Sucht: Eine Krankheit des Lernens und des Gedächtnisses (2005)

Kommentare: Es ist technisch, aber besser geschrieben als die meisten Forschungsartikel. Erzählt die Geschichte der Sucht als Überlernen, das unsere natürlichen Freuden und Wünsche ersetzt.


Steven E. Hyman, MD Am J Psychiatrie 162: 1414-1422, August 2005

Abstrakt

Wenn die Neurobiologie letztendlich zur Entwicklung erfolgreicher Behandlungen für Drogenabhängigkeit beitragen soll, müssen Forscher die molekularen Mechanismen aufdecken, durch die drogensuchende Verhaltensweisen zu einer zwanghaften Verwendung konsolidiert werden, die Mechanismen, die der langen Dauer des Rückfallrisikos zugrunde liegen, und die Mechanismen, nach denen sie wirken Drogen-assoziierte Hinweise steuern das Verhalten. Evidenz auf molekularer, zellulärer, systemischer, verhaltensbezogener und rechnerischer Ebene der Analyse konvergiert, um die Ansicht zu suggerieren, dass Sucht eine pathologische Aneignung der neuralen Mechanismen des Lernens und des Gedächtnisses darstellt, die unter normalen Umständen dazu dienen, Überlebensverhalten im Zusammenhang mit der Belohnungen und die Hinweise, die sie vorhersagen. Der Autor fasst die konvergierenden Beweise in diesem Bereich zusammen und hebt die wichtigsten Fragen hervor, die bestehen bleiben

Sucht wird definiert als zwanghafter Drogenkonsum trotz negativer Folgen. Die Ziele der süchtigen Person werden eingeschränkt, Drogen zu erhalten, zu verwenden und sich davon zu erholen, trotz Versagens in den Lebensrollen, medizinischer Krankheit, Risiko der Einkerkerung und anderen Problemen. Ein wichtiges Merkmal der Sucht ist ihre hartnäckige Beharrlichkeit (1, 2). Obwohl einige Personen den zwanghaften Gebrauch von Tabak, Alkohol oder illegalen Drogen selbst stoppen können, ist dies für eine große Anzahl von Individuen, die sowohl durch genetische als auch durch nichtgenetische Faktoren gefährdet sind, zu stoppen (3-5)Sucht erweist sich als widerspenstig, chronisch und rezidivierend (2). Das zentrale Problem bei der Suchtbehandlung besteht darin, dass selbst nach längerer medikamentenfreier Zeit, weit nach dem Abklingen des letzten Entzugssymptoms, das Risiko eines Rückfalls, der häufig durch Drogen-assoziierte Hinweise ausgelöst wird, sehr hoch bleibt (6, 7). Wäre dies nicht der Fall, könnte die Behandlung einfach darin bestehen, süchtige Menschen in einer schützenden Umgebung zu verhaften, bis die Entzugssymptome bequem hinter ihnen liegen, und eine ernsthafte Warnung über zukünftiges Verhalten abgeben und damit fertig werden.

Gedächtnisstörungen werden oft als Zustände mit Gedächtnisverlust betrachtet, aber was, wenn das Gehirn sich zu sehr erinnert oder zu stark pathologische Assoziationen aufzeichnet? Während des letzten Jahrzehnts, Fortschritte im Verständnis der Rolle von Dopamin im Belohnungs-bezogenen Lernen (8) haben ein überzeugendes Argument für ein "pathologisches Lern" -Modell der Sucht aufgestellt, das mit den langjährigen Beobachtungen über das Verhalten von süchtigen Menschen übereinstimmt (6). Diese Arbeit, zusammen mit neueren Computeranalysen der Dopaminwirkung (9, 10), hat Mechanismen vorgeschlagen, durch die Drogen und Drogen-assoziierte Reize ihre motivierende Kraft erreichen könnten. Gleichzeitig haben zelluläre und molekulare Untersuchungen Ähnlichkeiten zwischen den Wirkungen von Suchtmitteln und normalen Formen des Lernens und des Gedächtnisses aufgedeckt (11-14)mit der Einschränkung, dass unser aktuelles Wissen darüber, wie die Erinnerung kodiert ist (15) und wie es weitergeht (15, 16) ist bei weitem nicht vollständig für irgendein Säugetierspeichersystem. Hier argumentiere ich, dass Sucht eine pathologische Aneignung der neuronalen Mechanismen des Lernens und des Gedächtnisses darstellt, die unter normalen Umständen dazu dienen, Überlebensverhalten im Zusammenhang mit dem Streben nach Belohnungen und den Signalen, die sie vorhersagen, zu gestalten (11, 17-20).

Das Überleben von Individuen und Arten erfordert, dass Organismen die benötigten Ressourcen (z. B. Nahrung und Unterkunft) und Paarungsmöglichkeiten trotz Kosten und Risiken finden und erhalten. Solche überlebensrelevanten natürlichen Ziele wirken als „Belohnungen“, dh sie werden mit der Erwartung verfolgt, dass ihr Konsum (oder ihre Vollendung) zu den gewünschten Ergebnissen führt (dh „die Dinge besser macht“). Verhaltensweisen mit lohnenden Zielen bleiben in der Regel stark bestehen und nehmen mit der Zeit zu (dh sie verstärken sich positiv). (21). Interne Motivationszustände wie Hunger, Durst und sexuelle Erregung steigern den Anreizwert von zielbezogenen Hinweisen und Zielobjekten selbst und erhöhen auch den Konsumgenuss (zB schmeckt Essen besser, wenn man hungrig ist) (22). Äußere Hinweise auf Belohnungen (Anreizreize), wie der Anblick oder Geruch von Nahrung oder der Geruch eines Weibchens, können motivationale Zustände initiieren oder verstärken, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass komplexe und oft schwierige Verhaltensabläufe, wie Nahrungssuche oder Jagd, auftreten Essen, wird auch gegen Hindernisse erfolgreich zum Abschluss gebracht. Die Verhaltenssequenzen, die beim Erhalten erwünschter Belohnungen (z. B. Sequenzen, die bei der Jagd oder Nahrungssuche beteiligt sind) beteiligt sind, werden überlernt. Als Ergebnis können komplexe Aktionsabläufe reibungslos und effizient ausgeführt werden, ähnlich wie ein Athlet Routinen bis zu dem Punkt lernt, dass sie automatisch sind, aber immer noch flexibel genug, um auf viele Eventualitäten zu reagieren. Solche präpotenten, automatisierten Verhaltensrepertoires können auch durch Hinweise auf eine Belohnung aktiviert werden (19, 23).

Suchtmittel rufen Verhaltensmuster hervor, die an jene erinnern, die durch natürliche Belohnungen ausgelöst werden, obwohl die mit Drogen verbundenen Verhaltensmuster sich durch ihre Fähigkeit auszeichnen, fast alle anderen Ziele zu verdrängen. Wie natürliche Belohnungen werden Drogen im Vorgriff auf positive Ergebnisse gesucht (ungeachtet der schädlichen Realität), aber wenn Individuen tiefer in die Sucht fallen, nimmt Drogensucht eine solche Macht an, dass Eltern motiviert werden können, Kinder zu vernachlässigen, die zuvor gesetzestreue Individuen waren und Personen mit schmerzhaften Alkohol- oder Tabak-bedingten Krankheiten, um weiterhin zu trinken und zu rauchen (24). Bei repetitiver Medikamenteneinnahme kommt es zu homöostatischen Anpassungen, die Abhängigkeit erzeugen, die bei Alkohol und Opioiden zu belastenden Entzugssyndromen mit Medikamentenabstinenz führen können. Rückzug, insbesondere die affektive Komponente, kann als motivationaler Zustand angesehen werden (25) und kann somit zu Hunger oder Durst analogisiert werden. Die Vermeidung oder Beendigung von Entzugserscheinungen erhöht zwar den Anreiz, Medikamente zu erhalten (26)Abhängigkeit und Entzug erklären die Sucht nicht (7, 19). In Tiermodellen ist die Wiedereinführung der Selbstverabreichung von Arzneimitteln nach dem Absetzen von Arzneimitteln stärker durch erneute Exposition gegenüber dem Arzneimittel als durch Entzug motiviert (27). Vielleicht noch bedeutsamer ist, dass Abhängigkeit und Entzug das charakteristische Fortbestehen des Rückfallrisikos lange nach der Entgiftung nicht erklären können (6, 7, 19).

Rückfall nach der Entgiftung wird oft durch Hinweise, wie Menschen, Orte, Utensilien oder körperliche Gefühle im Zusammenhang mit früheren Drogenkonsum ausgelöst (6, 7) und auch durch Stress (28). Stress- und Stresshormone wie Cortisol haben physiologische Auswirkungen auf Belohnungswege, aber es ist interessant zu bemerken, dass Stress mit Suchtmitteln die Fähigkeit zur Freisetzung von Dopamin auslöst (28) und um die Stärke exzitatorischer Synapsen an Dopamin-Neuronen im ventralen Tegmentalbereich zu erhöhen (29). Hinweise aktivieren Drogenmangel (11, 30)Drogensucht (19, 31)und Drogenkonsum. Das Drogensuch- / Nahrungssuche-Repertoire, das durch Drogen-assoziierte Hinweise aktiviert wird, muss flexibel genug sein, um in der realen Welt erfolgreich zu sein, aber gleichzeitig müssen sie eine deutlich überlernte und automatische Qualität aufweisen, wenn sie effizient sein sollen (19, 23, 31). In der Tat hat die queueabhängige Aktivierung der automatisierten Suche nach Drogen eine wichtige Rolle bei Rückfällen gespielt (18, 19, 23).

Subjektives Drogenverlangen ist die bewusste Darstellung von Drogenmissbrauch; Ein subjektiver Drang kann nur dann ausgeübt oder stark erfahren werden, wenn Drogen nicht ohne weiteres verfügbar sind oder wenn die süchtige Person versucht, die Verwendung einzuschränken (19, 23, 31). Es ist eine offene Frage, ob das subjektive Verlangen nach Drogen im Gegensatz zu stimulusgebundenen, weitgehend automatischen Prozessen eine zentrale kausale Rolle bei der Suche nach Drogen und beim Drogenkonsum spielt (32). In der Tat können Einzelpersonen Drogen suchen und sich selbst verabreichen, während sie sich bewusst dafür entscheiden, dies nie wieder zu tun.

In Laboreinstellungen, Medikamentenverabreichung (33, 34) und Drogen-assoziierte Hinweise (35-37) Es wurde gezeigt, dass sie Drangdränge und physiologische Reaktionen wie die Aktivierung des sympathischen Nervensystems hervorrufen. Obwohl noch kein vollständiger Konsens gefunden werden konnte, haben funktionelle Neuroimaging-Studien im Allgemeinen über Aktivierungen als Reaktion auf Drogenmarker in der Amygdala, anterior cingulate, orbitaler präfrontaler und dorsolateraler präfrontaler Kortex und Nucleus accumbens berichtet.

Die Dopamin-Hypothese

Eine große Anzahl von Arbeiten, einschließlich pharmakologischer, Läsions-, transgener und Mikrodialyse-Studien, hat gezeigt, dass die belohnenden Eigenschaften von Suchtmitteln von ihrer Fähigkeit abhängen, Dopamin in Synapsen zu erhöhen, die von ventralen Tegmental Area Neuronen des Mittelhirns am Nucleus accumbens gebildet werden (38-40), die das ventrale Striatum, insbesondere innerhalb der Nucleus accumbens Schalenregion, besetzt (41). Ventrale Tetalbereich-Dopamin-Projektionen in andere Vorderhirnbereiche wie der präfrontale Kortex und die Amygdala spielen ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Gestaltung des Drogenentnahmeverhaltens (42).

Suchtwirkstoffe repräsentieren verschiedene chemische Familien, stimulieren oder blockieren verschiedene anfängliche molekulare Ziele und haben viele nicht verwandte Wirkungen außerhalb des ventralen Tegmentum / Nucleus accumbens-Kreislaufs, aber durch verschiedene Mechanismen (siehe z. B. Referenzen) 43, 44), sie alle erhöhen schließlich synaptisches Dopamin innerhalb des Nucleus accumbens. Trotz seiner zentralen Rolle ist Dopamin nicht die ganze Geschichte für alle Suchtmittel, insbesondere Opioide. Zusätzlich zur Dopaminfreisetzung können Opioide direkt im Nucleus accumbens wirken, um eine Belohnung zu produzieren, und Noradrenalin kann ebenfalls eine Rolle bei den belohnenden Wirkungen von Opioiden spielen (45).

Neuere Arbeiten auf Verhaltens-, physiologischer, rechnerischer und molekularer Ebene haben begonnen, Mechanismen aufzuklären, durch die die Wirkung von Dopamin im Nucleus accumbens, im präfrontalen Cortex und in anderen Vorderhirnstrukturen die Anreize für die Einnahme von Medikamenten bis zu dem Punkt, an dem die Kontrolle über den Drogenkonsum gesteuert wird, erhöhen könnte ist verloren. Zwei wichtige Vorbehalte bei der Überprüfung dieser Forschung sind, dass es immer tückisch ist, das, was wir von normalen Labortieren lernen, auf komplexe menschliche Situationen wie Sucht auszudehnen, und dass kein Tiermodell der Sucht das menschliche Syndrom vollständig reproduziert. Dennoch haben die letzten Jahre wichtige Fortschritte bei der Erforschung der Pathogenese der Sucht gebracht.

Dopamin-Aktion: Die Reward-Prediction-Error-Hypothese

Die Dopaminprojektionen vom ventralen Tegmentum zum Nucleus accumbens sind die Schlüsselkomponente der Belohnungsschaltung des Gehirns. Diese Schaltung bietet eine gemeinsame Währung für die Bewertung verschiedener Belohnungen durch das Gehirn (21, 46). Innerhalb der ventralen Tegmentum Area / Nucleus accumbens-Schaltung wird Dopamin benötigt, um natürliche Reize, wie Nahrung und Möglichkeiten zur Paarung, zu belohnen; In ähnlicher Weise ist Dopamin erforderlich, damit die Suchtmittel eine Belohnung produzieren (22, 39, 40, 47). Der offensichtlichste Unterschied zwischen natürlichen Zielobjekten, wie Nahrung, und Suchtmitteln besteht darin, dass diese keine intrinsische Fähigkeit besitzen, einem biologischen Bedürfnis zu dienen. Da sowohl Suchtmittel als auch natürliche Belohnungen Dopamin im Nucleus accumbens und anderen Vorderhirnstrukturen freisetzen, ahmen Suchtdrogen die Wirkungen natürlicher Belohnungen nach und können so das Verhalten beeinflussen (9, 22, 23). In der Tat wurde die Hypothese aufgestellt, dass Suchtmittel einen Wettbewerbsvorteil gegenüber den meisten natürlichen Reizen haben, da sie weit größere Mengen an Dopaminfreisetzung und länger andauernde Stimulation erzeugen können.

Welche Informationen werden durch Dopamin-Freisetzung kodiert? Eine frühe Ansicht der Dopaminfunktion war, dass sie als ein hedonisches Signal fungierte (Signalvergnügen), aber diese Ansicht wurde durch eine pharmakologische Blockade, Läsion, in Frage gestellt (48)und genetische Studien (49) bei denen Tiere trotz Dopaminmangel weiterhin Belohnungen wie Saccharose bevorzugten („mögen“). Darüber hinaus ist die Wirkung von Nikotin in dieser Hinsicht immer ein Rätsel geblieben, da Nikotin stark abhängig macht und eine Dopaminfreisetzung verursacht, aber wenig oder gar keine Euphorie hervorruft.

Anstatt als hedonisches Signal zu wirken, scheint Dopamin das belohnungsbezogene Lernen zu fördern, indem es die hedonischen Eigenschaften eines Ziels an Begehren und Handeln bindet und so das nachfolgende belohnungsbezogene Verhalten gestaltet (48). In einer wichtigen Versuchsreihe mit Aufnahmen von Warnaffen, Schultz und Kollegen (8, 50-52) untersuchten die Umstände, unter denen Mittelhirn-Dopamin-Neuronen in Bezug auf Belohnungen feuern. Diese Experimente lieferten wichtige allgemeine Informationen über die Dopamineinträge, aber nicht über die unterschiedlichen Wirkungen von Dopamin auf den Nucleus accumbens, das dorsale Striatum, die Amygdala und den präfrontalen Kortex. Schultz et al. machte Aufnahmen von Dopaminneuronen, während Affen süßen Saft erwarteten oder konsumierten, ein lohnender Stimulus. Affen wurden trainiert, den Saft nach einer festgelegten Zeit nach einem visuellen oder akustischen Hinweis zu erwarten. Was sich abzeichnete, war ein sich veränderndes Muster des Abfeuerns von Dopamin-Neuronen, als die Affen die Umstände lernten, unter denen Belohnungen auftreten. Bei Wachaffen zeigen Dopaminneuronen ein relativ konsistentes basales (tonisches) Feuermuster; diesem Basalmuster überlagert sind kurze phasische Ausbrüche von Spike-Aktivität, deren Zeitpunkt durch die vorherige Erfahrung des Tieres mit Belohnungen bestimmt wird. Insbesondere führt eine unerwartete Belohnung (Abgabe von Saft) zu einem vorübergehenden Anstieg des Abfeuerns, aber wenn der Affe lernt, dass bestimmte Signale (ein Ton oder Licht) diese Belohnung vorhersagen, ändert sich das Timing dieser phasischen Aktivität. Die Dopaminneuronen zeigen keinen phasischen Burst als Antwort auf die Abgabe des Saftes, aber sie tun dies früher als Antwort auf den prädiktiven Stimulus. Wenn ein Stimulus präsentiert wird, der normalerweise mit einer Belohnung assoziiert ist, aber die Belohnung zurückgehalten wird, gibt es eine Pause in der Tonikfeuerung von Dopaminneuronen zu dem Zeitpunkt, zu dem die Belohnung erwartet worden wäre. Im Gegensatz dazu, wenn eine Belohnung zu einem unerwarteten Zeitpunkt eintritt oder die Erwartung übersteigt, wird ein phasischer Burst beim Abfeuern beobachtet. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese phasischen Bursts und Pausen ein Vorhersagefehlersignal kodieren. Tonische Aktivität signalisiert keine Abweichung von der Erwartung, aber phasische Bursts signalisieren einen positiven Belohnungsvorhersagefehler (besser als erwartet), basierend auf der summierten Geschichte der Belohnungsabgabe, und Pausen signalisieren einen negativen Vorhersagefehler (schlechter als erwartet) (9, 53). Obwohl dies mit vielen anderen Beobachtungen übereinstimmt, wurden die Ergebnisse dieser anspruchsvollen Experimente weder in anderen Labors vollständig wiederholt noch für Arzneimittelbelohnungen durchgeführt. Daher bleibt ihre Anwendung auf Suchtmittel heuristisch. Es ist wichtig anzumerken, dass diese Arbeit einen zusätzlichen Vorteil für Medikamente gegenüber natürlichen Belohnungen vorhersagen würde. Aufgrund ihrer direkten pharmakologischen Wirkung würde ihre Fähigkeit, den Dopaminspiegel beim Verzehr zu erhöhen, mit der Zeit nicht abnehmen. Somit würde das Gehirn wiederholt das Signal erhalten, dass Medikamente „besser als erwartet“ sind.

Berridge und Robinson (48) zeigten, dass Dopamin für die angenehmen (hedonischen) Eigenschaften von Saccharose nicht erforderlich ist, die bei ihrer Untersuchung von Ratten, denen Dopamin fehlt, weiterhin „gemocht“ wurden. Stattdessen haben sie vorgeschlagen, dass die Dopaminübertragung von Nucleus accumbens die Zuordnung von „Incentive Salience“ zu Belohnungen und belohnungsbezogenen Hinweisen vermittelt, so dass diese Hinweise anschließend einen Zustand des „Willens“ für das Zielobjekt auslösen können, der sich von „Liken“ unterscheidet. Ihrer Ansicht nach kann ein Tier auch ohne Dopaminübertragung etwas „mögen“, aber das Tier kann diese Informationen nicht verwenden, um das Verhalten zu motivieren, das erforderlich ist, um es zu erhalten. Insgesamt kann geschlossen werden, dass die Dopaminfreisetzung nicht die interne Darstellung der hedonischen Eigenschaften eines Objekts ist; Die Experimente von Schultz et al. schlagen stattdessen vor, dass Dopamin als Vorhersagefehlersignal dient, das das Verhalten formt, um Belohnungen am effizientesten zu erhalten.

Diese Ansicht der Dopaminfunktion stimmt mit Computermodellen des Verstärkungslernens überein (9, 53, 54). Verstärkungslernmodelle basieren auf der Hypothese, dass das Ziel eines Organismus darin besteht, zu lernen, so zu handeln, dass zukünftige Belohnungen maximiert werden. Wenn solche Modelle auf die zuvor beschriebenen physiologischen Daten angewendet werden, können Pausen und phasische Spitzen von Dopamin-Neuronen als interne Darstellung von Belohnungsvorhersagefehlern konzipiert werden, durch die die geplanten oder tatsächlichen Aktionen des Affen ("Agent") "kritisiert" werden Verstärkungssignale (dh Belohnungen, die sich als besser, schlechter oder wie vorhergesagt herausstellen). Die Dopaminfreisetzung kann somit das Lernen von Stimulus-Belohnungen beeinflussen, um die Vorhersage zu verbessern, während sie auch das Lernen von Stimulus-Aktionen beeinflusst, dh die Verhaltensreaktion auf belohnungsbezogene Stimuli (8, 9). Angesichts der Wahrscheinlichkeit, dass Suchtmittel die natürlichen Reize bei der Zuverlässigkeit, Quantität und Persistenz erhöhter synaptischer Dopaminspiegel übersteigen, wäre eine vorhergesagte Konsequenz dieser Hypothesen ein tiefgreifendes Überlernen der motivationalen Bedeutung von Signalen, die die Abgabe von Medikamenten vorhersagen. Gleichzeitig bleibt vieles unklar. Zum Beispiel dienten bei den von Schultz und Kollegen untersuchten Affen kurze Bursts und Pausen beim Abfeuern von Dopaminneuronen als Prädiktionsfehlersignal. Medikamente wie Amphetamin können jedoch für viele Stunden wirken und würden somit alle normalen Muster der Dopaminfreisetzung, sowohl tonische als auch phasische, stören, um ein stark abnormales Dopaminsignal zu erzeugen. Die Auswirkungen der drogenbezogenen Dopamin-Kinetik auf das Belohnungsverhalten werden erst untersucht (55).

Eine Rolle für den präfrontalen Cortex

Unter normalen Umständen schätzen Organismen viele Ziele, die es notwendig machen, unter ihnen auszuwählen. Ein wesentlicher Aspekt der Sucht ist die pathologische Verengung der Zielauswahl auf diejenigen, die drogenbezogen sind. Die Repräsentation von Zielen, die Zuweisung von Werten zu ihnen und die Auswahl von Aktionen basierend auf der resultierenden Bewertung hängen vom präfrontalen Kortex ab (56-59). Erfolgreiches Abschließen von zielgerichtetem Verhalten, ob die Nahrungssuche (oder in der heutigen Zeit, Einkaufen) nach Nahrung oder die Suche nach Heroin, erfordert eine komplexe und ausgedehnte Abfolge von Aktionen, die trotz Hindernissen und Ablenkungen aufrechterhalten werden müssen. Es wird angenommen, dass die kognitive Kontrolle, die es ermöglicht, dass zielgerichtetes Verhalten zu einem erfolgreichen Abschluss führt, von der aktiven Aufrechterhaltung von Zieldarstellungen im präfrontalen Kortex abhängt (56, 59). Darüber hinaus wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Fähigkeit, Informationen innerhalb des präfrontalen Kortex zu aktualisieren, so dass neue Ziele ausgewählt und die Beharrlichkeit vermieden werden kann, durch phasische Dopaminfreisetzung gesteuert wird (8, 60).

Wenn die phasische Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex ein Gating-Signal liefert, würden Suchtmittel ein starkes, aber stark verzerrtes Signal erzeugen, das das normale Dopamin-bezogene Lernen im präfrontalen Kortex sowie im Nucleus accumbens und dorsalen Striatum stört (9, 19). Darüber hinaus, in einer süchtigen Person, neuronale Anpassungen an repetitive, übermäßige dopaminergische Bombardierung (61) könnte die Reaktionen auf natürliche Belohnungen oder belohnungsbezogene Hinweise verringern, die eine schwächere Dopaminstimulierung hervorrufen, verglichen mit Arzneimitteln, die direkt Dopaminfreisetzung verursachen; Das heißt, natürliche Stimuli könnten den hypothetischen präfrontalen Gating-Mechanismus bei einer süchtigen Person nicht öffnen und daher die Zielauswahl nicht beeinflussen. Das Ergebnis eines solchen Szenarios wäre eine voreingenommene Repräsentation der Welt, die kraftvoll übergewichtig ist in Richtung drogenbezogener Signale und weg von anderen Entscheidungen, was zu dem Verlust der Kontrolle über den Drogenkonsum beiträgt, der Sucht charakterisiert. Es ist interessant festzustellen, dass anfängliche Bildgebungsuntersuchungen abnorme Aktivierungsmuster im cingulären Kortex und im orbitalen präfrontalen Kortex bei süchtigen Patienten berichteten (62-64).

Obwohl viel mehr neurobiologische Untersuchungen erforderlich sind, um die Auswirkungen tonischer und phasischer Dopaminsignale zu verstehen, die Art und Weise, in der Suchtmittel sie stören, und die funktionellen Konsequenzen dieser Störung, ist das gegenwärtige Verständnis der Rolle von Dopamin sowohl beim Stimulus-Belohnungs-Lernen als auch beim Stimulus -Aktivitätslernen hat mehrere wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung der Drogensucht. Hinweise, die die Verfügbarkeit von Medikamenten vorhersagen, würden durch Dopamin-Aktivitäten im Nucleus accumbens und im präfrontalen Cortex einen enormen Anreiz darstellen, und drogensuchende Verhaltensrepertoires würden durch Dopamin-Aktivitäten im präfrontalen Kortex und dorsalen Striatum stark konsolidiert werden (9, 18, 19, 23, 65).

Stimulus-Belohnung und Stimulus-Action-Lernen verbinden bestimmte Hinweise, die in bestimmten Kontexten auftreten, mit bestimmten Effekten wie dem „Wollen“ einer Belohnung, dem Ergreifen von Maßnahmen, um die Belohnung zu erhalten, und dem Konsumieren der Belohnung. (Ein wichtiger Aspekt des Kontexts ist, ob der Cue mehr oder weniger in der Nähe der Belohnung abgegeben wird [66]; Zum Beispiel hat das Erleben eines drogenassoziierten Stichwortes in einem Labor eine andere Implikation für Handlungen, als das gleiche Signal auf der Straße zu erfahren.) Das Erlernen der Bedeutung eines Hinweises und das Verbinden dieser Information mit einer geeigneten Antwort erfordern die Speicherung spezifischer Informationsmuster im Gehirn. Diese gespeicherte Information muss interne Repräsentationen des belohnungsbezogenen Stimulus, seiner Bewertung und einer Reihe von Aktionssequenzen bereitstellen, so dass der Hinweis eine effektive und effiziente Verhaltensreaktion auslösen kann (19). Dasselbe muss für aversive Signale gelten, die Gefahr signalisieren.

Wenn die Vorhersagefehlerhypothese der Dopaminwirkung korrekt ist, ist phasisches Dopamin für das Gehirn erforderlich, um die prädiktive Signifikanz der Hinweise zu aktualisieren. Wenn die Dopamin-Gating-Hypothese der präfrontalen Kortexfunktion korrekt ist, wird phasisches Dopamin benötigt, um die Zielauswahl zu aktualisieren. In beiden Fällen liefert Dopamin jedoch allgemeine Informationen über den Motivationszustand des Organismus; Dopamin-Neuronen spezifizieren keine detaillierten Informationen über belohnungsbezogene Wahrnehmungen, Pläne oder Handlungen. Die Architektur des Dopaminsystems - eine relativ kleine Anzahl von im Mittelhirn lokalisierten Zellkörpern, die kollektiv feuern und weit in das Vorderhirn projizieren können, wobei einzelne Neuronen mehrere Ziele innervieren - ist für die Speicherung präziser Informationen nicht förderlich (67). Stattdessen ist diese „spraylike“ Architektur ideal, um Reaktionen auf hervorstechende Reize über die vielen Gehirnschaltungen hinweg zu koordinieren, die eine präzise Darstellung sensorischer Informationen oder von Aktionssequenzen unterstützen. Genaue Informationen über einen Reiz und dessen Vorhersage (z. B. dass eine bestimmte Gasse, ein bestimmtes Ritual oder ein bestimmter Geruch - aber kein eng verwandter Geruch - die Arzneimittelabgabe vorhersagen) hängen von sensorischen und Gedächtnissystemen ab, die die Details der Erfahrung aufzeichnen mit hoher Wiedergabetreue. Spezifische Informationen über Hinweise, die Bewertung ihrer Bedeutung und erlernte motorische Reaktionen hängen von Schaltkreisen ab, die eine präzise Punkt-zu-Punkt-Neurotransmission unterstützen und exzitatorische Neurotransmitter wie Glutamat verwenden. Somit ist es die assoziative Wechselwirkung zwischen Glutamat- und Dopamin-Neuronen in so funktionell unterschiedlichen Strukturen wie dem Nucleus accumbens, dem präfrontalen Cortex, der Amygdala und dem dorsalen Striatum (68, 69) das bringt spezifische sensorische Informationen oder spezifische Handlungsabläufe mit Informationen über den motivationalen Zustand des Organismus und die Anreizsalienz von Hinweisen in der Umwelt zusammen. Die funktionellen Anforderungen für die Aufzeichnung detaillierter Informationen über belohnungsbezogene Stimuli und Aktionsreaktionen ähneln wahrscheinlich denen, die anderen Formen des assoziativen Langzeitgedächtnisses zugrunde liegen, woraus direkt die Hypothese folgt, dass Abhängigkeit eine pathologische Entführung von Speichersystemen im Zusammenhang mit Belohnung darstellt (11, 19).

Robinson und Berridge (30, 70) schlug eine alternative Sichtweise vor - die Anreizsensibilisierungshypothese der Sucht. In dieser Ansicht erzeugt die tägliche Arzneimittelverabreichung eine Toleranz gegenüber einigen Arzneimittelwirkungen, aber eine fortschreitende Verstärkung oder Sensibilisierung anderer (71). Zum Beispiel erzeugt die tägliche Injektion von Kokain oder Amphetamin bei Ratten eine fortschreitende Zunahme der lokomotorischen Aktivität. Sensibilisierung ist ein attraktives Modell für Sucht, weil Sensibilisierung ein langlebiger Prozess ist und weil einige Formen der Sensibilisierung in einer kontextabhängigen Weise ausgedrückt werden können (72). Wenn Ratten beispielsweise eine tägliche Amphetamininjektion in einen Testkäfig anstatt in ihre Heimkäfige erhalten, zeigen sie ein sensibilisiertes Bewegungsverhalten, wenn sie erneut in diesen Testkäfig gesetzt werden. Die Incentive-Sensibilisierungstheorie geht davon aus, dass ebenso wie das lokomotorische Verhalten sensibilisiert werden kann, die wiederholte Verabreichung von Medikamenten ein neuronales System sensibilisiert, das Drogen und drogenbezogenen Hinweisen Incentive-Salience (im Gegensatz zu hedonischem Wert oder „Liking“) zuweist. Diese Anreizwirkung würde zu einem intensiven „Mangel“ an Medikamenten führen, die durch drogenassoziierte Hinweise aktiviert werden könnten (30, 70). Im Wesentlichen stimmt die Anreizsensibilisierungsansicht mit der Ansicht überein, dass Dopamin als ein Belohnungsvorhersage-Fehlersignal fungiert (9). Es scheint auch unstrittig zu sein, dass die Anreizwirkung von drogenbezogenen Hinweisen bei süchtigen Personen verstärkt wird. Darüber hinaus gibt es keine Uneinigkeit, dass die Fähigkeit dieser Hinweise, Drogenmissbrauch oder Drogensucht zu aktivieren, von assoziativen Lernmechanismen abhängt. Der Punkt der Uneinigkeit ist, ob der neurale Mechanismus der Sensibilisierung, wie er derzeit aus Tiermodellen verstanden wird, eine notwendige Rolle bei der Abhängigkeit des Menschen spielt. In Tiermodellen wird das sensibilisierte lokomotorische Verhalten im ventralen Tegmentalbereich initiiert und im Nucleus accumbens exprimiert (73, 74)vermutlich durch Verstärkung der Dopamin-Reaktionen. Angesichts der relativen Homogenität ventraler Tegmentum-Projektionen zum Nucleus accumbens oder des präfrontalen Kortex und der Fähigkeit dieser Projektionen, mit vielen Neuronen zu interagieren, ist es schwierig zu erklären, wie eine solche (sensibilisierte) Dopaminreaktion auf bestimmte verwandte Hinweise, ohne auf die Mechanismen des assoziativen Gedächtnisses zu verweisen. Trotz einer immer noch verwirrten experimentellen Literatur fanden jüngste Ergebnisse einer Studie an Gen-Knockout-Mäusen, denen funktionelle AMPA-Glutamat-Rezeptoren fehlten, eine Dissoziation zwischen Kokain-induzierter lokomotorischer Sensibilisierung (die in den Knockout-Mäusen erhalten blieb) und assoziativem Lernen; das heißt, die Mäuse zeigten keine konditionierte lokomotorische Antwort mehr, wenn sie in einen Kontext gesetzt wurden, der vorher mit Kokain assoziiert war, noch zeigten sie eine konditionierte Ortspräferenz (75). Zumindest unterstreichen diese Experimente die entscheidende Rolle von assoziativen Lernmechanismen für die Kodierung von spezifisch Drogenhinweise und für die Verbindung dieser Hinweise mit spezifisch Antworten (19, 23). Selbst wenn eine Sensibilisierung beim Menschen gezeigt werden sollte (was nicht überzeugend getan wurde), ist es unklar, welche Rolle diese über die Erhöhung der Dopamin-abhängigen Lernmechanismen hinaus durch die Erhöhung der Dopaminfreisetzung in spezifischen Kontexten hätte. Letztendlich sind es die Lernmechanismen, die dafür verantwortlich sind, die Repräsentation von hochspezifischen, stark überbewerteten Drogenmarkern zu kodieren und sie mit spezifischen drogensuchenden Verhaltensweisen und emotionalen Reaktionen zu verbinden.

Schließlich erfordert eine Erklärung der Sucht eine Theorie ihrer Persistenz. Es bleiben viele Fragen über die Mechanismen, nach denen Langzeit-Erinnerungen viele Jahre oder sogar ein Leben lang bestehen bleiben (15, 16, 76). Unter diesem Gesichtspunkt könnten sensibilisierte Dopaminantworten auf Drogen und Drogenhinweise zu einer verstärkten Konsolidierung von drogenbezogenen assoziativen Erinnerungen führen, aber das Fortbestehen der Sucht scheint auf der Remodellierung von Synapsen und Schaltkreisen zu beruhen, von denen man annimmt, dass sie charakteristisch sind langfristiges assoziatives Gedächtnis (15, 16).

Wie aus der vorstehenden Diskussion hervorgeht, müssen die molekularen und zellulären Suchtmechanismen der Kandidaten auf Verhaltens- und Systemebene letztendlich erklären, 1) wie wiederholte Episoden der Dopaminfreisetzung das Drogenkonsumverhalten zu einem zwanghaften Konsum konsolidieren, 2) wie das Risiko eines Rückfalls von einem Drogenkonsum Der freie Zustand kann jahrelang bestehen bleiben und 3) wie drogenbedingte Hinweise dazu kommen, das Verhalten zu kontrollieren. Intrazelluläre Signalmechanismen, die synaptische Plastizität erzeugen, sind attraktive Kandidatenmechanismen für Sucht, da sie arzneimittelinduzierte Signale wie die Dopaminfreisetzung in langfristige Veränderungen der Nervenfunktion und letztendlich in die Umgestaltung neuronaler Schaltkreise umwandeln können. Die synaptische Plastizität ist komplex, kann jedoch heuristisch in Mechanismen unterteilt werden, die die Stärke oder das „Gewicht“ bestehender Verbindungen verändern und die zur Bildung oder Eliminierung und Umgestaltung der Struktur von Dendriten oder Axonen führen können (15).

Wie beschrieben wurde, legt die Spezifität von Drogenhinweisen und ihre Beziehung zu spezifischen Verhaltensfolgen nahe, dass zumindest einige der Mechanismen, die der Sucht zugrunde liegen, assoziativ und synapsenspezifisch sein müssen. Die am besten charakterisierten Kandidatenmechanismen zur Veränderung synaptischer Stärke, die sowohl assoziativ als auch synapsenspezifisch sind, sind Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression. Es wurde angenommen, dass diese Mechanismen in vielen Formen der erfahrungsabhängigen Plastizität, einschließlich verschiedener Formen des Lernens und des Gedächtnisses, eine entscheidende Rolle spielen (77, 78). Solche Mechanismen der synaptischen Plastizität könnten später zur Reorganisation neuronaler Schaltkreise führen, indem sie die Gen- und Proteinexpression in Neuronen verändern, die als Folge von Langzeitpotenzierung oder langfristiger Depression verstärkte oder verminderte Signale erhalten. Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression sind somit zu wichtigen Kandidatenmechanismen für die medikamenteninduzierten Veränderungen der Funktion neuronaler Schaltkreise geworden, die mit Sucht auftreten (11). Es gibt nun gute Belege dafür, dass beide Mechanismen im Nucleus accumbens und anderen Zielen von mesolimbischen Dopaminneuronen als Folge der Arzneimittelverabreichung auftreten, und es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass sie eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Abhängigkeit spielen könnten. Eine detaillierte Diskussion dieser Ergebnisse geht über den Rahmen dieses Reviews hinaus (für Reviews siehe Referenzen) 11, 79-81). Molekulare Mechanismen, die der Langzeitpotenzierung und Langzeitdepression zugrunde liegen, umfassen die Regulation des Phosphorylierungszustands von Schlüsselproteinen, Veränderungen in der Verfügbarkeit von Glutamatrezeptoren an der Synapse und die Regulation der Genexpression (78, 82).

Die Frage, wie Erinnerungen weiterbestehen (15, 16, 76) ist hoch relevant für die Sucht und noch nicht befriedigend beantwortet, aber Persistenz ist letztlich gedacht, um die physische Reorganisation von Synapsen und Schaltungen zu umfassen. Provokative frühe Ergebnisse haben gezeigt, dass Amphetamin und Kokain morphologische Veränderungen der Dendriten innerhalb des Nucleus accumbens und des präfrontalen Cortex hervorrufen können (83, 84).

Ein wichtiger Kandidatmechanismus für das physikalische Remodelling von Dendriten, Axonen und Synapsen ist die medikamenteninduzierte Veränderung der Genexpression oder der Proteintranslation. Im Extremfall des Zeitverlaufs könnten zwei Arten der Genregulation zum Langzeitgedächtnis beitragen, einschließlich der hypothetischen pathologischen Gedächtnisprozesse, die der Abhängigkeit zugrunde liegen: 1) langlebige Auf- oder Abregulation der Expression eines Gens oder Proteins und 2 ) ein kurzes Aufbrechen der Genexpression (oder Proteintranslation), das zu einem physikalischen Umbau von Synapsen führt (dh morphologische Veränderungen, die zu Veränderungen der Synapsenstärke führen, Erzeugung neuer Synapsen oder Beschneidung bestehender Synapsen) und somit zur Reorganisation von Synapsen Schaltungen. Beide Arten von Veränderungen in der Genexpression wurden als Reaktion auf die Dopamin-Stimulation und auf süchtig machende Drogen wie Kokain beobachtet (85, 86).

Die langlebigste molekulare Alteration, die derzeit als Reaktion auf Suchtmittel (und andere Stimuli) im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum auftritt, ist die Hochregulation stabiler, posttranslational modifizierter Formen des Transkriptionsfaktors ΔFosB (85). Am anderen Ende des zeitlichen Spektrums liegt die vorübergehende (Minuten bis Stunden) Expression einer großen Anzahl von Genen, die wahrscheinlich von der Aktivierung von Dopamin D abhängig sind1 Rezeptoren und des Transkriptionsfaktors CREB, dem Bindungsprotein des cyclischen AMP-Response-Elements (86). CREB wird durch mehrere Proteinkinasen aktiviert, einschließlich der zyklischen AMP-abhängigen Proteinkinase und mehrerer Ca2+Proteinkinasen wie Calcium / Calmodulin-abhängige Proteinkinase Typ IV (87, 88). Weil CREB sowohl auf den zyklischen AMP als auch auf Ca reagieren kann2+ Da es sich um einen Koinzidenzdetektor handelt, wurde seine Aktivierung als Kandidat für die Beteiligung an Langzeitpotenzierung und assoziativem Gedächtnis gesehen. In der Tat, eine große Anzahl von Forschung sowohl in Wirbellosen als auch in Mäusen unterstützt eine wichtige Rolle für CREB im Langzeitgedächtnis (für Bewertungen, siehe Referenzen 87 und 88).

Angesichts einer Theorie der Sucht als pathologische Usurpation des Langzeitgedächtnisses angesichts der zunehmend etablierten Rolle von CREB in verschiedenen Formen des Langzeitgedächtnisses (87, 88)und die Fähigkeit von Kokain und Amphetamin, CREB zu aktivieren (88-90)Es gab großes Interesse an der möglichen Rolle von CREB bei der Konsolidierung von belohnungsbezogenen Erinnerungen (11, 19). Direkte Beweise für eine solche Rolle fehlen noch. Es gibt jedoch relativ starke Beweise für eine Verbindung zwischen Kokain- und Amphetamin-Stimulation des Dopamins D1 Rezeptor-CREB-Weg zu Toleranz und Abhängigkeit. Das am besten untersuchte CREB-regulierte Zielgen, das an Toleranz und Abhängigkeit beteiligt sein könnte, ist das Prodynorphin-Gen (91-93), die für die endogenen Opioid-Dynorphin-Peptide kodiert, die Kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten sind. Kokain oder Amphetamin führt zu Dopamin-Stimulation von D1 Rezeptoren an Neuronen im Nucleus accumbens und dorsalen Striatum, die wiederum zur CREB-Phosphorylierung und Aktivierung der Prodynorphin-Genexpression führen (93). Die resultierenden Dynorphinpeptide werden zu rekurrenten kollateralen Axonen striataler Neuronen transportiert, von denen sie die Freisetzung von Dopamin aus den Endpunkten von Dopaminneuronen des Mittelhirns hemmen, wodurch die Ansprechbarkeit von Dopaminsystemen verringert wird (91, 94). D1 Rezeptor-vermittelte Steigerungen von Dynorphin können somit als eine homöostatische Anpassung an eine übermäßige Dopamin-Stimulation von Zielneuronen im Nucleus accumbens und dem dorsalen Striatum aufgefasst werden, die sich zur Dämpfung der weiteren Dopaminfreisetzung regenerieren (91). In Übereinstimmung mit dieser Idee erhöht die Überexpression von CREB im Nucleus accumbens, die durch einen viralen Vektor vermittelt wird, die Prodynorphin-Genexpression und verringert die lohnende Wirkung von Kokain (95). Die belohnende Wirkung von Kokain kann in diesem Modell durch Verabreichung eines Kappa-Rezeptor-Antagonisten wiederhergestellt werden (95).

Homöostatische Anpassungen, wie die Induktion von Dynorphin, die die Ansprechbarkeit von Dopaminsystemen verringert, scheinen eine Rolle bei Abhängigkeit und Entzug zu spielen (26, 96). Angesichts der begrenzten Rolle der Abhängigkeit in der Pathogenese der Sucht (6, 11, 19, 27, 40), andere Studien haben sich auf mögliche molekulare Mechanismen konzentriert, die zur Verbesserung der Belohnung von Drogen beitragen könnten (für Übersichten siehe Referenzen) 12, 13). Der am besten untersuchte Kandidat ist der Transkriptionsfaktor ΔFosB. Die verlängerte Überexpression von ΔFosB in einem induzierbaren transgenen Mausmodell erhöhte die Belohnungswirkung von Kokain, und die Überexpression von CREB und die kurzfristige Expression von ΔFosB hatten den gegenteiligen Effekt auf die Verringerung der Belohnung durch den Wirkstoff (97). Zusätzlich wurde ein deutlich anderes Genexpressionsprofil im Mäusegehirn durch verlängerte Expression von ΔFosB im Vergleich zu CREB oder kurzzeitiger Expression von ΔFosB erzeugt (97). Die Implikationen dieser Ergebnisse sind, dass zumindest einige Gene stromabwärts von CREB exprimiert werden, wie das Pro-Dynorphin-Gen (93)sind an Toleranz und Abhängigkeit beteiligt, und Gene, die stromabwärts von ΔFosB exprimiert werden, könnten Kandidaten für die Verbesserung von Reaktionen auf Belohnungen und auf Belohnungs-bezogene Hinweise sein. Die Analyse wird durch existierende experimentelle Technologien erschwert, da alle Mechanismen zur künstlichen Überexpression von CREB den normalen Zeitverlauf (Minuten) der Phosphorylierung und Dephosphorylierung von CREB unter normalen Umständen deutlich übersteigen. Daher sollte eine Rolle für CREB bei der Konsolidierung von belohnungsbezogenen assoziativen Erinnerungen nicht auf der Grundlage der vorhandenen Beweise verworfen werden. Neue Bemühungen, Tiermodelle der Sucht zu entwickeln (98, 99) kann sich als äußerst nützlich erweisen, wenn es darum geht, die wirkstoffinduzierbare Genexpression mit der synaptischen Plastizität, synaptischen Remodellierung und relevanten Verhaltensweisen in Zusammenhang zu bringen.

Die Dopamin-Hypothese der Drogenaktion gewann vor weniger als zwei Jahrzehnten an Wert (38-40). Zu dieser Zeit wurde Dopamin weitgehend als hedonisches Signal konzeptualisiert, und Sucht wurde weitgehend in hedonistischen Begriffen verstanden, wobei Abhängigkeit und Rückzug als die Hauptfaktoren einer zwanghaften Einnahme von Drogen angesehen wurden. Jüngere Bemühungen auf verschiedenen Analyseebenen haben ein weitaus reichhaltigeres und weitaus komplexeres Bild der Dopamin-Wirkung und ihrer möglichen Abhängigkeit ergeben, aber neue Informationen und neue theoretische Konstrukte haben so viele Fragen aufgeworfen, wie sie beantwortet haben. In dieser Rezension argumentierte ich, dass das, was wir über Sucht bis heute wissen, am besten durch die Ansicht erfasst wird, dass es eine pathologische Aneignung der Mechanismen des belohnungsbezogenen Lernens und Erinnerns darstellt. Es sollte jedoch auch klar sein, dass viele Teile des Puzzles fehlen, darunter einige ziemlich große, wie zum Beispiel die genaue Art und Weise, in der verschiedene Medikamente die tonische und phasische Dopamin - Signalgebung in verschiedenen Schaltkreisen unterbrechen, die funktionellen Konsequenzen dieser Störung und die zelluläre und molekulare Mechanismen, durch die Suchtmittel Synapsen und Schaltkreise umgestalten. Ungeachtet dieser Herausforderungen haben die Grundlagenforschung und die klinische Neurowissenschaft ein viel genaueres und robusteres Bild der Sucht hervorgebracht als noch vor ein paar Jahren.

Erhalten Aug. 19, 2004; Revision erhalten Nov. 15, 2004; akzeptiert Dez. 3, 2004. Von der Abteilung für Neurobiologie, Harvard Medical School, Boston; und das Büro des Provost, Harvard University. Adresse Korrespondenz und Nachdruck Anfragen an Dr. Hyman, Büro des Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [E-Mail geschützt] (E-Mail).

1
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, MD Anglin: Eine 33-jährige Nachuntersuchung von Drogenabhängigen. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 503–508
[PubMed]
[CrossRef]
2
McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD: Drogenabhängigkeit, eine chronische medizinische Krankheit: Auswirkungen auf Behandlung, Versicherung und Ergebnisbewertung. JAMA 2000; 284: 1689–1695
[PubMed]
[CrossRef]
3
Merikangas KR, Stolar M., Stevens DE, Goulet J., Preisig MA, Fenton B., Zhang H., O'Malley SS, Rounsaville BJ: Familiäre Übertragung von Substanzstörungen. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 973–979
[PubMed]
[CrossRef]
4
Kendler KS, Prescott CA, Myers J., Neale MC: Die Struktur genetischer und Umweltrisikofaktoren für häufige psychiatrische und Substanzstörungen bei Männern und Frauen. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 929–937
[PubMed]
[CrossRef]
5
Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC: Genetische und Umwelteinflüsse auf die Initiierung, Verwendung und den problematischen Einsatz von Substanzen bei Jugendlichen. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1256–1264
[PubMed]
[CrossRef]
6
Wikler A, Pescor F: Klassische Konditionierung eines Morphinabstinenzphänomens, Verstärkung des Opioidtrinkverhaltens und „Rückfall“ bei morphinsüchtigen Ratten. Psychopharmacologia 1967; 10: 255–284
[PubMed]
[CrossRef]
7
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ: Konditionierende Faktoren beim Drogenmissbrauch: Können sie den Zwang erklären? J Psychopharmacol 1998; 12: 15–22
[PubMed]
[CrossRef]
8
Schultz W., Dayan P., Montague PR: Ein neuronales Substrat für Vorhersage und Belohnung. Wissenschaft 1997; 275: 1593–1599
[PubMed]
[CrossRef]
9
Montague PR, Hyman SE, Cohen JD: Computerrollen für Dopamin bei der Verhaltenskontrolle. Nature 2004; 431: 760–767
[PubMed]
[CrossRef]
10
Redish AD: Sucht als Rechenprozess ist schief gegangen. Wissenschaft 2004; 306: 1944–1947
[PubMed]
[CrossRef]
11
Hyman SE, Malenka RC: Sucht und Gehirn: Die Neurobiologie des Zwangs und seine Persistenz. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 695–703
[PubMed]
[CrossRef]
12
Nestler EJ: Gemeinsame molekulare und zelluläre Substrate für Sucht und Gedächtnis. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 637–647
[PubMed]
[CrossRef]
13
Chao J, Nestler EJ: Molekulare Neurobiologie der Drogenabhängigkeit. Annu Rev Med 2004; 55: 113–132
[PubMed]
[CrossRef]
14
Kelley AE: Gedächtnis und Sucht: gemeinsame neuronale Schaltkreise und molekulare Mechanismen. Neuron 2004; 44: 161–179
[PubMed]
[CrossRef]
15
Chklovskii DB, Mel BW, Svoboda K: Kortikale Neuverdrahtung und Informationsspeicherung. Nature 2004; 431: 782–788
[PubMed]
[CrossRef]
16
Dudai Y: Molekulare Grundlagen von Langzeitgedächtnissen: eine Frage der Persistenz. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 211–216
[PubMed]
[CrossRef]
17
White NM: Suchtmittel als Verstärker: mehrere Teilaktionen auf Speichersysteme. Sucht 1996; 91: 921–949
[PubMed]
[CrossRef]
18
Robbins TW, Everitt BJ: Drogenabhängigkeit: schlechte Gewohnheiten summieren sich. Nature 1999; 398: 567–570
[PubMed]
[CrossRef]
19
Berke JD, Hyman SE: Sucht, Dopamin und die molekularen Mechanismen des Gedächtnisses. Neuron 2000; 25: 515–532
[PubMed]
[CrossRef]
20
Robbins TW, Everitt BJ: Limbisch-striatale Gedächtnissysteme und Drogenabhängigkeit. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 625–636
[PubMed]
[CrossRef]
21
Shizgal P, Hyman SE: Motivierende und süchtig machende Zustände, in Prinzipien der Neurowissenschaft, 5th ed. Herausgegeben von Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. New York, McGraw-Hill (im Druck)
22
Kelley AE, Berridge KC: Die Neurowissenschaften natürlicher Belohnungen: Relevanz für Suchtmittel. J Neurosci 2002; 22: 3306–3311
[PubMed]
23
Berke JD: Lern- und Gedächtnismechanismen bei zwanghaftem Drogenkonsum und Rückfall. Methods Mol Med 2003; 79: 75–101
[PubMed]
24
Hyman SE: Ein Mann mit Alkoholismus und HIV-Infektion. JAMA 1995; 274: 837–843
[PubMed]
[CrossRef]
25
Hutcheson DM, Everitt BJ, Robbins TW, Dickinson A: Die Rolle des Entzugs bei der Heroinsucht: Erhöht die Belohnung oder fördert die Vermeidung? Nat Neurosci 2001; 4: 943–947
[PubMed]
[CrossRef]
26
Koob GF, Le Moal M: Drogenmissbrauch: hedonische homöostatische Dysregulation. Wissenschaft 1997; 278: 52–58
[PubMed]
[CrossRef]
27
Stewart J, Wise RA: Wiederherstellung der Gewohnheiten der Heroin-Selbstverabreichung: Morphin-Eingabeaufforderungen und Naltrexon verhindern eine erneute Reaktion nach dem Aussterben. Psychopharmacology (Berl) 1992; 108: 79–84
[PubMed]
[CrossRef]
28
Marinelli M, Piazza PV: Wechselwirkung zwischen Glukokortikoidhormonen, Stress und Psychostimulanzien. Eur J Neurosci 2002; 16: 387–394
[PubMed]
[CrossRef]
29
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC: Drogenmissbrauch und Stress lösen eine häufige synaptische Anpassung in Dopamin-Neuronen aus. Neuron 2003; 37: 577–582; Korrektur, 38: 359
[PubMed]
[CrossRef]
30
Robinson TE, Berridge KC: Sucht. Annu Rev Psychol 2003; 54: 25–53
[PubMed]
[CrossRef]
31
Tiffany ST: Ein kognitives Modell für Drogenkonsum und Drogenkonsumverhalten: Rolle automatischer und nichtautomatischer Prozesse. Psychol Rev 1990; 97: 147–168
[PubMed]
[CrossRef]
32
Tiffany ST, Carter BL: Ist das Verlangen nach der Quelle des zwanghaften Drogenkonsums? J Psychopharmacol 1998; 12: 23-30
[PubMed]
[CrossRef]
33
Breiter HC, Gollub RL, Weißkoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfreund DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE: Akute Auswirkungen von Kokain auf die Aktivität und Emotion des menschlichen Gehirns. Neuron 1997; 19: 591–611
[PubMed]
[CrossRef]
34
Vollm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM: Methamphetamin aktiviert die Belohnungsschaltung bei drogen-naiven Menschen. Neuropsychopharmakologie 2004; 29: 1715–1722
[PubMed]
[CrossRef]
35
Childress AR, Mozley PD, McElgin W., Fitzgerald J., Reivich M., O'Brien CP: Limbische Aktivierung während des Cue-induzierten Verlangens nach Kokain. Am J Psychiatry 1999; 156: 11–18
[PubMed]
36
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F., Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP: Neuronale Aktivität im Zusammenhang mit Drogenverlangen bei Kokainsucht. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 334–341
[PubMed]
[CrossRef]
37
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED: Neuronale Systeme und Cue-induziertes Verlangen nach Kokain. Neuropsychopharmakologie 2002; 26: 376–386
[PubMed]
[CrossRef]
38
Wise RA, Bozarth MA: Eine psychomotorische Stimulanzientheorie der Sucht. Psychol Rev. 1987; 94: 469–492
[PubMed]
[CrossRef]
39
Di Chiara G: Eine motivierende Lernhypothese zur Rolle von mesolimbischem Dopamin beim zwanghaften Drogenkonsum. J Psychopharmacol 1998; 12: 54–67
[PubMed]
[CrossRef]
40
Koob GF, Bloom FE: Zelluläre und molekulare Mechanismen der Drogenabhängigkeit. Wissenschaft 1988; 242: 715–723
[PubMed]
[CrossRef]
41
Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G: Intravenöses Kokain, Morphin und Amphetamin erhöhen vorzugsweise das extrazelluläre Dopamin in der „Schale“ im Vergleich zum „Kern“ des Rattenkerns accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 12304–12308
[PubMed]
[CrossRef]
42
Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW: Assoziative Prozesse bei Sucht und Belohnung: Die Rolle von Amygdala-ventralen striatalen Subsystemen. Ann NY Acad Sci 1999; 877: 412–438
[PubMed]
[CrossRef]
43
Johnson SW, North RA: Opioide regen Dopamin-Neuronen durch Hyperpolarisation lokaler Interneurone an. J Neurosci 1992; 12: 483–488
[PubMed]
44
Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG: Hyperlokomotion und Gleichgültigkeit gegenüber Kokain und Amphetamin bei Mäusen, denen der Dopamintransporter fehlt. Nature 1996; 379: 606–612
[PubMed]
[CrossRef]
45
Ventura R, Alcaro A, Puglisi-Allegra S: Die präfrontale kortikale Norepinephrin-Freisetzung ist entscheidend für die Morphin-induzierte Belohnung, Wiederherstellung und Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens. Cereb Cortex 2005; Feb 23 epub
46
Montague PR, Berns GS: Neuronale Ökonomie und die biologischen Bewertungssubstrate. Neuron 2002; 36: 265–284
[PubMed]
[CrossRef]
47
Wise RA, Rompre PP: Gehirndopamin und Belohnung. Annu Rev Psychol 1989; 40: 191–225
[PubMed]
[CrossRef]
48
Berridge KC, Robinson TE: Welche Rolle spielt Dopamin bei der Belohnung: hedonische Wirkung, Belohnungslernen oder Incentive-Salience? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309–369
[PubMed]
49
Cannon CM, Palmiter RD: Belohnung ohne Dopamin. J Neurosci 2003; 23: 10827–10831
[PubMed]
50
Schultz W., Apicella P., Ljungberg T .: Reaktionen von Affendopamin-Neuronen auf Belohnung und konditionierte Reize während aufeinanderfolgender Schritte des Lernens einer verzögerten Reaktionsaufgabe. J Neurosci 1993; 13: 900–913
[PubMed]
51
Hollerman JR, Schultz W: Dopamin-Neuronen berichten über einen Fehler in der zeitlichen Vorhersage der Belohnung während des Lernens. Nat Neurosci 1998; 1: 304–309
[PubMed]
[CrossRef]
52
Schultz W: Prädiktives Belohnungssignal von Dopamin-Neuronen. J Neurophysiol 1998; 80: 1–27
[PubMed]
53
Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ: Ein Rahmen für mesencephale Dopaminsysteme, der auf prädiktivem hebräischem Lernen basiert. J Neurosci 1996; 16: 1936–1947
[PubMed]
54
Sutton RS, Barto AG: Verstärkung lernen. Cambridge, Messe, MIT Presse, 1998
55
Knutson B, Björk JM, Fong GW, Hommer D, Mattay VS, Weinberger DR: Amphetamin moduliert die Verarbeitung menschlicher Anreize. Neuron 2004; 43: 261–269
[PubMed]
[CrossRef]
56
Miller EK, Cohen JD: Eine integrative Theorie der präfrontalen Kortexfunktion. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 167–202
[PubMed]
[CrossRef]
57
Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K: Neuronale Korrelate der zielbasierten motorischen Selektion im präfrontalen Kortex. Wissenschaft 2003; 301: 229–232
[PubMed]
[CrossRef]
58
Roesch MR, Olson CR: Neuronale Aktivität in Bezug auf Belohnungswert und Otivation im frontalen Kortex von Primaten. Wissenschaft 2004; 304: 307–310
[PubMed]
[CrossRef]
59
Rolls ET: Die Funktionen des orbitofrontalen Kortex. Brain Cogn 2004; 55: 11–29
[PubMed]
[CrossRef]
60
Cohen JD, Braver TS, Brown JW: Computergestützte Perspektiven der Dopaminfunktion im präfrontalen Kortex. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 223–229
[PubMed]
[CrossRef]
61
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP: Eine verminderte Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptoren ist mit einem verringerten frontalen Metabolismus bei Kokainkonsumenten verbunden. Synapse 1993; 14: 169–177
[PubMed]
[CrossRef]
62
Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Garavan H: Cingulierte Hypoaktivität bei Kokainkonsumenten während einer GO-NOGO-Aufgabe, wie durch ereignisbezogene funktionelle Magnetresonanztomographie gezeigt wurde. J Neurosci 2003; 23: 7839–7843
[PubMed]
63
Volkow ND, Fowler JS: Sucht, eine Krankheit des Zwangs und des Antriebs: Beteiligung des orbitofrontalen Kortex. Cereb Cortex 2000; 10: 318–325
[PubMed]
[CrossRef]
64
Goldstein RZ, Volkow ND: Drogenabhängigkeit und ihre zugrunde liegende neurobiologische Grundlage: Neuroimaging-Beweise für die Beteiligung des frontalen Kortex. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642–1652
[PubMed]
[CrossRef]
65
Graybiel AM: Die Basalganglien und das Aufteilen von Action-Repertoires. Neurobiol Learn Mem 1998; 70: 119–136
[PubMed]
[CrossRef]
66
Shidara M, Richmond BJ: Vorderes Cingulat: einzelne neuronale Signale, die mit dem Grad der Belohnungserwartung zusammenhängen. Wissenschaft 2002; 296: 1709–1711
[PubMed]
[CrossRef]
67
Foote SL, Morrison JH: Extrathalamische Modulation der kortikalen Funktion. Annu Rev Neurosci 1987; 10: 67–95
[PubMed]
[CrossRef]
68
McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW: Die präfrontale Glutamatfreisetzung in den Kern des Nucleus accumbens vermittelt die kokaininduzierte Wiederherstellung des Drogensuchverhaltens. J Neurosci 2003; 23: 3531–3537
[PubMed]
69
Kalivas PW: Glutamatsysteme bei Kokainsucht. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 23–29
[PubMed]
[CrossRef]
70
Robinson TE, Berridge KC: Die neuronale Basis des Drogenverlangens: eine Anreiz-Sensibilisierungstheorie der Sucht. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247–291
[PubMed]
71
Kalivas PW, Stewart J: Dopaminübertragung bei der Initiierung und Expression einer medikamenten- und stressinduzierten Sensibilisierung der motorischen Aktivität. Brain Res Brain Res Rev. 1991; 16: 223–244
[PubMed]
72
Anagnostaras SG, Robinson TE: Sensibilisierung für die psychomotorischen stimulierenden Wirkungen von Amphetamin: Modulation durch assoziatives Lernen. Behav Neurosci 1996; 110: 1397–1414
[PubMed]
[CrossRef]
73
Kalivas PW, Weber B: Die Amphetamininjektion in das ventrale Mesencephalon sensibilisiert Ratten für peripheres Amphetamin und Kokain. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245: 1095–1102
[PubMed]
74
Vezina P, Stewart J: Amphetamin, das dem ventralen tegmentalen Bereich, aber nicht dem Nucleus accumbens verabreicht wird, sensibilisiert Ratten für systemisches Morphin: Mangel an konditionierten Wirkungen. Brain Res 1990; 516: 99–106
[PubMed]
[CrossRef]
75
Dong Y, Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., Malenka RC: Kokain-induzierte Potenzierung der synaptischen Stärke in Dopamin-Neuronen: Verhaltenskorrelate bei GluRA (- / -) - Mäusen. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 14282–14287
[PubMed]
[CrossRef]
76
Pittenger C, Kandel ER: Auf der Suche nach allgemeinen Mechanismen für eine lang anhaltende Plastizität: Aplysie und Hippocampus. Philos Trans R Soc London B Biol Sci 2003; 358: 757–763
[PubMed]
[CrossRef]
77
Martin SJ, PD Grimwood, RG Morris: Synaptische Plastizität und Gedächtnis: eine Bewertung der Hypothese. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 649–711
[PubMed]
[CrossRef]
78
Malenka RC: Das langfristige Potenzial von LTP. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 923–926
[PubMed]
[CrossRef]
79
Thomas MJ, Malenka RC: Synaptische Plastizität im mesolimbischen Dopaminsystem. Philos Trans R Soc London B Biol Sci 2003; 358: 815–819
[PubMed]
[CrossRef]
80
Kauer JA: Lernmechanismen bei Sucht: Synaptische Plastizität im ventralen tegmentalen Bereich durch Exposition gegenüber Drogenmissbrauch. Annu Rev Physiol 2004; 66: 447–475
[PubMed]
[CrossRef]
81
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X: Mechanismen, durch die Dopaminrezeptoren die synaptische Plastizität beeinflussen können. Ann NY Acad Sci 2003; 1003: 241–249
[PubMed]
[CrossRef]
82
Malinow R, Malenka RC: AMPA-Rezeptorhandel und synaptische Plastizität. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 103–126
[PubMed]
[CrossRef]
83
Li Y, Kolb B, Robinson TE: Der Ort anhaltender Amphetamin-induzierter Veränderungen der Dichte dendritischer Stacheln auf mittelstacheligen Neuronen im Nucleus accumbens und Caudate-Putamen. Neuropsychopharmakologie 2003; 28: 1082–1085
[PubMed]
84
Robinson TE, Kolb B: Veränderungen in der Morphologie von Dendriten und dendritischen Stacheln im Nucleus accumbens und im präfrontalen Kortex nach wiederholter Behandlung mit Amphetamin oder Kokain. Eur J Neurosci 1999; 11: 1598–1604
[PubMed]
[CrossRef]
85
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Induktion eines lang anhaltenden AP-1-Komplexes aus veränderten Fos-ähnlichen Proteinen im Gehirn durch chronisches Kokain und andere chronische Behandlungen . Neuron 1994; 13: 1235–1244
[PubMed]
[CrossRef]
86
Berke JD, Paletzki RF, Aronson GJ, Hyman SE, Gerfen CR: Ein komplexes Programm der durch dopaminerge Stimulation induzierten striatalen Genexpression. J Neurosci 1998; 18: 5301–5310
[PubMed]
87
Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S: CREB und Erinnerung. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 127–148
[PubMed]
[CrossRef]
88
Lonze BE, Ginty DD: Funktion und Regulation der Transkriptionsfaktoren der CREB-Familie im Nervensystem. Neuron 2002; 35: 605–623
[PubMed]
[CrossRef]
89
Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE: Amphetamin reguliert die Genexpression im Rattenstriatum über den Transkriptionsfaktor CREB. J Neurosci 1994; 14: 5623–5634
[PubMed]
90
Konradi C, Leveque JC, Hyman SE: Amphetamin- und Dopamin-induzierte sofortige frühe Genexpression in striatalen Neuronen hängt von postsynaptischen NMDA-Rezeptoren und Calcium ab. J Neurosci 1996; 16: 4231–4239
[PubMed]
91
Steiner H, Gerfen CR: Dynorphin reguliert D1-Dopaminrezeptor-vermittelte Reaktionen im Striatum: relative Beiträge von prä- und postsynaptischen Mechanismen im dorsalen und ventralen Striatum, die durch eine veränderte sofortige frühe Geninduktion gezeigt werden. J Comp Neurol 1996; 376: 530–541
[PubMed]
[CrossRef]
92
Hurd YL, Herkenham M: Molekulare Veränderungen im Neostriatum menschlicher Kokainsüchtiger. Synapse 1993; 13: 357–369
[PubMed]
[CrossRef]
93
Cole RL, Konradi C, Douglass J, Hyman SE: Neuronale Anpassung an Amphetamin und Dopamin: molekulare Mechanismen der Prodynorphin-Genregulation im Rattenstriatum. Neuron 1995; 14: 813–823
[PubMed]
[CrossRef]
94
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Gegenüberliegende tonisch aktive endogene Opioidsysteme modulieren den mesolimbischen dopaminergen Weg. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 2046–2050
[PubMed]
[CrossRef]
95
Carlezon WA Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., Duman RS, Neve RL, Nestler EJ: Regulierung der Kokainbelohnung durch CREB. Wissenschaft 1998; 282: 2272–2275
[PubMed]
[CrossRef]
96
Spangler R, Ho A, Zhou Y, Maggos CE, Yuferov V, Kreek MJ: Regulation der Kappa-Opioidrezeptor-mRNA im Rattenhirn durch Kokainverabreichung nach Binge-Muster und Korrelation mit Präprodynorphin-mRNA. Brain Res Mol Brain Res 1996; 38: 71–76
[PubMed]
97
McClung CA, Nestler EJ: Regulation der Genexpression und der Kokainbelohnung durch CREB und deltaFosB. Nat Neurosci 2003; 6: 1208–1215
[PubMed]
[CrossRef]
98
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV: Hinweise auf suchtähnliches Verhalten bei Ratten. Wissenschaft 2004; 305: 1014–1017
[PubMed]
[CrossRef]
99
Vanderschuren LJ, Everitt BJ: Die Drogensuche wird nach längerer Selbstverabreichung von Kokain zwanghaft. Wissenschaft 2004; 305: 1017–1019
[PubMed]
[CrossRef]