Normal testosteron men højere luteiniserende hormonplasmaniveauer hos mænd med hyperseksuel lidelse (2020)

I denne undersøgelse fandt vi, at mandlige patienter med HD ikke havde nogen signifikant forskel i plasmatestosteronniveauer sammenlignet med raske frivillige. Tværtimod havde de signifikant højere plasmaniveauer af LH. De gennemsnitlige testosteron- og LH-niveauer i begge grupper var inden for referenceområdet. Så vidt vi ved, er dette den første rapport om HPG-dysregulering hos mænd med HD. LH har en central rolle i reguleringen af ​​seksualitet hovedsageligt gennem den på hinanden følgende produktion af androgener. Tidligere undersøgelser af LH-plasmaniveauer og seksuel ophidselse har givet modstridende resultater, hvilket delvist kan forklares med mere specifikke undersøgelser af LH-pulsivitet og bioaktivitet. Stoleru et al¹⁹ rapporterede, at seksuel ophidselse hos unge mænd har indflydelse på LH-puls signal, hvilket resulterer i udsættelse af den anden top efter ophidselse og øget dens højde.¹⁹ Det kan også være, at der er forskelle i det bioaktive / immunaktive forhold mellem LH. Carosa et al²⁰ rapporterede, at patienter med erektil dysfunktion havde et markant lavere bioaktivt / immunoaktivt forhold af LH end raske mænd havde, og dette blev vendt efter genoptagelse af seksuel aktivitet.

De fleste undersøgelser af hormoner og afvigende seksuel adfærd har været i retsmedicinske omgivelser, der undersøger seksuelle lovovertrædere. Kingston et al²¹ rapporterede, at gonadotrofe hormoner, FSH og LH var positivt korreleret med fjendtlighed hos kønsforbrydere og var bedre forudsigere for langvarig tilbagevenden end testosteronniveauer i en undersøgelse, der fulgte op for sexforbrydere i op til 20 år. Forfatterne hævdede, at nogle sexforbrydere har en dysregulering af LH med en svigt af nedregulering uafhængigt af deres testosteronniveau. Derudover i en undersøgelse, der sammenlignede mænd med pædofili og ikke-pædofil parafili såvel som normale mandlige kontroller, skønt der ikke var nogen forskel mellem grupper i testosteron- og LH-niveauer efter infusionen af ​​100 mcg syntetisk LH-frigivende hormon, pædofilen gruppe havde mere forhøjelse af LH sammenlignet med de andre 2 grupper.²² Det er dog vanskeligt at trække parallelt mellem disse fund, der er rapporteret i retsmedicinske omgivelser, og vores undersøgelse med fokus på mænd med HD uden pædofili eller historie med sex fornærmende.

Forholdet mellem seksualitet og testosteronniveauet er komplekst. Faktisk er testosteron direkte relateret til seksualitet og seksuel ophidselse med effekter på flere systemer, herunder kognitive processer, følelser, autonome processer og motivation.^9,10 Disse virkninger kan også være indirekte gennem omdannelsen til østradiol og binding til respektive receptorer. Testosteron- og LH-niveauer påvirkes også af seksuel adfærd og stimuli. Visuel erotisk stimulering, hyppigheden af ​​orgasmer gennem coitus eller onani og endda forventning om seksuel interaktion kan påvirke testosteronniveauet.^9,10 Desuden kan den slags stimuli, konteksten og tidligere erfaringer modulere disse effekter på testosteronniveauet. Rupp og Wallen²³argumenterer i en undersøgelse af mænd, der er udsat for visuel erotik, at testosteronniveauet er moduleret af erfaringerne, og rapporterer, at testosteronniveauet var mere relateret til seksuel interesse hos mænd, der ser pornografi, som gentagne gange blev udsat for seksuel stimuli og hos mænd med mere tidligere seeroplevelse af pornografi inden undersøgelsen. Forfatterne foreslår, at testosteron er nødvendigt for at øge motivation og kognitiv proces, når tilvænning af stimuli er sket gennem gentagen eksponering.²³ Selvom testosteronniveauet ikke var forskelligt mellem mænd med HD og sunde kontroller, viste sammenhængen mellem testosteronplasmaniveauer og målinger af hyperseksualitet en tendens til betydning i hele gruppen og en signifikant positiv korrelation hos mænd med HD med højeste testosteronniveau i patienter, der rapporterede mere seksuelt kompulsiv adfærd, seksuel beskæftigelse og seksuelt indgribende tanker.

Undersøgelser af testosteron hos sexforbrydere rapporterede imidlertid blandede resultater, og en nyere metaanalyse konkluderede, at der ikke er nogen støtte for forskellen i testosteronniveauet hos kæmpe lovovertrædere sammenlignet med ikke-sexforbrydere, og at der kan være forskelle inden for sexforbrydere som børnemishandlere havde lavere testosteron.²⁴ Men selv med hensyn til testosterontilskud til seksuel funktion, en systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede forsøg af Huo et al²⁵ konkluderer, at selvom der er mere positive end negative undersøgelser med hensyn til libido, forbliver resultaterne blandede. Derudover var testosterontilskud ikke konsekvent effektiv til forbedring af seksuel funktion. Endelig har de fleste undersøgelser været eksperimentelle, idet de har undersøgt virkningerne på testosteron og LH efter påvirkning af en akut seksuel stimulans, for eksempel seksuel ophidselse film, onani eller coitus¹⁹ og undersøgte ikke virkningerne på HPG-aksen i en mere langvarig tilstand, såsom hos patienter med HD. Således er fundet af ingen forskel i testosteronniveauet hos hyperseksuelle mænd sammenlignet med raske frivillige ikke overraskende.

Der er kun få studier, der undersøger hyperseksuelle mænd og endokrine systemer. Safarinejad²⁶ til måling af behandlingseffekter af den langtidsvirkende analog af gonadotropin-frigivende hormon, triptorelin, hos ikke-parafile hyperseksuelle mænd rapporterede normale niveauer af baseline testosteron- og LH-niveauer, men studiens design inkluderede ikke en sund kontrolgruppe. I denne undersøgelse faldt LH- og testosteronniveauet samt det seksuelle output (antal seksuelle forsøg) for de hyperseksuelle mænd med behandling, der viser det nære forhold mellem hormonniveauer og seksualitet.

Testosteronniveauet har også været relateret til angst og depressive symptomer hos hypogonadale mænd.^9,10 Vi fandt ikke signifikant sammenhæng mellem testosteronniveauer og depressive symptomer. HD inkluderer i sin definition, at opførslen kan være et resultat af dysforiske tilstande og stress,¹ og vi har tidligere rapporteret en dysregulering med hyperaktivitet af HPA-aksen¹³ samt relaterede epigenetiske ændringer hos mænd med HD.¹⁸

Der er komplekse interaktioner mellem HPA og HPG-aksen, både stimulerende som inhiberende med forskelle afhængigt af hjernens udviklingstrin.²⁷ Spændende begivenheder gennem effekter af HPA-aksen kan forårsage en hæmning af LH-undertrykkelse og følgelig af reproduktion.²⁷ De 2 systemer har gensidige interaktioner, og tidlige stressfaktorer kan ændre neuroendokrine reaktioner gennem epigenetiske ændringer.^{28, 29, 30}

Korrelationerne af testosteronplasmaniveauer med målinger af hyperseksualitet (SCS og HD: CAS) var på et trendniveau i hele gruppen, og testosteron var signifikant positivt korreleret med SCS hos patienter med HD. SCS måler seksuelt kompulsiv adfærd, seksuel beskæftigelse og seksuelt indgribende tanker og blev udviklet til vurdering af højrisiko seksuel adfærd.¹⁵ Seksuelle risikotagers adfærd inkluderer hyppig sex med forskellige partnere, øget antal seksuelle partnere, ubeskyttet samleje, ubeskyttet analt samleje, erhvervet seksuelt overførte sygdomme og brug af stoffer og alkohol inden sex.^1,31 Testosteron er involveret i risikotagende adfærd, og sammen med cortisol modulerer de i henhold til den dobbelte hormonhypotese risikotagning.³² Denne dobbelthormonhypotese foreslår, at statusrelevant opførsel som aggression og dominans kun er positivt forbundet med testosteron, når niveauerne af cortisol er lave, men ikke når cortisolniveauer er høje. På denne linje har vi for nylig rapporteret, at CSF-testosteron / cortisol-forholdet var signifikant positivt korreleret med impulsivitet og aggressivitet i en kohort af selvmordsforsøgere.³³ Endvidere var cortisolplasmaniveauer negativt korreleret med SCS-score hos mænd med HD.¹³ Således er både den negative korrelation af cortisolniveauer med SCS og den positive korrelation af testosteronniveauer med SCS i overensstemmelse med den dobbelte hormonhypotese. Seksuel lyst er også mangefacetteret, og kontekstuelle faktorer som stress, køn og lystmål kan modificere assosiationer med hormoner som testosteron.^34,35 De foreslåede mekanismer kan omfatte HPA- og HPG-interaktion, belønningens neurale netværk eller hæmning af reguleringsimpulsstyring af præfrontale cortexregioner.³²

En alternativ forklaring ville være den kompenserende hypogonadisme, som normalt præsenterer normale eller i de nedre grænser, testosteronplasmaniveauer og højere eller i de højere grænser for LH-plasmaniveauer som en kompensationsmekanisme. Imidlertid er kompenserende hypogonadisme relateret til fremskridt alder og kroniske komorbiditeter, i modsætning til vores prøve, der er aldersmæssigt tilpasset kontrolgruppen og relativt fri for andre komorbiditeter.

Med hensyn til epigenomics blev der anvendt genomomfattende methyleringschips med mere end 850 K CpG-steder, men vi fokuserede på kandidatgener relateret til HPA-akse baseret på vores tidligere fund¹⁸ såvel som almindelige HPG-akselelaterede gener og nye rapporterede systemer relateret til seksuel adfærd, såsom oxytocin og kisspeptin.^{36, 37, 38}

I de multiple lineære regressionsmodeller for plasmatestosteronniveauer var 12 CpG-steder nominelt signifikante og 20 CpG-steder for plasma-LH-niveauer. Intet individuelt CpG-sted var signifikant efter korrektioner til flere test. Dette er den første epigenetiske undersøgelse af HPG-akse-associerede gener i HD, og ​​vi har tidligere rapporteret epigenetiske ændringer i HPAaxis-associerede gener.¹⁸ Negative resultater skal fortolkes med forsigtighed. På grund af den lille prøvestørrelse ville det være vanskeligt at detektere små effektstørrelser, især efter korrektioner for flere test.

Undersøgelsens styrker er en omhyggeligt udvalgt, homogen befolkning af hyperseksuelle mænd, tilstedeværelsen af ​​en aldersmatchet kontrolgruppe af sunde frivillige, undtagen historie med eller nuværende psykiatriske lidelser, familiehistorie med større psykiatriske lidelser og alvorlige traumatiske oplevelser. Derudover er regnskabet for mulige konfunder i analysen, såsom barndoms modgang, depression, neuroinflammatoriske markører og dexamethason-testresultater. Begrænsninger såsom selvrapportering af modbør mod børn og den relativt lille prøve til den epigenetiske analyse skal nævnes. En yderligere styrke er methyleringsmønstre er meget vævsafhængige, og de negative epigenetiske fund kan være relateret til vævskilden (helblod). Derudover kan nylig seksuel aktivitet være en mulig konfunder ved at opretholde hormonniveauet³⁹ da vi ikke kontrollerede for seneste seksuelle aktivitet. Der var imidlertid ingen sammenhæng mellem hormonniveauer og seksuel aktivitet i de sidste 2 uger målt med HD: CAS, der ville indikere en sådan effekt. Desuden blev testosteron målt ved et immunassay snarere end ved de mere nøjagtige væskekromatografi-massespektrometri-metoder.

Endelig er tværsnitsdesignet af undersøgelsen en begrænsning for uformelle konklusioner, og der er behov for replikation i en uafhængig kohort, da dette er den første undersøgelse af HPG-aksen og epigenetik i HD.

Afslutningsvis rapporterer vi for første gang øgede LH-plasmaniveauer hos hyperseksuelle mænd sammenlignet med raske frivillige. Disse foreløbige fund bidrager til voksende litteratur om involvering af neuroendokrine systemer og dysregulering i HD.

Vejledning til yderligere forskning i HD kan ses i forskellige aspekter. Størstedelen af ​​forskningen er blevet udført hos mænd og i partiske populationer som kønsmisdadere. Således mangler kliniske fænotyper af hyperseksuelle kvinder, kønsforskelle og kliniske populationer. Komorbiditeter, især med anden psykiatrisk lidelse, herunder stof- og adfærdsafhængighed, skal afklares. En metode kunne være at studere patienter med HD / kompulsiv seksuel adfærdsforstyrrelse uden komorbiditet. Endelig ville det også være af stor interesse at anvende kriterierne for forskningsdomæne. Neuroimaging, molekylær, genetisk såvel som epigenetisk undersøgelser i kombination med træk såsom aggression, impulsivitet og antisocial opførsel ville belyse sygdommens patofysiologi.