Kommentarer: Nora Volkow er leder af NIDA. Dette dækker rollen af dopamin (D2) receptorer og desensibilisering i afhængighed.
Volkow kan have afdækket svar til Addiction Giddle
Psykiatriske Nyheder Juni 4, 2004
Volumen 39 Nummer 11 Side 32
Jim Rosack
Vanedannende lidelser kan være et ”skift i målestokken”, hvor normale stimuli ikke længere anerkendes som fremtrædende, men virkningerne af misbrugsmedicin på hjernens dopaminsystem er meget fremtrædende, mener NIDAs direktør.
Nora Volkow, MD, har undersøgt den menneskelige hjernes reaktion på vanedannende stoffer i næsten 25 år. Nu, efter alle disse års kliniske observation og forskning, bruger hun sin stilling som direktør for National Institute on Drug Abuse (NIDA) til at finde svaret på et grundlæggende spørgsmål: hvorfor bliver den menneskelige hjerne afhængig?
Faktisk, efter et kvart århundrede, der overvejer det vildledende simple spørgsmål, mener Volkow, at hun bruger sin egen forskning og andre afhængighedsforskere, mener nu, at feltet er godt på vej til et svar.
Under hendes ledelse er NIDA-finansierede forskere i stræben efter svaret. Sidste måned delte Volkow sine tanker med en overløbsmængde under en fremtrædende psykiaterforedrag på APAs årsmøde i New York City.
En omfattende undersøgelse har vist, at alle stoffer til afhængighed øger dopaminaktiviteten i den menneskelige hjernes limbiske system. Men Volkow understregede, “mens denne stigning i dopamin er afgørende for at skabe afhængighed, forklarer det faktisk ikke afhængighed. Hvis du giver et misbrugsmiddel til nogen, stiger deres dopaminniveau. Alligevel bliver flertallet ikke afhængigt. ”
I løbet af det sidste årti har hjerneafbildningsundersøgelser vist, at stigningen i dopamin i forbindelse med misbrugsmisbrug er mindre hos dem, der er afhængige end hos dem, der ikke er afhængige. Men i de sårbare over for afhængighed fører denne forholdsvis mindre stigning i dopaminniveauer til et subjektivt intensivt ønske om at søge misbrugsmedicin igen og igen.
Spiller dopamin en rolle i denne overgang? ” Spurgte Volkow. ”Hvad fører faktisk til tvangen til at tage misbruget? Hvad brænder misbrugerens tab af kontrol? ”
Imaging fyldes i nogle emner
Fremskridt inden for hjernebilledteknikker har gjort det muligt for forskere at bruge forskellige biokemiske markører til at se på komponenterne i dopaminsystemet - dopamintransportøren og dopaminreceptorerne (mindst fire forskellige undertyper af dopaminreceptorer er blevet identificeret til dato). Derudover er forskere nu i stand til at se ændringer i hjernens stofskifte over tid ved hjælp af biokemiske markører til glukose for at se, hvordan misbrugsmedicin påvirker dette stofskifte.
Disse fremskridt har gjort det muligt for os at se på de forskellige misbrugsmidler og hvilke specifikke virkninger og ændringer [i dopaminsystemet] der er forbundet med hver af dem, ”forklarede Volkow. "Det, vi har brug for at vide, er, hvilke effekter og ændringer der er fælles for alle misbrugsmedicin."
”Det blev tidligt tydeligt, at nogle misbrugsmidler syntes at påvirke dopamintransportøren, mens andre ikke gjorde det. Forskning fokuserede derefter på dopaminreceptorer og stofskifte for at finde almindelige effekter, forklarede Volkow. En af hendes undersøgelser i 1980'erne viste konsekvente fald i dopaminreceptorkoncentrationen, især i det ventrale striatum, hos patienter, der var afhængige af kokain sammenlignet med kontrolpersoner. Volkow var fascineret af at finde ud af, at disse fald var langvarige, langt ud over løsningen af akut tilbagetrækning fra kokainen.
”Reduktionen i dopamin type 2-receptorer er ikke specifik for kokainafhængighed alene,” fortsatte Volkow. Andre undersøgelser fandt lignende resultater hos patienter, der var afhængige af alkohol, heroin og methamfetamin.
"Så hvad betyder det, denne almindelige reduktion i D2-receptorer i afhængighed?" Spurgte Volkow.
Nulstilling af Salience Meter
”Jeg starter altid med de enklere svar, og hvis de ikke fungerer, tillader jeg min hjerne at blive kronglet,” bemærkede Volkow til publikums glæde.
Dopamin-systemet, som hun sagde, reagerer på fremtrædende stimuli til noget, der er enten behageligt, vigtigt eller værd at være opmærksom på. Andre ting kan også være fremtrædende, såsom nye eller uventede stimuli eller aversive stimuli, når de truer i naturen.
”Så dopamin siger virkelig:” Se, vær opmærksom på dette - det er vigtigt, ”sagde Volkow. "Dopamin signalerer opmærksomhed."
Men fortsatte hun, dopamin forbliver generelt inden for synapsen i kun kort tid - mindre end 50 mikrosekunder - inden det genbruges af dopamintransportøren. Så under normale omstændigheder, bør dopaminreceptorer være rigelige og følsomme, hvis de vil være opmærksomme på en kort burst af dopamin, der er beregnet til at bære budskabet "Vær opmærksom!"
Med faldet i D2 receptorer associeret med afhængighed har individet en nedsat følsomhed for fremtrædende stimuli, der virker som naturlige forstærkere for adfærd.
”De fleste misbrugsmedicin, dog,” sagde Volkow, “blokerer dopamintransportøren i hjernens belønningskredsløb, så neurotransmitteren kan forblive i synapsen i en sammenlignende evighed. Dette resulterer i en stor og varig belønning, selvom personen har reduceret antallet af receptorer.
”Over tid lærer misbrugere, at naturlige stimuli ikke længere er fremtrædende,” understregede Volkow. ”Men misbruget er det.”
Så hun spurgte: "Hvordan ved vi, hvilken kylling der er, og hvilken der er ægget?" Fører den fortsatte brug af et misbrugsmiddel til fald i D2-receptorer, eller fører et medfødt lavere antal receptorer til afhængighed?
Forskning omhandler nu det spørgsmål, bekræftede Volkow. Og det ser ud til, at sidstnævnte kan være svaret. I ikke-adskilte personer, der ikke har været udsat for misbrugsmisbrug, er der et bredt varierende udvalg af D2-receptorkoncentrationer. Nogle normale kontrolpersoner har D2-niveauer så lave som nogle kokainafhængige emner.
I en undersøgelse sagde Volkow, at forskere gav intravenøst methylphenidat til ikke-afhængige personer og bad dem om at vurdere, hvordan stoffet fik dem til at føle.
"Dem med høje niveauer af D2-receptorer sagde, at det var forfærdeligt, og dem med lavere niveauer af D2-receptorer var mere tilbøjelige til at sige, at det fik dem til at føle sig godt," rapporterede Volkow.
”Nu,” fortsatte hun, “dette betyder ikke nødvendigvis, at de personer med lave niveauer af D2-receptorer er sårbare over for afhængighed. Men det kan betyde, at personer, der har høje niveauer af D2-receptorer, ender med at få for intens respons på den store stigning i dopamin, der ses i misbrugsmedicin. Oplevelsen er i sagens natur aversiv og potentielt beskytter dem mod afhængighed. ”
I teorien foreslog hun, at hvis forskere i afhængighedsbehandling kunne finde en måde at forårsage en stigning i D2-receptorer i hjernen, "vil du muligvis kunne transformere de personer med lavere D2-niveauer og skabe aversiv adfærd som reaktion på misbrugsmedicin."
Nylige fund fra en af Volkows postdoktorale stipendiater viste, at det er muligt hos mus at indføre et adenovirus i hjernen med genet til D2-receptorproduktion, hvilket forårsager en stigning i D2-receptorkoncentration. Som svar reducerer musene deres selvkontrollerede indtag af alkohol tilsvarende. Andre forskere replikerede for nylig også resultaterne med kokain.
”Men” advarede Volkow, “du har brug for mere end bare et lavt niveau af D2-receptorer.” Billeddannelsesundersøgelser af glukosemetabolisme har vist, at stofskiftet falder markant i orbital frontal cortex (OFC) og cingulate gyrus (CG) som reaktion på kokain, alkohol, methamfetamin og marihuana hos de afhængige sammenlignet med kontrolpersoner. Og tilføjede hun, dette fald i stofskifte er stærkt korreleret med nedsatte niveauer af D2-receptorer.
Volkow postulerede, at dysfunktion i OFC og CG “får individer til ikke længere at være i stand til at bedømme lægemidlets opmærksomhed - de tager misbrugermedicinen tvangsmæssigt, men det giver dem ikke glæde og har i de fleste tilfælde negative konsekvenser. ” Alligevel kan de ikke stoppe med at bruge stoffet.
Andre undersøgelser viser, at hæmmende kontrol; belønning, motivation og kørsel; og læring og hukommelseskredsløb er alle unormale hos personer med en vanedannende lidelse, bemærkede hun. Som følge heraf kræver behandling af afhængighed en integreret system-tilgang.
”Ingen vælger at blive afhængige,” konkluderede Volkow. "De er simpelthen ikke i stand til at vælge ikke at være afhængige."
;
