John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. November 2012 (Band 76, Ausgabe 3, S. 470-485)
Zusammenfassung
Es ist bekannt, dass Nucleus accumbens Dopamin eine Rolle bei motivationalen Prozessen spielt, und Dysfunktionen von mesolimbischem Dopamin können zu motivationalen Symptomen von Depression und anderen Störungen sowie zu Merkmalen von Substanzmissbrauch beitragen. Obwohl es traditionell ist, Dopaminneuronen als "Belohnungsneuronen" zu bezeichnen, ist dies eine Übergeneralisierung, und es ist wichtig, zwischen Aspekten der Motivation zu unterscheiden, die differentiell von dopaminergen Manipulationen betroffen sind. Zum Beispiel vermittelt Accumbens Dopamin nicht die primäre Nahrungsmotivation oder Appetit, sondern ist in appetitive und aversive motivationale Prozesse involviert, einschließlich Verhaltensaktivierung, Anstrengung, Annäherungsverhalten, nachhaltiges Aufgabenengagement, Pawlowsche Prozesse und instrumentelles Lernen. In diesem Aufsatz diskutieren wir die komplexen Rollen von Dopamin in Verhaltensfunktionen im Zusammenhang mit der Motivation.
Haupttext
Nucleus accumbens Dopamin (DA) wurde mit verschiedenen Verhaltensfunktionen im Zusammenhang mit der Motivation in Verbindung gebracht. Die Besonderheiten dieses Engagements sind jedoch komplex und können manchmal schwierig voneinander zu trennen sein. Eine wichtige Überlegung bei der Interpretation dieser Befunde ist die Fähigkeit, zwischen verschiedenen Aspekten der motivationalen Funktion zu unterscheiden, die differentiell von dopaminergen Manipulationen betroffen sind. Obwohl ventrale Tegmentalneuronen traditionell als "Belohnungsneuronen" und mesolimbische DA als "Belohnungssystem" bezeichnet wurden, stimmt diese vage Verallgemeinerung nicht mit den spezifischen Befunden überein, die beobachtet wurden. Die wissenschaftliche Bedeutung des Begriffs "Belohnung" ist unklar, und seine Beziehung zu Konzepten wie Verstärkung und Motivation ist oft schlecht definiert. Pharmakologische und DA-Depletionsstudien zeigen, dass mesolimbisches DA für einige Aspekte der motivationalen Funktion kritisch ist, für andere jedoch wenig oder keine Bedeutung hat. Einige der motivationalen Funktionen von mesolimbischen DA stellen Überlappungsbereiche zwischen Aspekten der Motivation und Merkmalen der motorischen Kontrolle dar, was mit der bekannten Beteiligung von Nucleus Accumbens bei der Fortbewegung und verwandten Prozessen übereinstimmt. Trotz einer enormen Literatur, die mesolimbische DA mit Aspekten der aversiven Motivation und des Lernens verbindet, gibt es eine Literatur, die mehrere Jahrzehnte zurückreicht (zB Salamone et al., 1994), die etablierte Tendenz bestand darin, die dopaminerge Beteiligung bei Belohnungs-, Lust-, Sucht- und Belohnungs-bezogenem Lernen zu betonen, wobei die Beteiligung von mesolimbischen DA bei aversiven Prozessen weniger berücksichtigt wurde. Der vorliegende Beitrag wird die Beteiligung von mesolimbischen DA in verschiedenen Aspekten der Motivation diskutieren, mit einem Schwerpunkt auf Experimenten, die die DA-Übertragung stören, insbesondere im Nucleus accumbens.
Mesolimbische DA und Motivation: The Changing Theoretische Landschaft
Wenn nichts anderes, sind Menschen eingefleischte Geschichtenerzähler; Wir sind schließlich die Nachkommen von Menschen, die nachts am Feuer saßen und von lebhaften Mythen, Geschichten und mündlichen Geschichten verwöhnt wurden. Das menschliche Gedächtnis ist wirksamer, wenn zufällige Fakten oder Ereignisse in den bedeutungsvollen Wandteppich einer zusammenhängenden Geschichte eingewoben werden können. Wissenschaftler sind nicht anders. Eine effektive Universitätsvorlesung oder ein wissenschaftliches Seminar wird oft als „gute Geschichte“ bezeichnet. So ist es auch mit wissenschaftlichen Hypothesen und Theorien. Unser Gehirn scheint sich nach der Ordnung und Kohärenz des Denkens zu sehnen, die eine einfache und klare wissenschaftliche Hypothese bietet, die durch gerade genug Beweise gestützt wird, um es plausibel zu machen. Das Problem ist: Was ist, wenn die Kohärenz der Geschichte verbessert wird, indem einige Ergebnisse überinterpretiert und andere ignoriert werden? Allmählich fressen die Teile des Puzzles, die nicht passen, das Ganze weiter auf und machen die gesamte Geschichte schließlich völlig unzureichend.
Man kann argumentieren, dass diese Art von Evolution in Bezug auf die DA-Hypothese der „Belohnung“ stattgefunden hat. Es könnte eine „Geschichte“ konstruiert werden, die wie folgt abläuft: Das Hauptsymptom einer Depression ist Anhedonie, und da DA ein „Belohnungssender“ ist, der hedonische Reaktionen vermittelt, ist eine Depression auf eine Verringerung der DA-regulierten Erfahrung des Vergnügens zurückzuführen . Ebenso wurde vermutet, dass die Drogenabhängigkeit von der Erfahrung des Vergnügens abhängt, das durch Drogen hervorgerufen wird, die das „Belohnungssystem“ des Gehirns entführen, das durch DA-Übertragung vermittelt und entwickelt wird, um das Vergnügen zu vermitteln, das durch natürliche Reize wie Nahrung erzeugt wird. Dies würde sogar darauf hinweisen, dass die Blockierung von DA-Rezeptoren eine leicht wirksame Behandlung für Sucht bieten könnte. Schließlich könnte man auch eine „Geschichte“ anbieten, die davon ausgeht, dass DA-Neuronen ausschließlich auf lustvolle Reize wie Lebensmittel reagieren und dass diese Aktivität die emotionale Reaktion auf diese Reize vermittelt, was wiederum dem Appetit auf Lebensmittelkonsum zugrunde liegt. Solche Geschichten sind keine „Strohmänner“, die künstlich für diese Passagen konstruiert wurden. Leider wird trotz ihrer Popularität keine dieser Ideen durch eine genaue Untersuchung der Literatur vollständig gestützt.
Um das Beispiel der dopaminergen Beteiligung bei Depressionen zu verstehen, könnte man damit beginnen, diese Idee zu dekonstruieren, indem man darauf hinweist, dass "Anhedonie" in Depressionen von Klinikern oft falsch interpretiert oder falsch beschriftet wird (Treadway und Zald, 2011). Mehrere Studien zeigen, dass depressive Menschen oft eine relativ normale selbsteingeschätzte Erfahrung von Begegnungen mit lustvollen Reizen haben und dass über depressive Menschen hinaus über irgendwelche Probleme mit der Erfahrung des Vergnügens hinaus Beeinträchtigungen der Verhaltensaktivierung, des Belohnungssuchverhaltens, und Anstrengung (Treadway und Zald, 2011). In der Tat leiden die meisten depressiven Menschen unter einer lähmenden Konstellation von motivationalen Beeinträchtigungen, die psychomotorische Retardierung, Anergie und Müdigkeit umfassen (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), und erhebliche Beweise implizieren DA in diesen Symptomen (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Diese Beobachtungen, gepaart mit der Literatur, zeigen, dass es keine einfache Übereinstimmung zwischen DA-Aktivität und hedonischer Erfahrung gibt (z. B. Smith et al., 2011) und die Studien, die DA mit Verhaltensaktivierung und Anstrengung verbinden (Salamone et al., 2007; (siehe Diskussion unten), führen zu der Schlussfolgerung, dass die dopaminerge Beteiligung bei Depressionen komplizierter zu sein scheint, als es die einfache Geschichte erlaubt hätte.
Ebenso ist klar, dass ein erheblicher Teil der Forschung zu Drogenabhängigkeit und Sucht nicht den traditionellen Grundsätzen der DA-Hypothese der Belohnung entspricht. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Blockade von DA-Rezeptoren oder die Hemmung der DA-Synthese die selbst gemeldete Euphorie oder "high", die durch Missbrauchsdrogen induziert wird, nicht stumpf abbaut (Gawin, 1986; Brauer und De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Neuere Forschungen haben individuelle Unterschiede in Verhaltensmustern, die von Ratten während der Pawlowschen Approximationskonditionierung gezeigt werden, identifiziert, die mit der Neigung zur Selbstverabreichung von Arzneimitteln in Beziehung stehen. Ratten, die eine größere Reaktion auf konditionierte Hinweise zeigen (Zeichentracker), zeigen unterschiedliche Muster dopaminerger Anpassung an das Training im Vergleich zu Tieren, die besser auf den primären Verstärker reagieren (Zielverfolgungsgeräte; Flagel et al., 2007). Interessanterweise tendieren die Ratten, die einen größeren Pawlowschen konditionierten Ansatz für einen appetitiven Stimulus zeigen und eine stärkere Anreizkonditionierung für Droge-Hinweise zeigen, auch eine größere Angst als Antwort auf Hinweise, die Schock und größere kontextabhängige Angstkonditionierung vorhersagen (Morrow et al., 2011). Zusätzliche Forschung hat einige lange Ansichten über die neuralen Mechanismen, die der Sucht zugrunde liegen, im Gegensatz zu den anfänglichen verstärkenden Eigenschaften von Drogen in Frage gestellt. Es ist immer häufiger geworden, Sucht in Form von neostriatalen Angewohnheitserzeugungsmechanismen zu sehen, die auf einer extensiven Einnahme von Medikamenten beruhen, die relativ unabhängig von instrumentellen Verstärkungskontingenten oder den anfänglichen Motivationseigenschaften von Wirkstoffverstärkern sein können (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Diese aufkommenden Ansichten über die neurale Basis der Drogenabhängigkeit und ihre mögliche Behandlung sind weit über die ursprüngliche Geschichte der DA-Hypothese der "Belohnung" hinausgegangen.
Nach jahrzehntelanger Forschung und fortlaufender theoretischer Entwicklung gab es im Bereich der DA-Forschung eine wesentliche konzeptionelle Umstrukturierung. Erhebliche Belege deuten darauf hin, dass eine Störung der mesolimbischen DA-Übertragung grundlegende Aspekte der motivationalen und hedonischen Reaktion auf Nahrung intakt lässt (Berridge, 2007; Berridge und Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Behaviorale Maßnahmen wie progressive Ratio Breakpoints und Selbststimulationsschwellen, die einst als Marker für die "Belohnungs-" oder "Hedonie-" Funktionen von DA angesehen wurden, werden nun als Ausdruck von Prozessen angesehen, die Anstrengung, Wahrnehmung von Anstrengung beinhalten oder Opportunitätskosten und Entscheidungsfindung (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Mehrere neuere elektrophysiologische Arbeiten haben gezeigt, dass entweder mutmaßliche oder identifizierte ventrale Tegmental-DA-Neuronen auf aversive Stimuli reagieren (Anstrom und Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto und Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Viele Forscher betonen nun die Beteiligung von mesolimbischen und nigrostriatalen DA beim Verstärkungslernen oder bei der Bildung von Gewohnheiten (Weise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), anstatt hedonia per se. Diese Trends haben alle zu einer dramatischen Neuformulierung der Geschichte der dopaminergen Beteiligung an der Motivation beigetragen.
Motivationsprozesse: Historischer und konzeptioneller Hintergrund
Der Begriff Motivation bezieht sich auf ein Konstrukt, das in der Psychologie, Psychiatrie und Neurowissenschaft weit verbreitet ist. Wie bei vielen psychologischen Konzepten hatte auch die Motivationsdiskussion ihren Ursprung in der Philosophie. Der deutsche Philosoph beschreibt ursächliche Faktoren, die das Verhalten steuern Schopenhauer, 1999 diskutierte das Konzept der Motivation in Bezug auf die Art und Weise, in der Organismen in der Lage sein müssen, die Mittel der Befriedigung zu wählen, zu ergreifen und sogar zu suchen. Motivation war auch ein wichtiges Interessengebiet während der ersten Entwicklung der Psychologie. Frühe wissenschaftliche Psychologen, darunter Wundt und James, nahmen Motivation als Thema in ihre Lehrbücher auf. Neobehavioristen wie Hull und Spence verwendeten häufig Motivationskonzepte wie Anreize und Antrieb. Jung, 1961 definierte Motivation als „den Prozess, Handlungen zu wecken, die laufende Aktivität aufrechtzuerhalten und das Aktivitätsmuster zu regulieren“. Nach einer neueren Definition ist Motivation „die Menge von Prozessen, durch die Organismen die Wahrscheinlichkeit, Nähe und Verfügbarkeit von Reizen regulieren ”(Salamone, 1992). Im Allgemeinen bezieht sich das moderne psychologische Konstrukt der Motivation auf die verhaltensrelevanten Prozesse, die es Organismen ermöglichen, ihre äußere und innere Umgebung zu regulieren (Salamone, 2010).
Der Hauptnutzen des Motivationskonstrukts besteht vielleicht darin, dass es eine übersichtliche und organisatorische Struktur für beobachtbare Verhaltensmerkmale bietet (Salamone, 2010). Das Verhalten richtet sich auf bestimmte Reize oder auf andere, sowie auf Aktivitäten, bei denen mit diesen Reizen interagiert wird. Organismen suchen den Zugang zu bestimmten Reizzuständen (z. B. Nahrung, Wasser, Sex) und vermeiden andere (z. B. Schmerzen, Unbehagen), sowohl aktiv als auch passiv. Motiviertes Verhalten findet zudem typischerweise in Phasen statt (Tabelle 1). Das Endstadium des motivierten Verhaltens, das die direkte Interaktion mit dem Zielreiz widerspiegelt, wird üblicherweise als Konsumationsphase bezeichnet. Das Wort "konsumatorisch" (Craig, 1918) bezieht sich nicht auf „Konsum“, sondern auf „Vollendung“, was „abschließen“ oder „abschließen“ bedeutet. Angesichts der Tatsache, dass Motivationsreize normalerweise in einer bestimmten physischen oder psychologischen Entfernung vom Organismus verfügbar sind, wird der Der Zugang zu diesen Reizen ist nur möglich, sich auf ein Verhalten einzulassen, das sie näher bringt oder deren Auftreten wahrscheinlicher macht. Diese Phase motivierten Verhaltens wird oft als „appetitlich“, „vorbereitend“, „instrumentell“, „Herangehensweise“ oder „Suchen“ bezeichnet. Daher unterscheiden Forscher manchmal zwischen „Nehmen“ und „Suchen“ eines natürlichen Stimulus wie Lebensmittel (zB Foltin, 2001) oder eines Arzneimittelverstärkers; In der Sprache der Psychopharmakologie ist der Begriff „drogenabhängiges Verhalten“ in der Tat zu einem gängigen Ausdruck geworden. Wie nachstehend erörtert, ist dieser Satz von Unterscheidungen (z. B. instrumental versus konsumatorisch oder suchend versus Einnahme) für das Verständnis der Auswirkungen von dopaminergen Manipulationen auf die Motivation für natürliche Reize wie Nahrung wichtig.
Neben „direktionalen“ Aspekten der Motivation (dh dass das Verhalten auf Reize gerichtet ist oder von diesen abgelenkt wird), hat das motivierte Verhalten auch „aktivierende“ Aspekte (Cofer und Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabelle 1). Da Organismen in der Regel durch große Entfernungen oder durch verschiedene Hindernisse oder Reaktionskosten von Motivationsreizen getrennt werden, erfordert das Eingreifen in instrumentelles Verhalten häufig Arbeit (z. B. Futtersuche, Labyrinthlaufen, Hebeldrücken). Tiere müssen beträchtliche Mittel für das stimulierungssuchende Verhalten bereitstellen, das daher durch einen erheblichen Aufwand gekennzeichnet ist, dh Geschwindigkeit, Ausdauer und hohe Arbeitsleistung. Obwohl die Anstrengung dieser Anstrengung zuweilen relativ kurz sein kann (z. B. ein Raubtier, der auf seine Beute stößt), muss es unter vielen Umständen über lange Zeiträume aufrechterhalten werden. Aufwandsbezogene Fähigkeiten sind sehr anpassungsfähig, da das Überleben in der Natur davon abhängt, inwieweit ein Organismus zeit- oder arbeitsbezogene Reaktionskosten überwindet. Aus diesen Gründen wird Verhaltensaktivierung seit einigen Jahrzehnten als grundlegender Aspekt der Motivation angesehen. Psychologen verwenden seit langem die Begriffe Antrieb und Anreiz, um die anregenden Auswirkungen von Motivationsbedingungen auf Maßnahmen instrumentellen Verhaltens wie etwa die Laufgeschwindigkeit in einem Labyrinth zu betonen. Cofer und Appley, 1964 schlugen vor, dass es einen Mechanismus der Antizipation und Stärkung gibt, der durch konditionierte Stimuli aktiviert werden kann und das instrumentelle Verhalten stärken kann. Eine planmäßige, kontingente Präsentation primärer Motivationsreize wie Pellets zur Nahrungsverstärkung kann verschiedene Aktivitäten auslösen, darunter Trinken, Fortbewegung und Radrennen (Robbins und Koob, 1980; Salamone, 1988). Mehrere Forscher haben den Einfluss der Arbeitsanforderungen auf die Ausführung instrumenteller Aufgaben untersucht, was letztendlich dazu beitrug, die Grundlagen für die Entwicklung wirtschaftlicher Modelle operanter Verhaltensweisen (z. B. Hursh et al., 1988). Ethologen haben auch ähnliche Konzepte verwendet. Das Aufsuchen von Tieren muss Energie aufwenden, um Zugang zu Nahrung, Wasser oder Nestmaterial zu erhalten, und die Theorie zur optimalen Futtersuche beschreibt, wie viel Aufwand oder Zeit erforderlich ist, um diese Reize zu erhalten.
Es gibt ein beträchtliches Maß an konzeptioneller Überschneidung zwischen motorischen Steuerungsprozessen und aktivierenden Aspekten der Motivation. Zum Beispiel kann Nahrungsentzug die Laufgeschwindigkeit in einem Labyrinth beschleunigen. Spiegelt dies Bedingungen wider, die motivierend, motorisch oder eine Kombination aus beiden sind? Die Bewegungsaktivität wird eindeutig von neuronalen Systemen gesteuert, die die Bewegung regulieren. Nichtsdestotrotz ist die Bewegungsaktivität bei Nagetieren auch sehr empfindlich gegenüber den Auswirkungen von Motivationsbedingungen wie Neuheit, Nahrungsentzug oder periodischer Präsentation kleiner Futterpellets. Wenn ein Organismus während der instrumentalen Aufführung einer arbeitsbedingten Herausforderung ausgesetzt ist, reagiert er häufig auf diese Herausforderung, indem er größere Anstrengungen unternimmt. Steigende Verhältnisanforderungen an Operantenpläne bis zu einem gewissen Punkt können einen erheblichen Aufwärtsdruck auf die Antwortraten erzeugen. Wenn Sie sich einem Hindernis wie einer Barriere in einem Labyrinth stellen, können Nagetiere ihre Anstrengung erhöhen und über die Barriere springen. Darüber hinaus kann die Präsentation eines pawlowschen konditionierten Stimulus, der mit einem primären Motivationsstimulus wie Essen verbunden ist, dazu dienen, einen Ansatz zu initiieren oder die instrumentelle Aktivität zu verstärken, ein Effekt, der als pawlowscher Transfer zum instrumentellen Transfer bekannt ist (Colwill und Rescorla, 1988). Somit scheinen die neuronalen Systeme, die die Motorleistung regulieren, im Auftrag derjenigen neuronalen Systeme zu arbeiten, die das Verhalten auf bestimmte Reize richten oder von diesen ablenken (Salamone, 2010). Natürlich bedeuten die Ausdrücke "Motorsteuerung" und "Motivation" nicht genau dasselbe, und man kann leicht Punkte finden, an denen es keine Überschneidungen gibt. Es ist jedoch offensichtlich, dass es auch eine grundlegende Überschneidung gibt (Salamone, 1992, Salamone, 2010). In Anbetracht dieser Beobachtung ist es aufschlussreich zu berücksichtigen, dass die englischen Wörter Motivation und Bewegung letztlich vom lateinischen Wort abgeleitet werden moveresich bewegen (dh Moti ist das Partizip der Vergangenheit movere). Wie bei der Unterscheidung zwischen instrumentalem und konsumatorischem Verhalten (oder Suchen oder Nehmen) wird die Differenzierung zwischen aktivationalen und richtungsbezogenen Aspekten der Motivation häufig zur Beschreibung der Auswirkungen dopaminerger Manipulationen verwendet (Tabelle 1). Die Vielfalt der Motivationsprozesse ist ein wichtiges Merkmal der Literatur, in der die Verhaltensweisen dopaminerger Manipulationen sowie die dynamische Aktivität mesolimbischer DA-Neuronen diskutiert werden.
Dissoziative Natur der Auswirkungen der Interferenz mit DA Transmission von Nucleus Accumbens
Beim Versuch, die Literatur über die Motivationsfunktionen von accumbens DA zu verstehen, sollten wir einige der oben genannten konzeptuellen Prinzipien berücksichtigen. Einerseits sollten wir anerkennen, dass Motivationsprozesse in Komponenten zerlegt werden können und dass Manipulationen der Accumbens-DA-Übertragung diese Komponenten manchmal wie die Anwendung eines Diamantschleifers spalten können, wobei einige davon wesentlich beeinflusst werden, während andere weitgehend unberührt bleiben (Salamone und Correa, 2002; Berridge und Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Andererseits müssen wir auch erkennen, dass Motivationsprozesse mit Mechanismen interagieren, die mit Emotionen, Lernen und anderen Funktionen zusammenhängen, und dass es keine genaue Punkt-zu-Punkt-Zuordnung zwischen Verhaltensprozessen und neuronalen Systemen gibt. Daher können einige der Auswirkungen dopaminerger Manipulationen am effektivsten in Bezug auf Aktionen auf bestimmte Aspekte der Motivation, der Motorik oder des Lernens verstanden werden, während andere Effekte in Bereichen der Überlappung zwischen diesen Funktionen deutlicher sein können. Schließlich sollte man auch bedenken, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass accumbens DA nur eine sehr spezifische Funktion ausführt; Es ist schwierig, sich eine komplexe Maschine wie das Gehirn von Säugetieren vorzustellen, die auf so einfache Weise arbeitet. Somit führt accumbens DA wahrscheinlich mehrere Funktionen aus, und jede bestimmte verhaltens- oder neurowissenschaftliche Methode kann zur Charakterisierung einiger dieser Funktionen gut geeignet sein, für andere jedoch schlecht. In Anbetracht dessen kann es schwierig sein, eine kohärente Ansicht zusammenzustellen.
Gehirnmanipulationen können Unterkomponenten eines Verhaltensprozesses auf sehr spezifische Weise verändern. Dieses Prinzip war in der kognitiven Neurowissenschaft sehr nützlich und führte zu wichtigen Unterscheidungen hinsichtlich dissoziierbarer Gedächtnisprozesse (dh deklaratives versus prozedurales Gedächtnis, Arbeiten versus Referenzspeicher, hippocampalabhängige versus unabhängige Prozesse). Im Gegensatz dazu bestand die Tendenz in einem Großteil der Literatur, in der die Verhaltensfunktionen von accumbens DA erörtert wurden, eher eher stumpfen konzeptuellen Instrumenten, dh sehr allgemeinen und vagen Begriffen wie „Belohnung“, um die Aktionen von Drogen oder anderen Manipulationen zusammenzufassen. In der Tat wurde der Begriff „Belohnung“ an anderer Stelle ausführlich kritisiert (Kanone und Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Obwohl der Begriff Belohnung Bedeutung als Synonym für „Verstärker“ hat, gibt es keine einheitliche wissenschaftliche Bedeutung von „Belohnung“, wenn er zur Beschreibung eines neurologischen Verhaltensprozesses verwendet wird. Einige verwenden es als Synonym für „Verstärkung“, während andere es als „Hauptmotivation“ oder „Appetit“ oder als dünn getarntes Synonym für „Vergnügen“ oder „Hedonia“ (für einen historischen Überblick über die „Anhedonia-Hypothese) verwenden ," sehen Weise, 2008). In vielen Fällen scheint das Wort „Belohnung“ ein allgemeiner Begriff zu sein, der sich auf alle Aspekte von appetitlichem Lernen, Motivation und Emotion bezieht, einschließlich bedingter und bedingungsloser Aspekte; Diese Verwendung ist so breit, dass sie im Wesentlichen bedeutungslos ist. Man kann argumentieren, dass die Überbeanspruchung des Begriffes „Belohnung“ in diesem Bereich für große Verwirrung sorgt. Während ein Artikel Belohnung als Vergnügen bezeichnen kann, kann ein anderer Begriff den Begriff für das verstärkte Lernen verwenden, nicht jedoch für das Vergnügen, und ein dritter bezieht sich auf eine allgemeine Appetitivitätsmotivation. Dies sind drei sehr unterschiedliche Bedeutungen des Wortes, die die Diskussion der Verhaltensfunktionen mesolimbischer DA verschleiern. Darüber hinaus dient die Kennzeichnung mesolimbischer DA als „Belohnungssystem“ dazu, seine Rolle in der aversiven Motivation herunterzuspielen. Das größte Problem mit dem Begriff „Belohnung“ besteht vielleicht darin, dass er bei vielen Lesern an das Konzept der Lust oder Hedonia erinnert, auch wenn dies vom Autor nicht beabsichtigt ist.
Der vorliegende Bericht konzentriert sich auf die Beteiligung von accumbens DA an Merkmalen der Motivation für natürliche Verstärker wie Lebensmittel. Im Allgemeinen besteht wenig Zweifel daran, dass accumbens DA an einigen Aspekten der Lebensmittelmotivation beteiligt ist. aber welche aspekte? Wie wir weiter unten sehen werden, sind die Auswirkungen der Interferenz mit der Accumbens-DA-Übertragung hochselektiv oder dissoziativ, wodurch einige Aspekte der Motivation beeinträchtigt werden, während andere intakt bleiben. Der Rest dieses Abschnitts konzentriert sich auf die Ergebnisse von Experimenten, bei denen dopaminerge Wirkstoffe oder neurotoxische Mittel verwendet werden, um die Verhaltensfunktion zu verändern.
Obwohl allgemein bekannt ist, dass DA-Depletionen im Vorderhirn die Ernährung beeinträchtigen können, ist dieser Effekt eng mit Depletionen oder Antagonismus von DA in den sensomotorischen oder motorischen Bereichen des lateralen oder ventrolateralen Neostriatum verbunden, nicht jedoch mit dem Nucleus accumbens (Dunnett und Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Eine kürzlich durchgeführte Optogenetikstudie zeigte, dass stimulierende ventrale tegmentale GABA-Neuronen, die zur Hemmung von DA-Neuronen führen, die Nahrungsaufnahme unterdrücken (van Zessen et al., 2012). Es ist jedoch nicht klar, ob dieser Effekt spezifisch auf dopaminerge Wirkungen zurückzuführen ist oder ob er von aversiven Effekten abhängig ist, die auch mit dieser Manipulation erzeugt werden (Tan et al., 2012). In der Tat wurde gezeigt, dass Accumbens DA-Depletion und -Antagonismus wiederholt die Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinträchtigen (Ungenstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo und Kelley, 2007). Basierend auf ihren Befunden, dass Injektionen von D1 oder D2 familiäre Antagonisten, die die motorische Aktivität von accumbens core oder shell beeinträchtigen, die Nahrungsaufnahme jedoch nicht Baldo et al., 2002 gab an, dass Accumbens DA-Antagonismus „die primäre Motivation für das Essen nicht aufgehoben hat.“ Die Depletionen von Accumbens DA verminderten die Nahrungsaufnahme oder die Fütterungsrate und beeinträchtigten den Umgang mit Nahrungsmitteln nicht, obwohl ähnliche Depletionen des ventrolateralen Neostriatums diese Maßnahmen beeinflussten (Salamone et al., 1993). Darüber hinaus ähneln die Auswirkungen von DA-Antagonisten oder Accumbens-DA-Depletionen auf das durch Lebensmittel verstärkte instrumentelle Verhalten den Wirkungen von Appetitzügler nicht sehr stark (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) oder die durch die Vorfütterung (Salamone et al., 1991; Aberman und Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex und Hauber, 2010 zeigten, dass Ratten mit Accumbens-DA-Depletionen während einer instrumentellen Aufgabe auf die Abwertung der Nahrungsverstärkung empfindlich waren. Außerdem, Wassum et al., 2011 zeigten, dass der DA-Antagonist Flupenthixol die Schmackhaftigkeit der Nahrungsmittelbelohnung oder die Erhöhung der Belohnungsflüchtigkeit durch den durch den erhöhten Ernährungsentzug hervorgerufenen Motivationszustand nicht beeinflusst.
Erhebliche Beweise weisen auch darauf hin, dass Nucleus accumbens DA die hedonische Reaktivität gegenüber Nahrungsmitteln nicht direkt vermittelt. Eine enorme Menge an Arbeiten von Berridge und Kollegen hat gezeigt, dass die systemische Verabreichung von DA-Antagonisten sowie die DA-Depletion im gesamten Vorderhirn oder Nucleus accumbens die Appetitreaktivität für Nahrungsmittel nicht stumpft, was ein allgemein akzeptiertes Maß für hedonische Reaktivität gegenüber süßen Lösungen ist (Berridge und Robinson, 1998, Berridge und Robinson, 2003; Berridge, 2007). Außerdem, Knockdown des DA-Transporters (Peciña et al., 2003) sowie Mikroinjektionen von Amphetamin in den Nucleus accumbens (Smith et al., 2011), die beide den extrazellulären DA erhöhen, konnten die Appetitgeschmacksreaktivität für Saccharose nicht verbessern. Sederholm et al., 2002 berichteten, dass D2-Rezeptoren in der Nucleus accumbens-Schale die aversive Geschmacksreaktivität regulieren, und dass D2-Rezeptorstimulation des Hirnstamms den Saccharoseverbrauch unterdrückte, aber keine Population von Rezeptoren die hedonische Geschmacksdarstellung vermittelte.
Wenn Nucleus accumbens DA nicht den Appetit auf Nahrung an sich oder lebensmittelinduzierte hedonische Reaktionen vermittelt, wie ist es dann an der Motivation der Nahrung beteiligt? Es besteht erhebliche Übereinstimmung darüber, dass die DA-Depletionen oder der Antagonismus von Accumbens die Kernaspekte der durch Lebensmittel verursachten Hedonie, des Appetits oder der primären Lebensmittelmotivation intakt lassen, jedoch kritische Merkmale des instrumentellen Verhaltens (dh des Verhaltens bei der Nahrungssuche) beeinflussen (Tabelle 1; Abbildung 1). . Forscher haben vorgeschlagen, dass Nucleus accumbens DA für die Verhaltensaktivierung besonders wichtig ist (Koob et al., 1978; Robbins und Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus und Hauber, 2007; Lex und Hauber, 2010), Anstrengung beim instrumentellen Verhalten (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pawlowian zum Instrumentaltransfer (Parkinson et al., 2002; Everitt und Robbins, 2005; Lex und Hauber, 2008), flexibles Annäherungsverhalten (Nicola, 2010), Energieausgaben und -regulierung (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) und die Nutzung von Belohnungslernen (Beeler et al., 2010). Accumbens DA Depletions und Antagonismus reduzieren spontane und neuheitsinduzierte lokomotorische Aktivität und Aufzucht sowie stimulierende Aktivität (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Aktivitäten wie übermäßiges Trinken, Radlaufen oder Bewegungsaktivität, die durch die regelmäßige Präsentation von Futterpellets bei Tieren mit Lebensmittelmangel hervorgerufen werden, werden durch akkumulierte DA-Verarmungen reduziert (Robbins und Koob, 1980; McCullough und Salamone, 1992). Darüber hinaus verringern niedrige Dosen von DA-Antagonisten sowie Accumbens-DA-Antagonismus oder -Abschleppungen die nahrungsmittelverstärkte Reaktion auf einige Aufgaben trotz der Tatsache, dass die Nahrungsaufnahme unter diesen Bedingungen erhalten bleibt (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto und Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Die Auswirkungen von accum- mits DA-Verarmung auf das nahrungsmittelverstärkte Verhalten variieren stark in Abhängigkeit von den Aufgabenanforderungen oder dem Verstärkungsplan. Wenn die primären Effekte von Accum- mens-DA-Depletion mit einer Verringerung des Appetits auf Nahrung zusammenhängen, dann würde man erwarten, dass der Fixed-Ratio-1-Plan (FR1) sehr empfindlich auf diese Manipulation reagiert. Dennoch ist dieser Zeitplan relativ unempfindlich gegenüber den Auswirkungen einer kompromittierten DA-Übertragung in Accumbens (Aberman und Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Einer der kritischen Faktoren, die Sensitivität gegenüber den Auswirkungen von accumbens DA-Verarmung auf das nahrungsmittelverstärkte Verhalten ergeben, ist die Größe der Verhältnisanforderung (dh die Anzahl der erforderlichen Hebelpressen pro Verstärker; Aberman und Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Darüber hinaus beeinträchtigt die Blockade von Accumbens-DA-Rezeptoren die Leistung des instrumentellen Ansatzes, der durch die Präsentation von Hinweisen ausgelöst wird (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Die Fähigkeit von DA-Antagonisten oder accum- mens-DA-Depletions, zwischen Nahrungsaufnahme und nahrungsmittelverstärktem instrumentalem Verhalten oder zwischen verschiedenen instrumentellen Aufgaben zu dissoziieren, ist kein triviales Detail oder epiphänomenales Ergebnis. Es zeigt vielmehr, dass unter Bedingungen, unter denen das instrumentelle Verhalten von Nahrungsmitteln gestört werden kann, grundlegende Aspekte der Ernährungsmotivation intakt sind. Eine Anzahl von Forschern, die über die fundamentalen Eigenschaften verstärkender Stimuli geschrieben haben, ist zu dem Schluss gekommen, dass Stimuli, die als positive Verstärker wirken, tendenziell relativ bevorzugt sind oder Ansatz, zielgerichtetes oder konsumierendes Verhalten hervorrufen oder ein hohes Maß an Nachfrage generieren dass diese Effekte ein grundlegender Aspekt der positiven Verstärkung sind (Dickinson und Balleine, 1994; Salamone und Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Wie in der verhaltensökonomischen Analyse von Hursh, 1993: „Antworten wird als sekundäre abhängige Variable angesehen, die wichtig ist, weil sie zur Steuerung des Verbrauchs beiträgt.“ Somit zeigen die oben beschriebenen Ergebnisse, dass niedrige Dosen von DA-Antagonisten und DA-Depletionen von Accumbens grundlegende Aspekte der primären und nicht konditionierten Nahrungsmotivation und -verstärkung nicht beeinträchtigen, sondern Tiere für einige Merkmale der instrumentellen Reaktionsanforderung empfindlich machen, stumpfe Reaktion auf konditionierte Hinweise, und verringern Sie die Tendenz der Tiere, für die Nahrungsverstärkung zu arbeiten.
Eine der Manifestationen der dissoziativen Natur der Verhaltenseffekte niedriger systemischer Dosen von DA-Antagonisten und der Erschöpfung oder des Antagonismus von Accumbens DA ist, dass diese Bedingungen die relative Verteilung des Verhaltens bei Tieren beeinflussen, die auf Aufgaben reagieren, die die auf Aufwand basierende Entscheidungsfindung bewerten (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Eine Aufgabe, die verwendet wurde, um die Auswirkungen dopaminerger Manipulationen auf die Reaktionsverteilung zu bewerten, bietet Ratten die Wahl zwischen Hebeldrücken, das durch die Abgabe eines relativ bevorzugten Futters verstärkt wird, und dem Annähern und Konsumieren eines gleichzeitig verfügbaren, aber weniger bevorzugten Futters (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Unter Basislinien- oder Kontrollbedingungen erhalten trainierte Ratten den größten Teil ihrer Nahrung durch Drücken des Hebels und verbrauchen geringe Mengen an Futter. Niedrige bis moderate Dosen von DA-Antagonisten, die entweder D blockieren1 oder D2 Familienrezeptor-Subtypen bewirken bei Ratten, die diese Aufgabe ausführen, eine wesentliche Änderung der Antwortzuordnung, wodurch das Drücken des durch Lebensmittel verstärkten Hebels verringert, aber die Futteraufnahme erheblich erhöht wird (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Diese Aufgabe wurde in mehreren Experimenten validiert. Dosen von DA-Antagonisten, die den Wechsel von der Hebelpressung zur Futteraufnahme bewirken, beeinflussen nicht die Gesamtnahrungsaufnahme oder ändern die Präferenz zwischen diesen beiden spezifischen Nahrungsmitteln in Freifütterungstests (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Im Gegensatz dazu, Appetitzügler aus verschiedenen Klassen, einschließlich Fenfluramin und Cannabinoid CB1-Antagonisten (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), konnte die Futteraufnahme bei Dosierungen, die das Drücken des Hebels unterdrückten, nicht erhöhen. Im Gegensatz zu den Auswirkungen des DA-Antagonismus reduzierte die Vorfütterung, die eine Art Verstärkerentwertung darstellt, sowohl die Hebelpressung als auch die Futteraufnahme (Salamone et al., 1991). Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Störung der DA-Übertragung nicht einfach die primäre Nahrungsmotivation oder -aufnahme reduziert, sondern stattdessen die Antwortverteilung zwischen alternativen Nahrungsquellen verändert, die durch unterschiedliche Reaktionen erhalten werden. Diese Verhaltenseffekte sind abhängig von Accumbens DA und werden durch Accumend DA-Depletions und lokale Infusionen von D erzeugt1 oder D2 Familienantagonisten in accumbens core oder shell (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Ein T-Labyrinth-Verfahren wurde ebenfalls entwickelt, um die Aufwandsauswahl zu untersuchen. Für diese Aufgabe führen die zwei ausgewählten Arme des Labyrinths zu unterschiedlichen Verstärkungsdichten (zB 4 gegenüber 2 Nahrungspellets oder 4 gegenüber 0), und unter bestimmten Bedingungen wird eine Barriere in dem Arm mit der höheren Dichte der Nahrungsmittelverstärkung angeordnet eine aufwandsbezogene Herausforderung (Salamone et al., 1994). Wenn der Arm mit hoher Dichte die Barriere an Ort und Stelle hat und der Arm ohne Barriere weniger Verstärker enthält, verringern Accuments DA-Verarmung oder -Antagonismus die Auswahl des Arms mit hoher Kosten / hoher Belohnung und erhöhen die Auswahl des Arms mit niedriger Kosten / geringer Belohnung (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Wenn es im Labyrinth keine Barriere gab, bevorzugten Nagetiere den Arm mit hoher Verstärkungsdichte, und weder der DA-Rezeptor-Antagonismus noch die accumbens DA-Depletion änderten ihre Wahl (Salamone et al., 1994). Wenn der Arm mit der Barriere 4-Pellets enthielt, der andere Arm jedoch keine Pellets enthielt, wählten Ratten mit accumbens-DA-Depletion immer noch den Arm mit hoher Dichte, kletterten auf die Barriere und verbrauchten die Pellets. In einer kürzlichen T-Labyrinth-Studie mit Mäusen, während Haloperidol die Wahl des Arms mit der Barriere reduzierte, hatte dieses Medikament keinen Einfluss auf die Wahl, wenn beide Arme eine Barriere an Ort und Stelle hatten (Pardo et al., 2012). Somit änderten dopaminerge Manipulationen die Präferenz nicht basierend auf der Verstärkungsgröße und beeinflussten nicht die Diskriminierung, Erinnerung oder den instrumentellen Lernprozess in Bezug auf die Armpräferenz. Bardgett et al., 2009 entwickelten eine T-Labyrinth-Aufwand-Diskontierungs-Aufgabe, bei der die Menge an Nahrung in dem hochdichten Arm des Labyrinths bei jedem Versuch verringert wurde, bei dem die Ratten diesen Arm auswählten. Aufwandsdiskontierung wurde durch Verabreichung von D verändert1 und D2 Familienantagonisten, die es wahrscheinlicher machten, dass Ratten den armarmen / armarmen Arm wählten. Zunehmende DA-Übertragung durch Verabreichung von Amphetamin blockierte die Wirkungen von SCH23390 und Haloperidol und führte auch zu einer Bevorzugung der Wahl des Arms mit hoher Verstärkung / hohem Kostenwert, was mit operanten Auswahlstudien unter Verwendung von DA-Transporter-Knockdown-Mäusen übereinstimmt (Cagniard et al., 2006).
Eine der wichtigen Fragen in diesem Bereich ist das Ausmaß, in dem Tiere mit einer beeinträchtigten DA-Übertragung sensibel auf die Arbeitsanforderungen bei aufgabenbezogenen Aufgaben reagieren, oder auf andere Faktoren wie Zeitverzögerungen (z. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Insgesamt haben sich die Auswirkungen des DA-Antagonismus auf die Diskontierung von Verspätungen als eher gemischt erwiesen (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), Und Winstanley et al., 2005 berichteten, dass Accumbens-DA-Depletions die Delay-Diskontierung nicht beeinflusst haben. Floresco et al., 2008 zeigten, dass der DA-Antagonist Haloperidol die Aufwandsreduktion veränderte, selbst wenn sie die Wirkung des Medikaments auf die Reaktion auf Verzögerungen kontrollierten. Wakabayashi et al., 2004 gefunden, dass die Blockade des Nucleus Accumbens D1 oder D2 Rezeptoren beeinträchtigten die Leistung in einem progressiven Intervallplan nicht, bei dem auf immer längere Zeitintervalle gewartet wurde, um eine Verstärkung zu erhalten. Darüber hinaus zeigen Studien mit Tandem-Verstärkungsplänen, bei denen Verhältnisanforderungen an Zeitintervallanforderungen geknüpft sind, dass Accumbens-DA-Depletionen Tiere empfindlicher für zusätzliche Verhältnisanforderungen machen, Tiere jedoch nicht empfindlich für Zeitintervallanforderungen von 30–120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
Zusammenfassend stützen die Ergebnisse der T-Maze- und Operant-Choice-Studien bei Nagetieren die Annahme, dass geringe Dosen von DA-Antagonisten und Accumend DA-Depletion grundlegende Aspekte der Primärmotivation und -verstärkung intakt lassen, aber die Verhaltensaktivierung reduzieren und die Tiere dazu veranlassen, ihr Instrumentalmaterial neu zu verteilen Antwortauswahl basierend auf den Antwortanforderungen der Aufgabe und Auswahl von kostengünstigeren Alternativen zum Erhalten von Verstärkern (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Erhebliche Beweise zeigen, dass mesolimbische DA Teil einer breiteren Schaltung ist, die Verhaltensaktivierungs- und aufwandsbezogene Funktionen reguliert, die andere Transmitter (Adenosin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) und Hirnareale (basolaterale Amygdala, anterior cingulierter Kortex, ventrales Pallidum; Walton et al., 2003; Floresco und Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber und Sommer, 2009).
Beteiligung mesolimbischer DA in appetitiver Motivation: Dynamische Aktivität von DA-Systemen
Obwohl manchmal gesagt wird, dass die Freisetzung von Nucleus accumbens oder die Aktivität von ventralen tegmentalen DA-Neuronen durch die Präsentation von positiven Verstärkern wie Nahrung ausgelöst wird, ist die Literatur, die die Reaktion von mesolimbischen DA auf appetitive Stimuli beschreibt, ziemlich kompliziert (Hauber, 2010). In einem allgemeinen Sinn, erhöht Nahrungspräsentation DA-Neuron-Aktivität oder accumbens DA-Freisetzung? Unter welchen Bedingungen und in welchen Phasen motivierten Verhaltens sind Phasen oder Aspekte der Motivation eng mit der Entstehung dopaminerger Aktivität verbunden? Die Antwort auf diese Fragen hängt vom Zeitmaß der Messung und den spezifischen Verhaltensbedingungen ab, die untersucht werden. Fluktuationen in der DA-Aktivität können über mehrere Zeitskalen hinweg auftreten, und es wird oft zwischen "phasischen" und "tonischen" Aktivitäten unterschieden (Gnade, 2000; Floresco et al., 2003; Goto und Gnade, 2005). Elektrophysiologische Aufzeichnungstechniken sind in der Lage, schnelle phasische Aktivität von mutmaßlichen DA-Neuronen zu messen (z. B. Schultz, 2010), und voltammetrische Methoden (zB schnelle zyklische Voltammetrie) zeichnen DA "Transienten" auf, die schnelle phasische Veränderungen in extrazellulären DA sind, von denen angenommen wird, dass sie die Freisetzung von Bursts der DA-Neuronaktivität darstellen (z. B. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Es wurde auch vorgeschlagen, dass schnelle phasische Veränderungen in der DA-Freisetzung relativ unabhängig von der DA-Neuronenfeuerung sein können und stattdessen synchronisiertes Feuern von cholinergen striatalen Interneuronen widerspiegeln können, die die DA-Freisetzung durch einen präsynaptischen nikotinischen Rezeptormechanismus fördern (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier und Graybiel, 2012). Mikrodialyseverfahren messen andererseits extrazelluläre DA in einer Weise, die den Nettoeffekt von Freisetzungs- und Aufnahmemechanismen darstellt, die über größere Einheiten von Zeit und Raum im Verhältnis zur Elektrophysiologie oder Voltammetrie integriert sind (z. B. Hauber, 2010). Daher wird oft vorgeschlagen, dass Mikrodialyseverfahren "tonische" DA-Spiegel messen. Angesichts der Tatsache, dass die Mikrodialyse verhaltens- oder arzneimittelbedingte Fluktuationen (z. B. Zunahmen, gefolgt von Abnahmen) bei extrazellulärer DA messen kann, die über Minuten stattfinden, ist es vielleicht am nützlichsten, den Ausdruck "schnell phasisch" zu verwenden über die schnellen Veränderungen in der DA-bezogenen Aktivität, die mit Elektrophysiologie oder Voltammetery gemessen werden können, und "langsam phasisch" in Bezug auf die Veränderungen, die über die langsamere Zeitskala stattfinden, gemessen mit Mikrodialyseverfahren (z. B. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Elektrophysiologie-Studien haben gezeigt, dass die Präsentation von neuartigen oder unerwarteten Nahrungsmittelverstärkern von vorübergehenden Erhöhungen der Aktivität von mutmaßlichen ventralen Tegmental-DA-Neuronen begleitet wird, aber dass dieser Effekt mit der regelmäßigen Präsentation oder wiederholten Exposition durch Training verschwindet (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Mit voltammetrischen Methoden zur Messung schneller phasischer Veränderungen in der DA-Freisetzung, Roitman et al., 2004 zeigten, dass bei trainierten Tieren die Exposition gegenüber einem konditionierten Stimulus, der signalisierte, dass das Drücken des Hebels zur Saccharoseabgabe führen würde, von einem Anstieg der DA-Transienten begleitet war, jedoch die tatsächliche Präsentation des Sucroseverstärkers nicht war. Ein ähnlicher Befund wurde vor Jahren von Nishino et al., 1987, die das Drücken des freien Operanten-Fixierungsverhältnishebels bei Affen untersuchten und beobachteten, dass die Aktivität von mutmaßlichen ventralen Tegmental-DA-Neuronen während der Hebelpressung bei trainierten Tieren erhöht war, aber während der Verstärkerpräsentation tatsächlich abnahm. Unvorhergesehene Nahrungsmittelzufuhr sowie die Präsentation von Signalen, die die Nahrungszufuhr vorhergesagt haben, erhöhten die schnelle phasische Signalgebung, gemessen durch Voltammetrie im Nukleus accumbens Kern (Brown et al., 2011). DiChiara und Kollegen zeigten, dass die Exposition gegenüber neuartigen schmackhaften Lebensmitteln vorübergehend extrazelluläre DA in der Nucleus accumbens-Schale erhöhte, wie durch Mikrodialyse gemessen wurde, aber dass diese Reaktion sich schnell daran gewöhnte (z. B. Bassareo et al., 2002). Ein kürzlich erschienenes Mikrodialysepapier zeigte, dass die Präsentation von kohlenhydratreichen Nahrungsverstärkern bei zuvor exponierten Ratten keine Veränderung der extrazellulären DA in accumbens-Kern oder -Schale (Segovia et al., 2011). Im Gegensatz dazu waren sowohl die Anschaffung als auch die Wartung des Hebelpressens mit fester Übersetzung mit einem Anstieg der DA-Freigabe verbunden (Segovia et al., 2011). Ein ähnliches Muster wurde gezeigt, wenn Marker der DA-verwandten Signaltransduktion (c-Fos und DARPP-32) gemessen wurden (Segovia et al., 2012). Zusammenfassend unterstützen diese Studien nicht die Idee, dass die Präsentation von Lebensmitteln per se, einschließlich derjenigen von schmackhaften Lebensmitteln, die accumbens DA-Freisetzung über einen breiten Bereich von Bedingungen hinweg einheitlich erhöht.
Nichtsdestoweniger deuten beträchtliche Beweise an, dass Erhöhungen der DA-Übertragung mit der Präsentation von Reizen verbunden sind, die mit natürlichen Verstärkern wie Nahrung oder der Ausführung von instrumentellem Verhalten verbunden sind; Dies wurde in Studien mit Mikrodialyse (Sokolowski und Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), Voltammetrie (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) und elektrophysiologische Aufzeichnungen während der Reaktion freier Operanden (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 berichteten, dass die schnelle phasische DA-Freisetzung im Nucleus accumbens, gemessen durch Voltammetrie, während des Auftretens eines Hinweises auf die Verfügbarkeit des Verstärkers sowie der Reaktion der Hebelpresse auftrat und dass die exzitatorischen Effekte dieser phasischen Freisetzung auf Accumbens-Neuronen durch Inaktivierung des Burst-Feuers abgestumpft wurden in ventralen Tegmental-DA-Neuronen. Darüber hinaus hat ein beträchtlicher Teil der elektrophysiologischen Forschung einige der Bedingungen identifiziert, die Burst - Feuern in mutmaßlichen ventralen Tegmental - DA - Neuronen aktivieren, einschließlich der Präsentation von Stimuli, die mit dem primären Verstärker assoziiert sind, sowie von Bedingungen, die einen höheren Verstärkungswert im Vergleich zu Erwartung, die durch vorherige Erfahrung (Schultz et al., 1997). Die spätere Beobachtung hat zu der Hypothese geführt, dass DA-Neuronaktivität die Art von Vorhersagefehlersignal darstellen könnte, das von einigen Lernmodellen beschrieben wird (z. B. Rescorla und Wagner, 1972). Dieses Aktivitätsmuster in mutmaßlichen DA-Neuronen lieferte eine formale theoretische Grundlage für die Beteiligung der schnellen phasischen DA-Signalgebung in Verstärkungslernmodellen (Schultz et al., 1997; Bayer und Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Obwohl der primäre Fokus der vorliegenden Arbeit auf den Auswirkungen dopaminerger Manipulationen auf bestimmte Aspekte der Motivation liegt, ist es nützlich, die Bedeutung der schnellen phasischen und langsamen phasischen (dh "tonischen") Signalisierung für die Interpretation der Auswirkungen von Störungen zu berücksichtigen mit DA-Übertragung. Die unterschiedlichen Zeitskalen der dopaminergen Aktivität könnten sehr unterschiedliche Funktionen erfüllen, und daher könnten die Effekte einer bestimmten Manipulation sehr stark davon abhängen, ob sie die schnelle oder langsame phasische Aktivität oder die Ausgangswerte von DA verändern. Die Forscher haben verschiedene pharmakologische oder genetische Manipulationen verwendet, um die Aktivität der schnellen phasischen DA gegenüber der DA-Freisetzung auf langsameren Zeitskalen differentiell zu beeinflussen (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012100 zwischen 100 100 sch sch sch 100 sch 100 sch 100 sch 100 sch 100 sch 100 sch 100 sch 100 sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch dieser sch sch zwischen sch dieser Zum Beispiel, Grieder et al., 2012 zeigten, dass eine selektive Interferenz mit der phasischen DA-Aktivität die Expression von konditionierten Ort-Aversionen zum Entzug von einer einzelnen akuten Dosis von Nikotin verhinderte, aber nicht zum Entzug von chronischem Nikotin. Im Gegensatz dazu beeinträchtigte die Blockade von D2-Rezeptoren die Expression konditionierter Aversion bei chronischem, aber nicht akutem Entzug. Zweifel et al., 2009 berichteten, dass die selektive genetische Inaktivierung von NMDA-Rezeptoren, die in VTA-DA-Neuronen das Burst-Feuern abschwächten, den Erwerb von cue-abhängigem appetitivem Lernen beeinträchtigten, aber das Verhalten des Arbeitens zur Nahrungsmittelverstärkung auf einem progressiven Verhältnisplan nicht störten. In der Tat ist eine Reihe von DA-bezogenen Verhaltensfunktionen bei Tieren mit beeinträchtigter schneller phasischer DA-Aktivität erhalten (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Diese Beobachtungen haben Auswirkungen auf die Integration von Informationen aus Studien schneller phasischer Aktivität mit solchen, die sich auf die Effekte von DA-Antagonismus oder -Abschöpfung konzentrieren. Zunächst weisen sie darauf hin, dass man bei der Verallgemeinerung von Konzepten, die in elektrophysiologischen oder voltammetrischen Studien generiert wurden, vorsichtig sein muss (z. B. dass die DA-Freisetzung als "Lehrsignal" wirkt), wenn Drogen oder DA-Depletions verwendet werden um DA-Übertragung zu stören. Weiterhin zeigen sie, dass Studien der schnellen phasischen Aktivität von mesolimbischen DA Neuronen die Bedingungen erklären können, die DA Aktivität schnell erhöhen oder verringern oder ein diskretes DA Signal liefern, aber nicht genau über die breite Palette von Funktionen informieren, die durch DA Übertragung über mehrere durchgeführt werden Zeitskalen oder diejenigen, die durch Unterbrechung der DA-Übertragung beeinträchtigt sind.
Beteiligung von mesolimbischen und neostriatalen Mechanismen im instrumentellen appetitiven Lernen
Obwohl man Motivation in Begriffen definieren kann, die sie von anderen Konstrukten unterscheiden, sollte man erkennen, dass man, wenn man entweder die Verhaltensmerkmale oder die neurale Grundlage der Motivation vollständig diskutiert, auch verwandte Funktionen in Betracht ziehen sollte. Das Gehirn hat keine Box-and-arrow-Diagramme oder Abgrenzungen, die die psychologischen Kernfunktionen sauber in diskrete, nicht überlappende neurale Systeme unterteilen. Daher ist es wichtig, die Beziehung zwischen motivationalen Prozessen und anderen Funktionen wie Homöostase, Allostase, Emotion, Kognition, Lernen, Verstärkung, Sensation und Motorik (Salamone, 2010). Zum Beispiel, Panksepp, 2011 betonte, wie emotionale Netzwerke im Gehirn eng mit motivationalen Systemen verwoben sind, die in Prozessen wie Suchen, Wut oder Panik involviert sind. Suchendes / instrumentales Verhalten wird darüber hinaus nicht nur durch die emotionalen oder motivationalen Eigenschaften von Reizen beeinflusst, sondern natürlich auch durch Lernprozesse. Tiere lernen, spezifische instrumentelle Reaktionen einzugehen, die mit bestimmten Verstärkungsergebnissen verbunden sind. Als kritischer Teil der assoziativen Struktur der instrumentellen Konditionierung müssen die Organismen lernen, welche Handlungen zu welchen Reizen führen (dh zu Assoziationen zwischen Handlung und Ergebnis). Somit sind motivationale Funktionen mit motorischen, kognitiven, emotionalen und anderen Funktionen (Mogenson et al., 1980). Obwohl der vorliegende Beitrag sich auf die Beteiligung von mesolimbischen DA bei der Motivation für natürliche Verstärker konzentriert, ist es auch nützlich, eine kurze Diskussion über die mutmaßliche Beteiligung von mesolimbischen DA beim instrumentellen Lernen zu führen.
Man könnte denken, dass es relativ einfach wäre zu demonstrieren, dass Nucleus accumbens DA Verstärkungslernen vermittelt oder kritisch in die synaptischen Plastizitätsprozesse involviert ist, die der Assoziation einer operanten Antwort mit der Lieferung eines Verstärkers (dh Handlung-Ergebnis-Assoziationen) zugrunde liegen. Aber dieses Forschungsgebiet ist ebenso schwierig und kompliziert zu interpretieren wie die oben besprochene Motivationsforschung. Zum Beispiel, Smith-Roe und Kelley, 2000 zeigte, dass die gleichzeitige Blockade von DA D1 und NMDA-Rezeptoren im Nucleus accumbens Kern verzögerten den Erwerb der instrumentellen Hebelpressung. Postsession-Manipulationen, die sich auf die Speicherkonsolidierung auswirken, wirkten sich auch auf den Erwerb der instrumentellen Hebelpressung aus (Hernandez et al., 2002). Dennoch, in der Literatur über Nucleus Accumbens und instrumentelles Lernen zu überprüfen, Yin et al., 2008 kam zu dem Schluss, dass "das accumbens weder notwendig noch ausreichend für instrumentelles Lernen ist". Belin et al., 2009 Es wurde festgestellt, dass Läsionen und Arzneimittelmanipulationen des Kerns des Nucleus accumbens die Erfassung des durch natürliche Reize verstärkten instrumentellen Verhaltens beeinflussen können. Es wurde jedoch festgestellt, dass die „genauen psychologischen Beiträge“ der Accumbens und anderer Gehirnstrukturen unklar bleiben. Obwohl es viele Studien gibt, die zeigen, dass Zellkörperläsionen, DA-Antagonisten oder DA-Depletionen die lernbezogenen Ergebnisse bei Verfahren wie Ortspräferenz, Erwerb von Hebeldrücken oder anderen Verfahren beeinflussen können, zeigt dies an sich nicht, dass Nucleus accumbens Neuronen oder Die mesolimbische DA-Übertragung ist für die spezifischen Assoziationen, die dem instrumentellen Lernen zugrunde liegen, von wesentlicher Bedeutung (Yin et al., 2008). Spezifische Effekte im Zusammenhang mit instrumentellem Lernen können durch Abschätzungen der Auswirkungen von Verstärkerabwertung oder Kontingenzabbau, die häufig nicht in Pharmakologie- oder Läsionsstudien durchgeführt werden, nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang ist es wichtig anzumerken, dass Zellkörperläsionen entweder im Kern oder in der Hülle des Accumbens die Empfindlichkeit für die Kontingenzersetzung nicht veränderten (Corbit et al., 2001). Lex und Hauber, 2010 fanden heraus, dass Ratten mit Nucleus accumbens-DA-Depletion immer noch empfindlich gegenüber einer Abwertung des Verstärkers waren und deuteten an, dass accumbens Kern-DA daher möglicherweise nicht entscheidend für die Kodierung von Action-Outcome-Assoziationen ist. Obwohl es unklar ist, ob accumbens DA für Verbindungen zwischen der Antwort und dem Verstärker entscheidend ist, gibt es erhebliche Hinweise darauf, dass Nucleus accumbens DA für den Pawlowschen Ansatz und Pawlowian für den Instrumententransfer wichtig ist (Parkinson et al., 2002; Wyvell und Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex und Hauber, 2008, Lex und Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Solche Effekte könnten Mechanismen bereitstellen, durch die konditionierte Stimuli aktivierende Wirkungen auf das instrumentelle Reagieren ausüben können (Robbins und Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), wie oben besprochen. Die aktivierenden oder erregenden Effekte konditionierter Stimuli können ein Faktor bei der Verstärkung einer bereits erworbenen instrumentellen Antwort sein, aber auch die Akquisition durch Erhöhung des Antwortoutputs und der Variabilität des Verhaltens fördern und damit die Gelegenheit bieten, eine Antwort mit Verstärkung zu paaren. Eine kürzlich erschienene Arbeit zeigte, dass die optogenetische Stimulation von ventralen tegmentalen DA-Neuronen keine positive Verstärkung der instrumentellen Hebelpressung von sich aus bewirkte und die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusste, sondern das Hervortreten des nahrungsmittelverstärkten Hebels durch Drücken auf einen aktiven Hebel während der Akquisition verstärkte und verstärkte Ausgabe von zuvor erloschenen instrumentellen Antworten (Adamantidis et al., 2011).
Interessanterweise, obwohl KO von DA D1 -Rezeptoren stumpften den Erwerb des Pawlowschen Annäherungsverhaltens ab, Knockout von NMDA-Rezeptoren, was zu einer 3-fachen Abnahme der schnellen phasischen DA-Freisetzung führte, die durch die Präsentation von mit Nahrung assoziierten Hinweisen ausgelöst wurde, verzögerte den Erwerb des Pawlowschen Annäherungsverhaltens nicht (Parker et al., 2010). Dies weist darauf hin, dass die Beziehung zwischen der schnellen phasischen DA-Freisetzung und dem Lernen ungewiss bleibt. Zukünftige Studien sollten die Auswirkungen von Manipulationen untersuchen, die sich auf die schnelle phasische DA-Signalübertragung auswirken, indem Verfahren verwendet werden, die das Lernen der Verstärkung direkt bewerten (dh die Abwertung des Verstärkers und die Verschlechterung der Kontingenz). Darüber hinaus sollten genetische und pharmakologische Methoden, die zur Unterdrückung der schnellen phasischen DA-Aktivität führen, weiter auf ihre Auswirkungen auf die Verhaltensaktivierung und auf leistungsbezogene Motivationsaspekte untersucht werden.
Beteiligung von Mesolimbic DA in Aversive Motivation und Lernen: Dynamische Aktivität von DA-Systemen
Ein flüchtiger Überblick über einige Artikel in der DA-Literatur könnte den Eindruck erwecken, dass mesolimbische DA selektiv in hedonische Prozesse, appetitive Motivation und verstärkungsbezogenes Lernen involviert ist, unter Ausschluss von aversiven Aspekten von Lernen und Motivation. Eine solche Sichtweise würde jedoch nicht mit der Literatur übereinstimmen. Wie oben beschrieben, gibt es beträchtliche Hinweise darauf, dass die DA-Übertragung von Accumbens nicht direkt hedonische Reaktionen auf Stimuli vermittelt. Darüber hinaus gibt es eine sehr große Literatur, die darauf hinweist, dass mesolimbische DA an aversiver Motivation beteiligt ist und das Verhalten bei aversiven Lernprozessen beeinflussen kann. Eine Reihe von unterschiedlichen aversiven Zuständen (z. B. Schock, Schwanzklemme, Zwangshaltung, aversive konditionierte Reize, aversive Medikamente, soziale Niederlage) kann die durch Mikrodialyse-Methoden gemessene DA-Freisetzung erhöhen (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey und Miczek, 1996; Jung, 2004). Viele Jahre lang wurde angenommen, dass die Aktivität der ventralen Tegmental-DA-Neuronen nicht durch aversive Stimuli erhöht wurde; Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass die elektrophysiologische Aktivität von mutmaßlichen oder identifizierten DA-Neuronen durch aversive oder stressige Bedingungen (Anstrom und Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto und Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Obwohl Roitman et al., 2008 berichteten, dass ein aversiver Geschmacksstimulus (Chinin) DA-Transienten im Nucleus Accumbens reduzierte, Anstrom et al., 2009 beobachteten, dass der Streß der sozialen Niederlage von einem Anstieg der Aktivität der schnellen phasischen DA begleitet wurde, gemessen sowohl in der Elektrophysiologie als auch in der Voltammetrie. Unsicherheit besteht darüber, ob es separate DA-Neuronen gibt, die differentiell auf appetitive und aversive Stimuli reagieren, und welcher Anteil von Neuronen darauf reagiert, aber es scheint wenig Zweifel darüber zu bestehen, dass die mesolimbische DA-Aktivität durch zumindest einige aversive Bedingungen verstärkt werden kann ist nicht spezifisch an hedonia oder positive Verstärkung gebunden.
Eine beträchtliche Menge an Beweisen, die mehrere Jahrzehnte zurückliegen (Salamone et al., 1994) und weiter zur neueren Literatur (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) zeigt, dass Eingriffe in die DA-Übertragung die Erfassung oder Durchführung von aversiv motiviertem Verhalten beeinträchtigen können. In der Tat wurden DA-Antagonisten über viele Jahre einem präklinischen Screening auf antipsychotische Aktivität unterzogen, was teilweise auf ihrer Fähigkeit beruht, Vermeidungsverhalten abzustumpfen (Salamone et al., 1994). Accumbens DA-Erschöpfung beeinträchtigt die Stoßvermeidungshebelbetätigung (McCullough et al., 1993). Systemische oder intra-accumbens Injektionen von DA-Antagonisten stören auch den Erwerb von Ortsaversion und Geschmacksabneigung (Acquas und Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), sowie Angstkonditionierung (Inoue et al., 2000; Pezze und Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 berichteten, dass der Knockout von NMDA-Rezeptoren, der die schnelle phasische DA-Freisetzung reduziert, den Erwerb einer kontextabhängigen Angstkonditionierung beeinträchtigte.
Humanstudien haben auch eine Rolle des ventralen Striatums in Aspekten der aversiven Motivation und des Lernens gezeigt. Kriegsveteranen mit posttraumatischer Belastungsstörung zeigten einen erhöhten Blutfluss im ventralen Striatum / Nucleus accumbens als Reaktion auf die Präsentation aversiver Reize (dh Kampfgeräusche; Liberzon et al., 1999). Human-Imaging-Studien zeigen, dass ventrale striatale BOLD-Antworten, gemessen durch fMRI, als Reaktion auf Vorhersagefehler unabhängig davon, ob der Stimulus lohnende oder aversive Ereignisse voraussagte (Jensen et al., 2007) und dass aversive Vorhersagefehler durch den DA-Antagonisten Haloperidol blockiert wurden (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 berichteten, dass bei normalen Probanden sowohl beim Einsetzen als auch beim Versetzen eines schmerzhaften thermischen Stimulus phasische BOLD-Reaktionen auftraten. Delgado et al., 2011 zeigten, dass die ventralen striatalen BOLD-Reaktionen während der aversiven Konditionierung auf einen primären aversiven Stimulus (Schock) sowie auf einen Geldverlust erhöht waren. Eine PET-Studie, die Messungen der In-vivo-Racloprid-Verdrängung zur Beurteilung der DA-Freisetzung beim Menschen erhielt, berichtete, dass die Exposition gegenüber psychosozialem Stress die Marker für extrazelluläre DA im ventralen Striatum in einer Weise erhöhte, die mit einer erhöhten Cortisolfreisetzung korrelierte (Pruessner et al., 2004). Humane Bildgebungsstudien zeigen also, dass das ventrale Striatum und seine mesolimbische DA-Innervation sowohl auf aversive als auch auf appetitive Reize reagieren.
Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass traditionelle Vorstellungen über DA als Vermittler von „Hedonia“ und die Tendenz, DA-Übertragung mit „Belohnung“ (und „Belohnung“ mit „Hedonia“) gleichzusetzen, einer Betonung der dopaminergen Beteiligung an bestimmten Aspekten der Motivation weichen und lernbezogene Prozesse (Abbildung 2), einschließlich Verhaltensaktivierung, Anstrengung, Anstrengung, Cue-initiierter Ansatz, Ereignisvorhersage und pawlowsche Prozesse. Die DA-Übertragung im Nucleus accumbens übt weder einen starken Einfluss auf die hedonische Reaktivität gegenüber dem Geschmack aus, noch scheint sie die Motivation oder den Appetit der primären Nahrung zu vermitteln (Berridge und Robinson, 1998; Salamone und Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Obwohl dopaminerge Manipulationen die Verhaltensergebnisse bei Tieren beeinflussen können, die an Lernaufgaben geschult sind, gibt es keine starken Beweise dafür, dass accumbens DA für den spezifischen Aspekt des instrumentellen Lernens kritisch ist, der die Verbindung zwischen der instrumentellen Handlung und dem verstärkenden Ergebnis beinhaltet (Yin et al., 2008). Accumbens DA ist jedoch eindeutig wichtig für Aspekte der appetitiven und aversiven Motivation (Salamone et al., 2007; Cabib und Puglisi-Allegra, 2012) und beteiligt sich an Lernprozessen, zumindest teilweise durch Prozesse, die den Pawlowschen Ansatz und Pawlowian zum instrumentellen Transfer (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Interferenzen mit der DA-Übertragung von Accumbens dämpfen den Erwerb von Pawlowschen Ansatzreaktionen, die durch Hinweise ausgelöst werden, die die Nahrungszufuhr vorhersagen und Vermeidungsreaktionen beeinträchtigen, die durch Hinweise hervorgerufen werden, die aversive Stimuli vorhersagen. Die Depletion oder der Antagonismus von Accumbens DA verringern die aktivierenden Effekte konditionierter Stimuli und machen Tiere sehr empfindlich gegenüber arbeitsbedingten instrumentellen Response-Kosten (z. B. Ausgabe von Verhältnisplänen mit großen Verhältnisanforderungen, Barrierenklettern; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). So ist Nucleus accumbens DA eindeutig an den Aspekten der Motivation und der Regulierung zielgerichteter Handlungen beteiligt, jedoch auf eine ziemlich spezifische und komplexe Weise, die nicht durch das einfache Wort „Belohnung“ vermittelt wird. Einige instrumentelle Aufgaben greifen auf die Funktionen zurück, die von mesolimbischer DA erfüllt werden (z. B. Aktivierungsaspekte der Motivation, Anstrengung), und daher wirkt sich eine Beeinträchtigung der mesolimbischen DA leicht auf die Leistung bei diesen Aufgaben aus, während auf andere positiv verstärkte Aufgaben oder Maßnahmen der Primärnahrung reagiert wird Motivation, bleiben intakt.
In den letzten Jahren hat sich das Bild herausgebildet, dass Neostriatum (dh dorsales Striatum) und seine DA-Innervation einen klareren Zusammenhang mit der Verarbeitung instrumenteller Assoziationen zu haben scheinen als der Nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Läsionen des dorsomedialen Neostriatums machten die Tiere unempfindlich gegenüber sowohl der Abwertung des Verstärkers als auch der Kontingenzabnahme (Yin et al., 2005). Es wurde gezeigt, dass sowohl Zellkörperläsionen als auch DA-Depletionen im dorsolateralen Striatum die Habitusbildung beeinträchtigen (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Die Beteiligung von Neostriatum an der Habitusbildung könnte mit der hypothetischen Rolle der Basalganglien bei der Förderung der Entwicklung von Handlungssequenzen oder "Chunking" von Komponenten instrumentellen Verhaltens (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Die Idee, dass es einen Übergang von der ventralen striatalen Regulation der instrumentellen Reaktion auf neostriatale Mechanismen gibt, die die Gewohnheitsbildung regulieren, wurde ausgiebig verwendet, um eine Erklärung für mehrere Merkmale der Drogenabhängigkeit zu liefern (siehe Übersicht von Belin et al., 2009) und ist auch relevant für das Verständnis der Wirkungen natürlicher Verstärker (Segovia et al., 2012). In diesem Zusammenhang ist es jedoch nützlich zu betonen, dass die Beteiligung von Nucleus Accumbens DA in Aspekten des instrumentellen Lernens oder der Leistung oder die Beteiligung von neostriatalen DA bei der Regulierung der Codierung von Handlung-Ergebnis-Assoziationen oder Habitusbildung nicht bedeutet, dass diese Effekte werden durch Handlungen auf primäre Motivation oder Appetit auf natürliche Verstärker wie Nahrung vermittelt. Zum Beispiel, Smith-Roe und Kelley, 2000 zeigten, dass die kombinierte Injektion eines D.1 Ein Antagonist und ein NMDA-Antagonist in Dosierungen, die den Erwerb von mit Nahrungsmitteln verstärktem Hebelpressen beeinträchtigten, beeinflußten die Nahrungsaufnahme nicht und interpretierten dieses Ergebnis als Anzeichen eines Mangels einer allgemeinen Motivationswirkung dieser Manipulation. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Interferenz mit der DA-Übertragung in dorsolateralem Neostriatum die Habitusbildung beeinträchtigt, aber zielgerichtete (dh motivierte) Reaktionen intakt lassen (Faure et al., 2005). Daher liefert die Beteiligung neostriataler DA an der Gewohnheitsbildung keinen Beweis für die dopaminerge Vermittlung der Motivation oder des Appetits der primären Nahrung. Tatsächlich wird die Nahrungsaufnahme am stärksten durch DA-Verarmungen im ventrolateralen Neostriatum beeinflusst, und diese Beeinträchtigungen stehen im Zusammenhang mit motorischen Funktionsstörungen, die die Fütterungsrate und den Gebrauch der Vorderpfoten während der Fütterung beeinflussen, und treten parallel zur Induktion eines oralen Tremors auf, der die Merkmale einer Parkinson-Ruhe aufweist Zittern (Jicha und Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Obwohl es sich nicht um einen einfachen Marker für Hedonie oder die Motivation und den Appetit der primären Nahrung handelt, scheint DA im Nucleus accumbens mehrere Informationskanäle zu regulieren, die durch diesen Nucleus verlaufen, und nimmt somit an einer Vielzahl von Verhaltensprozessen teil, die mit Aspekten der Motivation zusammenhängen. Seit Jahrzehnten schlagen Forscher vor, dass Basalganglienstrukturen als Regulatoren der sensomotorischen Funktion wirken, was nicht bedeutet, dass eine Störung der Basalganglien eine einfache Lähmung oder motorische Unfähigkeit hervorruft, sondern sich auf die Idee bezieht, dass diese Strukturen, einschließlich der Accumbens, beteiligt sind im Gating (dh der Schwellwertbildung) des Einflusses sensorischer Eingaben auf die Verhaltensausgabe. Ähnlich, Mogenson et al., 1980 und Kollegen schlugen vor Jahren vor, dass Nucleus accumbens als „limbisch-motorische“ Schnittstelle fungiert und eine Verbindung zwischen limbischen Bereichen, die an Emotionen und Kognition beteiligt sind, und neuronalen Schaltkreisen, die die Verhaltensleistung regulieren, herstellt. Beträchtliche Beweise aus mehreren Quellen weisen darauf hin, dass der Nucleus accumbens als Gate, Filter oder Verstärker für Informationen fungiert, die von verschiedenen kortikalen oder limbischen Bereichen auf dem Weg zu verschiedenen motorischen Bereichen des Gehirns (z. Roesch et al., 2009). Elektrophysiologische und voltammetrische Studien weisen darauf hin, dass Nucleus accumbens in Ensembles und Mikroschaltungen von aufgabenspezifischen Neuronen organisiert ist, die durch DA moduliert werden (O'Donnell, 2003; Carelli und Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 berichteten, dass Nucleus accumbens-Neuronen Informationen über den Wert einer erwarteten Belohnung mit Merkmalen der Motorleistung (dh Ansprechgeschwindigkeit oder Auswahl) integrieren, die während der Entscheidungsfindung auftreten. DA-Freigabe kann einen Schwellenwert für lohnende Kostenausgaben setzen und unter bestimmten Umständen einen opportunistischen Antrieb für die Ausbeutung von Ressourcen bieten (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Dieser Vorschlag steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Einbeziehung von accumbens DA in die Verhaltensökonomie des instrumentellen Verhaltens, insbesondere im Hinblick auf Kosten-Nutzen-Entscheidungen (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Wie oben erwähnt, sind Organismen typischerweise von primären Motivationsreizen oder Zielen durch Hindernisse oder Zwänge getrennt. Eine andere Art, dies zu sagen, ist, dass der Prozess des Eingreifens in motiviertes Verhalten erfordert, dass Organismen die "psychologische Distanz" zwischen sich selbst und motivational relevanten Reizen überwinden. Das Konzept der psychologischen Distanz ist eine alte Idee in der Psychologie (zB Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman und Forster, 2008) und hat viele verschiedene theoretische Konnotationen in verschiedenen Bereichen der Psychologie (zB experimentell, sozial, Persönlichkeit, etc.) angenommen. Im vorliegenden Zusammenhang wird es einfach als allgemeiner Hinweis auf die Idee verwendet, dass Objekte oder Ereignisse oft nicht direkt vorhanden oder erfahren sind, und daher Organismen nach mehreren Dimensionen (z. B. physische Entfernung, Zeit, Wahrscheinlichkeit, instrumentelle Anforderungen) voneinander getrennt sind diese Objekte oder Ereignisse. In verschiedener Hinsicht dient mesolimbisches DA als Brücke, die es Tieren ermöglicht, die psychologische Distanz zu überwinden, die sie von Zielobjekten oder Ereignissen trennt. Mehrere Forscher haben dies auf verschiedene Arten formuliert oder verschiedene Aspekte des Prozesses betont (Everitt und Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex und Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012;; siehe Abbildung 2), aber viele der Funktionen, an denen Accumbens DA beteiligt ist, einschließlich Verhaltensaktivierung, Anstrengung während des instrumentellen Verhaltens, pawlowscher Übertragung auf instrumentelle Übertragung, Reaktion auf konditionierte Reize, Ereignisvorhersage, flexibles Annäherungsverhalten, Suchen und Energie Ausgaben und Regulierung sind alle wichtig, um die Fähigkeit der Tiere zu erleichtern, Hindernisse zu überwinden und in gewissem Sinne die psychologische Distanz zu überwinden. Insgesamt ist Nucleus accumbens DA wichtig für die Durchführung aktiver instrumenteller Reaktionen, die durch konditionierte Stimuli ausgelöst oder aufrechterhalten werden (Salamone, 1992), um die Anstrengung bei der instrumentellen Reaktion über die Zeit ohne primäre Verstärkung aufrechtzuerhalten (Salamone et al., 2001; Salamone und Correa, 2002) und zur Regulierung der Zuweisung von Verhaltensressourcen durch Festlegung von Einschränkungen für die instrumentellen Antworten, die für die Beschaffung von Verstärkung auf der Grundlage von Kosten / Nutzen-Analysen ausgewählt werden (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Translationale und klinische Implikationen
Parallel zur Tierforschung haben experimentelle und klinische Studien mit Menschen begonnen, einige der motivierenden Funktionen der ventralen und dorsalen striatalen DA zu klären und auf ihre potenzielle klinische Bedeutung hinzuweisen. Diese aufkommende Forschung am Menschen, die sowohl bildgebende als auch pharmakologische Methoden verwendet, hat Ergebnisse hervorgebracht, die mit der Vorstellung übereinstimmen, dass striatale Systeme im Allgemeinen und DA im Besonderen in Aspekte des instrumentellen Verhaltens, Antizipation von Verstärkung, Verhaltensaktivierung und Anstrengung involviert sind. verwandte Prozesse. Knutson et al., 2001 berichteten, dass die Aktivierung von accumbens fMRI bei Personen, die eine Glücksspielaufgabe ausführen, offensichtlich war, die erhöhte Aktivität jedoch eher mit der Vorhersage oder Vorwegnahme der Belohnung als mit der tatsächlichen Darstellung der Geldprämie verbunden war. O'Doherty et al., 2002 beobachteten, dass die Antizipation der Glukosezufuhr mit einer erhöhten fMRT-Aktivierung in DA-Bereichen des Mittelhirns und des Striatums assoziiert war, dass diese Bereiche jedoch nicht auf die Glukosezufuhr ansprachen. Neuere bildgebende Studien haben das ventrale Striatum in die Kosten-Nutzen-Entscheidung einbezogen (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 fanden heraus, dass individuelle Unterschiede in der Anstrengung beim Menschen mit einem Bildgebungsmarker der striatalen DA-Übertragung assoziiert waren. In Ergänzung, Wardle et al., 2011 zeigten, dass Amphetamin die Bereitschaft der Menschen erhöhte, Anstrengungen zu unternehmen, um eine Belohnung zu erhalten, insbesondere wenn die Belohnungswahrscheinlichkeit gering war, aber die Auswirkungen der Belohnungsgröße auf die Bereitschaft, Anstrengungen zu unternehmen, nicht veränderte. Ein kürzlich veröffentlichtes Bildgebungspapier zeigte, dass Dosen von L-DOPA, die die striatale Darstellung appetitlich motivierter Aktionen verbesserten, die neuronale Darstellung des Verstärkungswerts nicht beeinflussten (Guitart-Masip et al., 2012). Ein neuerer Bericht beschrieb die Fähigkeit von Katecholamin-Manipulationen, zwischen verschiedenen Aspekten von Motivation und Emotion beim Menschen zu dissoziieren (Venugopalan et al., 2011). In dieser Studie wurde der Zugang zum Zigarettenrauchen als Verstärkung verwendet, und die Forscher manipulierten die DA-Übertragung, indem sie vorübergehend die Katecholaminsynthese mit Phenylalanin / Tyrosin-Depletion hemmten. Die Hemmung der Katecholaminsynthese stoppte das selbst berichtete Verlangen nach Zigaretten oder durch Rauchen induzierte hedonische Reaktionen nicht. Nichtsdestotrotz gab es niedrigere progressive Bruchgrenzen für die Zigarettenverstärkung, was darauf hinweist, dass Menschen mit einer reduzierten DA-Synthese eine verminderte Bereitschaft zeigten, für Zigaretten zu arbeiten. Darüber hinaus hat die bildgebende Forschung gezeigt, dass der menschliche Nucleus accumbens / ventrales Striatum nicht nur auf appetitive Reize reagiert, sondern auch auf Stress, Aversion und Übererregbarkeit / Reizbarkeit reagiert (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Zusammenfassend legen diese Studien nahe, dass es viele Übereinstimmungen zwischen den Ergebnissen von Tiermodellen und denen aus der menschlichen Forschung gibt, was viele der motivierenden Funktionen von mesostriatalen DA-Systemen betrifft.
Da sich die Konzepte von DA weiter entwickeln, wird die Erforschung der Verhaltensfunktionen von DA tiefgreifende Auswirkungen auf klinische Untersuchungen von Motivationsstörungen haben, die bei Menschen mit Depression, Schizophrenie, Drogenmissbrauch und anderen Störungen auftreten. Beim Menschen haben pathologische Aspekte von Verhaltensaktivierungsprozessen erhebliche klinische Bedeutung. Müdigkeit, Apathie, Anergie (dh selbstberichtete Energiemangel) und psychomotorische Retardierung sind häufige Symptome von Depressionen (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), und ähnliche motivationale Symptome können auch bei anderen psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen wie Schizophrenie (dh "Avolition"), Stimulanzienentzug (Volkow et al., 2001), Parkinsonismus (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), Multiple Sklerose (Lapierre und Hum, 2007) und infektiöse oder entzündliche Erkrankungen (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Erhebliche Belege aus Tier- und Humanstudien zeigen, dass mesolimbische und striatale DA an diesen pathologischen Aspekten der Motivation beteiligt sind (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway und Zald, 2011). Ein neuer Trend in der Forschung im Bereich der psychischen Gesundheit bestand darin, die Betonung auf traditionelle diagnostische Kategorien zu reduzieren und stattdessen auf die neuralen Schaltkreise zu fokussieren, die spezifische pathologische Symptome vermitteln (dh den Ansatz der Forschungsbereichs-Kriterien; Morris und Cuthbert, 2012). Es ist möglich, dass die fortgesetzte Erforschung der Motivationsfunktionen von DA Aufschluss über die neuronalen Schaltkreise gibt, die einigen der Motivationssymptome in der Psychopathologie zugrunde liegen, und die Entwicklung neuartiger Therapien für diese Symptome fördern wird, die bei mehreren Erkrankungen nützlich sind.
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