Methamphetamin wirkt auf Subpopulationen von Neuronen, die das Sexualverhalten männlicher Ratten regulieren (2010)

Neurowissenschaften. 2010 31, 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohhaber KS, Wiskerke J, Kluge RA, Lehman MN, Coolen LM.

Quelle

Abteilung für Anatomie und Zellbiologie, Schulich School of Medicine und Zahnmedizin, Universität von Western Ontario, London, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstrakt

Methamphetamin (Meth) ist ein sehr süchtig machendes Stimulans. Meth-Missbrauch ist häufig mit der Praxis von sexuellem Risikoverhalten verbunden und erhöhte Prävalenz von Human Immunodeficiency Virus und Meth Benutzer berichten über erhöhte sexuelle Lust, Erregung und sexuelles Vergnügen. Die biologische Basis für diesen Drogen-Sex-Nexus ist unbekannt. Die aktuelle Studie zeigt, dass die Verabreichung von Meth an männliche Ratten Neuronen in Gehirnregionen des mesolimbischen Systems aktiviert, die an der Regulierung des Sexualverhaltens beteiligt sind. Genauer gesagt, Meth und Paarung co-aktivieren Zellen im Kern accumbens Kern und Schale, basolateralen Amygdala und anterior cingulären Kortex. Diese Ergebnisse zeigen, dass im Gegensatz zu der gegenwärtigen Überzeugung Missbrauchsdrogen die gleichen Zellen wie einen natürlichen Verstärker aktivieren können, dh sexuelles Verhalten, und wiederum beeinflussen können, zwanghaftes Suchen dieser natürlichen Belohnung.

Stichwort: Nucleus accumbens, basolaterale Amygdala, präfrontaler Cortex, Substanzmissbrauch, Reproduktion, Sucht

Motivation und Belohnung werden durch das mesolimbische System reguliert, ein miteinander verbundenes Netzwerk der Hirnareale des ventralen Tegmentum (VTA) Nucleus accumbens (NAc), der basolateralen Amygdala und des medialen präfrontalen Cortex (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas und Volkow, 2005). Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass das mesolimbische System als Reaktion auf beide Missbrauchssubstanzen aktiviert wird (Di Chiara und Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) und natürlich belohnende Verhaltensweisen wie sexuelles Verhalten (Fiorinoet al., 1997, Balfour et al., 2004). Das männliche Sexualverhalten und insbesondere die Ejakulation ist in Tiermodellen sehr lohnend und verstärkend (Pfaus et al., 2001). Männliche Nager entwickeln eine konditionierte Präferenz (CPP) zur Kopulation (Agmo und Berenfeld, 1990, Martinez und Paredes, 2001, Tenk, 2008) und wird operante Aufgaben ausführen, um Zugang zu einer sexuell empfänglichen Frau zu erhalten (Everitt et al., 1987, Everitt und Stacey, 1987). Rauschgifte belohnen und verstärken auch, und Tiere lernen, Substanzen des Missbrauchs selbst zu verabreichen, einschließlich Opiate, Nikotin, Alkohol und Psychostimulanzien (Weise, 1996, Pierce und Kumaresan, 2006, Feltenstein und See, 2008). Obwohl bekannt ist, dass sowohl Missbrauchsdrogen als auch Sexualverhalten mesolimbische Hirnareale aktivieren, ist derzeit unklar, ob Missbrauchsdrogen dieselben Neuronen beeinflussen, die sexuelles Verhalten vermitteln.

Elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass Nahrung und Kokain beide Neuronen im NAc aktivieren. Die beiden Verstärker aktivieren jedoch nicht die gleichen Zellen innerhalb der NAc (Carelli et al., 2000, Carelli und Wondolowski, 2003). Darüber hinaus verursachen die Selbstverabreichung von Nahrungsmitteln und Saccharose keine langfristigen Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften, die durch Kokain verursacht werden (Chen et al., 2008). Im Gegensatz dazu deutet eine Sammlung von Beweisen darauf hin, dass männliches Sexualverhalten und Drogenmissbrauch tatsächlich auf dieselben mesolimbischen Neuronen einwirken könnten. Psychostimulanzien und Opioide verändern die Expression von Sexualverhalten bei männlichen Ratten (Mitchell und Stewart, 1990, Fiorino und Phillips, 1999a, Fiorino und Phillips, 1999b). Jüngste Daten aus unserem Labor zeigten, dass sexuelle Erfahrung die Ansprechbarkeit auf Psychostimulanzien verändert, was durch eine sensibilisierte lokomotorische Reaktion und eine sensibilisierte Belohnungswahrnehmung von d-Amphetamin bei sexuell erfahrenen Tieren belegt wird (Pitcher et al., 2009). Eine ähnliche Reaktion wurde zuvor bei wiederholter Exposition gegenüber Amphetamin oder anderen Drogen beobachtet (Let, 1989, Shippenberg und Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren und Kalivas, 2000). Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass sexuelles Verhalten und Reaktionen auf Missbrauchsdrogen von denselben Neuronen im mesolimbischen System vermittelt werden. Daher besteht das erste Ziel der vorliegenden Studie darin, die neurale Aktivierung des mesolimbischen Systems durch sexuelles Verhalten und Medikamentenverabreichung im selben Tier zu untersuchen. Insbesondere testeten wir die Hypothese, dass das Psychostimulans Methamphetamin (Meth) direkt auf Neuronen wirkt, die normalerweise sexuelles Verhalten vermitteln.

Meth ist eines der am meisten missbrauchten illegalen Drogen in der Welt (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) DieEs wurde häufig mit verändertem Sexualverhalten in Verbindung gebracht. Interessanterweise berichten Meth-Benutzer von erhöhtem sexuellem Verlangen und erhöhter Erregung sowie gesteigertem sexuellem Vergnügen (Sempleet al., 2002, Schilder et al., 2005). Außerdem, Meth-Missbrauch wird häufig mit sexuellem zwanghaftem Verhalten in Verbindung gebracht (Rawson et al., 2002). Benutzer berichten häufig von zahlreichen Sexualpartnern und verwenden seltener Schutz als andere Drogenabhängige (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Leider sind Studien, in denen Meth als Prädiktor für sexuelles Risikoverhalten angegeben wird, begrenzt, da sie sich auf unbestätigte Selbstberichte stützen (Elifson et al., 2006). Daher ist eine Untersuchung der zellulären Grundlagen von Meth-induzierten Veränderungen im Sexualverhalten in einem Tiermodell erforderlich, um diesen komplexen Drogen-Sex-Nexus zu verstehen.

Angesichts der oben skizzierten Beweise, die darauf hindeuten, dass Drogen, insbesondere Meth, auf Neuronen wirken können, die normalerweise Sexualverhalten vermitteln, war das Ziel der vorliegenden Studie, die neurale Aktivierung durch sexuelles Verhalten und die Verabreichung des Psychostimulans Meth zu untersuchen. Diese Studie implementierte eine neuroanatomische Technik unter Verwendung der immunhistochemischen Visualisierung der unmittelbaren frühen Gene Fos und phosphorylierter Map Kinase (pERK), um eine gleichzeitige neurale Aktivierung durch sexuelles Verhalten bzw. Meth nachzuweisen. Fos wird nur innerhalb des Zellkerns exprimiert, mit einem maximalen Expressionsniveau 30-90 Minuten nach der Aktivierung des Neurons. Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass sexuelle Aktivität die Fos-Expression im Gehirn induziert (Pfaus und Heeb, 1997, Veening und Coolen, 1998) einschließlich des mesocorticolimbischen Systems (Robertsonet al., 1991, Balfour et al., 2004). Es gibt auch Hinweise darauf, dass Missbrauchsdrogen die pERK-Expression innerhalb des mesokortikolimbischen Systems induzieren (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). Im Gegensatz zur Expression von Fos ist die Phosphorylierung von ERK ein hochdynamischer Prozess und tritt nur 5-20 Minuten nach neuronaler Aktivierung auf. Die unterschiedlichen zeitlichen Profile von FOS und pERK machen sie zu einem idealen Satz von Markern für die nachfolgende neuronale Aktivierung durch zwei verschiedene Stimuli.

EXPERIMENTELLE VERFAHREN

Themen

Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (210-225 g), die von Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada) erhalten wurden, wurden zwei pro Käfig in Standard-Plexiglaskäfigen (Heimkäfigen) untergebracht. Der Tierraum wurde in einem 12 / 12 h-Umkehrlicht-Zyklus gehalten (bei 10.00 h wurde er ausgeschaltet). Essen und Wasser waren vorhanden nach Belieben. Alle Tests wurden während der ersten Hälfte der dunklen Phase unter schwach roter Beleuchtung durchgeführt. Stimulusweibchen, die für das Sexualverhalten verwendet wurden, wurden bilateral unter Vollnarkose ovariektomiert (13 mg / kg Ketamin und 87 mg / kg Xylazin) und erhielten ein subkutanes Implantat, das 5% Estradiolbenzoat (EB) und 95% Cholesterin enthielt. Sexuelle Rezeptivität wurde durch subkutane (sc) Verabreichung von 500 & mgr; g Progesteron in 0.1 ml Sesamöl 4 h vor dem Testen induziert. Alle Verfahren wurden vom Animal Care Committee der University of Western Ontario genehmigt und entsprechen den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care.

Experimentelle Designs

Experimente 1 und 2: Männlichen Ratten (n = 37) wurde erlaubt, sich mit einer empfänglichen Frau für eine Ejakulation (E) oder für 30 min zu paaren, die je zweimal in fünf sauberen Testkäfigen (60 × 45 × 50 cm) kam - Vor dem Test Paarungssitzungen, um sexuelle Erfahrung zu gewinnen. Während der letzten zwei Sitzungen wurden alle Standardparameter für die sexuelle Leistung aufgezeichnet, einschließlich: Latenzzeit (ML; Zeit von der Einführung des Weibchens bis zum ersten Reittier), Einführungslatenz (IL; Zeit von der Einführung des Weibchens bis zum ersten Reittier mit vaginale Penetration), Ejakulationslatenz (EL; Zeit von der ersten Intrusion bis zur Ejakulation), Post Ejakulationsintervall (PEI; Zeit von der Ejakulation bis zur ersten nachfolgenden Intrusion), Anzahl der Halterungen (M) und Anzahl der Intros (IM) (Agmo, 1997). Alle Männer erhielten 1 ml / kg tägliche Injektion von 0.9% NaCl (Kochsalzlösung; sc) 3 an aufeinanderfolgenden Tagen vor dem Testtag, um sich an Handhabung und Injektionen zu gewöhnen. Einen Tag vor dem Testtag waren alle Männchen einzeln untergebracht. Bei erfahrenen Männern kann Fos durch konditionierte kontextuelle Hinweise induziert werden, die mit früheren sexuellen Erfahrungen verbunden sind (Balfour et al., 2004). Daher wurden alle Anpaarungs- und Kontrollmanipulationen während der Endtests in dem Heimkäfig durchgeführt (Vermeidung prädiktiver konditionierter Hinweise), um eine konditionierte Cue-induzierte Aktivierung in den unmitierten Kontrollmännchen zu verhindern. Die Männchen wurden auf acht Versuchsgruppen verteilt, die sich in den letzten zwei Paarungssitzungen in keinem Maß der sexuellen Leistungsfähigkeit unterschieden (Daten nicht gezeigt). Während des letzten Tests durften sich die Männchen entweder in ihrem Heimkäfig paaren, bis sie eine Ejakulation (Geschlecht) zeigten oder keine weiblichen Partnerin (kein Geschlecht) erhielten. Alle verbundenen Männchen wurden 60 Minuten nach Beginn der Paarung perfundiert, um eine Analyse der Paarungs-induzierten Fos-Expression zu ermöglichen. Die Männchen erhielten eine Injektion von 4 mg / kg Meth oder 1 ml / kg Kochsalzlösung (sc) (jeweils n = 4), entweder 10 (Experiment 1) oder 15 (Experiment 2) min vor der Perfusion zur Analyse der Arzneimittel-induzierten Phosphorylierung von MAP-Kinase. Die Dosierung und die Zeit vor der Perfusion basierten auf früheren Berichten (Choeet al., 2002, Choe und Wang, 2002, Chen und Chen, 2004Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Kontrollgruppen schlossen Männchen ein, die sich nicht paarten, aber Meth 10 (n = 7) oder 15 (n = 5) min vor der Tötung oder Kochsalzlösungsinjektionen 10 (n = 5) oder 15 (n = 4) min vor der Tötung erhielten . Nach der Tötung wurden die Gehirne für die Immunhistochemie aufbereitet.

Experiment 3: Da eine hohe Dosis Meth in den Experimenten 1 und 2 verwendet wurde, wurde ein zusätzliches neuroanatomisches Experiment durchgeführt, um zu untersuchen, ob sexuelles Verhalten und eine niedrigere Dosis von Meth dosisabhängige Muster überlappender neuraler Aktivierung induzieren. Diese Studie wurde in identischer Weise wie die Experimente 1 und 2 durchgeführt. Beim letzten Test erhielten jedoch die Gruppen mit und ohne Bindung (jeweils n = 6) vor der Tötung 1 mg / kg Meth (sc) 15 min.

Experiment 4: Um zu testen, ob eine neurale Aktivierung durch Sex und Meth für Meth spezifisch ist, untersuchte dieses Experiment, ob ähnliche Muster einer überlappenden neuralen Aktivierung mit dem Psychostimulans d-Amphetamin (Amph) gesehen werden können. Dieses Experiment wurde auf identische Weise wie die Experimente 1 und 2 durchgeführt. Beim letzten Test wurde den Männchen jedoch entweder Amph (5 mg / kg) oder Kochsalzlösung (1 mg / kg) (sc) 15 min vor der Tötung (jeweils n = 5) verabreicht. Kontroll ungematulierte Männchen erhielten Salzlösung oder Amph 15 Minuten vor der Tötung. Ein Überblick über die experimentellen Gruppen, die in Experimenten 1-4 verwendet werden, wird in Tabelle 1.

Tabelle 1      

Überblick über experimentelle Gruppen in Experimenten 1-4 enthalten.

Gewebevorbereitung

Die Tiere wurden mit Pentobarbital (270 mg / kg; ip) anästhesiert und transcardial mit 5 ml Kochsalzlösung perfundiert, gefolgt von 500 ml 4% Paraformaldehyd in 0.1 M Phosphatpuffer (PB). Die Gehirne wurden entfernt und für 1h bei Raumtemperatur in demselben Fixiermittel nachfixiert, dann in 20% Saccharose und 0.01% Natriumazid in 0.1 M PB eingetaucht und bei 4 ° C gelagert. Koronale Schnitte (35 & mgr; m) wurden auf einem Gefriermikrotom (H400R, Micron, Deutschland) geschnitten, in vier parallelen Serien in Kälteschutzlösung (30% Saccharose und 30% Ethylenglykol in 0.1 M PB) gesammelt und bei 20 ° C bis zur weiteren Lagerung gelagert wird bearbeitet.

Immunhistochemie

Alle Inkubationen wurden bei Raumtemperatur unter leichtem Rühren durchgeführt. Frei schwimmende Schnitte wurden zwischen den Inkubationen intensiv mit 0.1 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Die Schnitte wurden in 1% H inkubiert2O2 für 10 min, dann blockiert in Inkubationslösung (PBS enthaltend 0.1% Rinderserumalbumin und 0.4% Triton X-100) für 1 h.

pERK / Fos

Das Gewebe wurde über Nacht mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper gegen die p42- und p44-Kartenkinasen ERK1 und ERK2 (pERK; 1: 400-Experiment 1 Los 19; 1: 4.000-Experiment 2 und 3 Los 21; Zellsignalisierungskatze # 9101;) inkubiert, gefolgt von a 1h-Inkubationen mit biotinyliertem Esel-Anti-Kaninchen-IgG (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) und Avidin-Meerrettich-Peroxidase-Komplex (ABC Elite; 1: 1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Dann wurde das Gewebe für 10 min mit biotinyliertem Tyramid (BT; 1: 250 in PBS + 0.003% H inkubiert2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) und für 30 min mit Alexa 488-konjugiertem Strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Als nächstes wurde das Gewebe über Nacht mit einem polyklonalen Kaninchen-Antikörper gegen c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) inkubiert, gefolgt von einer 30 min Inkubation mit Ziegen-Anti-Kaninchen Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Nach dem Färben wurden die Schnitte gründlich in 0.1 M PB gewaschen, auf Glasträgern mit 0.3% Gelatine in ddH aufgebracht20 und Coverslipping mit einem wässrigen Eindeckmedium (Gelvatol), enthaltend das Antiverblassungsmittel 1,4-Diazabicyclo (2,2) octan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Immunhistochemische Kontrollen umfaßten das Weglassen von einem oder beiden primären Antikörpern, was zu einer Abwesenheit einer Markierung bei der geeigneten Wellenlänge führte.

Datenanalyse

Sexuelles Verhalten

Für alle vier Experimente wurden Standardparameter für die sexuelle Leistung wie oben beschrieben aufgezeichnet und unter Verwendung der Varianzanalyse (ANOVA) analysiert. Die Datenanalyse des Sexualverhaltens während des letzten Testtages zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in irgendeinem der Parameter der sexuellen Leistungsfähigkeit.

PERK / FOS-Zellen zählen

Einzelne und zweifach markierte Zellen für FOS und pERK wurden in den kaudalen Ebenen von NAc - Kern - und - Schalen - Subregionen, basolateraler Amygdala (BLA), posterodorsaler medianer Amygdala (MEApd), zentraler Amygdala (CeA), medialem präoptischen Kern (MPN), posteromedial und posterolateraler Bettkeim der Stria terminalis (BNSTpm und BNSTpl) und die anterioren cingulierten Areale (ACA), prälimbischen (PL) und infralimbischen (IL) Subregionen der mPFC. Die Bilder wurden mit einer gekühlten CCD-Kamera (Microfire, Optronics) aufgenommen, die an einem Leica Mikroskop (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Deutschland) und Neurolucida Software (MicroBrightfield Inc.) mit festen Kameraeinstellungen für alle Motive (mit 10x Objektiven) befestigt war. Mit Neurolucida-Software wurden Analysebereiche anhand von Landmarken definiert (Swanson, 1998) einzigartig für jede Hirnregion (siehe Figure 1). Standardbereiche der Analyse wurden in allen Bereichen außer NAc Kern und Shell verwendet. In den letzteren Bereichen war die pERK- und Fos-Expression nicht homogen und erschien in patchartigen Mustern. Daher wurden der gesamte Kern und die Hülle basierend auf Landmarken (lateraler Ventrikel, anterior commisure und Inseln von Calleja) umrissen. Die Analysebereiche unterschieden sich nicht zwischen den experimentellen Gruppen und betrugen 1.3 mm2 im NAc-Kern und Shell. Standardbereiche der Analyse für die übrigen Bereiche waren: 1.6 mm2 in der BLA, 2.5 und 2.25 mm2 in MEApd und CeA jeweils 1.0 mm2 in der MPN, 1.25 mm2 in den Subregionen BNST und mPFC und 3.15 mm2 in der VTA. Zwei Sektionen wurden bilateral für jede Gehirnregion pro Tier gezählt, und die Anzahl der einzelnen und doppelt markierten Zellen für pERK und Fos sowie die Prozentsätze der pERK-Zellen, die den Fos-Marker exprimierten, wurden berechnet. Für die Experimente 1, 2 und 4 wurden die Gruppenmittelwerte unter Verwendung von Zweiwege-ANOVA (Faktoren: Paarung und Medikament) und Fisher's LSD für Post-hoc- Vergleiche auf Signifikanzniveau von 0.05. Für das Experiment 3 wurden Gruppendurchschnitte mit ungepaarten t-Tests bei einem Signifikanzniveau von 0.05 verglichen.

Figure 1      

Schematische Zeichnungen und Bilder, die Gehirnbereiche der Analyse veranschaulichen. Die angegebenen Bereiche der Analyse basierten auf für jede Gehirnregion einzigartigen Orientierungspunkten, unterschieden sich nicht zwischen den experimentellen Gruppen und betrugen 1.25 mm2 in mPFC-Unterregionen (a), 1.3 mm2 der ...

Bilder

Digitale Bilder für Figure 3 wurden mit einer CCD-Kamera (DFC 340FX, Leica) aufgenommen, die an ein Leica-Mikroskop (DM500B) angeschlossen war, und wurden in Adobe Photoshop 9.0-Software (Adobe Systems, San Jose, CA) importiert. Bilder wurden in keiner Weise verändert, außer für die Einstellung der Helligkeit.

Figure 3      

Repräsentative Bilder der NAc-Schnitte, die für Fos (rot; a, d, g, j) und pERK (grün; b, e, h, k) von Tieren jeder Versuchsgruppe immungefärbt wurden: No Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), Kein Geschlecht + Meth (g, h, i) und Geschlecht + Meth (j, k, l). Rechte Paneele sind ...

ERGEBNISSE

Neurale Aktivierung des limbischen Systems durch sexuelles Verhalten und Meth-Administration

Experiment 1: Analyse von einzel- und doppelt markierten Zellen auf Paarungs-induziertes FOS und Meth-induziertes pERK bei Männchen, die Meth 10 Minuten vor dem Töten erhielten, zeigte paarungsinduzierte Fos in MPN, BNSTpm, NAc Kern und Schale, BLA, VTA, und alle Subregionen von mPFC, übereinstimmend mit früheren Studien, die die Paarungs-induzierte Fos-Expression in diesen Bereichen zeigen (Baum und Everitt, 1992, Pfaus und Heeb, 1997, Veening und Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Meth-Verabreichung 10 Minuten vor dem Opfer-induzierten pERK in NAc-Kern und Schale, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl und Regionen von mPFC, übereinstimmend mit Aktivierungsmustern, die durch andere Psychostimulanzien induziert wurden (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Darüber hinaus wurden drei Koexpressionsmuster der neuralen Aktivierung durch Sexualverhalten und Meth beobachtet: Zunächst wurden Hirnareale identifiziert, in denen Geschlecht und Drogen nicht überlappende neuronale Populationen aktivierten (Tabelle 2). Insbesondere in CeA, MEApd, BNSTpl und mPFC war ein signifikanter Anstieg sowohl des arzneimittelinduzierten pERK (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015– <0.001) als auch des geschlechtsinduzierten Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) wurden beobachtet. In diesen Regionen gab es jedoch keine signifikanten Erhöhungen der doppelt markierten Neuronen bei mit Meth behandelten Männern. Die einzige Ausnahme war das MEApd, bei dem ein Effekt der Paarung auf die Anzahl der doppelt markierten Zellen gefunden wurde (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Es gab jedoch keinen Gesamteffekt der Arzneimittelbehandlung und die doppelte Markierung in mit Meth behandelten Gruppen war nicht signifikant höher als in mit Kochsalzlösung behandelten Gruppen und wurde daher nicht durch das Arzneimittel verursacht (Tabelle 2). Zweitens wurden Hirnareale identifiziert, in denen die neurale Aktivierung nur durch Paarung induziert wurde (Tabelle 3). Insbesondere wurden MPN, BNSTpm und VTA nur durch Paarung aktiviert und enthielten signifikante Zunahmen des Paarungs-induzierten Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), aber kein Meth-induziertes pERK.

Tabelle 2      

Überblick über Paarungs-induzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in Gehirnbereichen, in denen Sex und Drogen nicht überlappende neurale Populationen aktivieren.
Tabelle 3      

Überblick über Paarungs-induzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in Gehirnbereichen, in denen die neurale Aktivierung nur durch Paarung induziert wurde.

Schließlich wurden Gehirnareale gefunden, in denen Sex und Drogen überlappende Populationen von Neuronen aktivierten (Figure 2 und Und3) .3). In NAc-Kern und -Hülle, BLA und ACA gab es allgemeine Auswirkungen der Paarung (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013– <0.001) und der medikamentösen Behandlung (F (1,16) = 6.39–) 52.68; p = 0.022- <0.001) sowie eine Wechselwirkung zwischen diesen beiden Faktoren (F (1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04- <0.001; keine signifikante Wechselwirkung bei ACA) auf die Anzahl der Zellen, die beide exprimieren Paarungsinduziertes Fos und Meth-induziertes pERK. Post-hoc-Analyse ergab, dass die Anzahl der doppelt markierten Neuronen bei Männern, denen Meth injiziert wurde, signifikant höher war als bei Männern, die nicht mit Meth behandelt wurden (p = 0.027- <0.001) oder bei Männern, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden (p = 0.001- <0.001) (Figure 2 und Und3) .3). Wenn Daten als prozentuale Anteile von Arzneimittel-aktivierten Neuronen ausgedrückt wurden, wurden 39.2 ± 5.3% im NAc-Kern, 39.2 ± 5.8% in der NAc-Schale, 40.9 ± 6.3% im BLA und 50.0 ± 5.3% der ACA-Neuronen aktiviert durch beide Paarung und Meth.

Figure 2      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 10 min nach Verabreichung von 4 mg / kg Meth. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

Eine unerwartete Beobachtung war, dass das Sexualverhalten Meth-induzierte pERK beeinflusste. Obwohl Meth signifikant pERK-Spiegel in sowohl gekoppelten als auch nicht-entmischten Meth-injizierten Gruppen induzierte, war die pERK-Markierung in NAc, BLA und ACA signifikant niedriger in gekoppelten Meth-injizierten Männern im Vergleich zu nicht-injizierten Meth-injizierten Männern (Abbildung 2b, e, h, k;; p = 0.017 - <0.001). Dieses Ergebnis könnte die Hypothese stützen, dass Sex und Drogen auf dieselben Neuronen einwirken, aber es kann auch auf Paarungs-induzierte Veränderungen der Arzneimittelaufnahme oder des Metabolismus hinweisen, die wiederum veränderte neurale Antworten auf Meth hervorrufen. Um zu untersuchen, ob sexuelles Verhalten ein anderes zeitliches Muster der medikamenteninduzierten Aktivierung verursacht, wurden Schnitte von NAc, BLA und ACA für Männer gefärbt, die zu einem späteren Zeitpunkt (15min) nach der Arzneimittelverabreichung geopfert wurden (Experiment 2).

Experiment 2: Die Analyse von einzelnen und doppelt markierten Zellen bestätigte die oben beschriebenen Befunde, dass sexuelles Verhalten und nachfolgende Exposition gegenüber Meth 15 Minuten vor der Tötung zu signifikanten Erhöhungen der Fos- und pERK-Immunmarkierung in NAc-Kern und -Schale, BLA und ACA führte. Zusätzlich wurde in diesen Gebieten eine signifikante Koexpression von Paarungs-induziertem FOS und Meth-induziertem pERK gefunden (Figure 4;; Paarungseffekt: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002 - <0.001; Arzneimittelwirkung: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003 - <0.001). Die Anzahl der doppelt markierten Neuronen bei verpaarten Männern, denen Meth injiziert wurde, war signifikant höher als bei Männern, die nicht mit Meth (p <0.001) oder mit verpaarter Kochsalzlösung (p <0.001) behandelt wurden. Wenn die Daten als Prozentsätze der arzneimittelaktivierten Neuronen ausgedrückt wurden, wurden 47.2 ± 5.4% (NAc-Kern), 42.7 ± 7.6% (NAc-Schale), 36.7 ± 3.7% (BLA) und 59.5 ± 5.1% (ACA) der aktivierten Neuronen ausgedrückt durch Paarung wurden auch durch Meth aktiviert. Darüber hinaus unterschied sich die medikamenteninduzierte pERK nicht zwischen verpaarten und nicht verpaarten Tieren (Abbildung 4b, e, h, k) in allen Bereichen mit Ausnahme des ACA (p <0.001). Diese Daten zeigen, dass sexuelles Verhalten tatsächlich eine Veränderung des zeitlichen Musters der pERK-Induktion durch Meth verursacht.

Figure 4      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 15 min nach Verabreichung von 4 mg / kg Meth. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

Neurale Aktivierung nach sexuellem Verhalten und 1 mg / kg Meth

Bisherige Ergebnisse zeigten, dass sexuelles Verhalten und 4 mg / kg Meth überlappende Populationen von Neuronen in NAc Kern und Schale, BLA und ACA aktiviert. TUm den Einfluss der Medikamentendosierung auf diese Überlappung bei der Aktivierung zu untersuchen, wurden Muster der neuralen Aktivierung ebenfalls mit einer niedrigeren Dosis von Meth untersucht. Der NAc-Kern und die Schale, BLA und ACA wurden auf Aktivierung analysiert, die durch Sex und Meth induziert wurde. In der Tat führte das sexuelle Verhalten und die anschließende Exposition gegenüber Meth zu einem signifikanten Anstieg der Fos- und pERK-Immunmarkierung in den NAc-Kern- und Schalen-Subregionen, der BLA, sowie zu Neuronen in der ACA-Region der mPFC (Figure 5). Interessanterweise führte die niedrigere Dosis von Meth zu einer ähnlichen Anzahl von pERK-markierten Neuronen, wie sie durch 4 mg / kg Meth in den vier analysierten Hirnregionen induziert wurde. Noch wichtiger ist, dass NAc-Kern und -Shell, BLA und ACA signifikante Zunahmen in der Anzahl der doppelt markierten Zellen aufwiesen (Abbildung 5c, f, i, l) im Vergleich zu nicht verpaarten Männern mit Meth-Injektion (p = 0.003- <0.001). Wenn die Daten als Prozentsätze der arzneimittelaktivierten Neuronen ausgedrückt wurden, wurden 21.1 ± 0.9% und 20.4 ± 1.8% im NAc-Kern bzw. in der Hülle, 41.9 ± 3.9% in der BLA und 49.8 ± 0.8% der ACA-Neuronen nach Geschlecht aktiviert und Meth.

Figure 5      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Meth-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 15 min nach Verabreichung von 1 mg / kg Meth. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

Neurale Aktivierung nach sexuellem Verhalten und Verabreichung von d-Amphetamin

Um zu testen, ob die obigen Ergebnisse für Meth spezifisch waren, wurde ein zusätzliches Experiment durchgeführt, um Paarungs- und Amph-induzierte neurale Aktivierung zu untersuchen. Die Analyse von einzelnen und zweifach markierten Zellen für pERK und Fos zeigte, dass das Sexualverhalten und die anschließende Exposition gegenüber Amph zu signifikanten Erhöhungen der Fos- und pERK-Immunmarkierung im NAc-Kern und in der Schale und der BLA führte (Figure 6;; Paarungseffekt: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016 - <0.001; Arzneimittelwirkung: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047 - <0.001). Darüber hinaus war die Anzahl der doppelt markierten Neuronen bei verpaarten Amph-behandelten Männern signifikant höher als bei nicht verpaarten Amph-behandelten (p = 0.009- <0.001) oder verpaarten mit Kochsalzlösung behandelten (p = 0.015- <0.001) Männern (p.Abbildung 6c, f, i). Wenn die Daten als prozentuale Anteile von Arzneimittel-aktivierten Neuronen ausgedrückt wurden, wurden 25.7 ± 2.8% und 18.0 ± 3.2% im NAc-Kern bzw. in der Schale und 31.4 ± 2.0% der BLA-Neuronen sowohl durch Paarung als auch durch Amph aktiviert. Die ACA-Region des mPFC zeigte signifikante Mengen an Paarungs-induziertem Fos (Abbildung 6j;; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Im Gegensatz zu Meth führte Amph jedoch nicht zu einem signifikanten Anstieg der arzneimittelinduzierten pERK-Spiegel im ACA (Abbildung 6k) oder Zahlen von doppelt markierten Neuronen im ACA (Abbildung 6l) im Vergleich zu sowohl gepaarten als auch nicht mit Salz injizierten männlichen Tieren.

Figure 6      

Geschlechtsinduzierte FOS- und Amph-induzierte pERK-Expression in NAc-, BLA- und ACA-Neuronen 15 min nach Verabreichung von 5 mg / kg Amph. Mittlere Zahlen ± sem von Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) und dualen (c, f, i, l) markierten Zellen im NAc-Kern (a, ...

DISKUSSION

Die aktuelle Studie zeigt auf zellulärer Ebene eine Überlappung zwischen der neuralen Aktivierung durch das natürliche Verstärkerverhalten und dem Psychostimulans Meth. Daher zeigen diese Daten, dass Medikamente nicht nur auf die gleichen Gehirnregionen wirken, die die natürliche Belohnung regulieren, sondern dass Medikamente die gleichen Zellen aktivieren, die an der Regulierung der natürlichen Belohnung beteiligt sind. Insbesondere wurde hier gezeigt, dass Sexualverhalten und Meth eine Population von Neuronen in der NAc-Kern- und -Schalen-, BLA- und ACA-Region des mPFC co-aktivierten und mögliche Stellen identifizierten, an denen Meth das Sexualverhalten beeinflussen könnte.

Der aktuelle Befund, dass sexuelles Verhalten und die Verabreichung von Meth überlappende Populationen von Neuronen in NAc, BLA und ACA aktivieren, steht im Gegensatz zu Befunden aus anderen Studien, die zeigen, dass verschiedene Populationen von NAc-Neuronen Arznei- und natürliche Belohnung kodieren.

Insbesondere haben elektrophysiologische Studien, die die neurale Aktivierung während der Selbstverabreichung von natürlichen Belohnungen (Nahrung und Wasser) und intravenösem Kokain verglichen, gezeigt, dass die Selbstverabreichung von Kokain eine differentielle, nicht überlappende Population von Neuronen aktiviert, die im Allgemeinen nicht reagierend auf Wasser reagierte und Nahrungsmittelverstärkung (92%). Nur 8% der akkumulierten Neuronen zeigten eine Aktivierung sowohl durch Kokain als auch durch natürliche Belohnung (Carelli et al., 2000).

Im Gegensatz dazu zeigte eine Mehrheit (65%) der Zellen im NAc Aktivierung durch verschiedene natürliche Belohnungen (Nahrung und Wasser), selbst wenn ein Verstärker schmackhafter war (Saccharose) (Roop et al., 2002).

Mehrere Faktoren haben möglicherweise zu der Diskrepanz mit den aktuellen Ergebnissen beigetragen. Zunächst wurden verschiedene technische Ansätze verwendet, um die neurale Aktivität zu untersuchen. Die aktuelle Studie verwendet eine neuroanatomische Methode zur Erkennung der gleichzeitigen neuralen Aktivierung durch zwei verschiedene Stimuli mit Dual Fluoreszenz-Immunozytochemie für FOS und pERK, so dass die Einzelzellaktivierung über große Bereiche der Hirnareale untersucht werden kann. Im Gegensatz dazu verwendeten die Studien von Carelli und Mitarbeitern elektrophysiologische Aufzeichnungen, die sich auf die NAc von sich benehmenden Tieren beschränkten, um sich damit zu befassen, ob die Selbstverabreichung von Missbrauchsdrogen die gleichen neuronalen Schaltkreise wie natürliche Belohnungen aktiviert.

Zweitens untersuchte die aktuelle Studie eine andere natürliche Belohnung, dh sexuelles Verhalten im Vergleich zu früheren Studien, die Nahrung und Wasser in restringierten Ratten verwendeten (Carelli, 2000). Nahrung und Wasser könnten weniger lohnend sein als Paarung. Sexuelles Verhalten ist sehr lohnend und Ratten bilden leicht CPP zur Kopulation (Agmo und Berenfeld, 1990, Martinez und Paredes, 2001, Tenk, 2008). Obwohl Ratten mit eingeschränkter Diät CPP für Wasser bilden (Agmo et al., 1993, Perks und Clifton, 1997) und Essen (Perks und Clifton, 1997), diet uneingeschränkte Ratten konsumieren und bilden vorzugsweise CPP für schmackhaftere Nahrungsmittel (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Drittens umfassten unsere Studien im Vergleich zu früheren Studien verschiedene Drogen, die Methamphetamin und Amphetamin anstelle von Kokain verwenden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass spezifisch Meth, und in geringerem Maße Amphetamin, zur Aktivierung von Neuronen führte, die auch durch sexuelles Verhalten aktiviert wurden. Die Drogenerfahrung könnte auch eine Rolle bei unseren Ergebnissen gespielt haben. Die aktuellen Studien verwendeten Tiere, die sexuell erlebt wurden, aber Drogen naiv. Im Gegensatz dazu verwendeten die elektrophysiologischen Studien von Carelli und Mitarbeitern "gut trainierte" Tiere, die wiederholt Kokain ausgesetzt wurden.

Daher ist es möglich, dass die Meth-induzierte Aktivierung von Neuronen, die durch Sexualverhalten aktiviert werden, bei drogenerfahrenen Ratten verändert ist. Vorläufige Studien aus unserem Labor legen jedoch nahe, dass Drogenerfahrung wahrscheinlich kein Hauptfaktor ist, da sexuelles Verhalten und Meth-Behandlung bei Männern, die chronisch mit Meth behandelt wurden, ähnliche Prozentsätze von medikamentenaktivierten Neuronen aktivierten, wie in der aktuellen Studie berichtet (20.3 ± 2.5% in NAc-Kern und 27.8 ± 1.3% in NAc-Schale; Fohmader und Coolen, unveröffentlichte Beobachtungen).

Schließlich untersuchte die aktuelle Studie die "direkte" Wirkung von Medikamenten mit passiver Verabreichung. Daher deckt die aktuelle Analyse keine Informationen über neuronale Schaltkreise auf, die an der Drogensuche beteiligt sind, oder Hinweise, die mit der Belohnung von Medikamenten verbunden sind, sondern eher neurale Aktivität, die durch die pharmakologische Wirkung des Medikaments verursacht wird. In den vorangegangenen elektrophysiologischen Studien sind NAc-neurale Aktivitäten, die innerhalb von Sekunden nach verstärkten Reaktionen auftreten, nicht das Ergebnis der pharmakologischen Wirkung von Kokain, sondern hängen stark von assoziativen Faktoren innerhalb des Selbstverwaltungsparadigmas ab (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Insbesondere wird die neuronale Aktivität von NAc durch responseunabhängige Präsentation von Stimuli beeinflusst, die mit der intravenösen Kokainabgabe verbunden sind, sowie durch instrumentelle Kontingenzen (dh Hebelpressen), die diesem Verhaltensparadigma inhärent sind (Carelli, 2000, Carelli und Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli und Wightman, 2004). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass unsere Ergebnisse der Koaktivierung durch Natur- und Medikamentenbelohnung spezifisch für die Aktivierung durch sexuelles Verhalten und passiv verabreichtes Meth und Amph sind.

Meth und Sex aktivierten überlappende Populationen von Neuronen im NAc-Kern und in der Schale in einer dosisabhängigen Weise. Die koaktivierten Neuronen im NAc können potentielle Auswirkungen von Meth auf die Motivation und die lohnenden Eigenschaften von sexuellem Verhalten vermitteln, da Läsionen der NAc das sexuelle Verhalten stören (Liu et al., 1998, Kippinet al., 2004). Darüber hinaus sind diese Neuronen potentiell ein Locus für dosisabhängige Arzneimittelwirkungen auf die Paarung, da die niedrigere Meth-Dosis (1 mg / kg) die Anzahl der doppelt markierten Zellen um 50% im Vergleich zur höheren Dosis von Meth reduzierte (4 mg / kg). kg). Obwohl diese Studie den chemischen Phänotyp co-aktivierter Neuronen nicht identifiziert, haben frühere Studien gezeigt, dass die medikamenteninduzierte Expression von pERK und Fos im NAc sowohl von Dopamin (DA) als auch von Glutamat-Rezeptoren (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Obwohl es nicht klar ist, ob die mating-induzierte neurale Aktivierung im NAc von diesen Rezeptoren abhängt, wurde dies an anderen Hirnregionen nachgewiesen, insbesondere im medialen präoptischen Bereich (Lumley und Rumpf, 1999, Dominguez et al., 2007). Thus kann Meth auch auf Neuronen wirken, die während des Sexualverhaltens über die Aktivierung von Dopamin- und Glutamatrezeptoren aktiviert werden. Die Rolle von NAc-Glutamat im Sexualverhalten ist derzeit unklar, aber es ist gut belegt, dass DA eine entscheidende Rolle bei der Motivation für Sexualverhalten spielt (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialyse-Studien berichteten über einen Anstieg des NAc DA-Efflux während appetitiver und konsumatorischer Phasen des männlichen Sexualverhaltens (Fiorino und Phillips, 1999a, Lorrainet al., 1999) und der mesolimbische DA-Efflux wurde mit der Erleichterung der Initiierung und Aufrechterhaltung des Sexualverhaltens von Ratten korreliert (Pfaus und Everitt, 1995). Darüber hinaus zeigen DA-Manipulationsstudien, dass DA-Antagonisten in NAc das Sexualverhalten hemmen, während Agonisten die Initiierung von Sexualverhalten erleichternr (Everitt et al., 1989, Pfaus und Phillips, 1989). Somit kann Meth die Motivation für sexuelles Verhalten über die Aktivierung von DA-Rezeptoren beeinflussen.

Im Gegensatz zu NAc blieb die Anzahl der doppelt markierten Zellen in BLA und ACA unabhängig von der Meth-Dosis relativ unverändert. Die BLA ist entscheidend für das diskrete assoziative Lernen und ist stark an konditionierter Verstärkung und Belohnungsbewertung während der instrumentellen Reaktion beteiligt (Everitt et al., 1999, Kardinal et al., 2002, Siehe, 2002). BLA-geschädigte Ratten zeigen eine verminderte Hebelpressung für konditionierte Reize, gepaart mit Nahrung (Everitt et al., 1989) oder sexuelle Verstärkung (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Im Gegensatz dazu beeinflusst diese Manipulation nicht die konsumatorische Phase der Fütterung und des Sexualverhaltens (Kardinal et al., 2002). Das BLA spielt auch eine Schlüsselrolle im Gedächtnis konditionierter Stimuli, die mit Arzneimittelreizen assoziiert sind (Grace und Rosenkranz, 2002, Laviolette und Grace, 2006). Läsionen oder pharmakologische Inaktivierungen des BLA blockieren den Erwerb (Whitelaw et al., 1996) und Ausdruck (Grimm und See, 2000) bedingte Kokainwiederherstellung, ohne den Prozess der Arzneimittelverabreichung zu beeinflussen. Außerdem, Amph direkt in die BLA infundiert führt zu einer verstärkten Medikamentenwiederherstellung in Gegenwart der konditionierten Hinweise (Siehe ua 2003). Daher ist es möglich, dass eine durch Psychostimulanzien verstärkte DA-Übertragung in der BLA zu einer verstärkten emotionalen Ausgeglichenheit und Suche führt (Ledford et al., 2003) sexueller Belohnung, und trägt somit zu dem erhöhten sexuellen Antrieb und Verlangen bei, das von Meth-Missbrauchern berichtet wird (Sempleet al., 2002, Grün und Halkitis, 2006).

In der ACA war die neurale Aktivierung von geschlechtsaktivierten Neuronen dosisunabhängig und spezifisch für Meth, wie es bei Amph nicht beobachtet wurde. Obwohl Meth und Amph ähnliche strukturelle und pharmakologische Eigenschaften haben, ist Meth ein potenteres Psychostimulans als Amph mit länger anhaltender Wirkung (NIDA, 2006). Studien von Goodwin et al. zeigten, dass Meth einen höheren DA-Efflux erzeugt und die Clearance von lokal appliziertem DA in der Ratten-NAc wirksamer hemmt als in Amph. Diese Eigenschaften könnten zu den suchterzeugenden Eigenschaften von Meth gegenüber Amph (Goodwin et al., 2009) und vielleicht die Unterschiede in der neuralen Aktivierung, die zwischen den beiden Medikamenten beobachtet wurden. Es ist jedoch nicht klar, ob die unterschiedlichen Ergebnismuster auf Wirksamkeitsunterschiede zwischen den Drogen oder Potenzproblemen im Zusammenhang mit den verwendeten Dosen zurückzuführen sind und weitere Untersuchungen erforderlich sind.

Co-Aktivierung durch Meth und Sex wurde in anderen Subregionen der mPFC (IL und PL) nicht beobachtet. Bei der Ratte wurde der ACA intensiv mit appetitiven Aufgaben untersucht, was eine Rolle in Stimulus-Verstärker-Assoziationen (Everitt et al., 1999, Siehe, 2002, Kardinal et al., 2003). Es gibt reichlich Belege dafür, dass der mPFC an Drogensucht und Rückfall in Drogensucht und Drogenkonsum sowohl bei Menschen als auch bei Ratten beteiligt ist (Grant et al., 1996, Childresset al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin und See, 2003, Shahamet al., 2003, Kalivas und Volkow, 2005). ichIm Einklang damit wurde vorgeschlagen, dass eine mPFC-Dysfunktion, die durch wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen verursacht wird, für eine reduzierte Impulskontrolle und ein erhöhtes drogengesteuertes Verhalten verantwortlich sein könnte, wie es bei vielen Süchtigen beobachtet wird (Jentsch und Taylor, 1999). Jüngste Daten aus unserem Labor haben gezeigt, dass mPFC-Läsionen dazu führen, dass weiterhin sexuelles Verhalten gesucht wird, wenn dies mit einem aversiven Stimulus assoziiert ist (Davis et al., 2003). Obwohl diese Studie die ACA nicht untersuchte, unterstützt sie die Hypothese, dass die mPFC (und die ACA spezifisch) die Auswirkungen von Meth auf einen Verlust der hemmenden Kontrolle über sexuelles Verhalten vermittelt, wie von Meth-Missbrauchern berichtet (Salo et al., 2007).

Zusammenfassend bilden diese Studien zusammen einen kritischen ersten Schritt hin zu einem besseren Verständnis davon, wie Missbrauchsdrogen auf Nervenbahnen wirken, die normalerweise natürliche Belohnungen vermitteln. Darüber hinaus zeigen diese Befunde, dass im Gegensatz zu der derzeitigen Überzeugung, dass Drogen des Missbrauchs nicht die gleichen Zellen im mesolimbischen System als natürliche Belohnung aktivieren, Meth, und in geringerem Maße auch Amph, dieselben Zellen wie sexuelles Verhalten aktivieren. Diese koaktivierten neuralen Populationen können ihrerseits die Suche nach einer natürlichen Belohnung nach einer Arzneimittelexposition beeinflussen. Schließlich können die Ergebnisse dieser Studie wesentlich zu unserem Verständnis der Grundlagen von Sucht im Allgemeinen beitragen. Vergleiche der Ähnlichkeiten und Unterschiede sowie Veränderungen der neuronalen Aktivierung des mesolimbischen Systems, ausgelöst durch Sexualverhalten im Vergleich zu Drogen, können zu einem besseren Verständnis von Substanzmissbrauch und damit verbundenen Veränderungen der natürlichen Belohnung führen.

Anerkennungen

Diese Forschung wurde durch Zuschüsse von den nationalen Gesundheitsinstituten R01 DA014591 und den kanadischen Instituten für Gesundheitsforschung RN 014705 an LMC unterstützt.

ABKÜRZUNGEN

  • ABC
  • Avidin-Biotin-Meerrettich-Peroxidase-Komplex
  • ACA
  • anterior cingulierter Bereich
  • Amph
  • d-Amphetamin
  • BLA
  • basolaterale Amygdala
  • BNSTpl
  • posterolateraler Bettkern der Stria terminalis
  • BNSTpm
  • posteromedialer Bettkern der Stria terminalis
  • BT
  • biotinyliertes Tyramid
  • CeA
  • Cental Amygdala
  • CPP
  • konditionierte Platzpräferenz
  • E
  • Ejakulation
  • EL
  • Ejakulationslatenz
  • IF
  • Infralimbischer Bereich
  • IL
  • Intrusions-Latenz
  • IM
  • Einmischung
  • M
  • montieren
  • MAP-Kinase
  • Mitogen-aktivierte Proteinkinase
  • MEApd
  • posterodorsale mediale Amygdala
  • Meth
  • Methamphetamin
  • ML
  • Latenzzeit
  • mPFC
  • medialen präfrontalen Kortex
  • MPN
  • medialer präoptischer Kern
  • NAc
  • Nucleus Accumbens
  • PB
  • Phosphatpuffer
  • PBS
  • phosphatgepufferte Kochsalzlösung
  • PEI
  • nach dem Ejakulationsintervall
  • Vorteil
  • phosphorylierte MAP-Kinase
  • PL
  • Vorlaufbereich
  • VTA
  • ventrales Tegmentum

Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

Bibliographie

  1. Agmo A. Das sexuelle Verhalten der männlichen Ratten. Gehirn Res Gehirn Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Verstärkung der Eigenschaften der Ejakulation bei der männlichen Ratte: Rolle von Opioiden und Dopamin. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Belohnung und Verstärkung durch Trinkwasser: Die Rolle von Opioiden und Dopamin-Rezeptor-Subtypen. Pharmacol Biochem Verhalten 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexuelles Verhalten und geschlechtsassoziierte Umweltsignale aktivieren das mesolimbische System bei männlichen Ratten. Neuropsychopharmakologie. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Erhöhte Expression von c-fos im medialen präoptischen Bereich nach der Paarung bei männlichen Ratten: Die Rolle afferenter Inputs aus dem zentralen Tegmentfeld des medialen Amygdala und des Mittelhirns. Neurowissenschaften. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Eine Rolle für den präfrontalen Kortex in Stress-und Kokain-induzierte Wiedereinführung von Kokain-Suche bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Kardinal RN, Parkinson JA, Halle J, Everitt BJ. Emotion und Motivation: Die Rolle der Amygdala, des ventralen Striatum und des präfrontalen Kortex. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Kardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Rolle des anterioren cingulären Cortex bei der Kontrolle des Verhaltens durch Pawlowsche konditionierte Stimuli bei Ratten. Verhaltensneurowissenschaft. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Aktivierung des accumbens-Zellbrands durch Stimuli, die mit der Kokainabgabe während der Selbstverabreichung assoziiert sind. Synapse. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens-Zellbrand während zielgerichteter Verhaltensweisen für Kokain vs. "natürliche" Verstärkung. Physiologie & Verhalten. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Selektive Aktivierung von Accumbens-Neuronen durch Kokain-assoziierte Stimuli während eines Wasser / Kokain-Mehrfachplans. Hirnforschung. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Der Nachweis, dass getrennte neuronale Schaltkreise im Nucleus accumbens Kokain gegen "natürliche" (Wasser und Nahrung) Belohnung kodieren. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funktionelle Mikroschaltung in der Accumbens-Drogenabhängigkeit: Erkenntnisse aus der Echtzeit-Signalgebung während des Verhaltens. Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Selektive Kodierung von Kokain gegen natürliche Belohnungen durch Nucleus accumbens Neuronen ist nicht mit chronischer Arzneimittelexposition verbunden. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L., Janak PH, Woodward DJ. Neuronale Reaktionen im präfrontalen Cortex und im Nucleus accumbens während der Heroin-Selbstverabreichung in frei beweglichen Ratten. Gehirn Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokain, aber nicht natürliche Belohnung Selbstverwaltung noch passive Kokain-Infusion produziert dauerhafte LTP in der VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Verbesserte Cdk5-Aktivität und p35-Translokation im Ventralen Striatum von akuten und chronischen Methamphetamin-behandelten Ratten. Neuropsychopharmakologie. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbische Aktivierung während des cue-induzierten Kokain-Cravings. Am J Psychiatrie. 1999; 156: 11-18. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amphetamin erhöht die Phosphorylierung extrazellulärer signalregulierter Kinase und Transkriptionsfaktoren im Ratten-Striatum über metabotrope Glutamat-Rezeptoren der Gruppe I. Neuropsychopharmakologie. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII reguliert die Amphetamin-induzierte ERK1 / 2-Phosphorylierung in striatalen Neuronen. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Gesellschaft für Verhaltens-Neuroendokrinologie. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormone und Verhalten; 2003. Läsionen des medialen präfrontalen Cortex stören das Sexualverhalten männlicher Ratten nicht; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Drogen, die von Menschen missbraucht werden, erhöhen vorzugsweise synaptische Dopaminkonzentrationen im mesolimbischen System von frei beweglichen Ratten. Proc Natl Acad Sci USA A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Braun HJ, Davis BA, Coolen LM. Mating aktiviert NMDA-Rezeptoren im medialen präoptischen Bereich männlicher Ratten. Verhaltensneurowissenschaft. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Prädiktoren der sexuellen Risikobereitschaft unter neuen Drogenkonsumenten. Zeitschrift für Sexualforschung. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, Weiß J, Wickes W, Tiihonen J. Pharmakotherapie von Methamphetamin Sucht: Ein Update. Drogenmissbrauch. 2008; 29: 31-49. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Sexuelle Motivation: Eine neurale und Verhaltensanalyse der Mechanismen, die den appetitiven und kopulatorischen Reaktionen männlicher Ratten zugrunde liegen. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M., Robbins TW. Interaktionen zwischen der Amygdala und dem ventralen Striatum in Reiz-Belohnungs-Assoziationen: Studien, die einen Zeitplan sexueller Verstärkung zweiter Stufe verwenden. Neurowissenschaften. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P., Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Studien des instrumentellen Verhaltens mit sexueller Verstärkung bei männlichen Ratten (Rattus norvegicus): I. Kontrolle durch kurze visuelle Reize gepaart mit einem empfangenden Weibchen. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Assoziative Prozesse in Abhängigkeit und Belohnung Die Rolle von Amygdala-Ventralen striatalen Subsystemen. Annalen der New York Academy of Sciences. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Untersuchungen des instrumentellen Verhaltens mit sexueller Verstärkung bei männlichen Ratten (Rattus norvegicus): II. Auswirkungen von Läsionen im präoptischen Bereich, Kastration und Testosteron. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, siehe RE. Der Neurokreislauf der Sucht: ein Überblick. Br. J. Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amphetamin-evozierte c-fos-mRNA-Expression im Caudate-Putamen: Die Effekte von DA- und NMDA-Rezeptor-Antagonisten variieren als Funktion des neuronalen Phänotyps und des Umweltkontexts. Journal für Neurochemie. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynamische Veränderungen im Nucleus accumbens Dopamin-Efflux während des Coolidge-Effekts bei männlichen Ratten. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Erleichterung des sexuellen Verhaltens und verstärkter Dopamin-Efflux im Nucleus Accumbens männlicher Ratten nach D-Amphetamin-induzierter Verhaltenssensibilisierung. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Erleichterung des sexuellen Verhaltens bei männlichen Ratten nach D-Amphetamin-induzierter Verhaltenssensibilisierung. Psychopharmakologie. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N., Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamin und Methamphetamin wirken unterschiedlich auf Dopamintransporter in vitro und in vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regulation konditionierter Reaktionen basolateraler Amygdala-Neuronen. Physiologie & Verhalten. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivierung von Speicherschaltungen während des cue-ausgelösten Kokain-Cravings. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  39. Grüne KI, Halkitis PN. Kristallmethamphetamin und sexuelle Sozialität in einer städtischen schwulen Subkultur: Eine Wahlverwandtschaft. Kultur, Gesundheit & Sexualität. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Siehe RE. Dissoziation primärer und sekundärer belohnungsrelevanter limbischer Kerne in einem Tiermodell des Rückfalls. Neuropsychopharmakologie. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Rumpf EM, Lorrain DS, DuJ, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormon-Neurotransmitter-Interaktionen bei der Kontrolle des sexuellen Verhaltens. Verhaltens-Hirnforschung. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Rumpf EM, Meisel RL, Sachs BD. Männliches sexuelles Verhalten. In: Pfaff DW, et al., Herausgeber. Hormone Gehirn und Verhalten. San Diego, Kalifornien: Elsevier Science (USA); 2002. pp. 1-138.
  43. Rumpf EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin und Serotonin: Einflüsse auf das männliche Sexualverhalten. Physiologie & Verhalten. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Auswirkungen der einzelnen und wiederholten Verabreichung von Methamphetamin oder Morphin auf Neuroglykan C-Genexpression im Gehirn der Ratte. Das Internationale Journal für Neuropsychopharmakologie. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Conditioned Place Preferences (CPPs) zu kalorienreichen "Snacks" in Rattenstämmen genetisch anfällig gegenüber resistent gegen Diät-induzierte Fettleibigkeit: Resistenz gegen Naltrexon-Blockade. Pharmakologie Biochemie und Verhalten. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Wirkung von Opioidantagonismus auf die Präferenzen von konditionierten Plätzen gegenüber Snacks. Pharmakologie Biochemie und Verhalten. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivität infolge frontostriataler Dysfunktion bei Drogenmissbrauch: Implikationen für die Steuerung des Verhaltens durch Belohnungsreize. Psychopharmakologie (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale Basis der Sucht: eine Pathologie der Motivation und Wahl. Am J Psychiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Gedächtnis und Sucht: gemeinsame neuronale Schaltkreise und molekulare Mechanismen. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V., Badih J., Pfaus JG. Gegenüberliegende Rollen des Nucleus accumbens und des anterioren lateralen Hypothalamus in der Kontrolle des Sexualverhaltens der männlichen Ratte. Europäisches Journal für Neurowissenschaften. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoide potenzieren emotionale Lernplastizität in Neuronen des medialen präfrontalen Cortex durch basolaterale Amygdala-Inputs. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Siehe RE. Potenzierte Wiederherstellung des kokainsuchenden Verhaltens nach D-Amphetamin-Infusion in die basolaterale Amygdala. Neuropsychopharmakologie. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Let BT. Wiederholte Expositionen verstärken eher als die belohnende Wirkung von Amphetamin, Morphin und Kokain. Psychopharmakologie (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Sexuelles Verhalten bei männlichen Ratten nach Radiofrequenz- oder Dopamin-depletierenden Läsionen im Nucleus Accumbens. Pharmacol Biochem Verhalten 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Rumpf EM. Laterales hypothalamisches Serotonin hemmt Nucleus Accumbens Dopamin: Implikationen für sexuelle Sättigung. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Rumpf EM. Effekte eines D1-Antagonisten und der sexuellen Erfahrung auf die kopulationsinduzierte Fos-ähnliche Immunreaktivität im medialen präoptischen Kern. Hirnforschung. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Nur die selbstgesteuerte Paarung ist bei Ratten beiderlei Geschlechts lohnend. Horm Verhalten 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Siehe RE. Die selektive Inaktivierung des dorsomedialen präfrontalen Kortex und der basolateralen Amygdala dämpft die konditionierte Wiederherstellung des erloschenen Kokain-Suchverhaltens bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Erleichterung der sexuellen Verhaltensweisen bei der männlichen Ratte in Anwesenheit von Reizen zuvor gepaart mit systemischen Morphininjektionen. Pharmakologie Biochemie und Verhalten. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Regulierung der Methamphetamin-Belohnung durch extrazelluläre signalregulierte Kinase 1 / 2 / ets-ähnlicher Gen-1-Signalweg über die Aktivierung von Dopamin NIDA ( Research Report Series: Methamphetaminmissbrauch und -abhängigkeit 2006 NIH Publikationsnummer 06-4210. [PubMed]
  61. Vergünstigungen SM, Clifton PG. Neubewertung des Verstärkers und Präferenz für konditionierte Orte. Physiologie & Verhalten. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Wege des sexuellen Verlangens. Zeitschrift für Sexualmedizin. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Die Psychopharmakologie des sexuellen Verhaltens. In: Bloom FE, Kupfer DJ, Redakteure. Psychopharmakologie: Die vierte Generation des Fortschritts. New York: Rabe; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Auswirkungen der Immediate-Early-Geninduktion im Gehirn nach sexueller Stimulation von weiblichen und männlichen Nagetieren. Brain Research Bulletin. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Konditionierung und Sexualverhalten: eine Rezension. Horm Verhalten 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Differentiale Wirkungen von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten auf das Sexualverhalten männlicher Ratten. Psychopharmakologie. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Das mesolimbische Dopaminsystem: Der letzte gemeinsame Weg zur verstärkenden Wirkung von Drogenmissbrauch? Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Krüge KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Sexuelle Erfahrung induziert funktionelle und strukturelle Plastizität im mesolimbischen System. Biologische Psychiatrie. 2009 In der Presse.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopaminfluktuationen im Nucleus accumbens während der Aufrechterhaltung, des Erlöschens und der Wiederherstellung der intravenösen D-Amphetamin-Selbstverabreichung. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washington A, Domier CP, Reiber C. Drogen und sexuelle Effekte: Rolle von Drogentyp und Geschlecht. Journal of Drogenmissbrauch Behandlung. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Sexuelles Verhalten erhöht die c-fos-Expression im Vorderhirn der männlichen Ratte. Gehirn Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Holländer RJ, Carelli RM. Akkumuliert Aktivität während eines mehrfachen Zeitplans für Wasser und Saccharose Verstärkung in Ratten. Synapse. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Aufmerksamkeitssteuerung und Gehirn Metabolit Levels in Methamphetamin-Missbraucher. Biologische Psychiatrie. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Müller ML, Hogg RS. Crystal Methamphetamine und Ecstasy unterscheiden sich in Bezug auf unsicheren Sex unter jungen schwulen Männern. Kanadisches Journal für öffentliche Gesundheit. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Siehe RE. Neurale Substrate mit konditioniertem Rückfall führen zu drogensuchendem Verhalten. Pharmakologie Biochemie und Verhalten. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Siehe RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drogenabhängigkeit, Rückfall und die Amygdala. Annalen der New York Academy of Sciences. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivationen im Zusammenhang mit Methamphetamin Verwendung bei HIV-Männern, die Sex mit Männern haben. Journal of Drogenmissbrauch Behandlung. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Das Wiederherstellungsmodell des Drogenrückfalls: Geschichte, Methodik und wichtige Erkenntnisse. Psychopharmakologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensibilisierung auf die bedingte Belohnungswirkung von Kokain: pharmakologische und zeitliche Merkmale. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensibilisierung auf die bedingte Belohnungseffekte von Morphin: Pharmakologie und zeitliche Merkmale. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Prädiktoren für HIV-Risikoverhalten in einer Gemeinschaftsprobe injizierender Drogenkonsumenten Männer und Frauen. AIDS und Verhalten. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamingebrauch und Sexualrisikoverhalten bei US-amerikanischen Highschool-Schülern: Ergebnisse einer nationalen Risikoverhaltensumfrage. Präventionswissenschaft. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L., Hazim R., Chinones-Jenab V., Jenab S. Effekte von Dopamin- und NMDA-Rezeptoren auf Kokain-induzierte Fos-Expression im Striatum von Fischer-Ratten. Hirnforschung. 2008; 1243: 1-9. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  84. Swanson LW, Redakteur. Brain Maps: Struktur des Rattenhirns. Amsterdam: Elsevier Wissenschaft; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H., Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Sexuelle Belohnung bei männlichen Ratten: Auswirkungen von sexueller Erfahrung auf bedingte Platzpräferenz in Verbindung mit Ejakulationen und Einleitungen. Horm Verhalten 2008 [PMC freier Artikel] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Seiten C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Beteiligung der extrazellulären Signal-regulierten Kinase-Kaskade für Kokain-lohnende Eigenschaften. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Seiten C, Herve D., Girault JA, Caboche J. Drogenabhängige und nicht suchterzeugende Medikamente induzieren unterschiedliche und spezifische Muster der ERK-Aktivierung im Gehirn der Maus. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S., Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Die Regulation einer Protein-Phosphatase-Kaskade ermöglicht konvergente Dopamin- und Glutamatsignale, um ERK im Striatum zu aktivieren. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005; 102: 491-496. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veränderungen in der dopaminergen und glutamatergen Transmission bei der Induktion und Expression von Verhaltenssensibilisierung: eine kritische Überprüfung der präklinischen Studien. Psychopharmakologie (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Neurale Aktivierung nach sexuellem Verhalten im männlichen und weiblichen Rattenhirn. Verhaltens-Hirnforschung. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Exzitotoxische Läsionen der basolateralen Amygdala beeinträchtigen den Erwerb von Kokainsuchverhalten unter einem Verstärkungsplan zweiter Ordnung. Psychopharmakologie. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Kluge RA. Neurobiologie der Sucht. Aktuelle Meinung in Neurobiologie. 1996; 6: 243-251. [PubMed]