BEMÆRKNINGER: Første undersøgelse for at vise, at narkotikabrug forårsager et fald i dopamin (D2) receptorer. Vigtigt, fordi misbrugere har et lavt antal af sådanne receptorer, hvilket kan bidrage til afhængighed. Viser også, at receptorer kan hoppe tilbage, men satsen er meget klar og ikke relateret til baseline D2 receptorer.
Kokainmisbrug og receptormængder: PET Imaging bekræfter Link
Juli 14 2006
Ved hjælp af positronemissionstomografi (PET) har forskere etableret en fast forbindelse mellem en bestemt hjernekemiegenskab og en persons tendens til at misbruge kokain og muligvis blive afhængige og foreslå mulige behandlingsmuligheder.
Forskningen hos dyr viser en signifikant sammenhæng mellem antallet af receptorer i en del af hjernen for neurotransmitteren dopamin - målt inden brugen af kokain begynder - og den hastighed, hvormed dyret senere selv indgiver lægemidlet. Forskningen blev udført i rhesusaber, der betragtes som en fremragende model for menneskelige stofbrugere.
Generelt, jo lavere er det indledende antal dopaminreceptorer, desto højere er antallet af kokainbrug, fandt forskerne. Forskningen blev ledet af Michael A. Nader, Ph.D., professor i fysiologi og farmakologi ved Wake Forest University School of Medicine.
Det var allerede kendt, at kokainmisbrugere havde lavere niveauer af en bestemt dopaminreceptor kendt som D2, både hos mennesker og dyr, sammenlignet med ikke-brugere. Men det vidste ikke, om det var et allerede eksisterende træk, som udsatte personer for kokainmisbrug eller var et resultat af kokainbrug.
"De nuværende fund i aber antyder, at begge faktorer sandsynligvis vil være sande,"
Nader og kolleger skriver i en undersøgelse, der blev offentliggjort online denne uge i tidsskriftet Nature Neuroscience. "De nuværende fund tyder også på, at mere sårbare individer er endnu mere tilbøjelige til at fortsætte med at bruge kokain på grund af de kokaininducerede reduktioner i D2-receptorniveauer."
Dette var den første undersøgelse nogensinde at måle D2-niveauet af dyrearter, der aldrig havde brugt kokain og sammenligne disse niveauer med ændringer i D2-receptorer, efter at dyrene begyndte at bruge. Denne form for sammenligning er ikke mulig med mennesker, og i tidligere abeforskning blev hjernekemien hos dyr eksponeret for kokain kun sammenlignet med ikke-brugende "kontroller".
Forskningen viste også at man begyndte at bruge kokain forårsagede, at D2-niveauerne faldt betydeligt, og at det fortsat anvendte lægemidlet holdt D2-niveauerne langt under basislinjen.
"Samlet set giver disse fund utvetydige beviser for en rolle [dopamin] D2-receptorer i kokainmisbrug og antyder, at behandlinger, der sigter mod at øge niveauerne af D2-receptorer, kan have et løfte om at lindre lægemiddeltilsætning," skriver forskerne.
Undersøgelsen foreslog, at forøgelse af D2-receptorer kunne udføres "farmakologisk" eller ved at forbedre miljømæssige faktorer, såsom reduktion af stress. Men, bemærker undersøgelsen, "der er i øjeblikket ingen klinisk effektive terapier for kokainafhængighed, og en forståelse af de biologiske og miljømæglere, der er sårbare over for kokainmisbrug, er fortsat vanskelig."
Dopamin bevæger sig, ligesom andre neurotransmittere, mellem nerveceller i hjernen for at formidle visse “budskaber”. Det frigives af en nervecelle og optages af receptorer på den næste nervecelle, hvoraf nogle er D2. Ubrugt dopamin opsamles i ”transportører”, der returnerer det til den afsendende celle.
Kokain fungerer ved at komme ind i transportøren, blokere "genoptagelse" af dopamin og efterlade mere af det i rummet mellem cellerne. Det antages, at denne overbelastning af dopamin giver brugeren kokainen ”høj”.
Men denne dopaminoverbelastning overvælder også D2-receptorer på de modtagende celler, og disse celler reagerer til sidst ved at reducere antallet af D2-receptorer. Narkotikaforskere antager, at det er denne ændring, der skaber et ønske om kokain: når receptorniveauet falder, er der brug for mere dopamin, for at brugeren selv føler sig ”normal”.
Ligesom kokainbrug kan stress også øge dopaminniveauerne og tilsyneladende medføre en reduktion i D2-receptorer. Tidligere forskning fra Naders team hos Wake Forest viste en sammenhæng mellem stress og en tendens til at misbruge kokain.
Den nuværende undersøgelse observerede også forskelle i den tid det tog for D2 receptorer at vende tilbage til normale niveauer, når kokainbrug sluttede. Apene, der kun blev brugt i en uge, havde kun en 15-procentreduktion i D2-receptorer og genoprettes fuldstændigt inden for tre uger.
Men aber, der brugte i et år, gennemsnitede en reduktion af 21-procent i D2-receptorer. Tre af disse aber blev inddrevet inden for tre måneder, men to af disse aber havde stadig ikke vendt tilbage til deres baseline D2 niveauer efter et års afholdenhed.
Manglende genopretning var ikke relateret til indledende baseline D2-niveauer. Undersøgelsen antyder, at "andre faktorer, måske involverende andre neurotransmitter-systemer, medierer genopretningen af D2-receptorfunktionen."
STUDIEN: PET-billeddannelse af dopamin D2 receptorer under kronisk kokain selvadministration hos aber.
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL,
Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH.
Nat Neurosci. 2006 Aug; 9 (8): 1050-6. Epub 2006 Jul 9.
Institut for Fysiologi og Farmakologi, Wake Forest University School of Medicine, Medicinsk
Center Boulevard, Winston-Salem, North Carolina 27157, USA. [e-mail beskyttet]
Dopaminneurotransmission er forbundet med høj følsomhed overfor kokainmisbrug. Positron emission tomografi blev anvendt i 12 rhesus macaques for at afgøre om tilgængeligheden af dopamin D2 receptor var forbundet med cocainforstærkningshastigheden og at undersøge ændringer i hjernedopaminerg funktion under vedligeholdelse af og afholdenhed fra kokain. Baseline D2-receptortilgængelighed var negativt korreleret med cocaine-selvadministration. D2-receptorernes tilgængelighed faldt med 15-20% inden for 1-ugen med initiering af selvadministration og forblev reduceret med ca. 20% i 1-årets eksponering. Langsigtede reduktioner i D2-receptortilgængelighed blev observeret, med fald, der var vedvarende i op til 1 års afholdenhed hos nogle aber. Disse data viser, at der er risiko for, at man selv administrerer kokain baseret på D2-receptortilgængelighed, og viser, at hjerne dopaminsystemet reagerer hurtigt efter kokaineksponering. Individuelle forskelle i genopretningshastigheden af D2-receptorfunktionen under abstinens blev noteret.
;