KOMMENTARER: Undersøgelse af personer med hyperseksualitet (porno / kønsafhængighed) rapporterer epigenetiske ændringer, der spejler dem, der forekommer hos alkoholikere. De epigenetiske ændringer forekom i gener forbundet med oxytocinsystemet (hvilket er vigtigt i kærlighed, binding, afhængighed, stress osv.). Højdepunkter:
- Sex / pornoafhængiges epigenetiske markører for hjernens oxytocin-system ligner alkoholikere
- Studys resultater stemmer overens med Kuhn & Gallinat, 2014 (berømt fMRI-undersøgelse af pornobrugere)
- Resultater kan indikere et dysfunktionelt stressystem (som er en nøgleændring i afhængighed)
- Ændring i oxytocin gener kan påvirke binding, stress, seksuel funktion osv.
Læs mere om denne temmelig tekniske lay-artikel: Forskere identificerer hormon, der potentielt er forbundet med hyperseksuel lidelse
——————————————————————————————————————————-
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N.Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth & Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetics, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstrakt
Hyperseksuel lidelse (HD) blev foreslået som en diagnose i DSM-5, og klassificeringen 'Compulsive Sexual Behaviour Disorder' er nu præsenteret som en impuls-kontrolforstyrrelse i ICD-11. HD inkorporerer adskillige patofysiologiske mekanismer; herunder impulsivitet, kompulsivitet, dysregulation af seksuelt ønske og seksuel afhængighed. Ingen tidligere undersøgelse undersøgte HD i en methyleringsanalyse begrænset til mikroRNA (miRNA) associerede CpG-steder. Det genombrede methyleringsmønster blev målt i helblod fra 60-individer med raske frivillige HD og 33 under anvendelse af Illumina EPIC BeadChip. 8,852 miRNA-associerede CpG-steder blev undersøgt i multiple lineære regressionsanalyser af methylerings-M-værdier til en binær uafhængig variabel af sygdomstilstand (HD eller sund frivillig), justering for optimalt bestemte kovariater. Ekspressionsniveauer af kandidat-miRNA'er blev undersøgt i de samme individer til analyse af differentiel ekspression. Kandidatmethyleringsloci blev yderligere undersøgt for en tilknytning til alkoholafhængighed i en uafhængig gruppe af 107-individer. To CpG-steder var grænseværdige i HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) og cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 var signifikant lavere udtrykt i HD i både univariate (p <0.0001) og multivariate (p <0.05) analyser. Cg01299774 methyleringsniveauer var omvendt korreleret med ekspressionsniveauer af MIR4456 (p <0.01) og blev også differentieret methyleret i alkoholafhængighed (p = 0.026). Genmålforudsigelse og pathway-analyse afslørede, at MIR4456 formodentlig målretter gener, der fortrinsvis udtrykkes i hjernen, og som er involveret i større neuronale molekylære mekanismer, der antages at være relevante for HD, f.eks. Sammenfattende implicerer vores undersøgelse et potentielt bidrag fra MIR4456 i patofysiologien af HD ved formodentlig at påvirke oxytocinsignalering.
FRA diskussionsafsnit
I en DNA-methyleringsassocieringsanalyse i perifert blod identificerer vi forskellige CpG-steder, der er forbundet med MIR708 og MIR4456, der signifikant differentieres methyleret i HD-patienter. Derudover demonstrerer vi, at hsamiR-4456-associeret methyleringslokus cg01299774 differentieres methyleret i alkoholafhængighed, hvilket antyder, at det primært kan være forbundet med den vanedannende komponent, der observeres i HD.
Så vidt vi ved, beskrev ingen tidligere papir betydningen af MIR4456 i en kontekst af psykopatologier. Vi identificerer, at dette miRNA evolutionsmæssigt bevares med hensyn til primær sekvenssammensætning og forudsagte sekundære strukturer fra hårnålen fra fremkomsten af primater. Derudover tilvejebringer vi bevis for, at formodede mRNA-mål for MIR4456 fortrinsvis udtrykkes i amygdala og hippocampus, to hjerneregioner foreslået af Kühn et al. skal involveres i patofysiologien af HD [5].
Inddragelsen af oxytocinsignaleringsvejen identificeret i denne undersøgelse ser ud til at være signifikant impliceret i mange af de karakteristika, der definerer HD som foreslået af Kafka et al. [1], såsom dysregulation af seksuelt ønske, kompulsivitet, impulsivitet og (seksuel) afhængighed. Hovedsageligt produceret af den paraventrikulære kerne i hypothalamus og frigivet af den bageste hypofyse spiller oxytocin en vigtig rolle i social binding og seksuel reproduktion hos både mænd og kvinder [59]. Murphy et al. beskrevet forhøjede niveauer under seksuel ophidselse [60]. Burri et al. fandt, at intranasal oxytocinpåføring hos mænd resulterede i en stigning i epinephrinplasmaniveauer under seksuel aktivitet og en ændret opfattelse af ophidselse [61]. Derudover er oxytocin blevet foreslået til at hæmme aktiviteten af den hypothalamiske hypofyse-binyrebarm (HPA) akse under stress. Jurek et al. observerede, at oxytocin-receptormedierede intracellulære mekanismer udsatte transkriptionen af corticotropin-frigørende faktor (Crf) i den paraventrikulære kerne, et gen, der er stærkt forbundet med stressresponsen [62].
Ændringer i oxytocinsignaleringsvejen kunne forklare resultater af Chatzittofis et al., Der observerede dysregulering af HPA-aksen hos mænd med hyperseksuel lidelse [3]. Desuden indikerer undersøgelser, at oxytocin kan være involveret i patofysiologien ved tvangslidelser [63]. Interaktionen af oxytocin med dopaminsystemet, HPA-aksen og immunsystemet førte til postulationen om, at individuelle forskelle i oxytocinniveauer påvirker afhængighedssårbarheden [64]. Mens oxytocin tidligere har været forbundet med reguleringen af social og aggressiv adfærd, Johansson et al. yderligere demonstreret, at genetisk variation i oxytocinreceptorgenet (OXTR) påvirkede tendensen til at reagere på situationer med forhøjede niveauer af vrede under påvirkning af alkohol [65]. Endelig har Brüne et al. konkluderede, at genetisk variation i OXTR kan bidrage til at forklare patofysiologien ved borderline personlighedsforstyrrelse [66], en personlighedspatologi karakteriseret ved svær impulsivitetsregulering [66].
MIR4456 kan have en ekstra regulatorisk funktion i HD, som ikke blev afsløret i den aktuelle undersøgelse. I overensstemmelse med vores konklusioner har tidligere undersøgelser rapporteret foreninger om afvigende mandlig seksuel adfærd og gener involveret i glutamatergisk system hos deprimerede individer [67]. Endvidere blev en potentiel rolle af de 3ʹ-5ʹ-cykliske adenosin mono-phosphat (cAMP) niveauer vist i seksuel receptivitet hos hunrotter ved at modulere phosphoprotein-32 og føre til ændringer af progestinreceptorer [68]. Interessant nok regulerer cAMP også molekyler, der er forbundet med axonstyring [69], såsom B3gnt1-genet, som var forbundet med nedsat seksuel adfærd hos hanmus
FØRSTE ARTIKEL OM STUDIEN:
Forskere identificerer hormon, der potentielt er forbundet med hyperseksuel lidelse
En ny undersøgelse af mænd og kvinder med hyperseksuel lidelse har afsløret en mulig rolle af hormonet oxytocin, ifølge resultater offentliggjort i tidsskriftet Epigenetik. Fundet kan potentielt åbne døren til behandling af lidelsen ved at konstruere en måde at undertrykke dens aktivitet.
Hyperseksuel lidelse, eller en overaktiv sexlyst, anerkendes som en kompulsiv seksuel adfærdsforstyrrelse, der er opført som en impuls-kontrolforstyrrelse af Verdenssundhedsorganisationen. Det kan være kendetegnet ved tvangstanker om sex, en tvang til at udføre seksuelle handlinger, et tab af kontrol eller seksuelle vaner, der medfører potentielle problemer eller risici. Mens prævalensestimater varierer, indikerer litteratur, at hyperseksuel lidelse påvirker 3-6% af befolkningen.
Kontroverser omgiver diagnose, fordi det ofte forekommer sammen med andre psykiske problemer, hvilket antyder, at det kan være en forlængelse eller manifestation af en eksisterende mental lidelse. Lidt vides om neurobiologien bag den.
"Vi satte os for at undersøge de epigenetiske reguleringsmekanismer bag hyperseksuel lidelse, så vi kunne afgøre, om den har nogen kendetegn, der adskiller den fra andre sundhedsmæssige problemer," siger hovedforfatter Adrian Boström fra Neurovidenskabsafdelingen ved Uppsala Universitet, Sverige, der gennemførte undersøgelse med forskere fra Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) ved Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.
"Efter vores viden er vores undersøgelse den første til at implicere dysregulerede epigenetiske mekanismer for både DNA-methylering og microRNA-aktivitet og involvering af oxytocin i hjernen blandt patienter, der søger behandling for hyperseksualitet."
Forskerne målte DNA-methyleringsmønstre i blodet fra 60-patienter med hyperseksuel lidelse og sammenlignede dem med prøver fra 33 raske frivillige.
De undersøgte 8,852-regioner med DNA-methylering associeret med nærliggende mikroRNA'er for at identificere eventuelle variationer mellem prøver. DNA-methylering kan påvirke genekspression og genens funktion, der typisk virker for at reducere deres aktivitet. Hvor ændringer i DNA-methylering blev påvist, undersøgte forskerne niveauer af genekspression af det tilknyttede microRNA. MicroRNA'er er især interessante, da de kan passere blod-hjerne-barrieren og modulere eller nedbryde ekspressionen af op til flere hundrede forskellige gener i hjerne og andre væv.
De sammenlignede også deres fund med prøver fra 107-individer, hvoraf 24 var alkoholafhængige, for at undersøge en tilknytning til vanedannende adfærd.
Resultaterne identificerede to regioner af DNA, der blev ændret hos patienter med hyperseksuel lidelse. Normal funktion af DNA-methylering blev forstyrret, og et tilknyttet microRNA, involveret i gendæmpning, viste sig at være underudtrykt. Analyse afslørede, at det identificerede mikroRNA, microRNA-4456, er målrettet mod gener, der normalt udtrykkes i særligt høje niveauer i hjernen, og som er involveret i reguleringen af hormonet oxytocin. Når gendæmpningen reduceres, kan oxytocin forventes at være i forhøjede niveauer, selvom den nuværende undersøgelse ikke bekræfter dette.
Det er set i specifik vole- og primat-arter, at neuropeptidoxytocin spiller en central rolle i reguleringen af par-bindingsadfærd. Tidligere undersøgelser har vist, at oxytocin er forbundet med reguleringen af social og parring, seksuel reproduktion og aggressiv adfærd hos både mænd og kvinder. Sammenligningen med alkoholafhængige individer afslørede, at den samme DNA-region var signifikant under-methyleret, hvilket antyder, at det primært kan være forbundet med de vanedannende komponenter i hyperseksuel lidelse, såsom kønsafhængighed, dysreguleret seksuel lyst, kompulsivitet og impulsivitet.
”Yderligere forskning er nødvendig for at undersøge rollen af microRNA-4456 og oxytocin i hyperseksuel lidelse, men vores resultater tyder på, at det kan være umagen værd at undersøge fordelene ved medicin og psykoterapi for at reducere aktiviteten af oxytocin,” siger professor Jussi Jokinen fra Umeå. Universitet, Sverige.
Forfatterne bemærker, at en begrænsning af undersøgelsen er, at den gennemsnitlige forskel i DNA-methylering mellem patienter med hyperseksuel lidelse og raske frivillige kun var omkring 2.6%, så indvirkningen på fysiologiske ændringer kan drages i tvivl. Imidlertid antyder et voksende antal bevis, at bare subtile methyleringsændringer kan have vidtgående konsekvenser for komplekse tilstande som depression eller schizofreni.
###
Undersøgelsen blev finansieret gennem en regional aftale mellem Umeå Universitet og Västerbotten Amtsråd (ALF) og med tilskud tildelt af Stockholms Amtsråd samt af det svenske forskningsfond, Åhlens Fonden, Novo Nordisk Fonden og den svenske hjerneforskning Fundament.
ANDEN ARTIKEL OM STUDIEN:
Epigenetiske ændringer knyttet til hyperseksuel lidelse og vanedannende adfærd
MedicalResearch.com Interview med: Adrian E. Boström MDpå vegne af forfatterne
Institut for Neurovidenskab, Uppsala Universitet, Sverige
MedicalResearch.com: Hvad er baggrunden for denne undersøgelse?
Svar: Mens prævalensestimater varierer, indikerer litteratur, at hyperseksuel lidelse (HD) påvirker 3-6% af befolkningen. Kontroverser omgiver diagnosen, og der vides kun lidt om neurobiologien bag den.
Hyperseksuel lidelse er ikke tidligere blevet undersøgt med hensyn til epigenomisk og transkriptomik i en hypotesefri undersøgelsesmetode, og der vides ikke meget om neurobiologien bag denne lidelse. Vi undersøgte, om der var nogen epigenetiske ændringer, der påvirker genaktivitet og ekspression hos patienter med hyperseksuel forstyrrelse (HD) og identificerede et dysreguleret microRNA, der menes at påvirke virkningsmekanismen for hormonet oxytocin i hjernen.
Oxytocin er kendt for at have vidtrækkende adfærdsmæssige påvirkninger. Så vidt vi ved, leverede ingen tidligere undersøgelser bevis for en sammenhæng mellem DNA-methylering, mikroRNA-aktivitet og oxytocin i hyperseksuel lidelse. Vores resultater fortjener yderligere forskning i rollen som MIR4456 og især Oxytocin i hyperseksuel lidelse. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte Oxytocins rolle i HD og for at undersøge, om behandling med oxytocin-antagonistbehandling kan have gavnlige virkninger for patienter, der lider af hyperseksuel lidelse.
MedicalResearch.com: Hvad er de vigtigste fund?
Svar: - I denne undersøgelse undersøgte vi over 8000 forskellige DNA-methylering sekventeret på en hypotese-fri og derved objektiv måde. Derfor blev vi fascinerede og overrasket over at identificere en stærkt dysreguleret mikroRNA-målrettede gener, der primært udtrykkes i hjernen, og som er involveret i større neuronale molekylære mekanismer, der menes at være relevante for hyperseksuel lidelse, f.eks. Oxytocin-signalvejen. Dette microRNA synes også at være evolutionært bevaret gennem primaterne, hvilket også er et interessant og uventet fund.
MedicalResearch.com: Hvad skal læserne fjerne fra din rapport?
Svar: Hyperseksuel lidelse inkorporerer forskellige patofysiologiske mekanismer, herunder impulsivitet, kompulsivitet, dysregulation af seksuelt ønske og seksuel afhængighed. Dette kan fortolkes således, at hyperseksuel lidelse indeholder vanedannende elementer, men ikke skal ses som udelukkende en afhængighed. Vores fund i lys af overgangen med alkoholafhængighed tyder på, at MIR4456 og oxytocin-signalvejen primært kan være involveret i den vanedannende komponent i hyperseksuel lidelse. Yderligere undersøgelser er nødvendige for fuldt ud at bekræfte dette.
MedicalResearch.com: Hvilke anbefalinger har du til fremtidig forskning som et resultat af dette arbejde?
Svar: Vores resultater motiverer yderligere forskning i effekten af for eksempel oxytocinregulerende lægemiddelterapi ved hyperseksuel lidelse, som kan bidrage til nye behandlingsmuligheder for at forbedre det kliniske resultat af de berørte. Derudover identificerer vi et specifikt microRNA (miRNA), for hvilket fremtidige potentielle miRNA-regulerende lægemidler kan testes i hyperseksuel lidelse.
MedicalResearch.com: Er der noget andet, du gerne vil tilføje?
Svar: Vores DNA er genetisk kode for gener, der oversættes til forskellige sekvenser af aminosyrer kaldet proteiner. Proteiner udgør til gengæld et hovedafgrænsende element i alle levende ting. Vores DNA arves og ændrer sig ikke over tid. Denne undersøgelse vedrørte imidlertid epigenetik, som er ændringer, der påvirker genaktivitet og ekspression. Disse epigenetiske aktiviteter ændres over tid og kan dysreguleres i visse lidelser. Der er forskellige epigenetiske mekanismer.
I denne undersøgelse studerede vi DNA-methylering (en proces, der vides at påvirke genekspression, det vil sige mængden af et gen, der oversættes til et protein) og mikroRNA-aktivitet (korte ikke-kodende gensegmenter, der kan påvirke oversættelsen af flere hundrede forskellige gener).
Ved at sammenligne patienter med hyperseksuel lidelse med raske frivillige identificerede vi en DNA-methyleringssekvens, der skulle ændres signifikant i hyperseksuel lidelse. For at fastslå betydningen af dette fund blev den samme DNA-sekvens yderligere påvist at være dysreguleret hos forsøgspersoner med alkoholafhængighed, hvilket antyder, at det primært kunne være forbundet med den vanedannende komponent i hyperseksuel lidelse. Den identificerede DNA-methyleringssekvens var associeret med en microRNA kaldet (microRNA 4456; MIR4456), og yderligere analyse viste, at denne DNA-methyleringssekvens påvirker den mængde MIR4456, der produceres. Desuden viser vi i samme studiegruppe, at MIR4456 findes i signifikant lavere mængde i hyperseksuel lidelse sammenlignet med raske frivillige, hvilket stærkt antyder, at ændrede DNA-methyleringsmønstre i hyperseksuel lidelse påvirker og bidrager til at forklare den observerede dysregulering af MIR4456. Da microRNA: s teoretisk er i stand til at målrette adskillige hundrede forskellige gener, brugte vi computeralgoritmer til at afsløre, at MIR4456 målretter mod gener, der fortrinsvis udtrykkes i hjernen, og som er involveret i større neuronmolekylære mekanismer, der menes at være relevante for HD, f.eks. Oxytocin signalvej. Vores resultater fortjener yderligere forskning i rollen som MIR4456 og især Oxytocin i hyperseksuel lidelse. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte Oxytocins rolle i HD og for at undersøge, om behandling med oxytocin-antagonistbehandling kan have gavnlige virkninger for patienter, der lider af hyperseksuel lidelse.
Ikke offentliggjorte data beregnet til en separat opfølgningsundersøgelse viser dog en meget signifikant stigning i oxytocinniveauer hos patienter med hyperseksuel lidelse sammenlignet med kontroller og en signifikant reduktion i oxytocinniveauer efter behandling med kognitiv adfærdsterapi, hvilket stærkt antyder en årsagsrolle for Oxytocin i hyperseksuel lidelse og gøre de påstande, der er præsenteret i denne undersøgelse, meget stærkere. Disse foreløbige resultater er blevet præsenteret som en senbrydende plakat i Society of Biological Psychiatry-møde i maj 2019 og blev også indsendt som plakat i ACNP i december 2019.
Citation:
Adrian E. Boström et al., Hypermethylation-associeret nedregulering af microRNA-4456 ved hyperseksuel lidelse med formodet indflydelse på oxytocin-signalering: En DNA-methyleringsanalyse af miRNA-gener, Epigenetik (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
