Anmeldelse. Central kontrol med penile erektion: En gentagelse af oxytocins rolle og dets interaktion med dopamin og glutaminsyre hos hanrotter (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

ABSTRAKT

Oxytocin er en potent inducer af penile erektion, når den injiceres i centralnervesystemet. Hos hanrotter er det mest følsomme hjerneområde for den pro-erektile virkning af oxytocin den paraventrikulære kerne af hypothalamus. Denne kerne og omgivende områder indeholder cellelegemet af alle oxytocinergiske neuroner, der projicerer til ekstrahypothalamiske hjerneområder og rygmarven. Denne undersøgelse viser, at oxytocin inducerer penile erektion også ved injektion på nogle af disse områder (fx ventral tegmental område, hippocampus ventral subikulum, posterisk cortical kerne i amygdala og thoracel-lumbal rygmarv). Mikroinjektionsstudier kombineret med intra-cerebral mikrodialyse og dobbelt immunofluorescensundersøgelser tyder på, at oxytocin i disse områder aktiverer mesolimbiske dopaminerge neuroner direkte eller indirekte (hovedsageligt gennem glutaminsyre). Dopamin frigivet i nucleus accumbens aktiverer igen neurale veje, der fører til aktiveringen af ​​incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner i den paraventrikulære kerne. Dette aktiverer ikke kun oxytocinergiske neuroner, der projiserer til rygmarven og formidler penile erektion, men også dem, der projicerer til ovenstående ekstrahypothalamiske områder, som direkte eller indirekte modulerer (gennem glutaminsyre) aktiviteten af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner, der styrer motivation og belønning. Sammen kan disse neurale veje udgøre et komplekst hypotetisk kredsløb, der ikke blot spiller en rolle i forbrugsfasen af ​​seksuel aktivitet (erektil funktion og copulation), men også i de motiverende og givende aspekter af den forudgående fase af seksuel adfærd.

1.Introduction

Penil erektion er en mandlig seksuel reaktion, der spiller en nøglerolle i reproduktion af pattedyr, herunder mennesker, og det kan også ses i sammenhænge, ​​der er forskellige fra de strenge relaterede til reproduktion. Afhængigt af den sammenhæng, hvor penile erektion opstår, deltager forskellige centrale og perifere neurale og / eller humorale mekanismer i dens regulering (se Meisel and Sachs, 1994, Argiolas and Melis, 1995, 2004, 2005, Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000; Giuliano og Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis og Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Blandt centrale neurotransmittere og neuropeptider, der styrer penile erektion, er de mest kendte dopamin, serotonin, excitatoriske aminosyrer, nitrogenoxid, adrenocorticotropin, oxytocin og opioidpeptider. De kan lette eller hæmme penile erektion ved at virke i flere hjerneområder, dvs. det mediale preoptiske område, hypothalamusens paraventrikulære kerne, det ventrale tegmentale område, hippocampuset, amygdalaen, stridterminalens sengekerner, nucleus accumbens, medulla oblongata og rygmarv (Tabel 1) (se Meisel og Sachs, 1994, Witt og Insel, 1994, Stancampiano et al., 1994; Argiolas og Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Giuliano og Rampin, 2000, McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002; Coolen et al., 2004).

Oxytocin, det neurohypophyseale peptid, der er velkendt for sin hormonelle rolle ved laktation og fødsel, er til stede hos kvinder og mænd, ikke kun i neuroner med cellekroppe placeret i de paraventrikulære og supraoptiske kerner af hypothalamus, der projiserer til neurohypofysen, men også i neuroner, der projicerer fra den paraventrikulære kerne og de omgivende strukturer til ekstrahypotalamiske hjerneområder (dvs. septumet, det ventrale tegmentale område, hippocampus, amygdala, medulla oblongata og rygmarv). Disse neuroner antages at være involveret i talrige centrale funktioner, såsom hukommelse, læring, tilknyttede og socio-seksuelle adfærd, herunder penile erektion og copulatorisk adfærd (se Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas og Gessa, 1991; Pedersen et al. , 1992; Carter, 1992; Wagner og Clemens, 1993; Ivell og Russel, 1995; Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). I virkeligheden letter oxytocin erektil funktion og mandlig seksuel adfærd hos mus, rotter, kaniner og aber (se Argiolas og Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et al., 1992; Argiolas og Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999). Dette kan også forekomme hos mennesker, da plasmaoxytocin øges ved seksuel stimuli, især ved ejakulation (Carmichael et al., 1987, Murphy et al., 1987) og ved manipulation af bryst og genitalier, som normalt opstår under seksuel samleje (Tindall, 1974).

En faciliterende virkning af oxytocin på mandlig seksuel adfærd blev først demonstreret ved intravenøs oxytocins evne til at nedsætte latensen til den første ejakulation og forringe seksuel udmattelse af hanekaniner parret med receptive kvinder (Melin og Kihlstrom, 1963). Imidlertid blev seksytiske virkninger af oxytocin kun endeligt anerkendt i firserne. Oxytocin givet centralt i nanogrammængder blev da fundet i stand til at inducere penile erektion (Argiolas et al., 1985, 1986) og forbedre copulatorisk adfærd (Arletti et al., 1985) hos hanrotter og forøge lordose hos hunrotter (Arletti og Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986) tilsyneladende ved at virke på oxytocinergreceptorer af livmodertype (se Argiolas og Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis og Argiolas, 2003; og henvisninger deri). Oxytocin forbedrer seksuel adfærd ikke kun hos sexuelt kraftige hanrotter (Arletti et al., 1985), men også hos alderen hanrotter (Arletti et al., 1990) og i dominerende, men ikke underordnede, mandlige egernæsler (Winslow og Insel , 1991).

Oxytocins pro-erektile virkning er testosteronafhængig, da den afskaffes ved hypofysektomi og kastration og genoprettes ved supplementation med testosteron eller dets metabolitter, estradiol og 5_-dihydro-testosteron givet sammen (Melis et al., 1994a). Det mest følsomme hjerneområde for induktion af penile erektion ved oxytocin er hypothalamusens paraventrikulære kerne (Melis et al., 1986), hvorfra alle ekstra hypothalamiske oxytocinergiske fremspring stammer fra (se ovenfor). Her viste sig oxytocin at kunne inducere penile erektion (og gabende) ved injektion i doser så lave som 3 pmol (se afsnit 2.1 nedenfor). Oxytocin-induceret penile erektion, også når den injiceres bilateralt i CA1-feltet i hippocampus, men ikke i dorsal subikulumet (se afsnit 2.3 nedenfor), lateral septum, kaudatkernen, det mediale preoptiske område, den ventromediale kerne af hypothalamus og supraoptisk kerne (Melis et al., 1986). Hvad angår den mekanisme, hvormed oxytocin virker i den paraventrikulære kerne for at inducere dette seksuelle respons, tyder mange undersøgelser på, at oxytocin aktiverer sine egne neuroner. I overensstemmelse med denne hypotese øger seksuel interaktion FOS, genproduktet af det umiddelbare, tidlige gen c-fos i paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, der rager mod rygmarven, der er involveret i kontrol af penile erektion (se Witt og Insel, 1994 og referencer deri) og seksuel impotens (f.eks. manglende evne til en voksen hanrot til at copulere med en ovariektomiseret østrogen-progesteronpræmeret modtagelig kvinde) er blevet associeret i hanrotten med lave niveauer af oxytocin mRNA i hypothalamus paraventrikulære kerne (Arletti et al., 1997).

Hvorvidt oxytocin påvirker den forudgående fase eller den forbrugsfase af seksuel adfærd er uklar i øjeblikket. Da oxytocin inducerer penile erektion, og oxytocins hovedvirkning på copulatorisk adfærd er et fald i det post-ejakulatoriske interval hos hanrotter (Arletti et al., 1985), er det rimeligt at antage, at peptidet forbedrer seksuel ydeevne. Imidlertid øger oxytocin også socio-seksuel interaktion (se Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell and Russel, 1995), og oxytocinreceptorantagonister forhindrer ikke-kontakt-erektioner (Melis et al., 1999a) betragtes som et indeks for seksuel ophidselse (se Sachs, 1997, 2000, 2007, Melis et al., 1998, 1999b og referencer deri), kan en oxytocins mulige rolle i seksuel oprykning og seksuel motivation ikke udelukkes.

Denne gennemgang opsummerer offentliggjorte og upubliserede resultater af nyere undersøgelser, som viser det oxytocin inducerer penil erektion ikke kun når den injiceres i hypothalamus paraventrikulære kerne, men også i andre ekstrahypothalamiske hjerneområder, såsom det ventrale tegmentale område (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), than ventral subikulum af hippocampus og amygdala's bageste kerne (Melis et al., 2009b, 2010), som er vigtige bestanddele i det limbiske system og antages at spille en nøglerolle i motivations- og belønningsprocesser. Disse undersøgelser viser, at oxytocin deltager i neurale kredsløb, som omfatter andre neurotransmittere, såsom dopamin og glutaminsyre, og andre hjernegrupper bortset fra den paraventrikulære kerne, fx det ventrale tegmentale område, nucleus accumbens, hippocampus og områder, der endnu ikke er identificeret. Disse kredsløb vil sandsynligvis formidle en interaktion mellem det mesolimbiske og det incerto-hypotalamiske dopaminerge system og spille en rolle ikke kun i den forbrugsfase af mandlig seksuel adfærd (fx penile erektion og copulation), men også i seksuel motivation og seksuel ophidselse, og derved tilvejebringe et neuralt substrat til at forklare de motiverende og givende egenskaber ved seksuel aktivitet.

2. Oxytocin påvirker penile erektion ved at virke i forskellige hjerneområder

2.1. Den hypotalamus paraventrikulære kerne

Som omtalt ovenfor blev den paraventrikulære kerne af hypothalamus hurtigt identificeret som hjerneområdet mest følsomt for den pro-erektile virkning af oxytocin. Når der injiceres ensidigt i denne kerne, blev oxytocin fundet aktiv ved doser så lave som 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Struktur-aktivitet-forholdsundersøgelser viste, at oxytocininduceret penile erektion blev medieret af uterinetype oxytocinreceptorer koblet til en Ca2 + -strøm ind i cellekropperne af oxytocinergiske neuroner, der projicerer til ekstrahypothalamiske hjerneområder og aktiveringen af ​​nitrogenoxid-syntase. Nitrogenoxid i sin tur ved at virke som en intracellulær messenger med en endnu ukendt mekanisme (der ikke involverer guanylatcyklase) fører til aktivering af oxytocinergiske neuroner, der rager frem til rygmarv og ekstrahypothalamiske hjerneområder, hvilket inducerer penile erektion (figur 1) (se nedenfor og Argiolas og Melis, 1995, 2004, 2005 og referencer deri). Oxyytocins evne til at aktivere sine egne neuroner

Fig. 1. (MISSING) Skematisk repræsentation af oxytocinergiske neuroner, der stammer fra hypothalamusens paraventrikulære kerne og projekterer til ekstrahypothalamiske hjerneområder, såsom rygmarven, VTA, hippocampus, amygdala osv. Aktivering af disse neuroner ved dopamin, excitatoriske aminosyrer, selve oxytocin, hexarelin-analoge peptider og VGF-afledte peptider fører til penil erektion, der kan reduceres og / eller afskaffes ved stimulering af GABAergic, opioid- og cannabinoid CB1-receptorer. Aktivering af oxytocinergiske neuroner er sekundær til aktiveringen af ​​nitrogenoxid-syntase til stede i disse neuroner. Faktisk endogent nitrogenoxid dannet ved stimulering af dopamin, excitatoriske aminosyre eller oxytocinreceptorer eller eksogent nitrogenoxid som det, som er afledt af nitrogenoxiddonorer, der er givet direkte i den paraventrikulære kerne, aktiverer oxytocinergiske neuroner ved en endnu uidentificeret mekanisme, tilsyneladende ikke relateret til stimulering af guanylatcyklase. Dette forårsager igen frigivelse af oxytocin i rygmarven og i ekstrahypothalamiske hjerneområder. Nogle detaljer om de mekanismer, hvormed oxytocin inducerer penile erektion, når de frigives på disse områder, fx VTA, ventral subikulum og amygdala, beskrives i de respektive hjerneområdesafsnit. Her virker oxytocin på sine egne receptorer og øger NO produktion, hvilket fører til penile erektion som findes i PVN. I modsætning til PVN aktiverer imidlertid i caudal VTA NO guanylatcyklase. Dette medfører en stigning i cGMP koncentration, der fører til aktivering af mesolimbiske dopaminerge neuroner og til penile erektion. I VS NO aktiveres glutamatergiske neuroner, der projicerer til ekstrahippocampale områder, herunder VTA. Glutaminsyre i VTA aktiverer igen mesolimbiske dopaminerge neuroner som fundet med oxytocin. Mekanismer svarende til dem, der er beskrevet ovenfor, vil sandsynligvis også fungere, når penile erektion forekommer i fysiologiske kontekster, nemlig som når hanrotter placeres i nærvær af en utilgængelig modtagelig kvinde (fx ikke-kontakt-erektioner) eller under kopiering.

i den paraventrikulære kerne blev understøttet af studier, der viste at: (1) oxytocinreceptorer er til stede i denne hypotalamukernen (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier og Stoeckel, 1995); (2) oxytocin letter sin egen frigivelse in vitro og in vivo (Freund-Mercier og Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); og (3) oxytocin exciterer sine egne neuroner ved at virke i den paraventrikulære kerne (Yamashita et al., 1987). Desuden er oxytocinergiske synapser, der rammer cellerne af magnocellulære oxytocinergiske neuroner, også blevet identificeret i hypothalamusens paraventrikulære og supraoptiske kerne. (Theodosis, 1985). Endelig eliminerer ødelæggelsen af ​​centrale oxytocinergiske neuroner ved elektrolytiske eller kemiske excitotoksiske læsioner af den paraventrikulære kerne, som fuldstændigt udtømmer oxytocinindholdet over centralnervesystemet og rygmarven, ikke blot afskaffer den pro-erektile virkning af oxytocin, men nedsætter også lægemiddelinduceret penile erektion og ikke-kontakt-erektioner (se nedenfor og Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 og referencer deri). Resultater svarende til dem, der er fundet med læsioner af den paraventrikulære kerne, findes med kraftige og selektive oxytocinreceptorantagonister. Faktisk forhindrede disse forbindelser injiceret i den paraventrikulære kerne i nanogrammængder fuldstændig oxytocininduceret penile erektion, men forhindrede ikke kun penile erektioner induceret af oxytocin selv, men også lægemiddelinduceret penile erektion (se afsnittet 3 nedenfor) og Argiolas og Melis, 1995, 2004, 2005 og referencer deri) og ikke-kontakt-erektioner (Melis et al., 1999a) og var desuden yderst effektive til svækkelse af copulatorisk opførsel af sexuelt kraftige hanrotter (Argiolas et al., 1988). Endvidere øger seksuel interaktion FOS, genproduktet af det umiddelbare tidlige gen c-fos i paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, der rager frem mod rygmarven, der er involveret i kontrol af penile erektion (se Witt og Insel, 1994 og referencer deri). Endelig seksuel impotens (fx manglende evne til en voksen hanrot til at kopulere med en østrogen-progesteron-præpareret modtagelig kvinde) hsom også blevet associeret i hanrotten med lave niveauer af oxytocin mRNA og af nitrogenoxidsyntase i hypothalamusens paraventrikulære kerne (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (for en omfattende gennemgang af disse undersøgelser se Argiolas, 1999; Argiolas og Melis, 2004, 2005).

2.2. Det ventrale tegmentale område

Det ventrale tegmentale område blev først opdaget som et hjernested, hvor oxytocin inducerer penile erektion. Dette område indeholder oxytocinergiske nerveender, der stammer fra paraventrikulære kerner og oxytocinreceptorer (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Mere præcist blev oxytocin fundet i stand tilnukleare penile erektion, når de injiceres ensidigt i kaudalen, men ikke i det rostral ventrale tegmentale område på en dosisafhængig måde (Melis et al., 2007). De aktive doser var højere end dem, der kræves, når de injiceres i den paraventrikulære kerne og ligner de inducerende penile erektion, når de injiceres i hippocampus ventral subikulum eller ind i amygdala's posteromediale cortikale kerne (se nedenfor). Tilsyneladende medieres den pro-erektile virkning ved aktiveringen af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner, der projiserer til kernen af ​​accumulationerne, hvilket igen aktiverer endnu ukendte neurale veje, der projiserer til de incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner, der rammer paraventrikulære oxytocinergiske neuroner medierende penile erektion (Melis et al., 2007, 2009a).

Hvad angår den mekanisme, hvormed oxytocin aktiverer dopaminerg neurotransmission i det ventrale tegmentale område, tyder de foreliggende data på, at oxytocin stimulerer oxytocinergreceptorer placeret i cellekropperne af mesolimbiske dopaminerge neuroner. Dette øger Ca2 + tilstrømning inde i cellekropperne af dopaminerge neuroner, hvorved der aktiveres nitrogenoxidsyntase (Succu et al., 2008). I modsætning til den paraventrikulære kerne (se afsnittet 3 nedenfor) aktiverer nitrogenoxid i sin tur guanylatcyklase, hvorved koncentrationen af ​​cyklisk GMP øges. I overensstemmelse med denne mekanisme er enten d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, en potent oxytocinantagonist eller S-methylthio-1-citrullin, en potent inhibitor af neuronal nitrogenoxidsyntase, injiceret i kaudal ventral tegmental område før oxytocin, afskaffet penil erektion og stigningen i ekstracellulær dopamin koncentration i shell af nucleus accumbens induceret af oxytocin. Desuden inducerer 8-bromcyclisk GMP, en aktiv phosphodiesterase-resistent cyklisk GMP-analog, penile erektion, når den injiceres i det kaudale ventrale tegmentale område og øger ekstracellulær dopaminkoncentration i skallen af ​​nucleus accumbens som fundet med oxytocin injiceret i det kaudale ventrale tegmentale område (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (se også figur 2).

Altid i overensstemmelse med denne mekanisme reducerer haloperidol, en potent dopamin D2 receptor antagonist, injiceret i shell af nucleus accumbens penile erektion induceret af oxytocin injiceret i det ventrale tegmentale område (Melis et al., 2007). Ovennævnte mekanisme understøttes også af dobbelte immuno-fluorescensundersøgelser, der viser, at oxytocinfibre påvirker cellekropperne af dopaminerge neuroner i det kaudale ventrale tegmentale område, som tidligere var mærket med retrogradsporer Fluorogold injiceret i shell af nucleus accumbens ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Aktiveringen af ​​disse dopaminerge neuroner og dopaminreceptorer i nucleus accumbens fører til gengæld til aktiveringen af ​​neurale veje, der endnu ikke er identificeret, hvilket stimulerer incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner til at frigive dopamin i den paraventrikulære kerne og derved aktivere oxytocinergiske neuroner, der projiserer til rygmarv og formidling af penis erektion (se ovenfor og Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Faktisk øgede oxytocin i det kaudale ventrale tegmentale område ved en dosis, der inducerede penile erektion, øget ekstracellulær dopaminkoncentration i dialysatet opnået ikke kun fra nucleus accumbens, men også fra den paraventrikulære kerne (Succu et al., 2007).

2.3. Hippocampus

CA1-feltet i hippocampus var det andet hjerneområde, der var rigt på oxytocinergiske fibre og receptorer identificeret ved de tidligere undersøgelser, hvor injektionen af ​​oxytocininduceret penile erektion (se Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). I modsætning til den paraventrikulære kerne blev her imidlertid oxytocin fundet kun i stand til at inducere penil erektion kun ved injicering bilateralt og ved højere doser end dem, der blev fundet aktive i den paraventrikulære kerne (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Injektioner af oxytocin i subikulumet blev fundet inaktive i disse tidligere undersøgelser. Nylige og mere omhyggelige mikroinjektionsundersøgelser fører imidlertid til identifikation af a regionen af ​​det ventrale subikulum hvor injektionen af ​​oxytocin var i stand til at inducere penil erektion på en dosisafhængig måde (Melis et al., 2009b). Den pro-erektile virkning af oxytocin injiceret i dette hjerneområde blev observeret ved doser svarende til dem, der var aktive i det ventrale tegmentale område efter unilateral injektion (Melis et al., 2007), som fundet i den paraventrikulære kerne. Tilsyneladende inducerer oxytocin injiceret i det ventrale subikulum penile erektion ved at aktivere oxytocinere receptorer i neuroner indeholdende nitrogenoxidsyntase, hvilket forårsager en stigning i produktion af nitrogenoxid. Nitrogenoxid til gengæld ved at fungere som intercellulær messenger aktiverer glutaminsyre-neurotransmission, hvilket fører til penile erektion, muligvis gennem neurale (glutamatergiske) efferente fremspring fra det ventrale subikulum til ekstrahippocampale hjerneområder, der modulerer aktiviteten af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner (fx det ventrale tegmentale område, den præfrontale cortex, den paraventrikulære kerne) (se nedenfor og Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Denne virkningsmekanisme understøttes af intra-cerebrale mikrodialyseforsøg, der viser, at oxytocin injiceret i ventral subikulum ved doser, der inducerer penile erektion, øger produktion af nitrogenoxid og ekstracellulær glutaminsyre-koncentration i dialysatet fra det ventrale subikulum (Melis et al. , 2010) og ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens (Melis et al., 2007). Disse reaktioner blev ikke blot antagoniseret af oxytocinreceptorantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, men også af neuronal nitrogenoxid-syntaseinhibitor S-methylthio-lcitrullin og ved hjælp af det nitrogenoxiderende hæmoglobin givet ind i det ventrale subikulum få minutter før oxytocin (Melis et al., 2010).

I overensstemmelse med denne virkningsmekanisme inducerer aktivering af glutamatergisk neurotransmission af NMDA injiceret i det ventrale subikulum penile erektion (Melis et al., 2010). Fænotypen af ​​efferente fremspring fra det ventrale subikulum, som bevirker aktiveringen af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner og forøgelsen af ​​ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens, er ukendt i øjeblikket. Da penile erektion induceret af oxytocin injiceret i det ventrale subikulum samtidig optræder for en forøgelse af ekstracellulær glutaminsyre i dialysatet fra det ventrale tegmentale område, men ikke fra nucleus accumbens og antagoniseres af (+) MK-801, en potent ikke-konkurrencedygtig antagonist af excitatoriske aminosyre-receptorer af NMDA-subtypen (Woodruff et al., 1987) injiceret i det ventrale tegmentale område, men ikke i nucleus accumbens (se fig. 2 og Melis et al., 2009b) , Det er sandsynligt, at disse fremskrivninger fører til aktivering af glutamatergisk neurotransmission i det ventrale tegmentale område, som igen aktiverer mesolimbiske dopaminerge neuroner, der projiserer til nucleus accumbens. Hvorvidt den øgede koncentration af glutaminsyre, der findes i det ventrale tegmentale område efter oxytocininjektion i det ventrale subikulum, frigives fra neuroner med oprindelse i subikulumet eller i andre hjerneområder (f.eks. Den præfrontale cortex) er ukendt i øjeblikket. Ikke desto mindre, dette bevirker aktiveringen af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner og en øget frigivelse af dopamin i kernen accumbens. Her fører aktiveringen af ​​dopaminreceptorer til aktivering af incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner, frigivelse af dopamin i den paraventrikulære kerne, hvorved der aktiveres oxytocinergiske neuroner, der rager frem mod rygmarven og formidlende penile erektion (se ovenfor og Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. Amygdalaen

Amygdala er et andet hjerneområde, der er rigt på oxytocinfibre og receptorer (se Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Oxytocin her antages at være involveret i forskellige funktioner, fra anxiolyse, social hukommelse og kognition, socialt forstærket læring, følelsesmæssig empati, følelsesmæssig ansigtsbehandling og frygt hos mennesker for erektil funktion og seksuel adfærd (se Kondo et al., 1998; Dominguez et Xnumx; Ebner et al., 2001; Huber et al., 2005; Domes et al., 2005; Petrovic et al., 2007; Lee et al., 2008; Donaldson og Young, 2009; Hurlemann et al. , 2009). Imidlertid blev evnen af ​​oxytocin til at inducere penile erektion hos hanrotter, når den blev induceret i amygdala's posteromediale kortikale kerne, først opdaget (Melis et al., 2010b). Dette svar fandt sted samtidig med en stigning i ekstracellulær dopaminkoncentration i dialysatet opnået fra shell af nucleus accumbens, som fundet efter oxytocininjektion i det ventrale subikulum (Melis et al., 2009b). Mekanismen, hvorved oxytocin injiceret i amygdalas posteromediale kortikale kerne fremkalder penile erektion, er i øjeblikket ukendt. De tilgængelige data viser, at både penil erektion og stigningen i ekstracellulær dopamin koncentration i dialysatet opnået fra nucleus accumbens medieres ved aktivering af oxytocinergreceptorer, da begge responser blev afskaffet af oxytocinreceptorantagonisten d (CH2009) 2Tyr ( Me) 5-Orn2-vasotocin injiceret i amygdala-kerne få minutter før oxytocin (Melis et al., 8b).

Uanset hvilken mekanisme oxytocin aktiverer i amygdala's posteromediale kortikale kerne afskaffes det seksuelle respons induceret af peptidet ved blokaden af ​​alle dopaminerge receptorer med cis-flupenthixol injiceret i shell af nucleus accumbens og ved blokaden af ​​NMDA-receptorer med ( +) MK-801 injiceret i det ventrale tegmentale område, men ikke i nucleus accumbens, som fundet for penile erektion induceret af oxytocin injiceret i det ventrale subikulum (Melis et al., 2009b). Dette antyder, at oxytocin injiceret i amygdalas posteromediale kerne aktiverer glutaminsyre-neurotransmission i det ventrale tegmentale område. Dette forårsager igen aktivering af mesolimbiske dopaminerge neuroner, hvilket fører til penile erektion. I lyset af undersøgelser, der viser neurale veje, der forbinder denne kerne af amygdala med det ventrale subikulum (Canteras et al., 1995, Fransk og Totterdell, 2003), øger disse fund muligheden for, at der kan forekomme interaktion mellem disse to hjerneområder, selvom direkte Stier fra amygdala enten til nucleus accumbens eller til det ventrale tegmentale område er blevet beskrevet (Kelley og Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Rygmarven

Rygmarven er et andet område i centralnervesystemet, der indeholder oxytocinergiske fibre og receptorer (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), hvor oxytocin inducerer penile erektion (Tang et al., 1998 Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano og Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Som nævnt ovenfor stammer disse oxytocinergiske fibre i hypothalamusens paraventrikulære kerne og bidrager til nedadgående veje, der styrer spinal autonome neuroner medierende penile erektion. Faktisk skaber disse fibre synaptiske kontakter i de dorsale horn preganglioniske sympatiske og parasympatiske cellekolonner i thoraco-lumbal og lumbo-sacralkanalen med spinal neuroner innervating penile cavernous corpora (Marson og McKenna, 1996; Giuliano og Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Disse synaptiske kontakter blev demonstreret ved mærkning af spinale neuroner, der stammer fra penis og nåede rygmarven med specifikke retrograde sporstoffer injiceret i cavernous corpora kombineret med dobbelt immunofluorescens og konfokal lasermikroskopi undersøgelser (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). I overensstemmelse med disse undersøgelser fremkalder intravaskale injektion af kumulative doser af oxytocin ved lumbo-sakralet, men ikke på thoraco-lumbal-niveau, i bedøvede hanrotter stigning i intracavernøst tryk på en dosisafhængig måde. Disse virkninger blev afskaffet ved blokering af oxytocinerg receptor med d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin og ved sektion af bækkenerne (Giuliano og Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Disse resultater viser, at oxytocin, der virker ved den lumbo-sacrale rygmarv, øger intracavernøstryk og foreslår at oxytocin, frigivet under fysiologisk aktivering af den paraventrikulære kerne, er en potent aktivator af spinal pro-erektile neuroner, der rager ud til det kavale corpora. Interessant nok modtager disse pro-erektile spinalneuroner, på hvilke oxytocin virker at udøve sin pro-erektile virkning, også synaptiske kontakter fra serotoninergiske neuroner, der stammer fra kernens paragigantocellularis af retikulær dannelse af medulla oblongata (Marson og McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). Destruktion af disse serotoninere neuroner letter ejakulation og penile reflekser hos hanrotter (Marson og McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Da lægemidler, som stimulerer 5HT2C-receptorer, letter penile erektion, når de gives intracerebroventricularly, men ikke ind i den paraventrikulære kerne, og lægemidler, der blokerer 5HT2C-receptorer, reducerer også dopaminagonist- og oxytocininduceret penile erektion, mens dopaminantagonister ikke reducerer 5HT2C-agonistinduceret penile erektion se Stancampiano et al., 1994 og referencer deri), er det også blevet antydet, at oxytocin letter virkningen af ​​pro-erektile 5HT2C-receptorer i niveauet af den lumbo-sakrale rygmarv (Stancampiano et al., 1994). Alternativt kan oxytocin påvirke aktiviteten af ​​spinale nedadgående serotoninergiske neuroner ved at virke direkte i nuklearparagigantocellularis, hvor disse neuroner stammer fra (se Stancampiano et al., 1994).

3. Interaktioner mellem oxytocin, dopamin og glutaminsyre i centralnervesystemet og penile erektion

Som nævnt i afsnit 1 stammer alle oxytocinergiske neuroner, der er til stede i centralnervesystemet, i de paraventrikulære kerner og omgivende strukturer. Aktiviteten af ​​disse neuroner er under kontrol af forskellige neurotransmittere og / eller neuropeptider. Blandt de mest studerede på paraventrikulært niveau er dopamin, glutaminsyre, gamma-aminosmørsyre (GABA), nitrogenoxid, endocannabinoider, opioidpeptider, væksthormonfrigivende peptider, VGF-relaterede peptider og oxytocin i sig selv. Dopamin, glutaminsyre, væksthormonfrigivende peptider, VGF-afledte peptider og oxytocin er stimulerende, fx hjælper disse forbindelser og deres agonister penile erektion, når de injiceres i den paraventrikulære kerne, mens GABA, opioidpeptider og endocannabinoider er hæmmende, fx disse forbindelser eller deres agonister hæmmer penile erektion (se Meisel og Sachs, 1994, Witt og Insel, 1994; Argiolas og Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano og Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002).

Flere linjer af eksperimentelle beviser tyder på, at disse oxytocinergiske neuroner og de ovennævnte neurotransmittere og neuropeptider er involveret i kontrollen af ​​erektil funktion og seksuel adfærd i forskellige fysiologiske kontekster. Endvidere kan oxytocin frigivet i ekstrahypothalamiske hjerneområder, såsom det ventrale tegmentale område, hippocampus og dets regioner, amygdala og rygmarv påvirke aktiviteten af ​​de neuroner, på hvilke oxytocinergiske synapser rammer. I øjeblikket er de eneste neuroner, der er vigtige for penile erektion, hvorpå oxytocinergiske synapser påvirker, identificeret med sikkerhed, cellemekanismerne af mesolimbiske dopaminerge neuroner i det kaudale ventrale tegmentale område, der rager frem til kernen af ​​nucleus accumbens (Melis et al., 2007 Succu et al., 2008), og de pro-erektile spinalneuroner, der projiserer fra lumbo-sakralkanalen til det cavernøse corpora (se Giuliano og Rampin, 2000, Giuliano et al., 2001) (se også afsnit 2.2 og 2.5) . Selv om oxytocinergiske synapser og receptorer også er identificeret i det ventrale subikulum, er amygdalaen og rygmarven, områder, der er vigtige for penile erektion (se ovenfor), i disse områder den type neurotransmitter / s der er til stede i neuronerne på hvilke oxytocinergiske nerveender rammer, er stadig ukendte.

Dette afsnit af gennemgangen opsummerer kort den seneste litteratur om de mekanismer, der ligger til grund for den pro-erektile virkning af oxytocin injiceret i det kaudale ventrale tegmentale område, hippocampus ventral subikulum og i rygmarven. Der lægges særlig vægt på interaktionen mellem peptidet med dopamin og glutaminsyre på disse områder og på hvilken rolle denne interaktion kan spille i den centrale kontrol med erektilfunktionen. En kort sammenfatning af virkningerne af dopamin og glutaminsyre på oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne, som også spiller en nøglerolle i erektilfunktionen, tilvejebringes først for at gøre læseren opmærksom på den tidlige forskningstilstand på dette område, som Disse undersøgelser er allerede gennemgået i vid udstrækning (se Argiolas og Melis, 1995, 2004, 2005, Melis og Argiolas, 2003). Også i dette tilfælde tages der særlig hensyn til de seneste resultater, hvilket tyder på en vigtig rolle for både dopamin-oxytocin-link og glutaminsyre-oxytocin-forbindelse ikke kun i seksuel præstation (penile erektion og copulation), men også i seksuel ophidselse og seksuel motivation.

3.1. Dopamin-oxytocin interaktion i den paraventrikulære kerne

evne til dopaminagonister til at inducere penile erektion ved at aktivere centrale oxytocinerge neuroner blev antydet umiddelbart efter opdagelsen, at apomorphin inducerer penile erektion, når den injiceres i den paraventrikulære kerne (Melis et al., 1987), når oxytocinreceptorantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin injiceret intracerebroventricularly (icv) blev fundet i stand til at reducere næsten fuldstændig penil erektion induceret ikke kun af oxytocin givet icv, men også af apomorphin givet subkutant (Argiolas et al., 1987b). Disse resultater blev fulgt af andre undersøgelser, der viste lignende resultater, da d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin blev givet icv, og apomorphin blev givet direkte i den paraventrikulære kerne (Melis et al., 1989b), leading for at foreslå, at dopaminagonister inducerer penile erektion ved at aktivere paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, der projiserer til ekstrahypothalamiske hjerneområder og især til rygmarven (se Argiolas og Melis, 1995, 2004, 2005). I overensstemmelse med denne hypotese er der i de bedøvede rotter blevet fundet blokade af lumbo-sacrale oxytocinere receptorer af en non-peptidoxytocinreceptorantagonist, der for nylig er i stand til at afskaffe apomorphininducerede stigninger i intrakarneret tryk induceret af dopaminagonistapomorfinen, hvilket tilvejebringer beviser for en paraventriculo-spinal oxytocinergisk vej involveret i penile erektion (Baskerville et al., 2009).

Undersøgelser rettet mod identifikation af dopaminreceptoren, der er ansvarlig for induktionen af ​​penile erektion, viste, at dopaminreceptoragonister også i den paraventrikulære kerne inducerer penile erektion ved at virke på dopaminreceptorer af D2-familien, som fundet med dopaminreceptoragonister givet systemisk (se Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis og Argiolas, 1995a). Følgelig blev apomorphin, en potent blandet D1 / D2 receptoragonist og quinpirole, en potent selektivD2-receptoragonist, men ikke SKF 38393, en selektiv D1-receptoragonist, injiceret i denne hypotalamuskern, fundet i stand til at inducere penile erektion på en dosisafhængig måde , og det seksuelle respons induceret af disse D2-receptoragonister blev afskaffet af D2-receptorantagonister, såsom haloperidol og l-sulpirid, men ikke af SCH 23390, en selektiv D1-receptorantagonist (Melis et al., 1987). Apomorphins evne til at inducere penile erektion, når det injiceres i den paraventrikulære kerne, blev også bekræftet ved telemetriundersøgelser, der viste, at dopaminagonisten givet i den paraventrikulære kerne er i stand til at øge intrakavernøst tryk i våde hanrotter uden at ændre systemisk blodtryk (Chen et al. , 1999; Giuliano og Allard, 2001), som fundet efter systemisk injektion (Bernabè et al., 1999). Disse undersøgelser også bekræftede en hovedrolle for D2-receptorer, da D1-receptoragonister normalt blev fundet ude af stand til at øge intracavernøst tryk, når de blev injiceret i den paraventrikulære kerne (Chen et al., 1999).

Adskillige linjer af eksperimentelle beviser var så tilgængelige, hvilket tyder på, at paraventrikulære D2-receptorer, hvis stimulering inducerer penil erektion, er placeret på cellegrupperne af oxytocinergiske neuroner. For det første indeholder den paraventrikulære kerne dopaminerge nerve terminaler, der tilhører de såkaldte incertohypothalamiske dopaminerge neuroner. Celleorganerne i disse neuroner er beliggende i A13- og A14-gruppen af Dahlstrom og Fuxe (1964), forstærker og inderverer flere hypotalamiske strukturer, herunder paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, der projiserer til neurohypofysen og / eller til ekstrahypothalamiske hjerneområder (Buijs et al., 1984, Lindvall et al., 1984).

Inddragelsen af ​​disse dopaminerge neuroner på paraventrikulært niveau i kontrollen med penil erektion og copulation understøttes ved mikrodialysestudier, der viser, at koncentrationerne af ekstracellulær dopamin og 3,4-dihydroxyphenyleddikesyre (DOPAC), dets hovedmetabolit, forøges i dialysatet opnået fra den paraventrikulære kerne af seksuelt kraftige hanrotter, der viser ikke-kontakt-erektioner, når de sættes i nærvær af en utilgængelig ovariektomiseret østrogen + progesteron-primet modtagelig kvinde (Melis et al., 2003).

Forøgelsen af ​​dopamin- og DOPAC-koncentrationerne var endnu højere, da copulation med den modtagelige kvinde blev tilladt (Melis et al., 2003) som fundet i det mediale preoptiske område (Hull et al., 1995) og i nucleus accumbens (Pfaus og Everitt, 1995). For det andet viser flere undersøgelser, at penile erektion induceret ved stimulering af paraventrikulære D2 receptorer, medieres af oxytocin frigivet i disse områder. Følgelig blev apomorphin givet ved doser, der inducerer penile erektion, fundet i stand til at øge oxytocinkoncentrationen, ikke kun i plasma af rotter og aber (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), men også i ekstrahypothalamisk hjerne områder, såsom hippocampus (Melis et al., 1990). I overensstemmelse med disse resultater viste apomorfin injiceret i den paraventrikulære kerne ved en dosis, der inducerer penile erektion, for nylig at kunne øge også ekstracellulær dopaminkoncentration i nucleus accumbens, en effekt reduceret af oxytocinreceptorantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin injiceret i det ventrale tegmentale område (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (se også afsnit 4). Tredje bilaterale elektrolytiske læsioner af den paraventrikulære kerne, som næsten fuldstændigt eliminerer oxytocin fra ekstrahypothalamiske hjerneområder (Hawthorn et al., 1985), afskaffer apomorphininduceret penile erektion (Argiolas et al., 1987a) og selektive oxytocinreceptorantagonister indgivet i laterale ventrikler, men ikke ind i den paraventrikulære kerne, reducerer dosisafhængig apomorfininduceret penil erektion med en potens, der er parallel med den for disse forbindelser, i blokering af oxytocinreceptorer (Melis et al., 1989b). Oxytocinreceptorantagonister er også yderst potente til at reducere tilrettelæggelsen af ​​manlig seksuel adfærd induceret ikke kun af oxytocin, men også af apomorphin (Argiolas et al., 1988, 1989).

Med hensyn til den mekanisme, hvormed D2-receptorer aktiveret af dopamin eller ved dopaminreceptoragonister øger aktiviteten af ​​oxytocinergiske neuroner, hvorved oxytocin frigøres i ekstrahypothalamiske hjerneområder og i rygmarven, talrige eksperimentelle data soport hypotesen om, at stimuleringen af ​​D2 receptorer øger koncentrationen af ​​intracellulære Ca2 + ioner inde i cellelegemer af oxytocinergiske neuroner, hvilket fører til aktiveringen af ​​nitrogenoxid-syntase, et Ca2 + -calmodulinafhængigt enzym, som er til stede i disse cellelegemer (Vincent og Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Den forøgede nitrogenoxidproduktion forårsager igen aktiveringen af ​​oxytocinergiske neuroner. Følgelig blev (1) apomorfininduceret penil erektion forhindret af organiske calciumkanalblokkere og by_-conotoxin GVIA, en potent og selektiv blocker af spændingsafhængige Ca2 + -kanaler af N-typen (McCleskey et al., 1987), givet i paraventrikulær kerne (se Argiolas et al., 1990 og referencer deri); (2) apomorfininduceret penil erektion blev forhindret af nitrogenoxid-syntaseinhibitorer givet i den paraventrikulære kerne (Melis et al., 1994c); og (3) apomorphin og andre D2 receptoragonister givet ved doser, der inducerer penile erektion, øget produktion af nitrogenoxid i det paraventrikulære dialysat opnået ved intra-cerebral mikrodialyse, en forøgelse, som blev reduceret af inhibitorer af paraventrikulær nitrogenoxidsyntase givet ved doser, der reducerer D2-receptoragonistinduceret penile erektion (Melis et al., 1996). Mekanismen ved hjælp af hvilken nitrogenoxid aktiverer paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, er stadig ukendt, selv om tilgængelige data tyder på, at nitrogenoxid virker som en intracellulær messenger, og at guanylatcyklase ikke er involveret. Faktisk blev den aktive phosphodiesterereseresistante analog af cyklisk GMP, 8-bromcyclisk GMP, fundet ude af stand til at inducere penile erektion, når den blev givet i den paraventrikulære kerne (Fig. 2) (se Melis og Argiolas, 1995b og referencer deri).

Ovennævnte fortolkning er ofte betragtet som ikke overbevisende, hovedsageligt fordi stimuleringen af ​​dopamin D2-receptorer normalt kobles til inhibering snarere end excitation af cellernes kroppe i neuronerne indeholdende disse receptorer gennem forskellige G-proteinkoblede mekanismer (se Sokoloff og Schwartz, 1995). En mulig forklaring på denne uoverensstemmelse, som er i overensstemmelse med en direkte stimulering af dopaminparaventrikulære oxytocinergiske neuroner, er imidlertid for nylig blevet foreslået ved opdagelsen af ​​en G-protein-koblet dopamin D4 receptor, et medlem af D2-receptorfamilien (D2, D3 og D4), hvis stimulering øger Ca2 + -strømmen i cellepræparater indeholdende en klonet version af denne receptortubtype (Moreland et al., 2004). Endnu vigtigere blev fundet en selektiv D4-receptoragonist (f.eks. ABT 724) (N-methyl-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamidmaleat), der kunne fremkalde penile erektion hos hanrotter, når de blev givet systemisk (Brioni et al. 2004). Denne effekt blev ikke fundet med den selektive D2-receptor subtype agonist PNU-95666E (R-5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4Himidazo [4,5,1-i] quinolin-5-amin) (Hsieh et al., 2004) var heller ikke i stand til at øge Ca2 + tilstrømningen i cellepræparaterne indeholdende den klonede version af D4-receptorsubtypen (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). I overensstemmelse med ovenstående hypotese og resultater blev PD 168,077 (N-methyl-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamidmaleat), PIP-3EA (2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] imidazo [1,2-a] pyridin) og andre selektive D4-receptoragonister (Heier et al., 1997; Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009) blev fundet i stand til at inducere penile erektion, når de blev injiceret systemisk, icv og ind den paraventrikulære kerne, selv om den er mindre effektiv end apomorphin. Den pro-erektile virkning af disse D4-receptoragonister blev forhindret af L-745,870 (3- (4- [chlorphenyl] piperazin-1-yl) -methyl-1H-pyrrolo [2,3-B] pyridintrihydrochlorid), en selektiv D4 receptor antagonist (Patel et al., 1997; Melis et al., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Endelig blev den pro-erektile virkning af de ovennævnte D4-receptoragonister også reduceret med nitrogenoxid-syntaseinhibitorer, givet i den paraventrikulære kerne og ved d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, en selektiv oxytocinreceptorantagonist givet icv men ikke i den paraventrikulære kerne. Disse resultater er i overensstemmelse med hypotesen om, at D4-receptoragonister også stimulerer oxytocinergiske neuroner ved at aktivere nitrogenoxid-syntase og frigive oxytocin i ekstrahypothalamiske hjerneområder, hvilket igen letter penile erektion som vist for apomorphin og klassiske D2-agonister (Melis et al. ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Ovennævnte fund understøtter også hypotesen om, at dopamin inducerer penile erektion ved at virke på D4-receptorer lokaliseret på cellekropperne af paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, og som forårsager en forøget Ca2 + tilstrømning i cellerne af oxytocinergiske neuroner, hvilket fører til en øget produktion af nitrogenoxider. Nitrogenoxid aktiverer i sin tur oxytocinergiske neuroner for at frigive oxytocin i ekstrahypothalamiske hjerneområder og i rygmarven som allerede diskuteret. I den henseende Det er bemærkelsesværdigt, at dopaminreceptorer er blevet identificeret i cellelegemer af oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne først for nylig ved dobbelte immuno-fluorescensundersøgelser med høje selektive D2-, D3- og D4-receptorantistoffer og med oxytocinantistoffer. Disse undersøgelser har vist udtryk for alle tre D2 receptor subtypes (D2, D3 og D4), som co-lokaliseres separat i cellekropperne af oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne (og også i den supraoptiske kerne og det mediale preoptiske område) (Baskerville og Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Dette giver en stærk neuroanatomisk støtte til muligheden for, at dopamin- og dopaminreceptoragonister af D2-typen inducerer penile erektion ved at aktivere direkte oxytocinerge neuroner, der projicerer til de ekstrahypothalamiske hjerneområder, der er omtalt ovenforf.eks. rygmarven, det ventrale tegmentale område, hippocampus og amygdala. Disse fund tilvejebringer imidlertid ingen hjælp til identifikation af D2-receptorsubtypen / s, hvis stimulering forårsager den erektile respons. Desværre kan der ikke opnås hjælp selv fra undersøgelser med det formål at identificere oxytocinergiske neuroner aktiveret af dopaminreceptoragonister i den paraventrikulære kerne. På trods af den forskellige aktivitet på de forskellige dopaminreceptorsubtyper kan enten blandede dopaminreceptoragonister (fx apomorfin) eller selektive D2-receptoragonister (fx quinpirole, som virker på alle D2-receptorundertyper) eller selektive D4-receptoragonister forårsage aktiveringen af ​​oxytocinergiske neuroner, målt ved forøgelsen af ​​FOS-protein i parvocellulære oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne (Bitner et al., 2006). Imidlertid er dette fund blevet for nylig blevet undersøgt, da FOS-proteinforøgelsen i paraventrikulære oxytocinergiske neuroner kun blev fundet, når penile erektion blev induceret af quinerolan, som hovedsageligt virker på D2- og D3-receptorundertyper, men ikke af PD 168077, en D4-receptoragonist, på trods af begge forbinders evne til at inducere det seksuelle respons (Baskerville et al., 2009).

Yderligere eksperimenter med selektive agonister af de andre D2-receptorundertyper (hovedsageligt D2 og D3) er så nødvendige for at identificere den nøjagtige rolle af hver dopaminreceptorsubtype i kontrollen af ​​erektilfunktionen på paraventrikulært niveau. I den henseende er apomorfin, som virker potentielt på alle dopaminreceptorsubtyper (se Brioni et al., 2004 og referencer deri), langt mere effektivt end D4-receptorer-agonister ved induktion af penile erektion, når de injiceres i paraventrikulær kerne. Dette kan forklares ved en højere affinitet af apomorphin på D4-receptorer sammenlignet med den af ​​de testede D4-receptoragonister, eller alternativt kan D4-receptoragonister virke som D4-receptor-partielle agonister eller den samtidig aktivering af forskellige dopaminreceptor-subtyper af apomorphin kan producerer en højere aktivering af oxytocinerg neuroner medierende penile erektion, end aktiveringen af ​​D2 receptoragonister af D4-receptorsubtypen alene.

Interaktioner mellem dopamin D1 og D2 receptorer er allerede beskrevet i kontrollen med seksuel adfærd i niveauet af det mediale preoptiske område (se Hull et al., 1989). I det tilfælde, at manglende evne til selektive D2-receptoragonister til at inducere penile erektion (Hsieh et al., 2004), vil blive bekræftet (men se Depoortère et al., 2009), for eksempel selv efter injektion af disse forbindelser i den paraventrikulære kerne , bør en vigtig rolle for D3-receptorer alene eller sammen med D4-receptors aktivering af oxytocinergiske neuroner medierende penile erektion analyseres detaljeret (se Baskerville et al., 2009). Desværre er selektive D2- og D3-receptoragonister (f.eks. Som afviger i deres affinitet for disse to receptorundertyper med mindst fire / fem størrelsesordninger in vitro) ikke tilgængelige for øjeblikket. Af denne grund er det nylige forslag om, at D3-receptorer medierer penil erektion induceret af klassiske D2-receptoragonister, som hovedsagelig er baseret på evnen af ​​formodede D3-receptorantagonister, der er karakteriseret ved in vitro-forsøg, for at reducere penile erektion induceret af klassiske D2-agonister, såsom apomorphin, quinpirole og pramipexol, som potentielt aktiverer alle dopamin D2 receptor subtyper (Collins et al., 2009), skal bestemt valideres med andre forsøg. Denne validering er også nødvendig, fordi der ikke blev fundet nogen effekt af D4-receptoragonister på penile erektion i dette studie i slående kontrast til resultaterne af de ovennævnte undersøgelser, som viser en pro-erektil virkning af D4-receptoragonister. Selv apomorphins evne til at inducere penile erektion (og gabende) i D4 receptor knockout-mus med en styrke, der er identisk med den, der ses i vildtype D4-receptor-knockout-mus, og D3-receptorantagonisternes evne til at afskaffe apomorfinresponsen hos disse dyr (f.eks. Collins et al., 2009) kan ikke betragtes som etdeligt bevis for en selektiv rolle af D3-receptorsubtypen i D2-receptoragonist-induceret penile erektion. Forskelle i arterne fra hinanden, undersøgelser med neurotransmitter / neuropeptid og / eller neurotransmitter / neuropeptidreceptorgenablation (neurotransmitter / neuropeptid og / eller neurotransmitter / neuropeptidreceptor-knockout-dyr) har normalt tilføjet yderligere forvirring og komplikationer ved bekræftelsen af ​​neurotransmitternes formodede seksuelle rolle og / eller neuropeptider og deres receptorer. Nemlig fremstiller oxytocin-genablation oxytocin-knock-out-mus, der mate og copulere normalt, som om oxytocin var unødvendigt til parring og copulation. Også de homozygote kvindelige oxytocin-knockout-mus viser normal parring og fødsel, selvom de har en markant svækkelse af nedsmeltning af mælk (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). Ablationen af ​​genet, der koder for neuronal nitrogenoxidsyntase, producerer også nitrogenoxid-syntase-knock-out-mus, der mate og copulere normalt (Huang et al., 1993). Imidlertid viser disse fund sandsynligvis et vigtigt træk ved reproduktiv fysiologi, dvs. redundansen af ​​de systemer, der er involveret i dens kontrol på central og perifert niveau.

En sådan redundans har bestemt en evolutionær oprindelse, da den garanterer, at gener overføres til den næste generation for artens overlevelse. Det faktum, at ablation af D4-receptorgenet ikke ændrer den pro-erektile virkning af apomorphin, antyder derfor, at D4-receptorer, som oxytocin og nitrogenoxid, kun er nogle få af mediatorer, der arbejder i de systemer, der styrer erektilfunktionen, snarere end hvilket tyder på, at der ikke er nogen rolle for disse receptorer i kontrollen af ​​penile erektion og seksuel adfærd. Manglende D4-agonister til at inducere penile erektion, når de gives systemisk til hanrotter af forskellige stammer, er for nylig blevet rapporteret af en anden undersøgelse (Depoortère et al., 2009). I modsætning til Collins et al. (2009) og for at gøre billedet om de forskellige D2-receptor subtypes rolle i kontrollen af ​​penile erektion endnu mere forvirrende viser denne undersøgelse også, at formodede selektive D3-receptorantagonister, der gives systemisk, ikke var i stand til at reducere apomorfininduceret penile erektion i stammens hanrotter mere følsomme overfor apomorphins pro-erektile virkning, mens det seksuelle respons (og gabning) blev antagoniseret af den selektive D2-antagonist L-741,626 (3 - [[4- (4-chlorphenyl) -4-hydroxypiperidin -1-yl] methyl-1H-indol), der fører forfatterne til at foreslå, at D2-receptorer, snarere end D3- og D4-receptorer, er de, der spiller en vigtig rolle i D2-agonistinduceret penile erektion (Depoortère et al., 2009). Endelig er muligheden for, at den excitatoriske virkning af dopaminreceptoragonister på oxytocinergiske neuroner medierende penile erektion, i det mindste delvist, er indirekte snarere end direkte, f.eks. Formidlet eller påvirket af ændringer i andre neurotransmitters aktiviteters neuropeptider, der er i stand til at modulere aktiviteten af oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne, kan ikke udelukkes fuldstændigt.

3.2. Glutaminsyre-oxytocin-interaktion i den paraventrikulære kerne

Hypothalamus paraventrikulære kerne er meget rig på synapser indeholdende en excitatorisk aminosyre som en neurotransmitter (fx glutaminsyre og asparaginsyre) (Van Den Pol, 1991). Excitatoriske aminosyrer i denne kerne er involveret i talrige funktioner, herunder penile erektion og seksuel adfærd (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). I overensstemmelse hermed er N-methyl-d-asparaginsyre (NMDA), en selektiv agonist af NMDA-receptorsubtypen, men ikke (±) -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsyre (AMPA) , blev en selektiv agonist af AMPA-receptor-subtypen eller (±) -trans (1) -amino-1,3-cyclopentandicarboxilsyre (ACPD), en selektiv agonist af den metabotropreceptorsubtypen, fundet i stand til at inducere penile erektion, når den injiceres i paraventrikulære kerne af frit bevægelige rotter (Melis et al., 1994b). Den pro-erektile virkning af 948 MR Melis, A. Argiolas / Neurovidenskab og Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA blev forhindret af (+) MK-801, en ikke-konkurrencedygtig NMDA receptorantagonist (Woodruff et al., 1987 ) injiceret i den paraventrikulære kerne (Melis et al., 1994b). I overensstemmelse med disse resultater blev der i telemetriske undersøgelser rettet mod overvågning af intrakarneret tryk fundet meget mere aktiv end agonister af de andre excitatoriske aminosyre receptor-subtyper, når de injiceres i den paraventrikulære kerne i stigende intrakavernosaltryk i våde eller anæstetiserede hanrotter (Zahran et al. al., 2000; Chen og Chang, 2003).

Som foreslået ovenfor for oxytocin og dopamin er det sandsynligt, at NMDA-receptorer medierende penile erektion er lokaliseret i cellelegemer af oxytocinergiske neuroner, da excitatoriske aminosyre-nerveender påvirker oxytocinergcellelegemer i den paraventrikulære kerne (Van Den Pol, 1991). I analogi med hvad der findes med dopaminreceptoragonister, medieres den pro-erektile virkning af NMDA tilsyneladende ved aktiveringen af ​​oxytocinerg neurotransmission, der afskaffes af oxytocinantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin givet icv, men ikke i den paraventrikulære kerne (se Argiolas og Melis, 1995, 2004, 2005 og referencer deri). På samme måde er NMDA-induceret aktivering af oxytocinerg neurotransmission også sekundær til aktiveringen af ​​nitrogenoxid-syntase, da NMDA-induceret penil erektion forhindres af nitrogenoxid-syntasehæmmere (N-Nitro-N-methyl-argininmethylester og N- methyl-thio-1-citrullin), der er givet til den paraventrikulære kerne, og NMDA injiceres i den paraventrikulære kerne ved doser, der inducerer penile erektion, øger produktion af nitrogenoxid i den hypotalamiske kerne (se Argiolas og Melis, 1995, 2004, 2005 og referencer deri ). Hvad angår dopaminreceptoragonister, kan NMDA-induceret aktivering af nitrogenoxidsyntase også være sekundær til en forøget Ca2 + -strømning i oxytocinergcellekroppe gennem de Ca2 + -kanalkoblede NMDA-receptorer som vist i flere neurale præparater (for en anmeldelse se Snyder, 1992; Southam og Garthwaite, 1993; Schuman og Madison, 1994 og referencer deri). Nitrogenoxid aktiverer igen oxytocinerg neurotransmission (se ovenfor). Oprindelsen af ​​glutamatergiske fremspring, som aktiverer paraventrikulær oxytocinerg neuroner medierende penile erektion, er ukendt, selv om nogle neuroanatomiske og elektrofysiologiske tegn tyder på, at de i det mindste delvis kan stamme fra hippocampus (Saphier og Feldman, 1987, Chen et al., 1992) . Selv om yderligere arbejde er nødvendigt for bedre at karakterisere oprindelsen af ​​glutamatergiske fremspring til den paraventrikulære kerne, understøttes involveringen af ​​glutaminsyre i den paraventrikulære kerne i kontrollen af ​​penile erektion og seksuel adfærd tydeligt af mikrodialysestudier. Følgelig blev de ekstracellulære koncentrationer af glutaminsyre og asparaginsyre forøget i dialysatet opnået fra den paraventrikulære kerne af hanrotter, der viste ikke-kontakt-erektioner, når de blev sat i nærvær af utilgængelige østrogen + progesteron-primede modtagelige hunrotter (Melis et al., 2004b), penile erektioner, der også medieres af aktiveringen af ​​central oxytocinerg transmission (Melis et al., 1999a, b). Sådanne forøgelser blev fundet endnu højere, når copulation med den modtagelige kvinde blev tilladt (Melis et al., 2004a). I overensstemmelse med hypotesen om, at en øget aktivitet af excitatoriske aminosyrer forekommer i den paraventrikulære kerne under penile erektion og copulation, reduceres både ikke-kontakt-erektioner og copulatorisk adfærd (under hvilke der forekommer kopilpenile erektioner) ved blokering af NMDA-receptorer i den paraventrikulære kerne , og denne reduktion følges af et fald i stigningen i produktion af nitrogenoxid, som forekommer i denne hypotalamukernen i disse fysiologiske sammenhænge (Melis et al., 2000). En stigning i ekstracellulær glutaminsyrekoncentration sekundær til en reduceret GABA-frigivelse fra GABAergic nerveender, der ramte excitatoriske aminosyreergiske synapser sidestilles med oxytocinergcellelegemer, blev også fundet i den paraventrikulære kerne efter blokering af cannabinoide CB1-receptorer af CB1-antagonisten SR 141761A, givet i laterale ventrikler eller direkte ind i den paraventrikulære kerne ved doser, der inducerer penile erektion (se Succu et al., 2006, Castelli et al., 2007). En sådan forøgelse førte til aktiveringen af ​​nitrogenoxidsyntase i cellekropperne af oxytocinergiske neuroner, hvilket øger produktion af nitrogenoxid. Nitrogenoxid aktiverer igen oxytocinerg neuroner medierende penile erektion som beskrevet ovenfor. I overensstemmelse med sådan mekanisme blev SR 141761A-induceret penil erektion reduceret ved blokaden af ​​NMDA-receptorer og ved nitrogenoxid-syntaseinhibitorer, men ikke ved blokaden af ​​dopamin- eller oxytocinreceptorer i den paraventrikulære kerne, medens den blev forhindret ved blokaden af centrale oxytocinreceptorer af oxytocinreceptorantagonister givet icv

3.3. Oxytocin-dopamin interaktion i det ventrale tegmentale område

Oxytocin inducerer penile erektion, når den injiceres i den kaudale del af det ventrale tegmentale område på en dosisafhængig måde (Melis et al., 2007). Den laveste aktive dosis injiceret ensidigt var 20 ng, mens den højeste dosis, der blev testet, var 100 ng. Oxytocin-effekten medieres ved aktiveringen af ​​oxytocinergreceptorer, da det seksuelle respons afskaffes ved den tidligere injektion af oxytocinantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin i det kaudale ventrale tegmentale område. Disse receptorer er lokaliseret i cellekropperne af dopaminerge neuroner, der hovedsageligt rager op til kuglen af ​​nucleus accumbens. Følgelig viser (1) dobbeltimmunfluorescensundersøgelser, at oxytocinergiske fibre i det kaudale ventrale tegmentale område er i tæt kontakt med cellegrupperne af dopaminerge neuroner, hvoraf størstedelen er positivt mærket for tyrosinhydroxylase og indeholdende retrogradsporeren Fluorogold tidligere injiceret i skallen af ​​nucleus accumbens (Melis et al., 2007) og (2) ventral tegmental område oxytocin-induceret penil erektion sker samtidigt med en stigning i koncentrationen af ​​ekstracellulær dopamin i dialysatet opnået fra skallen af nucleus accumbens (Melis et al., 2007). Oxytocin-induceret penile erektion forekommer samtidig med en stigning i produktion af nitrogenoxid i det ventrale tegmentale område, idet begge responser antagoniseres ikke kun af d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin og af nitrogenoxidsyntaseinhibitoren S- methyl-thio-1-citrullin, men også af _-conotoxin, en spændingsafhængig Ca2 + -kanalblocker og ved ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazol [4,3-a] quinoxalin-1-en) en potent hæmmer af guanylat cyclase, alle givet i det kaudale ventrale tegmentale område før oxytocin (Succu et al., 2008). Da mange af de Fluorogold-mærkede dopaminerge celleorganer, der blev kontaktet af oxytocinergiske fibre, viste sig at være positive for tyrosinhydroxylase i det kaudale ventrale tegmentale område, blev også positivt mærket for nitrogenoxid-syntase og guanylatcyklase (Succu et al., 2008), oxytocin Induceret penile erektion kan medieres af følgende mekanisme. Aktiveringen af ​​oxytocinergreceptorer i dopaminerge cellekroppe ved hjælp af peptidet øger Ca2 + tilstrømning inde i cellekropperne af dopaminerge neuroner. Dette aktiverer nitrogenoxid-syntase, et Ca2 + -calmodulinafhængigt enzym, hvorved der øges produktion af nitrogenoxid. Nitrogen aktiverer igen guanylatcyklase, hvilket fører til en øget koncentration af cyklisk GMP. Cyclisk GMP aktiverer dopaminerge neuroner, der projiserer til kernen accumbens. Rollen af ​​cyklisk GMP i penile erektion induceret af oxytocin injiceret i det kaudale ventrale tegmentale område understøttes også af evnen af ​​8-bromcyclisk GMP, en aktiv phosphodiesterase-resistent analog af cyklisk GMP, til at inducere penile erektion, når den injiceres i kaudal ventral tegmental område og forøgelse af ekstracellulær dopamin i dialysatet fra nucleus accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Dette er i modsætning til den mekanisme, hvormed nitrogenoxid aktiverer oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne, idet 8-bromcyclisk GMP ikke er i stand til at inducere penile erektion, når den injiceres i denne nucleus (Melis og Argiolas, 1995b) (Fig. 2). Med hensyn til de neurale veje aktiveret af dopamin i kernen accumbens, der fører til penile erektion, er disse stadig ukendte. De tilgængelige data tyder imidlertid på, at disse veje aktiverer dopamin neurotransmission i hypothalamus paraventrikulære kerne. Følgelig forekommer oxytocin-induceret penile erektion samtidig med en stigning i ekstracellulær dopamin, ikke kun i nucleus accumbens, men også i den paraventrikulære kerne og antagoniseres af dopaminreceptorantagonisten haloperidol injiceret i den paraventrikulære kerne (Melis et al., 2007). ENSamlet støtter disse resultater tanken om, at oxytocinergiske neuroner med oprindelse i den paraventrikulære kerne og projicerer til det kaudale ventrale tegmentale område, når de frigiver oxytocin i dette område og dermed aktiverer et NO-cyklisk GMP signal system, som igen aktiverer mesolimbiske dopaminerge neuroner (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Dopamin frigivet i nucleus accumbens aktiverer igen neurale veje, der fører til aktivering af incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner, som stimulerer paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, der projicerer til rygmarvsmedierende penile erektion. Samtidig kan dopamin frigivet i den paraventrikulære kerne også aktivere oxytocinergiske neuroner, der projicerer til ekstrahypothalamiske hjerneområder som det ventrale tegmentale område, hippocampus, amygdala og måske andre hjerneområder.

Som nævnt ovenfor øger apomorfin injiceret i den paraventrikulære kerne i en dosis, der inducerer penile erektion, også øget ekstracellulær dopaminkoncentration i nucleus accumbens, en effekt reduceret af oxytocinreceptorantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasotocin injiceret i det ventrale tegmentale område (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Sammen kan de ovennævnte neurale veje udgøre et hypotetisk neuralt kredsløb, der involverer dopamin, oxytocin og andre neurotransmittere (fx glutaminsyre, se nedenfor), der ikke kun påvirker seksuel præstation, men også seksuel motivation og seksuel givende (se afsnit 4).

3.4. Oxytocin-glutaminsyre interaktion i hippocampus ventral subikulum

Oxytocin inducerer penile erektion, når den injiceres i ventralet, men ikke i det dorsale subikulum, på en dosisafhængig måde (Melis et al., 2009b). Det seksuelle respons medieres af stimuleringen af ​​oxytocinreceptorer, afskaffes ved den forudgående injektion af d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin givet på samme sted for oxytocin som fundet i andre hjerneområder (se ovenfor) . Med hensyn til lokaliseringen af ​​disse receptorer antyder de foreliggende data, at de er lokaliserede i cellegrupperne af neuroner, der er rige på nitrogenoxid-syntase.

Følgelig viser mikrodialysestudier, at oxytocininduceret penil erektion sker samtidig med en stigning i produktion af nitrogenoxid i det ventrale subikulum, og denne stigning afskaffes ikke kun ved den tidligere injektion af nitrogenoxidynthaseinhibitoren S-methylthio-l-citrullin og ved hjælp af nitricoxid-scavenger-hæmoglobinet, men også af d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, der alle gives til det samme sted for oxytocin ved doser, der antagoniserer penile erektion (Melis et al., 2010). Mere vigtig oxytocininduceret penile erektion forekommer samtidig med en stigning i koncentrationen af ​​ekstracellulær glutaminsyre i det ventrale subikulum, som kun delvis modvirkes af den ikke-konkurrencedygtige NMDA-receptorantagonist (+) MK-801 givet i ventral subikulum (Melis et al., 2010). Sammen tyder disse resultater på, at nydannet nitrogenoxid ved at virke som en intercellulær messenger aktiverer glutaminsyre-neurotransmission, der fører til penil erektion, muligvis gennem neurale efferente fremspring fra ventralet subikulum til ekstrahippocampale hjerneområder. I tråd med denne hypotese, NMDA injiceret i det ventrale subikulum inducerer penil erektion på en dosisafhængig måde, og denne virkning antagoniseres fuldstændigt ved den tidligere injektion til det samme sted af (+) MK-801, men ikke af S-methylthio-1-citrullin , hæmoglobin eller d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin (Melis et al., 2010). Hvad angår de neurale efferente stier, der rager ud til ekstrahippocampale hjerneområder aktiveret af excitatoriske aminosyrer (dvs. glutaminsyre) i ventral subikulum, er det sandsynligt, at disse er glutamatergiske, ligesom størstedelen af ​​hippocampale efferente fremskrivninger. I øjeblikket kan det kun antydes, at disse fremskrivninger modulerer aktiviteten af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner, som igen modulerer aktiviteten af ​​incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner i den paraventrikulære kerne, hvilket fører til aktiveringen af ​​oxytocinergiske neuroner mediating penile erection som allerede diskuteret (se ovenfor).

Følgelig opstår penile erektion induceret af ventral subikulumoxytocin samtidig med en stigning i koncentrationen af ​​ekstracellulær dopamin i kernen af ​​accumulationer, og denne forøgelse som penile erektion afskaffes af d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocin givet i det ventrale subikulum før oxytocin (Melis et al., 2009b). Eftersom ventral subikulumoxytocininduceret penile erektion også reduceres med (+) MK-801 injiceret i det ventrale tegmentale område, men ikke i nucleus accumbens (Melis et al., 2009b) og samtidig forekommer en stigning i ekstracellulær glutaminsyre i det ventrale tegmentale område, men ikke i nucleus accumbens, idet begge responser afskaffes af d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, injiceret i det ventrale subikulum før oxytocin (se fig. 3) Det er sandsynligt, at aktiveringen af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner er sekundær til en øget glutamatergisk neurotransmission i det ventrale tegmentale område. Dette tyder på, at en glutaminsyre-dopamin interaktionsstyrende penile erektion findes i det ventrale tegmentale område. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at fastslå, om de pro-erektile efferente glutametergiske veje fra subikulum til ventral tegmentalområdet er direkte eller indirekte, dvs. gennem præfrontale cortex eller andre hjerneområder (se Melis et al., 2009b og referencer deri). Da den paraventrikulære kerne også modtager glutamatergiske fremspring fra hippocampus (se ovenfor og Saphier og Feldman, 1987) , glutaminsyre aktiverer paraventrikulære oxytocinergiske neuroner, herunder dem, der rager ud til det ventrale tegmentale område (se Argiolas og Melis, 2005 og referencer deri), og oxytocin i det ventrale tegmentale område inducerer penile erektion og øger aktiviteten af ​​mesolimbisk dopaminerg neurons (se ovenfor), er det fristende at spekulere paraventrikulære oxytocinergiske neuroner kan også involveres, i det mindste delvis, i aktiveringen af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner med oxytocin injiceret i det ventrale subikulum (se afsnit 4).

4. Afsluttende bemærkninger

De undersøgelser, der er gennemgået ovenfor, bekræfter og udvider tidlige fund, der viser, at oxytocin hos mandlige rotter spiller en central rolle i den centrale kontrol med penile erektion på niveauet af den paraventrikulære kerne i hypothalamus og rygmarv. Især den mest recent undersøgelser viser, at oxytocin påvirker penile erektion også ved at virke i andre hjerneområder, dvs. det ventrale tegmentale område, det ventrale subikulum og den posterielle corticale kerne af amygdalaen.

På paraventrikulært niveau er det vigtigste nye fund måske en opdagelse af ekspression af alle dopaminreceptorer af D2-familien (D2, D3 og D4) i cellekropperne af oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne (og i den supraoptiske kerne og det mediale preoptiske område) (Baskerville og Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Dette giver stærk neuroanatomisk støtte til hypotesen om, at dopamin- og dopaminreceptoragonister kan aktivere direkte oxytocinergiske neuroner, der er involveret i erektilfunktionen og ikke blot projicerer til rygmarven, men også til ekstrahypothalamiske hjerneområder. I denne henseende er det også vigtigt, at opdagelsen af, at dopaminreceptoragonistinduceret stigning i intrakarneret tryk reduceres ved blokade af oxytocinere receptorer i lumbo-sacral rygmarven (Baskerville et al., 2009). Selv om sådanne beviser er blevet opnået i bedøvede hanrotter, bekræfter bekræftelsen aktiveringen af ​​en paraventriculo-spinal oxytocinerg nedstigningsvej involveret i dopaminreceptoragonist-induceret penile erektion. Hovever, er det stadig nødvendigt at konstatere, om penile erektion induceret ved stimulering af dopaminreceptorer, der er til stede i oxytocinergcellekroppe, er sekundær til aktiveringen af ​​en specifik dopaminreceptorsubtype af D2-familien (D2, D3 eller D4) eller hvis disse receptorundertyper samarbejder med at modulere det erektile respons, muligvis på forskellige måder afhængigt af den kontekst, hvori penile erektion opstår (se Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

En anden vigtig ny vurdering er, at oxytocin inducerer penile erektion, når den injiceres ikke kun i den paraventrikulære kerne eller CA1-feltet i hippocampus, men også i det ventrale tegmentale område, det ventrale subikulum og den posteræmiske cortikale kerne i amygdalaen. Disse hjerneområder blev ikke testet i de tidligere undersøgelser, der viste, at oxytocin øgede spontane penile ereksionsepisoder hos hanrotter, selvom de modtager som lumbo-sacral rygmarvs-oxytocinergiske fremspring fra den paraventrikulære kerne. Oxytocin blev faktisk fundet i stand til at øge spontane penile ereksionsepisoder, som forekommer hos voksne hanrotter i fravær af seksuelle stimuli, såsom dem der stammer fra tilstedeværelsen af ​​en tilgængelig eller utilgængelig receptiv (østrogen-progesteron-primet) ovariectomiseret hunrotter eller manipulation af genitalierne, når de indsprøjtes i den paraventrikulære kerne og CA1-feltet i hippocampus, men ikke i dorsal subikulum, lateral septum, kaudatkernen, det mediale preoptiske område, den ventromediale kerne og den supraoptiske kerne (Melis et al. , 1986). I alle disse undersøgelser blev penile erektion normalt regnet, når penis opstod fra peniskappen ved en observatør, som ikke var uvidende om de givne behandlinger direkte under forsøget eller senere ved at observere eksperimentet optaget på et videobånd med et videokameraapparat. Hver penis erektion episode varer for 0.5-1 min og er normalt ledsaget af penile pleje og / eller hoftefleksioner. Intet eksperiment udføres normalt hos disse rotter for at fastslå effekten af ​​seksuel oplevelse, alder eller hvis disse rotter kan opdeles i lave eller høje respondenter til den pro-erektile virkning af oxytocin injiceret i de forskellige hjerneområder. Dette gælder også for størstedelen af ​​studierne af den pro-erektile virkning af andre neuropeptider og lægemidler, som øger spontane penile ereksionsepisoder, herunder dopaminagonister, excitatoriske aminosyrer, ACTH-MSH, hexarelin og VGF-peptider. Den pro-erektile virkning af disse forbindelser er imidlertid gentagne gange blevet bekræftet ved hjælp af telemetrimetoder, som bestemmer forekomsten af ​​penile erektion ved forøgelsen i intrakavernøst tryk, som sker spontant eller efter administration af disse forbindelser ved forskellige veje, dvs. systemisk, intracerebroventricularly eller direkte ind i specifikke hjernekerner efter implantatet af en trykmikrotransducer direkte ind i den kavale corpora (se Bernabè et al., 1999). I det ventrale tegmentale område inducerer det ventrale subikulum og amygdalas posteromediale kerne oxytocin også penile erektion ved at virke på oxytocinere receptorer. Dette fører til aktivering af mesolimbiske dopaminerge neuroner med oprindelse i det ventrale tegmentale område og projicering til kuglen af ​​nucleus accumbens, som målt ved forøgelsen af ​​ekstracellulær dopaminkoncentration i dialysatet opnået fra shell af nucleus accumbens og ved reduktionen i den erektile respons induceret af peptidet injiceret i disse ekstrahypothalamiske områder, der blev fundet efter blokaden af ​​dopaminerge receptorer i nucleus accumbens (se nedenfor). Hvad angår mekanismerne aktiveret ved stimulering af oxytocinere receptorer i disse hjerneområder, som fører til aktivering af mesolimbiske dopaminerge neuroner og til penile erektion, er de bedst afklarede de, der forekommer i det kaudale ventrale tegmentale område. Faktisk viser her farmakologiske og immuno-fluorescensresultater, at oxytocin-nerveenderne rammer cellerne af dopaminerge neuroner, der projiserer til kernen accumbens shell (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Mange af disse neuroner er rige på nitrogenoxidsyntase og i guanylatcyklase. Stimuleringen af ​​oxytocinere receptorer i cellekropperne i disse dopaminerge neuroner forårsager aktiveringen af ​​nitrogenoxidsyntase, der fører til en forøget nitrogenoxidproduktion. Nitrogen aktiverer igen guanylatcyklase, hvorved koncentrationen af ​​cyklisk GMP øges, hvilket fører til aktiveringen af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner og til frigivelsen af ​​dopamin i nucleus accumbens, målt ved stigningen i ekstracellulær dopamin i dialysatet fra nucleusaccumbens opnået ved intra-cerebral mikrodialyse (Succu et al., 2008 ). Dopamin frigivet i nucleus accumbens aktiverer igen neurale veje, der fører til penile erektion. Dette understøttes af evnen af ​​dopaminreceptorantagonister haloperidol og / eller cis-flupentixol injiceret i nucleus accumbens for at reducere ventral tegmental område oxytocin-induceret penile erektion (Succu et al., 2008). En af de pro-erektile veje synes at aktivere incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner, især dem, der projiserer til cellerne i paraventrikulære oxytocinergiske neuroner. Faktisk oxytocin injiceret i det kaudale ventrale tegmentale område øger ekstracellulær dopamin ikke kun i nucleus accumbens men også i den paraventrikulære kerne, og blokaden af ​​dopaminreceptorer i den paraventrikulære kerne reducerer signifikant ventral tegmental område oxytocin-induceret penile erektion (Succu et al. , 2007, 2008; Melis et al., 2007, 2009a). Eksistensen af ​​disse kerner accumbens dopamin-paraventricular dopamin-paraventricular oxytocin-ventral tegmental area oxytocin-dopamine links foreslås også af evnen til en pro-erektil dosis af apomorphin og af D4-receptoragonisten PD 168077 injiceret i den paraventrikulære kerne for at forøge ekstracellulær dopamin i kappen af ​​nucleus accumbens (Succu et al., 2007), respons der afskaffes af d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin givet i det ventrale tegmentale område (Melis et al., 2009a, se også nedenfor). Men yderligere arbejde er nødvendigt for at identificere de neurale veje, som forbinder kernen accumbens med det incerto-hypotalamiske dopaminerge system.

Mekanismen, hvormed oxytocin inducerer penile erektion og aktiverer mesolimbiske dopaminerge neuroner, når de injiceres i det ventrale subikulum eller ind i amygdalas posteromediale kerne, forstås kun delvis i øjeblikket. På disse områder aktiverer oxytocin også sine egne receptorer, som fører til aktivering af nitrogenoxid-syntase og derved øger produktion af nitrogenoxid. Nitrogenoxid aktiverer igen ukendte efferente fremspring, der tilsyneladende øger glutamatergisk neurotransmission i det ventrale tegmentale område. Glutaminsyre stimulerer derefter mesolimbiske dopaminerge neuroner, der fører til penil erektion. Denne hypotese understøttes hovedsageligt af evnen af ​​oxytocin injiceret i det ventrale subikulum for at øge ekstracellulær glutaminsyre i det ventrale tegmentale område (fig. 3) og den ikke-konkurrencedygtige NMDA-receptorantagonist (+) MK-801 injiceret i det ventrale tegmentale område, men ikke i nucleus accumbens, for at reducere penile erektion induceret af oxytocin injiceret enten i ventral subikulum eller ind i den posteromediale kerne af amygdalaen (Melis et al., 2009b). I øjeblikket findes flere detaljer til den ventrale subikulumoxytocin-induceret penile erektion. Her forekommer oxytocin-induceret penile erektion sekundær til aktiveringen af ​​oxytocinere receptorer lokaliseret i cellekropperne af nitrogenoxid-syntaseholdige neuroner. Dette medfører en stigning i produktionen af ​​nitrogenoxid, som aktiverer glutamatergisk neurotransmission ved at virke som en intercellulær messenger med en mekanisme svarende til den, der er beskrevet for langsigtet potentiering (se Snyder, 1992, Southam og Garthwaite, 1993, Schuman og Madison, 2004) . I overensstemmelse med denne hypotese forekommer oxytocininduceret penile erektion samtidigt med en stigning i ekstracellulær glutaminsyre i dialysatet fra det ventrale subikulum, og stimulering af excitatoriske aminosyrereceptorer i det ventrale subikulum ved NMDA inducerer penile erektion. Glutaminsyre aktiverer i sin tur neurale efferente fremspring, som fører til aktivering af mesolimbiske dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentale område som beskrevet ovenfor. Hvis disse mekanismer virker også i amygdalas posteromediale kerne er ukendt for tiden. Desuden er yderligere undersøgelser nødvendige for at bevise, at (1) oxytocinergiske nerveender og receptorer i det ventrale subikulum og i amygdala's posteromediale kerne er lokaliseret i cellegrupper af neuroner indeholdende nitrogenoxid-syntase (2), hvis disse neuroner til sidst under kontrol af excitatoriske aminosyre (glutamatergiske) synapser og (3) for at identificere signalsystemet aktiveret af nitrogenoxid. I den henseende er det bemærkelsesværdigt, at oxytocins evne til at forøge nitrogenoxid-syntaseaktiviteten i celleorganer af dopaminerge neuroner i det kaudale ventrale tegmentale område og af stadig ukendte neuroner i det ventrale subikulum og amygdala's posteromediale kerne, minder om oxytocins evne til at aktivere nitrogenoxid-syntase i cellekropperne af oxytocinergiske neuroner i den paraventrikulære kerne (Melis et al., 1997). Men i det ventrale tegmentale område fører den øgede produktion af nitrogenoxid i celleorganer af dopaminerge neuroner til aktiveringen af ​​disse neuroner ved at aktivere guanylatcyklase og øge cyklisk GMP, hvilket sker ikke i den paraventrikulære kerne. Derfor inducerer 8-bromcyclisk GMP injiceret i den paraventrikulære kerne ikke penil erektion, mens det gør det, når det injiceres i det ventrale tegmentale område. En anden signalvej, der er forskellig fra det nitrogenoxycykliske GMP-system, inddrages så ved paraventrikulært niveau i aktiveringen af ​​oxytocinerg neuroner medierende penile erektion ved hjælp af endogent og / eller eksogent nitrogenoxid (Melis og Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) . 1). På den anden side synes cyklisk GMP i det ventrale tegmentale område også at spille en nøglerolle i aktiveringen af ​​mesolimbiske dopaminerge neuroner, og i stigningen i ekstracellulær dopamin, der forekommer i dialysatet opnået fra skallen af ​​nucleus accumbens af hanrotter valgt til at vise eller ikke vise non-contact penile erektioner, når de sættes i nærvær af en utilgængelig ovariectomiseret receptiv (østrogen + progesteronbehandlet) hunrotter. I disse forsøgsbetingelser findes hos hanrotter, der viser non-kontakt penile erektioner, en stigning i ekstracellulær dopaminkoncentration som forventet, og denne stigning øges yderligere, selvom det kun beskedent er af fosfodiesterasehæmmere, der gives ind i det kaudale ventrale tegmentale område (Sanna et al., 2009).

Evnen af ​​oxytocin injiceret i det ventrale tegmentale område i det ventrale subikulum og i amygdala's posteromediale kortikale kerne sammen med dopaminagonisternes indsprøjtning i den paraventrikulære kerne, for at inducere penile erektion og at aktivere mesolimbiske dopaminerge neuroner fortjener en vis bemærkning . For det første kan mekanismer svarende til dem, der er nævnt ovenfor, være operationelle, når penile erektion forekommer i fysiologiske kontekster, såsom under kopiering (når der opstår penile erektioner) eller under ikke-kontaktede penile erektioner. Disse erektioner er feromonforbundne penile erektioner, der ikke kan skelnes fra dem, der induceres af lægemidler eller oxytocin, der forekommer, når seksuelt potente hanrotter sættes i nærvær af en utilgængelig receptiv (ovariectomiseret østrogen + progesteron-primet) hunrotter og betragtes som et indeks for seksuel ophidselse (Sachs, 1997, 2007). Selv om disse resultater ikke viser, at oxytocin i disse områder spiller en rolle i penile erektion, der forekommer i fysiologiske sammenhænge eller efter lægemiddeladministration, tilføjer de faktisk yderligere styrke til tidlige fund, hvilket tyder på, at disse hjernegrupper tilhører dem, hvor oxytocin, der gives centralt, øger ikke kun spontane penis erektion episoder ses efter pro-erektil medicin, men også for at forbedre mænds og kvinders seksuelle adfærd (se Argiolas og Melis, 2004 og referencer deri). Følgelig øges oxytocinkoncentrationen i hippocampus hos hanrotter behandlet med en pro-erektil dosis af apomorphin, en klassisk dopaminagonist (Melis et al., 1990) og d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, som blokerer oxytocin receptorer, er ekstremt effektiv ikke kun ved svækkelse af copulatorisk adfærd (Argiolas et al., 1987a), men også den faciliterende virkning af apomorphin på mandlig copulatorisk adfærd (Argiolas et al., 1987b) hos seksuelt potente hanrotter, hvorunder copula penile erektion forekomme. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin er også yderst kraftig til reduktion af ikke-kontakt-erektioner hos seksuelt potente hanrotter, når de gives i nanogrammængder i laterale ventrikler, men ikke i PVN (Melis et al., 1999a).

For det andet spiller mesolimbiske dopaminerge neuroner en central rolle i de motiverende og givende egenskaber ved naturlige forstærkende stimuli, såsom mad, vand og seksuel aktivitet (Fibiger og Phillips, 1988, Wise og Rompre, 1989, Everitt, 1990). Især antages dopamin frigivet fra disse neuroner at mediere omsætningen af ​​de motiverende aspekter af naturlige stimuli til målrettet adfærd, fx i tilfælde af seksuel aktivitet, søgen efter en seksuel partner og samleje for at opnå belønning og tilfredshed (Goto and Grace, 2005). Følgelig øges ekstracellulær dopaminkoncentration i dialysat fra nucleus accumbens af seksuelt kraftige hanrotter under eksponering for en utilgængelig ovariektomiseret østrogen + progesteron-primet receptiv hunrotter, og en sådan forøgelse var endnu højere, når hanrotten fik lov til at kopiere med den modtagelige hun (Pfaus og Everitt, 1995).

For det tredje understøtter de foreliggende resultater hypotesen om, at et neuralt kredsløb forbinder den paraventrikulære kerne med det ventrale tegmentale område direkte eller indirekte (gennem det ventrale subikulum og / eller amygdala's posteromediale kortikalkerne) og kernen accumbens og herfra gennem ukendt vejer tilbage igen til den paraventrikulære kerne for at styre aktiviteten af ​​oxytocinergiske neuroner, der projiserer til rygmarvsmedierende penile erektion og af oxytocinergiske neuroner, der projiserer til det ventrale tegmentale område, det ventrale subikulum og amygdala posteromediale corticalkernen, der modulerer på denne måde aktivitet af mesolimbiske dopaminerge neuroner (figur 4). Dette komplekse neurale kredsløb kan spille en rolle i integrationen af ​​neurale aktiviteter, der er involveret i kontrollen af ​​de eksplosive (erektil-ejakulatoriske) og foregribende (motiverende og givende) aspekter af mandlig seksuel adfærd i fysiologiske sammenhænge. Faktisk øges den ekstracellulære dopamin i nucleus accumbens (Pfaus og Everitt, 1995) og i den paraventrikulære kerne af seksuelt kraftige hanrotter under eksponering for en utilgængelig modtagelig hunrot, når der ikke opstår kontaktkontakter, og endnu mere, når copulation er tilladt, fx når der forekommer penile erektioner i copula (Melis et al., 2003). Selvom yderligere undersøgelser er nødvendige for at klarlægge den rolle, som endogen oxytocin spiller i det ventrale tegmentale område, ventral subikulum og amygdala under ikke-kontakt-erektioner og seksuel adfærd, kan det derfor være rimeligt at antage, at dette hypotetiske neurale kredsløb, samtidig med at det bidrager til forbrugsmæssige aspekter af seksuel adfærd, kan samtidig aktivere det mesolimbiske dopaminerge system, der tilvejebringer et neuralt substrat til at forklare de givende egenskaber ved seksuel aktivitet (Everitt, 1990, Pfaus og Everitt, 1995). I den henseende er det bemærkelsesværdigt, at det mesolimbiske dopaminerge system aktiveret af oxytocin injiceret i det ventrale tegmentale område er det samme aktiveret af misbrugsmidler som opiater, cannabinoider, amfetamin, kokain og alkohol (Tanda et al., 1997) og at oxytocin blev fundet i stand til at reducere tolerance og afhængighed af kokain, morfin, alkohol og cannabinoider (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Afslutningsvis ser det ud til, at oxytocin frigivet ikke kun i det ventrale tegmentale område, men også i det ventrale subikulum og amygdala's posteromediale cortikale kerne, kan aktivere mesolimbiske dopaminergiske neuroner, der kan være involveret i den appetitive og givende virkning af seksuel aktivitet . Aktivering af mesolimbiske dopaminerge neuroner kan være direkte gennem oxytocinergreceptorer i cellekropperne af mesolimbiske dopaminerge neuroner eller indirekte gennem aktiveringen af ​​glutaminsyre-neurotransmission i det ventrale tegmentale område.

Dopamin frigivet i nucleus accumbens skal modulerer igen aktiviteten af ​​de incerto-hypotalamiske dopaminerge neuroner i den paraventrikulære kerne, der forårsager enten penile erektion (via aktivering af oxytocinergiske neuroner, der rager frem til rygmarven) eller seksuel motivation og belønning (via aktivering af oxytocinergisk neuroner, der projiserer til det ventrale tegmentale område, det ventrale subikulum eller amygdala's posteromediale kortikale kerne). Da dopamin også frigives i nucleus accumbens-skalen og i den paraventrikulære kerne, når penile erektion forekommer i fysiologiske kontekster (fx ikke-kontakt-erektioner og copulation) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007) er det sandsynligvis, at centrale oxytocinergiske neuroner deltager i neurale kredsløb, der formidler en interaktion mellem mesolimbic og det incerto-hypotalamiske dopaminerge system. Disse neurale kredsløb kan ikke kun spille en rolle i forbrugsfasen af ​​seksuel adfærd (fx penile erektion og copulation), men også i seksuel motivation, seksuel ophidselse og seksuel belønning.

Fig. 4.

Skematisk repræsentation af et hypotetisk neuralt kredsløb, der involverer oxytocin, der påvirker seksuel motivation, givende og seksuel præstation, som foreslået af resultaterne af dette kapitel og tidligere rapporter. Oxytocinergiske neuroner, der stammer fra den paraventrikulære kerne og projicerer til rygmarven, når de aktiveres for eksempel af dopamin og glutaminsyre (men også af andre neurotransmittere og / eller neuropeptider) letter penile erektion og seksuel præstation ved at aktivere oxytocinergiske neuroner, der rager frem til rygmarven. Dopamin og glutaminsyre (men også neurotransmittere og neuropeptider) i den paraventrikulære kerne aktiverer også oxytocinergiske neuroner, der projiserer til det ventrale tegmentale område og derved aktiverer mesolimbiske dopaminerge neuroner, der projiserer til nucleus accumbens, modulerer seksuel motivation og belønning. Dopamin frigivet i nucleus accumbens (NA'er) aktiverer i sin tur stadig ukendte neurale veje, hvilket øger aktiviteten af ​​dopaminergiske neuroner (der kommer fra A13-A14-grupperne i Dahlstrom og Fuxe), der rammer individer på oxytocinergiske neuroner, herunder dem der projekterer rygmarven, hvilket fører til penile erektion. Dette kredsløb kan også aktiveres af oxytocin injiceret ikke kun i det kaudale ventrale tegmentale område, men også i det ventrale subikulum og i amygdalaen, som også modtager en oxytocinerg innervering fra den paraventrikulære kerne, muligvis gennem direkte eller indirekte glutamatergisk efferent til ventralet tegmental område, hvilket fører til graduering af både seksuel motivation og penile erektion. Endelig kan ovennævnte kredsløb også aktiveres af seksuelle stimuli og feromoner, da ekstracellulær dopamin og glutaminsyre øges i den paraventrikulære kerne (og i det mediale preoptiske område) under feromon-medierede ikke-kontakt-erektioner og copulation (for passende referencer se Referencer liste).

Erklæringer Dette arbejde blev delvist støttet af et tilskud fra det italienske ministerium for universitet og forskning til AA og MRM

Referencer

Andersson, KE, 2001. Farmakologi af penile erektion. Pharmacol. Rev. 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Nitrogenoxid er en central mediator i penile erektion. Neuropharmacology 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptider og seksuel adfærd. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Centralfunktioner af oxytocin. Neurosci. Biobehav. Rev. 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulation af penile erektion: En oversigt over neurotransmitters og neuropeptids rolle. Prog. Neurobiot. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Oxytocins rolle og den paraventrikulære kerne i den seksuelle opførsel af mandlige pattedyr. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Central kontrol med penile erektion: Rolle af hypothalamus paraventrikulære kerne. Prog. Neurobiot. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Oxytocinantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin modvirker mandlig copulatorisk adfærd hos rotter. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Apomorphin stimulering af mandlig copulatorisk adfærd forhindres af oxytocinantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin hos rotter. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Intraventriculær oxytocin inducerer gab og penile erektion hos rotter. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxytocin: En ekstremt potent inducer af penile erektion og gabning i hanrotter. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Paraventrikulær kerne læsion forhindrer gabning og penile erektion induceret af apomorphin og oxytocin, men ikke af ACTH hos rotter. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, en potent oxytocinantagonist, antagoniserer penile erektion og gabning induceret af oxytocin og apomorphin, men ikke af ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _ -Conotoxin forhindrer apomorphin og oxytocin-induceret penile erektion og gaber i hanrotter. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oxytocin stimulerer lordoseadfærd hos hunrotter. Neuropeptider 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oxytocin forbedrer mandlig copulatorisk ydeevne hos rotter. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Seksuel opførsel af aldrende hanrotter stimuleres af oxytocin. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Seksuel impotens er forbundet med en reduceret produktion af oxytocin og en øget produktion af opioidpeptider i hypothalamus paraventrikulære kerne. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Bevis for en direkte fremskrivning fra hypothalamus paraventrikulære kerne til formodede serotoninergiske neuroner af nuklearparagigantocellularis involveret i kontrol af erektion hos rotter. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Nitrogenoxid: en fysiologisk mediator i penile erektion. Videnskab 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interaktion mellem dopamin og oxytocin til bekæmpelse af seksuel adfærd. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Dopamin-oxytocin interaktion i penile erektion. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Nitrogenoxid er involveret i mandlige seksuelle opførsel af rotter. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Intrakavernøst tryk under erektion hos rotter: en integreret tilgang baseret på telemetrisk optagelse. Er. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamin D4-receptorsignalering i den rotteparaventrikulære hypotalamiske kerne: Bevis for naturlig kobling, der involverer umiddelbar tidlig geninduktion og mitogenaktiveret proteinkinase phosphorylering. Neuropharmacology 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. Aktivering af dopamin D4 receptorer med ABT-724 inducerer penile erektion hos rotter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Intra- og ekstra-hypotalamiske vasopressin- og oxytocinveje i rotten. Cell Væv Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Den dopaminerge innervering af den supraoptiske og paraventrikulære kerne. En lys- og elektronmikroskopisk undersøgelse. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oxytocin letter seksuel modtagelighed af østrogenbehandlede hunrotter. Neuropeptider 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Dopaminerg stimulering af oxytocinkoncentrationer i plasma af mandlige og kvindelige aber med apomorphin og en D2 receptoragonist. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organisering af fremskrivninger fra amygdalas mediale kerne: en PHAL-undersøgelse i rotten. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Plasmaoxytocin øges i menneskers seksuelle respons. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxytocin og seksuel adfærd. Neurosci. Biobehav. Rev. 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. Den Interaktive Neurobiologi af Tilknytning, Annalerne fra New York Academy of Sciences, vol. 807. New York Academy of Sciences, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Cannabinoid CB1 receptorer i den paraventrikulære kerne og central kontrol af penile erektion: immuncytokemi, autoradiografi og adfærdsmæssige undersøgelser. Neurovidenskab 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Virkning af excitatoriske aminosyre-receptoragonister på penile erektion efter indgivelse i paraventrikulære kerne af hypothalamus hos rotter. J. Uro. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Udløsning af penile erektion efter aktivering af hippocampaldannelsen i rotten. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Dopaminerg neurotransmission ved hypothalamus paraventrikulære kerne i central regulering af penile erektion i rotten. J. Uro. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Mans, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Pro-erektile virkninger af dopaminD2-lignende agonister medieres af D3-receptoren hos rotter og mus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Central regulering af ejakulation. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Forebyggelse af cannabinoidudtagningssyndrom ved lithium: inddragelse af oxytocinerg neuronal aktivering. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Bevis for eksistensen af ​​monoaminholdige neuroner i centralnervesystemet. I. Demonstration af monoaminer i cellegrupperne i hjernestamme-neuroner. Acta Physiol. Scand. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Penil erektion og gabning induceret af dopamin D2-lignende receptoragonister hos rotter: påvirkning af stamme og bidrag fra dopamin D2, men ikke D3 og D4-receptorer. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oxytocin dæmper amygdala respons på følelsesmæssige ansigter uanset valens. Biol. Psykiatri 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulering ved medial amygdala af copulation og medial preoptisk dopaminfrigivelse. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxytocin, vasopressin og socialt neurogenicitet. Videnskab 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. D2-receptorer i den paraventrikulære kerne regulerer genital respons og copulation hos hanrotter. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Frigivelse af oxytocin i rotte central amygdala modulerer stress-coping opførsel og frigivelse af excitatoriske aminosyrer. Neuropsychopharmacology 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-phenylpiperazin-1-yl) methyl] imidazo (di) aziner som selektive D4-ligander. Induktion af penile erektion ved 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] imidazo [1,2-a] pyridin (PIP3EA), en potent og selektiv D4 agonist. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Seksuel motivation: En neural og adfærdsmæssig analyse af de mekanismer, der ligger til grund for appetitive og copulatoriske reaktioner hanrotter. Neurosci. Biobehav. Rev. 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mesocorticolimbic dopaminsystem og belønning. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Fransk, SJ, Totterdell, S., 2003. Individuelle nucleus accumbens-projektionsneuroner modtager både basolaterale amygdala- og ventrale subikulære afferenter hos rotter. Neurovidenskab 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neurovidenskab og Biobehavioral Anmeldelser 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Excitatoriske virkninger af intraventriculære injektioner af oxytocin på mælkeudkastningsrefleksen i rotten. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Elektrofysiologiske beviser for facilitatorisk kontrol af oxytocin neuroner med oxytocin under amning i rotten. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Somatodendritiske autoreceptorer på oxytocinneuroner. Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxytocin, Cellular and Molecular Approaches in Medicine And Research. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York og London, s. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Farmakologiske karakteristika og anatomisk fordeling af 3H-oxytocinbindingssteder i Wistar-rottehjerne undersøgt ved autoradiografi. Neurovidenskab 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Central kontrol af penile erektion. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamin og seksuel funktion. Int. J. Impotens Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Neural kontrol af erektion. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Spinalpræktiv virkning af oxytocin i bedøvede rotter. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Dopaminerg modulering af limbisk og kortikal drev af nucleus accumbens i målrettet adfærd. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Virkninger af læsioner i de hypotalamiske paraventrikulære, supraoptiske og suprachiasmatiske kerner på vasopressin og oxytocin i rottehjerne og rygmarv. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Månen, MW, 1997. Syntese og biologiske aktiviteter af (R) -5,6-dihydro-N, N-dimethyl-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-5-amin) og dets metabolitter. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Centrale mekanismer til regulering af penile erektion hos bevidste rotter: de dopaminerge systemer relateret til apomorphins prooperative virkning. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Målrettet forstyrrelse af neuronalt nitrogenoxidsyntasegen. Cell 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopressin og oxytocin exciterer forskellige neuronale populationer i den centrale amygdala. Videnskab 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. D2 / D1 forholdet i det mediale preoptiske område påvirker copulation af hanrotter. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Ekstra-cellulær dopamin i det mediale preoptiske område: konsekvenser for seksuel motivation og hormonel kontrol af copulation. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Skrog, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Mandlig seksuel adfærd. I: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormoner, hjerne og adfærd. Academic Press, New York, s. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oxytocin forbedrer amygdala-afhængig, socialt forstærket læring og følelsesmæssig empati hos mennesker. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxytocin: Cellular og Molecular Approaches in Medicine and Research. Fremskridt i eksperimentel medicin og biologi, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Fordelingen af ​​fremspringet fra hippocampaldannelsen til kernen accumbens i rotten: en anterograde- og retrograd-peberrodsperoxidaseundersøgelse. Neurovidenskab 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. 5-HT (2C) receptoraktivering er en fælles mekanisme for pro-operative virkninger af apomorphin, oxytocin og melanotan-II hos rotter. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Betydningen af ​​den mediale amygdala i råtnepenil erektion fremkaldt af fjerne stimuli fra østrolige kvinder. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxytocin og afhængighed: en anmeldelse. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxytocin: den store facilitator af livet. Prog. Neurobiot. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Selektiv istokemisk demonstration af dopamin-terminalsystemer i rotte di- og telencephalon: nyt bevis for dopaminerge innervering af hypotalamiske neurosekretoriske kerne. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamon, JD, Sachs, BD, 1997. Forringet seksuelt respons efter læsioner af hypothalamus paraventrikulære kerne hos hanrotter. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Azulene-rammen som en ny bioisostere: udformning af potente dopamin D4-receptorligander, der inducerer penile erektion. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxin: direkte og vedvarende blokade af specifikke typer af calciumkanaler i neuroner, men ikke muskler. Prot. Nat. Acad. Sci. USA 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Nogle forslag vedrørende organiseringen af ​​centralnervesystemet kontrol med penile erektion. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. En rolle for 5-hydroxytryptamin i faldende hæmning af spinal seksuelle reflekser. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. CNS-cellegrupper involveret i kontrollen af ​​ischiocavernosus- og bulbospongiosus-musklerne: et transneuronalt sporingsundersøgelse ved anvendelse af pseudorabies-virus. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Fysiologi af mandlig seksuel adfærd. I: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), Reproduction Physiology, vol. 2, anden udgave. Raven Press, New York, s. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Indflydelse af oxytocin på seksuel adfærd hos hanekaniner. Endokrinologi 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamin og seksuel adfærd. Neurosci. Biobehav. Rev. 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Nitrogenoxiddonorer inducerer penile erektion og gyser, når de injiceres i centralnervesystemet hos hanrotter. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Central oxytocinerg neurotransmission: Et lægemiddelmål for terapi af psykisk erektil dysfunktion. Curr. Narkotikamål 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oxytocin-induceret gabende og penile erektion: virkningssted i hjernen. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorphin-induceret gabende og penile erektion: virkningssted i hjernen. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorphin øger plasmaoxytocinniveauet hos rotter. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Bevis for, at apomorphin inducerer penile erektion og gnidning ved at frigive oxytocin i centralnervesystemet. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Virkning af apomorphin på oxytocinkoncentrationer i forskellige hjerneområder og plasma af hanrotter. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Apomorphin- og oxytocin-induceret penile erektion og gabning i intakte og kastrerede hanrotter: virkning af seksuelle steroider. Neuroendocrinology 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Penil erektion og gabning induceret af paraventrikulære NMDA injektioner medieres af oxytocin. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Forebyggelse ved hjælp af NG-nitro-1-argininmethylester af apomorphin- og oxytocin-induceret penile erektion og gabning: virkningssted i hjernen. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Dopaminagonister øger nitrogenoxidproduktionen i hypothalamus paraventrikulære kerne: korrelation med penile erektion og gabning. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oxytocin øger produktion af nitrogenoxid i hypothalamus paraventrikulære kerne: korrelation med penile erektion og gabning. Reg. Peptider 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Nitrogenoxidproduktion øges i den paraventrikulære kerne af hypothalamus hos hanrotter under ikke-kontakt penile erektioner og copulation. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Oxytocinantagonisten d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin reducerer ikke-kontakt penile erektioner hos hanrotter. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfin injiceret i den paraventrikulære kerne af hypothalamus forhindrer ikke-kontakt erektioner og hæmmer copulation: inddragelse af nitrogenoxid. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Virkning af excitatoriske aminosyre-, dopamin- og oxytocinreceptorantagonister på ikke-kontakt-penile erektioner og paraventrikulær nitrogenoxidproduktion hos hanrotter. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Ekstracellulær dopamin øges i den paraventrikulære kerne hos hanrotter under seksuel aktivitet. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Antagonisme af cannabinoide CB1-receptorer i den paraventrikulære kerne af hanrotter inducerer penile erektion. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Ekstracellulære excitatoriske aminosyrer øges i den paraventrikulære kerne hos hanrotter under seksuel aktivitet: hovedrollen afNMDA-receptorer i erektilfunktionen. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, en selektiv dopamin D4 receptoragonist, inducerer penile erektion, når den injiceres i den paraventrikulære kerne af hanrotter. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A-induceret penile erektion hos hanrotter: inddragelse af paraventrikulær glutaminsyre og nitrogenoxid. Neuropharmacology 50, 219-228. Melis, M., Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA og PD168077, to selektive dopamin D4 receptoragonister, inducerer penile erektion hos hanrotter: site og virkningsmekanisme i hjernen. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oxytocin injiceret i det ventrale tegmentale område inducerer penile erektion og øger ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neurovidenskab og Biobehavioral Anmeldelser 35 (2011) 939-955 955 og paraventrikulære kerne af hypothalamus hos hanrotter. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Oxytocins rolle i de forudgående og forbrugende faser af mænds rotte seksuel adfærd. I: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Red.), Håndbog om Oxytocin Research: Syntese, Opbevaring og Udgivelse, Aktioner og Narkotikaformer. Nova Publishers Inc, New York, USA, s. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oxytocin injiceret i det ventrale subikulum eller den posteræmiske corticale kerne i amygdala inducerer penil erektion og øger ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens af hanrotter. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oxytocin inducerer penile erektion, når den injiceres i det ventrale subikulum: nitrogenoxid og glutaminsyre. Neuropharmacology 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Masters, JN, Brioni, JD, 2004. Sammenligningsfarmakologi af humane dopamin D (2) -lignende receptorstabile cellelinjer koblet til calciumflux gennem Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Frigivelse af oxytocin og vasopressin ved hjælp af magnocellulære kerner in vitro: specifik faciliterende virkning af oxytocin på egen frigivelse. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Ændringer i sekretion af oxytocin og vasopressin under seksuel aktivitet hos mænd. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oxytocin er påkrævet til pleje, men ikke afgørende for fødsel eller reproduktiv adfærd. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., McCallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, Cl , 1997. Biologisk profil af L 745,870, en selektiv antagonist med høj affinitet til dopamin D4-receptoren. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxytocin i maternære, seksuelle og sociale adfærd, Annaler fra New York Academy of Sciences, vol. 652. New York Academy of Sciences, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Sanger, T., Dolan, RJ, 2008. Oxytocin dæmper affektive evalueringer af betingede ansigter og amygdala aktivitet. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Psykofarmakologi af seksuel adfærd. I: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psychopharmacology: Den fjerde generation af fremskridt. Raven Press, New York, s. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Nitrogenoxid som mediator for afslapning af corpus cavernosum som reaktion på nonadrenerge, noncholinerg neurotransmission. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Adfærdsmæssige virkninger af NMDA injiceret i rottens hypotalamiske paraventrikulære kerne. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Oprindelse fremkaldt hos hanrotter ved luftbåren duft fra østrolige kvinder. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Kontekstuelle tilgange til fysiologi og klassificering af erektil funktion, erektil dysfunktion og seksuel oprydning. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. En kontekstuel definition af mandlig seksuel ophidselse. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. Sameksistens af NADPH-diaphorase med vasopressin og oxytocin i rottenes hypotalamiske magnocellulære neurosekretoriske kerner. Cell Væv Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Phosphodiesterase type 5 hæmmere lette ikke-kontakt erektioner hos hanrotter: virkningssted i hjernen og virkningsmekanisme. J. Køn. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Virkninger af septal og hippocampale stimuli på paraventrikulære nucleus neuroner. Neurovidenskab 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Stereotypede gabende responser induceret ved elektrisk og kemisk stimulering af rotteparaventrikulære kerner. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Nitrogenoxid og synaptisk funktion. Ann. Rev. Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Nitrogenoxid: først i en ny klasse af neurotransmittere? Videnskab 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopressin og oxytocin i pattedyrets hjerne og rygmarv. Trends Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Nye dopaminreceptorer et halvt årti senere. Trends Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Den nitrogenoxid-cykliske GMP signaleringsvej i rottehjerne. Neuropharmacology 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Penil erektion og gabning induceret af 5-HT1c agonister hos hanrotter: forhold til dopaminerg og oxytocinerg transmission. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. Cannabinoid CB1-receptorantagonisten SR 141716A inducerer penile erektion ved at øge ekstracellulær glutaminsyre i den paraventrikulære kerne af hanrotter. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Stimulering af dopaminreceptorer i den paraventrikulære kerne af hypothalamus hos hanrotter inducerer penile erektion og øger ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens: involvering af central oxytocin. Neuropharmacology 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oxytocin inducerer penile erektion, når den injiceres i det ventrale tegmentale område af hanrotter: nitrogenoxid og cyklisk GMP's rolle. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Cannabinoider og heroinaktivering af mesolimbisk dopamintransmission med en fælles mu1 opioidreceptormekanisme. Videnskab 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Oxytocinergisk og serotoninergisk innervation af identificerede lumbosacrale kerner, der styrer penile erektion i hanrotten. Neurovidenskab 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Oxytocin-immunoreaktive terminaler synapse på oxytocin neuroner i de supraoptiske kerner. Nature (London) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimuli, der forårsager frigivelse af oxytocin. I: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Håndbog om fysiologi. Sekt. 7, Endocrinology, vol. IV. American Physiology Society, Washington DC, s. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogeni af rottehypothalamisk nitrogenoxidsyntase og colokalisering med neuropeptider. Mol. Celle. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Seksuelt dimorf ekspression af oxytocinbindingssteder i forgrund og rygmarv af rotten. Neurovidenskab 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Sammenligningsfordeling af vasopressin V1b og oxytocin receptor messenger ribonucleinsyrer i hjernen. Endokrinologi 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamat og aspartatimmunoreaktivitet i hypotalamiske presynaptiske axoner. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Oxytocinerg innervering af autonome kerner, der styrer penile erektion i rotten. Neurovidenskab 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Histokemisk kortlægning af nitrogenoxidsyntase i rottehjerne. Neurovidenskab 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Neurophysin-indeholdende vej fra hypothalamus paraventrikulære kerne til en seksuelt dimorf motorkern i lumbal rygmarv. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Social status i par af mandlige egern aber bestemmer det adfærdsmæssige svar på central oxytocin administration. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Hjernedopin og belønning. Ann. Rev. Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Mandlig seksuel adfærd aktiverer c-fos-lignende protein i oxytocin-neuroner i hypothalamusens paraventrikulære kerne. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Forbindelser af rotters subikulum: topografi i forhold til kolonner og laminar organisation. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. Samspillet mellem MK-801 og receptorer for N-methyl-d-aspartat: funktionelle konsekvenser. Neuropharmacology 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oxytocin opmuntrer overvejende formodede oxytocinneuroner i den supraoptiske kerne i rotte in vitro. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Lesioner af kernen paragigantocellularis: virkninger på parringsadfærd hos hanrotter. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Mangel i musoxytocin forhindrer mælkeudkastning, men ikke frugtbarhed eller fødsel. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Forøgelse af intracavernøst peniltryk efter injektioner af excitatoriske aminosyrereceptoragonister i den hypotalamiske paraventrikulære kerne af bedøvede rotter. J. Uro.