Naopak, opatření kanabinoidů v moči se v průběhu léčebného období významně nezměnila, ačkoli autoři uvádějí, že hladiny kanabinoidů v moči u uživatelů 13 zůstaly vyšší než detekční rozsah testu, což poskytuje nejednoznačné výsledky týkající se snížení používání. Kromě celkového použití byla hlášena snížení hlášené nutkavosti, emocionality a účelnosti, pokud jde o užívání marihuany (měřeno pomocí dotazníku o marihuaně), což odráží zlepšení v 3 z domén 4 v měřítku.31
Závislost na nikotinu
N-acetylcystein byl také zkoumán jako léčba závislosti na nikotinu. Kromě modulace glutamátu za účelem snížení chuti k jídlu a chování odměn může NAC hrát roli antioxidantu při poruše, kde je výrazný oxidační stres. Byla provedena placebem kontrolovaná studie 1 (n = 29), která zkoumala 2400 mg / den NAC jako léčbu pro ukončení tabáku.32 Tato studie zaznamenala hodnocení použití a touhy účastníků, jakož i biochemická opatření k potvrzení ohlášeného použití. Mezi skupinami NAC a placebem nebyl významný rozdíl v počtu kouřených cigaret nebo hladinách oxidu uhelnatého. Přistoupení k léčbě a vedlejší účinky nebyly hlášeny. Autoři poznamenali, že alkohol byl významným kovariantem, a po odstranění odlehlých hodnot 2 na základě konzumace alkoholu a výsledného užívání nikotinu došlo pouze k post hoc trendu ke snížení počtu cigaret kouřených ve skupině NAC, což neodpovídalo snížené hladiny oxidu uhelnatého. Vzhledem k vyloučení účastníků z analýzy a variabilitě vzorku z hlediska vnějších faktorů, jako je konzumace alkoholu, byla velikost vzorku v této studii příliš malá na to, aby bylo možné učinit konečné závěry.
Existuje další studie v malém měřítku, která konkrétně zahrnovala kuřáky, kteří neplánovali přestat s vyšetřováním biomarkerů u kuřáků po léčbě NAC.33 Výsledkem studie bylo posouzení účinků NAC na škodlivé biofyzikální aspekty kouření. Účastníci byli náhodně přiděleni do skupin s placebem nebo NAC (1200 mg / d) a léčeni po dobu 6 měsíců. Studie zjistila, že ve skupině NAC došlo k poklesu lipofilních DNA aduktů mezi výchozím a koncovým bodem. Rovněž hladiny 8-OH-dG byly sníženy jak mezi výchozím a koncovým bodem, a ve srovnání se skupinou s placebem. Tato data naznačují snížení poškození DNA v průběhu studie. Kromě toho byl po ošetření ve srovnání s výchozím stavem po perorálním podání na sliznici ve skupině NAC snížen počet mikronukleů.
kokain závislost
V malé zkřížené studii (n = 13), určené ke stanovení snášenlivosti a bezpečnosti, dostali účastníci (v současné době se zdrželi užívání kokainu) 2400 mg NAC nebo placebo během 2 dnů.34 O čtyři dny později byli účastníci přeškrtnuti na alternativní rameno. Zatímco nedošlo ke změnám v chuti mezi skupinami ve srovnání s placebem, analýza v rámci skupiny ukázala, že ve skupině NAC došlo k významnému snížení chutí, stažení z oběhu a užívání nahlášeného v porovnání s výchozím stavem, což nebylo vidět u placeba. skupina. Zatímco tato studie neměla za cíl zkoumat účinnost, byl zjištěn signál, který poskytl určité důkazy odůvodňující další výzkum.
V následné studii byl podobný vzorek ošetřen 2400 mg NAC.35 Výsledky této studie ukázaly, že na základě podložních reaktivních sklíček snížil NAC touhu po kokainu a zájem o něj a také snížil množství času stráveného sledováním skluzů souvisejících s kokainem.
Po těchto studiích tato výzkumná skupina pokračovala v provádění širší otevřené studie NAC s použitím dávek 3 po dobu 4 týdnů.36 Účastníci 8 zpočátku dostávali 1200 mg / den NAC. Po stanovení snášenlivosti při této dávce dostali další účastníci 9 1800 mg / den NAC a nakonec 6 účastníci dostali 3600 mg / den NAC. Ačkoli to není statisticky významné, tato studie zjistila snížení množství vynaloženého na kokain, počet dní užívání a zlepšení na základě posouzení selektivity závažnosti kokainu. Vědci poznamenali, že tato studie byla nedostatečně podřízená a vyžadovala placebem kontrolovanou koncepci, aby mohla učinit konkrétní tvrzení týkající se účinnosti NAC při léčbě závislosti na kokainu. S ohledem na tyto výsledky jsou nutné větší dobře navržené pokusy.
Patologické hazardní hry
V otevřené studii zahrnující účastníky 29 s potvrzenou patologickou závislostí na hazardu, Grantem a kolegy37 podávané 1800 mg (titrovaná dávka) NAC během 8 týdnů. V následujících 13 týdnech byla poté provedena randomizovaná studie s respondenty 6 (konstantní dávka 1800 mg / kg NAC ve srovnání s placebem). Během otevřené studie účastníci 16 zaznamenali významné snížení hazardního chování. Z nich 13 souhlasil s účastí v randomizované studii. Po dalších 6 týdnech léčby NAC bylo 83% ze skupiny NAC stále považováno za respondenty, s pouze 28% ve skupině s placebem.
Obsedantně kompulzivní porucha
Podobnosti existují mezi mozkovými oblastmi zapletenými do závislosti a obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD), včetně nucleus accumbens a anterior cingulate cortex.54,55 V populacích s OCD byly hlášeny oxidační stres, včetně zvýšené peroxidace lipidů;56-59 snížený vitamin E,58 kataláza, GPx a selen;59 zvýšená superoxiddismutáza;59 a změny celkového oxidačního stavu.60 Některé z těchto změn byly spojeny se závažností příznaků.57,59
Standardní terapie první linie pro OCD obecně zahrnují kombinaci inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SRI) a psychoterapie. Zatímco u tohoto léčebného režimu existuje určitá účinnost, až 20% jedinců s OCD je rezistentních na léčbu a má malý přínos.61 Existují důkazy naznačující glutamatergické abnormality u jedinců s OCD; je však zapotřebí další charakterizace, aby se určilo, zda se jedná o primární, kauzální účinek nebo vedlejší produkt hypermetabolismu a změněné neurotransmise jinými cestami.62
V současné době existuje pouze kazuistika 1 týkající se použití NAC u pacientů s OCD.38 Tato zpráva ukázala pozoruhodné výhody u jednotlivce, který byl refrakterní vůči léčbě. Účastník zažil částečný prospěch z léčby fluvoxaminem a pokračoval v fluvoxaminu během 13-týdenní studie s 3 g NAC (včetně titrace dávky na 3 g). V průběhu zkoušky se účastník zlepšil na skóre Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale a Hamilton Rating Scale pro depresi. Pokračující léčba fluvoxaminem a NAC vedla k dramatickému zlepšení kontroly kompulzivního praní a obsedantních spouště.
Trichotillomanie a poruchy péče
Je popsán spektrální vztah mezi OCD a trichotillomanie (TTM) a je uvedena účinnost SRI v TTM, stejně jako u OCD.63 Odpověď na léčbu SRI u jedinců s TTM je však nekonzistentní.64 Srovnání mezi TTM a návykovými poruchami bylo také provedeno, vzhledem k tomu, že cesty impulzivity a dysfunkční odměny mohou být funkční u obou typů poruch a existuje určitá výhoda při léčbě TTM opioidními antagonisty.65 Trichotillomania může mít heterogenní povahu, s jednou podskupinou podobnou OCD a druhou podskupinou podobnou závislosti.66 Dvě případové studie naznačily přínosy léčby NAC u jedinců s TTM.39 První se týkal 28-letého muže a druhý 40-leté ženy. Tito autoři uváděli, že 1800 mg NAC (titrovaný po dobu několika týdnů) zlepšil tahání vlasů.
Pro léčbu TTM byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie NAC pro 1.40 V této studii dostávali jednotlivci 50 (45 ženy a 5 muži) 1200 mg NAC nebo placebo po dobu 6 týdnů, následovalo další 6 týdny 2400 mg NAC nebo placeba. Polovina vzorku současně užívala léky, včetně SRI, inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu a stimulancií. Psychoterapii absolvovali čtyři účastníci. N-acetylcystein byl podáván v kombinaci s těmito léčbami. V průběhu studie bylo zjištěno, že léčba NAC snižuje příznaky TTM ve srovnání s placebem. Většina (88%) účastníků ukončila týdenní studii 12. Účinky léčby byly pozorovány v týdnu 9 a pokračovaly po zbytek studie. Celkově se zdálo, že NAC je účinný při léčbě TTM.
Kromě TTM slibné předběžné výsledky naznačují potřebu kontrolovaných studií u jiných poruch péče, včetně kousání nehtů a sběru kůže.39,41 Byla zveřejněna kazuistika týkající se jedince s chováním kousání nehtů a nehtů, u kterého kousání nehtů skončilo po 9 týdnech léčby NAC.39 Účastník relapsoval po hiatusu v léčbě, ale opětovné zavedení NAC vedlo k remisi symptomů.39 Ve studii primárně zkoumající NAC (2000 mg / d) při léčbě poruch nálady byl hlášen závažný nález výhody léčby NAC při snižování kousání nehtů.41 Tři účastníci, kteří užívali NAC, zaznamenali během xměsíční léčby výrazným snížením kousání nehtů. Všichni účastníci 6 se stále zdržovali kousání nehtů 3 měsíc po ukončení NAC.
Nakonec je uvedena kazuistika týkající se sběru kůže a léčby NAC.39 U ženy, která nedostávala farmakologické intervence, byl podán 600 mg / den NAC. V následujících týdnech 4 byla dávka zvýšena na 1800 mg / den, po které se zcela vymizelo jak nutkání, tak skutečné chování týkající se sběru kůže.
Schizofrenie
Dopaminergní abnormality byly historicky v popředí jako výzkumné cíle pro schizofrenii, ačkoli byly zahrnuty i všechny ostatní hlavní neurotransmiterové systémy, včetně kyseliny y-aminobutyrové, serotoninu, acetylcholinu, glutamátu a noradrenalinu.65 Byl hlášen zvýšený dopaminergní metabolismus ve striatu. Ukázalo se, že tento hyperdopaminergní stav nepřímo koreluje s hypodopaminergií v prefrontální kůře. Předpokládá se, že tyto změny zprostředkovávají změny ve výkonné funkci a mnoho pozitivních příznaků poruchy.
V populacích se schizofrenií byly hlášeny dysfunkce v metabolismu glutamátu a snížené hladiny glutamátu v pre-frontální kůře.68 Bylo prokázáno, že přidání cysteinu moduluje hladiny glutamátu prostřednictvím výměny glutamát-cystin a ukázalo se, že GSH moduluje vazbu glutamátu na receptory N-methyl-d-aspartátu.69 N-acetylcystein může být prospěšný při léčbě schizofrenie zaměřením jak na oxidační stres, tak na glutamatergickou dysfunkci, což naznačuje, že fenotyp je výsledkem interakcí více neurotransmiterových drah.70 které interagují s oxidačními a zánětlivými systémy, které se navíc podílejí na poruše.
U jednotlivců se schizofrenií existuje rozšiřující se množství důkazů naznačujících, že k oxidačnímu stresu dochází, a existuje souvislost mezi závažností symptomů oxidačního stresu a diagnostickým podtypem.45,71-74 Zda jsou účinky synchronní se změnou neurotransmise nebo v důsledku těchto abnormalit, vyžaduje další výzkum. Důkazy o roli oxidativního stresu v populacích se schizofrenií zahrnují polymorfismy v klíčových genech GSH a změněné hladiny antioxidantů (s korelací mezi úrovněmi a závažností symptomů).75 Oxidační stres může vést ke změnám lipidových membrán, mitochondriální dysfunkci a změnám DNA a proteinů. U jedinců se schizofrenií se předpokládá, že zatímco v neuronálních buněčných tělech je jen málo změn, mohou být ovlivněny spoje a dendritické klíčení. Toto je jeden potenciální mechanismus, kterým je oxidační stres zapojen do této poruchy. Podobně byly hlášeny změny mitochondriálních funkcí a spojení s tvorbou energie může poskytnout vodítko pro základní patologii schizofrenie. Navíc začínají být identifikovány vazby mezi oxidačním stresem a neurotransmisií u psychiatrických onemocnění.
Byla provedena rozsáhlá studie zkoumající NAC jako doplňkovou terapii schizofrenie,42 který používal 1000 mg, bi-denní režim (ve srovnání s placebem) navíc k existujícím lékům po 6 měsíců. Účastníci 140 se účastnili této dvojitě slepé, placebem kontrolované randomizované studie. Z nich 60% dokončilo 6-měsíční léčebnou zkoušku. Zlepšení byla pozorována u negativních symptomů, měřených na stupnici pozitivních a negativních symptomů. Kromě toho byla také hlášena zlepšení globální funkce a zlepšení abnormálních pohybů, zejména akathisie. Tyto velikosti účinků byly mírné a zlepšení byla ztracena 1 měsíc po ukončení léčby. Tento vzorek byl považován za refrakterní na léčbu, přičemž průměrné trvání nemoci bylo 12 let a více než 60% léčených klozapinem. Vzhledem k tomu jsou výsledky přidávání NAC pozoruhodné. Nejčastěji byly hlášeny gastrointestinální vedlejší účinky; skupiny NAC a placebo se však statisticky nelišily.
Tato zjištění byla dále podpořena kvalitativní analýzou údajů účastníků. V této zprávě byla pomocí nové metodiky slepě provedena kvalitativní analýza hlášení pacientů a pozorování kliniků a byly porovnány skupiny NAC a placebo. Nová témata ukázala, že účastníci léčeni NAC prokázali zlepšení vhledu, sebeobsluhy, sociální interakce, motivace, vůle, psychomotorické stability a stabilizace nálady.76 V podskupině primární studie se zdálo, že NAC moduluje sluchové smyslové zpracování, měřeno pomocí negativního nesouladu, markeru glutamatergické funkce a endofenotypu psychózy. Ve srovnání se zdravými kontrolami bylo u jedinců se schizofrenií prokázáno, že mají sníženou negativitu na nesoulad ve výchozím stavu. Po týdnech léčby NAC 8 (2000 mg / d) bylo prokázáno, že se negativně nesoulad výrazně zlepšuje.12 Nedávná kazuistika rovněž ukázala významná zlepšení příznaků po 600 mg / den NAC u mladé ženy s schizofrenií rezistentní na léčbu. Údaje o celkové délce léčby však nejsou uvedeny.43
Bipolární porucha
Změny oxidačního metabolismu byly také popsány u populací s bipolární poruchou.61,77 Podobně jako u schizofrenie byly hlášeny změny hladin antioxidantů, zvýšené markery peroxidace lipidů a karbonylace proteinů. Zdá se, že tyto změny souvisejí se stavem, zejména v mánii, kde se zdá být patrný zvýšený oxidační stres. To je shodné se zprávami o hyperdopaminergních stavech během manických epizod.46 Kromě toho byly také nalezeny vazby mezi oxidačním stavem a délkou nemoci.78
Byla provedena dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie NAC u účastníků 75 s bipolární poruchou.44 Tato 6-měsíční studie zahrnovala přidání 2000 mg / d NAC nebo placeba k léčbě jako obvykle. Během období 6-měsíce nebyl žádný rozdíl mezi skupinami v míře předčasného ukončování školní docházky, přičemž 64% z celkového vzorku dokončilo pokus. Hodnocení skóre na stupnici Montgomery – Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) a Bipolar Depression Rating Scale ukázalo velké snížení depresivních symptomů (asi 9 bodů na MADRS mezi skupinami NAC a placebem v koncovém bodě). Stejně jako v případě schizofrenie bylo pozorováno zlepšení na globálním zlepšení, závažnosti a stupnice funkcí; tyto účinky však byly úměrně větší a na většinu opatření byly velké velikosti účinku. Po přerušení léčby NAC opět došlo ke konvergenci s skóre mezi skupinami NAC a placebem, což ukázalo ztrátu prospěchu po vymytí.
Diskuse
N-acetylcystein se zdá být slibný při léčbě několika psychiatrických poruch. Mnoho diskutovaných psychiatrických poruch ukázalo pouze předběžné údaje týkající se účinnosti NAC v jejich léčbě a je nutný další výzkum. NAC se však jeví jako slibný terapeutický cíl a poskytuje okno možností léčby v oblasti, kde je současná léčba omezená nebo zůstala suboptimální.
Zjevná nedostatečnost NAC v počátečních studiích je zajímavá a naznačuje, že to může být zacílení na cesty, které jsou běžné u poruch; oxidační stres se zdá být docela nespecifickým nálezem v celé řadě psychopatologií a podobně jsou popsána dysregulace glutamátu, zánětlivých cest a DA. Vzhledem k tomu, že současné diagnostické systémy jsou fenomenologicky založeny a že v žádné jiné oblasti medicíny nejsou fenomenologie a patofyziologie lineárně spojeny, může to odrážet vnitřní omezení našeho klasifikačního systému. To je zdůrazněno skutečností, že v důsledku poruch dochází k rozsáhlému překrývání jiných léčebných postupů a biomarkerů. Protože soubor důkazů je v současné době prozatímní pro mnoho poruch, protože se důkazní základna rozšiřuje, je možné, že účinnost bude v některých oblastech vyšší než v jiných. Navíc musí být definitivně stanovena přesná dávka NAC. Studie zaměřené na zjištění dávky mohou odhalit vyšší účinnost při vyšších dávkách nebo stejnou účinnost při nižších dávkách. Zatímco profil snášenlivosti NAC se zdá být benigní, je třeba zdůraznit, že neexistuje dlouhodobá důkazní základna s dlouhodobějším používáním. Některé nežádoucí účinky, jako je plicní hypertenze, byly hlášeny ve studiích na velmi vysokých dávkách na zvířatech, ale nebyly pozorovány ve studiích na lidech.79 Vzhledem k tomu, že se zdá, že NAC je při nízkých dávkách antiepileptický,80 záchvaty jsou hlášeny při předávkování.81 Ostražitost je nutná.
Vzhledem k tomu, že mnoho z těchto poruch má mnoho interakčních potenciálních patofyziologických drah, je třeba dalšího výzkumu, aby se určilo, jak NAC přináší výhody. Platformy pro biomarkery a neuroimaging mají schopnost tyto problémy osvětlit. U poruch, jako je závislost, byl glutamát primárním kandidátem na mechanismus účinku, zatímco u poruch schizofrenie a nálady byla hypotéza GSH ta, která vysvětluje mechanismus účinku NAC. Avšak vzhledem k interakci mezi glutamátem, nejhojnějším neurotransmiterem a jinými neurotransmiterovými dráhami, včetně DA a serotoninu, mohou mít jedinci s poruchami, jako je deprese a schizofrenie, nepřímou modulaci těchto drah prostřednictvím změn v glutamatergické funkci. Společným článkem v účinnosti léčby může být oxidační stres, u kterého se ukázalo, že se u většiny těchto poruch mění. Avšak v závislosti na kokainu většina výzkumu zaměřeného na mechanismy účinku zapříčinila modulaci cystinu-glutamátového antiporteru pomocí NAC jako nejpravděpodobnější příčiny prospěchu.26,82,83 Vzhledem k tomu, že mezi těmito poruchami existují podobnosti se změnami oxidační biologie a neurotransmise a se změnami dlouhodobé potenciace závislé na glutamátu a plasticity neuronů,84 možná heterogenita podkladových patologií, zejména v mozkových oblastech, může vést k odhalení různých účinků NAC v závislosti na poruše.
Podobně modulace zánětlivých drah může také hrát roli ve výhodách pozorovaných po léčbě NAC. Největší pozornost byla věnována úloze zánětu při depresi; zánětlivé dráhy se však podílejí na etiologii dalších poruch, jako je schizofrenie. Stejně jako u atypických antipsychotik, které mají nová data ukazující rozmanitost mechanismů působení, včetně zánětu,85 neurotrofický faktor pocházející z mozku86 a oxidační stres,87 účinnost se může ukázat jako souhrnná interakce účinků na různé cesty.
Celkově tento nepravděpodobný terapeutický nástroj implikuje nové cesty jako životaschopné terapeutické cíle. To otevírá cestu pro vývoj dalších racionálních terapií založených na hypotézách. To, že se NAC jeví jako bezpečné, tolerovatelné a cenově dostupné a je snadno dostupné, zvyšuje jeho zájem.
Poznámky pod čarou
Konkurenční zájmy: Tato práce byla částečně podpořena grantem Australské národní rady pro zdraví a lékařský výzkum (OD a MB, NHMRC č. 509109) a Melbourne Research Scholarship (FG) na University of Melbourne. Dr. Berk prohlašuje, že byl konzultantem společností AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag a Servier; jeho instituce obdržela granty od Stanley Medical Research Institute, MBF, Národní rady pro zdraví a lékařský výzkum, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma a Servier; obdržel honoráře od Astra Zenecy, Eliho Lillyho, Janssena Cilaga, Lundbecka, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Serviera, Solvay a Wyeth; a má cestovní financování od Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth a Pfizer.
Přispěvatelé: Drs. Studii navrhli Dean a Berk. Dr. Dean data získal a analyzoval je s Drs. Giorlando a Berk. Všichni autoři článek napsali a recenzovali a schválili jeho zveřejnění.
Reference
1. Scalley RD, Conner CS. Otrava acetaminofenem: kazuistika o použití acetylcysteinu. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964 – 7. [PubMed]
2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, et al. N-acetylcystein pro antioxidační terapii: farmakologie a klinická využitelnost. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8: 1955 – 62. [PubMed]
3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrolovaná studie N-acetylcysteinu u pacientů s pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou. Neurologie. 2001; 57: 1515 – 7. [PubMed]
4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathionové dráhy v mozku. Biol Chem. 2003; 384: 505 – 16. [PubMed]
5. Meister A. Glutathion, askorbát a ochrana buněk. Cancer Res. 1994; 54 (Suppl): 1969 - 75. [PubMed]
6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. Antioxidační účinek N-acetylcysteinu: jeho reakce s peroxidem vodíku, hydroxylovým radikálem, superoxidem a kyselinou chlornanovou. Zdarma Radic Biol Med. 1989; 6: 593 – 7. [PubMed]
7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. Systémová dostupnost orálního glutathionu. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667 – 9. [PubMed]
8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Udržování obsahu glutathionu v izolovaných hepatocytech. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [PMC bezplatný článek][PubMed]
9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. Metabolismus N-acetyl-L-cysteinu. Některé strukturální požadavky na deacetylaci a důsledky pro perorální biologickou dostupnost. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981 – 5. [PubMed]
10. Borgström L, Kågedal B. Farmakokinetika N-acetylcysteinu závislá na dávce po perorálním podání člověku. Biopharm Drug Dispos. 1990; 11: 131 – 6. [PubMed]
11. Holdiness MR. Klinická farmakokinetika N-acetylcysteinu. Clin Pharmacokinet. 1991; 20: 123 – 34. [PubMed]
12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, et al. Glutathionový prekurzor, N-acetylcystein, zlepšuje negativitu nesouladu u pacientů se schizofrenií. Neuropsychofarmakologie. 2008; 33: 2187 – 99. [PubMed]
13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. Terapeutická účinnost aortálního podání N-acetylcysteinu jako chemoprotektantu proti toxicitě kostní dřeně po intrakarotickém podání alkylátorů, s nebo bez glutathionové deplece na krysím modelu. Cancer Res. 2001; 61: 7868 – 74. [PubMed]
14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, et al. N-acetylcystein inhibuje depleci hladin glutathionu v mozku u potkanů: důsledky pro schizofrenii [abstrakt] Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (S1): 262.
15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, et al. Antioxidanty kyselina alphalipoová a N-acetylcystein narušují reverzní paměť a mozkový oxidační stres u starých SAMP8 myší. J Neurochem. 2003; 84: 1173 – 83. [PubMed]
16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Mononukleární fagocytární systém a jeho zánětlivé sítě cytokinů u schizofrenie a bipolární poruchy. Expert Rev Neurother. 2010; 10: 59 – 76. [PubMed]
17. Dinan TG. Zánětlivé markery v depresi. Curr Opin Psychiatry. 2009; 22: 32 – 6. [PubMed]
18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, a kol. Účinek perorální léčby N-acetylcysteinem na zánětlivé a oxidační markery plazmatu u pacientů s peritoneální dialýzou: placebem kontrolovaná studie. Int. 2010; 30: 336 – 42. [PubMed]
19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Inhibiční účinek na mozkovou zánětlivou odpověď po traumatickém poškození mozku u potkanů: potenciální neuroprotektivní mechanismus N-acetylcysteinu. Mediátoři Inflamm. 2008; 2008: 716458. [PMC bezplatný článek][PubMed]
20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, et al. Podávání N-acetylcysteinu po fokální mozkové ischémii chrání mozek a snižuje zánět u potkaního modelu experimentální mrtvice. J Neurosci Res. 2004; 76: 519 – 27. [PubMed]
21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, et al. Pozdní léčba N-acetylcysteinem brání deficitům vyvolaným u potomků matek vystavených imunitnímu stresu během těhotenství. Hippocampus. 2008; 18: 602 – 9. [PubMed]
22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M. et al. Modulace aktivity alfa-receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomů N-acetylcysteinem oslabuje inhibici vývoje oligodendrocytů ve smíšených gliových kulturách stimulovaných lipopolysacharidy. J Neurochem. 2008; 105: 956 – 70. [PMC bezplatný článek][PubMed]
23. JanakyR, DohovicsR, Saransaari P, et al. Modulace uvolňování dopaminu [3H] glutathionem v řezech myšího striatalu. Neurochem Res. 2007; 32: 1357 – 64. [PubMed]
24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oxidační smrt neuronů způsobená inhibicí absorpce glutamátu v kultivovaných hipokampálních neuronech. J Neurosci Res. 2003; 71: 679 – 88. [PubMed]
25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, a kol. Původ a neuronální funkce in vivo nonsynaptického glutamátu. J Neurosci. 2002; 22: 9134 – 41. [PubMed]
26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, et al. Výměna cystinu / glutamátu reguluje presynaptickou inhibici excitatorního přenosu a zranitelnost při hledání kokainu metabotropním glutamátovým receptorem. J Neurosci. 2005; 25: 6389 – 93. [PMC bezplatný článek][PubMed]
27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, et al. Glutathionem indukovaná inhibice Na + nezávislých a závislých vazeb L- [3H] glutamátu v mozku krysy. Life Sci. 1986; 39: 2411 – 8. [PubMed]
28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, et al. Glutathion je endogenní ligand krysích mozkových receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionátu (AMPA). Neurochem Res. 1997; 22: 1165 – 71. [PubMed]
29. Gere-Paszti E, Jakus J. Vliv N-acetylcysteinu na uvolňování dopaminu zprostředkované amfetaminem v mozkových řezech mozku potkana pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi s iontovým párem. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658 – 64. [PubMed]
30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Účinky N-acetyl-L-cysteinu na redukci mozkových dopaminových transportérů u opic léčených metamfetaminem. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231 – 5. [PubMed]
31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcystein (NAC) u mladých uživatelů marihuany: otevřená pilotní studie. Am J Addict. 2010; 19: 187 – 9. [PMC bezplatný článek][PubMed]
32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Úloha výměny cystinu-glutamátu v závislosti na nikotinu u potkanů a lidí. Biol Psychiatry. 2009; 65: 841 – 5. [PMC bezplatný článek][PubMed]
33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Účinky perorálního podání N-acetyl-L-cysteinu: studie o více biomarkerech u kuřáků. Biomarkery rakoviny Epidemiol Předchozí. 2002; 11: 167 – 75. [PubMed]
34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Bezpečnost a snášenlivost N-acetylcysteinu u jedinců závislých na kokainu. Am J Addict. 2006; 15: 105 – 10. [PMC bezplatný článek][PubMed]
35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Je touha po kokainu snížena N-acetylcysteinem? Am J Psychiatry. 2007; 164: 1115 – 7. [PubMed]
36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., a kol. Otevřená studie N-acetylcysteinu pro léčbu závislosti na kokainu: pilotní studie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 389 – 94. [PubMed]
37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, látka modulující glutamát, při léčbě patologického hazardu: pilotní studie. Biol Psychiatry. 2007; 62: 652 – 7. [PubMed]
38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. Zvýšení N-acetylcysteinu u inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu refrakterní obsedantně-kompulzivní porucha. Psychofarmakologie (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]
39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylcystein v léčbě poruch péče. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227 – 9. [PubMed]
40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcystein, glutamátový modulátor, při léčbě trichotillomanie: dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 756 – 63. [PubMed]
41. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Věštění na nehty? Vliv N-acetylcysteinu na kousání nehtů. CNS Spectr. 2009; 14: 357 – 60. [PubMed]
42. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetylcystein jako glutathionový prekurzor schizofrenie - dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Biol Psychiatry. 2008; 64: 361 – 8. [PubMed]
43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, a kol. Příznivé účinky N-acetylcysteinu při léčbě rezistentní schizofrenie. World J Biol Psychiatry. 2009; 10: 626 – 8. [PubMed]
44. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetylcystein pro depresivní příznaky u bipolární poruchy - dvojitě slepá randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Biol Psychiatry. 2008; 64: 468 – 75. [PubMed]
45. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathion: nový cíl léčby v psychiatrii. Trends Pharmacol Sci. 2008; 29: 346 – 51. [PubMed]
46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Zvýšené sérové superoxiddismutázy a reaktivní látky kyseliny thiobarbiturové v různých fázích bipolární poruchy a schizofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 1677 – 81. [PubMed]
47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., et al. Přenos glutamátu ve závislosti. Neurofarmakologie. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 73. [PMC bezplatný článek][PubMed]
48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroadaptace při výměně cystinu-glutamátu jsou základem relapsu kokainu. Nat Neurosci. 2003; 6: 743 – 9. [PubMed]
49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Buněčné a molekulární mechanismy podílející se na neurotoxicitě opioidních a psychostimulačních drog. Brain Res Rev. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]
50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, et al. Korelace mezi závažností abstinenčních příznaků a oxidačním stresem u pacientů se závislostí na alkoholu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 66 – 9. [PubMed]
51. Pereska Z, Dejanova B, Božinovska C, et al. Prooxidační / antioxidační homeostáza v závislosti na heroinu a detoxikaci. Bratislavl Lek Listy. 2007; 108: 393 – 8. [PubMed]
52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, et al. Opakované podávání N-acetylcysteinu mění účinky kokainu v závislosti na plasticitě. J Neurosci. 2007; 27: 13968 – 76. [PMC bezplatný článek][PubMed]
53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Glutamatergické sloučeniny sarkosin a N-acetylcystein ameliorát prepulzní inhibiční deficity u myší s knockoutem metabotropního glutamátového 5 receptoru. Psychofarmakologie (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [PMC bezplatný článek][PubMed]
54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, et al. Psychologický a neuroanatomický model obsedantně-kompulzivní poruchy. J. Neuropsychiatrická klinika Neurosci. 2008; 20: 390 – 408. [PubMed]
55. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychofarmakologie. 2010; 35: 217 – 38.
56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, et al. Antioxidační enzymové aktivity a hladiny malondialdehydu u pacientů s obsedantně-kompulzivní poruchou. Neuropsychobiologie. 2002; 46: 27 – 32. [PubMed]
57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korelace mezi hladinou TBARS indukovanou peroxidací lipidů a závažností onemocnění u obsedantně kompulzivní poruchy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 363 – 6. [PubMed]
58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, et al. Vyšetření prvků metabolismu volných radikálů a antioxidačního obranného systému u pacientů s obsedantně-kompulzivní poruchou. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006; 30: 1039 – 42. [PubMed]
59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Hladiny selenu v séru a malondialdehydu v plazmě a antioxidační enzymatické aktivity u pacientů s obsedantně-kompulzivní poruchou. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 62 – 5. [PubMed]
60. Selek S, Herken H, Bulut M, et al. Oxidační nerovnováha u pacientů s obsedantně kompulzivní poruchou: celkové hodnocení stavu oxidant-antioxidant. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 487 – 91. [PubMed]
61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Metaanalýza vztahu dávka-odpověď SSRI u obsedantně-kompulzivní poruchy. Mol Psychiatry. 2010; 15: 850 – 5. [PMC bezplatný článek][PubMed]
62. Carlsson ML. Role prefrontálního kortexového glutamátu pro antithetickou fenomenologii obsedantně kompulzivní poruchy a poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001; 25: 5 – 26. [PubMed]
63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, et al. Epidemiologické a klinické aktualizace poruch impulsové kontroly: kritický přehled. Psychiatrická klinika Eur Arch Neurosci. 2006; 256: 464 – 75. [PMC bezplatný článek][PubMed]
64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 807 – 21. kvíz 22 – 6. [PubMed]
65. Bloch MH. Trichotillomania po celou dobu života. J Am Acad Dětská dospívající psychiatrie. 2009; 48: 879 – 83. [PubMed]
66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Závislý na tahání vlasů? Jak může alternativní model trichotillomanie zlepšit výsledky léčby. Harv Rev Psychiatry. 2007; 15: 80 – 5. [PubMed]
67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, et al. Interakce mezi monoaminy, glutamátem a GABA u schizofrenie: nové důkazy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237 – 60. [PubMed]
68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergická hypofrontalita (N-methyl-D-aspartátový receptor) u schizofrenie: Příliš málo šťávy nebo špatně zapojený mozek? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317 – 26. [PubMed]
69. Oja SS, JanakyR, Varga V, et al. Modulace funkcí glutamátového receptoru glutathionem. Neurochem Int. 2000; 37: 299 – 306. [PubMed]
70. Carlsson A. Neurochemické obvody schizofrenie. Farmakopsychiatrie. 2006; 39 (Suppl 1): S10 – 4. [PubMed]
71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI a kol. Role glutathionu v patofyziologii bipolární poruchy a schizofrenie? Zvířecí modely a význam pro klinickou praxi. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965 – 76. [PubMed]
72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, et al. Snížené hladiny glutathionu a antioxidační enzymatické aktivity u neléčených a léčených schizofrenických pacientů. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 1178 – 83. [PubMed]
73. Pazvantoglu O, Selek S, Dobře IT, et al. Oxidační mechanismy u schizofrenie a jejich vztah k subtypu nemoci a profilu symptomů. Psychiatrická klinika Neurosci. 2009; 63: 693 – 700. [PubMed]
74. Ng F, Berk M, Dean O, et al. Oxidační stres u psychiatrických poruch: důkazní báze a terapeutické důsledky. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851 – 76. [PubMed]
75. Carter CJ. Geny citlivosti na schizofrenii se sbíhají na vzájemně propojených drahách souvisejících s glutamatergickým přenosem a dlouhodobým potenciací, oxidačním stresem a životaschopností oligodendrocytů. Schizophr Res. 2006; 86: 1 – 14. [PubMed]
76. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kvalitativní metody v raných fázích lékových studií: data a metody ze studie s N-acetylcysteinem u schizofrenie. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; [EPUB před tiskem]
77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, et al. Oxidační stresové markery u bipolární poruchy: metaanalýza. J ovlivňuje disord. 2008; 111: 135 – 44. [PubMed]
78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrosinový a glutathionový antioxidační systém u pacientů v časných a pozdních stádiích bipolární poruchy. J Psychiatry Neurosci. 2009; 34: 263 – 71. [PMC bezplatný článek][PubMed]
79. Palmer LA, doktor A, Chhabra P, et al. S-nitrosothioly signalizují cévní patologii napodobující hypoxii. J Clin Invest. 2007; 117: 2592 – 601. [PMC bezplatný článek][PubMed]
80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Usnadňovací účinek N-acetylcysteinu na antikonvulzivní účinek valproátu sodného u myší. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521 – 2. [PubMed]
81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus po masivním intravenózním předávkování N-acetylcysteinem, které vede k intrakraniální hypertenzi a smrti. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401 – 6. [PubMed]
82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, et al. Funkce potlačeného cystin-glutamátového anitranového činidla v jádru accumbens podporuje vyhledávání kokainem indukovaných drog. Neurovědy. 2008; 155: 530 – 7. [PMC bezplatný článek][PubMed]
83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Blokování kokainem navozené N-acetylcysteinem indukované blokády. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349 – 51. [PubMed]
84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-acetylcystein obrací metaplasticitu indukovanou kokainem. Nat Neurosci. 2009; 12: 182 – 9. [PMC bezplatný článek][PubMed]
85. Bian Q, Kato T, Monji A, a kol. Vliv atypických antipsychotik, perospironu, ziprasidonu a quetiapinu na mikrogliální aktivaci indukovanou interferonem-gama. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 42 – 8. [PubMed]
86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, et al. Exprese mozkové neurotropní faktorové mRNA v hippocampu potkanů po léčbě antipsychotiky. J Neurosci Res. 2003; 71: 127 – 31. [PubMed]
87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, et al. Dlouhodobá antipsychotická léčba a křížové studie u potkanů: rozdílné účinky typických a atypických látek na expresi antioxidačních enzymů a peroxidaci lipidů v mozku potkanů. J Psychiatr Res. 2007; 41: 372 – 86. [PubMed]
;
