Drogensucht als Pathologie der inszenierten Neuroplastizität (2007)

Neuropsychopharmakologie (2008) 33, 166-180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; veröffentlicht online 5 September 2007

Peter W Kalivas1 und Charles O'Brien2

  1. 1Abteilungen für Neurowissenschaften, Medizinische Universität von South Carolina, Charleston, SC, USA
  2. 2Abteilung für Psychiatrie, Philadelphia VA Medical Center, Universität von Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrespondenz: Dr. P Kalivas, Abteilungen für Neurowissenschaften, Medizinische Universität von South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; Email: [E-Mail geschützt]

Abstrakt

 

Die Verwendung von Suchtmitteln kann sich aus einer kontrollierten sozialen Nutzung in eine zwanghafte Rückfallstörung entwickeln, die Sucht charakterisiert. Dieser Übergang zur Sucht resultiert aus genetischen, entwicklungsbedingten und soziologischen Anfälligkeiten, kombiniert mit pharmakologisch induzierter Plastizität in der Gehirnschaltung, die gelerntes drogenassoziiertes Verhalten auf Kosten der adaptiven Reaktion auf natürliche Belohnungen stärkt. Fortschritte in den letzten zehn Jahren haben die Schaltkreise des Gehirns identifiziert, die am anfälligsten für drogeninduzierte Veränderungen sind, sowie viele damit verbundene molekulare und morphologische Grundlagen. Dieses wachsende Wissen hat zu einem erweiterten Verständnis darüber beigetragen, wie Drogen normale Lernschaltungen an sich reißen, um die Pathologie der Abhängigkeit zu erzeugen, was durch unfreiwillige Aktivierung von Belohnungsschaltungen als Reaktion auf drogenassoziierte Hinweise und gleichzeitige Berichte über Drogensucht demonstriert wird. Dieses neue Verständnis bietet beispiellose potenzielle Möglichkeiten für neue pharmakotherapeutische Ziele bei der Behandlung von Sucht. Es scheint eine Plastizität zu geben, die mit dem Suchtphänomen im Allgemeinen zusammenhängt, sowie mit Veränderungen, die durch die Abhängigkeit von einer bestimmten Klasse von Suchtmitteln hervorgerufen werden. Diese Erkenntnisse liefern auch die Grundlage für das gegenwärtige Verständnis von Sucht als einer chronischen, rezidivierenden Erkrankung des Gehirns mit Veränderungen, die lange nach der letzten Einnahme des Medikaments bestehen bleiben. Hier beschreiben wir die Neuroplastizität in Gehirn-Schaltkreisen und Zellfunktionen, die durch Suchtmittel induziert werden, von denen angenommen wird, dass sie den Zwängen unterliegen, den Drogenkonsum wieder aufzunehmen, und diskutieren, wie dieses Wissen die Erforschung und Erprobung neuartiger Suchttherapien vorantreibt.

Die Drogenabhängigkeit wird traditionell als Neuropathologie (O'Brien, 2003). Die Perspektive, dass drogenabhängige Individuen sich einfach von den selbstzerstörerischen Verhaltensweisen, die von Sucht getrieben sind, lösen, hat die Gesellschaft davon abgelenkt, Drogenmissbrauch als chronische Krankheit zu behandeln. Die letzten 20-Forschungsjahre haben deutlich gemacht, dass die Sucht nach Drogen auf pathologischen Veränderungen der Gehirnfunktion beruht, die durch wiederholte pharmakologische Beleidigung der Gehirnschaltkreise hervorgerufen werden, die regulieren, wie eine Person motivtiv relevante Reize interpretiert und auf sie reagiert. Suchtmittel wirken also stark mit den Schaltkreisen des Gehirns zusammen und verändern diese, so dass wir wichtige Umweltreize lernen und uns an sie anpassen können, sei es, wie man Belohnungen wie Essen oder Sex am besten annähert oder gefährliche Situationen vermeidet (Kelley, 2004; Everitt und Robbins, 2005). Durch den Wechsel des Motivationskreislaufs beeinträchtigen Suchtmittel die Entwicklung von Verhaltensstrategien gegenüber biologischen Stimuli zugunsten einer zunehmend stärkeren Orientierung des Verhaltens gegenüber Drogensuch- und Drogenentnahmestrategien (Kalivas und Volkow, 2005). Wichtig ist, dass diese Veränderungen langlebig sind und derzeit nicht leicht rückgängig gemacht werden (Hyman et al, 2006).

Die moderne Definition von Sucht wurde zuerst in DSM IIIR von der American Psychiatric Association in 1987 (APA, 1987). Das klinische Bild ist durch einen zwanghaften Drogenkonsum gekennzeichnet, den der Patient nicht vollständig kontrollieren kann. Toleranz- und Entzugssymptome können vorhanden sein, aber sie signalisieren nicht notwendigerweise Abhängigkeit. Die wesentlichen Elemente bestehen vielmehr aus anhaltendem und wiederkehrendem Suchtverhalten auf Kosten des Strebens nach normalen Belohnungen. Die Definition geht davon aus, dass es in 1987 keine eindeutigen Beweise dafür gibt, dass es ein "Kern" -Suchtsyndrom gibt, das durch pharmakologisch verschiedene Drogenmissbrauch hervorgerufen werden kann. In dieser Übersicht stellen wir die derzeit verfügbaren Daten zur Verfügung, um dieses Kernsyndrom als eine Neuropathologie in den molekularen und schaltungstechnischen Grundlagen motivierten Verhaltens zu beschreiben. Aus dieser Perspektive ist Sucht eine Pathologie in Mechanismen der Neuroplastizität des Gehirns, die verwendet werden, um die adaptive Hierarchie von Verhaltensweisen zu etablieren, die das Überleben sichern. Die anhaltende medikamenteninduzierte Neuroplastizität stellt somit eine maladaptive Ausrichtung auf die Umwelt her, die sich als zwei Hauptmerkmale der Abhängigkeit manifestiert, (1) eingeschränkte Fähigkeit, das Verlangen nach Medikamenten zu regulieren (zB Rezidiv) und (2) das Laufwerk zu reduzieren um natürliche Belohnungen zu erhalten.

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Neutroplastizität und die Stadien der Sucht

Für diese Übersicht wird die Neuroplastizität operativ in zwei Kategorien unterteilt: erstens, relativ vorübergehende Veränderungen der neuronalen Funktion, die über Stunden bis Wochen der Drogenabstinenz andauern, und zweitens relativ stabile Veränderungen, die von Wochen bis zu relativ dauerhaften Veränderungen andauern. Transiente Neuroplastizität entspricht den notwendigen Veränderungen, die der Entwicklung eines neuen Verhaltens vorausgehen, während stabile Neuroplastizität der stabilen Information entspricht, die abgerufen wird, um die Ausführung des erlernten Verhaltens zu steuern. Für die Sucht werden diese Phasen im Allgemeinen als Entwicklung Sucht (dh lernen, süchtig zu werden) und eine relativ stabile Zustand von hoher Anfälligkeit für Rückfall nach dem Absetzen von Drogenkonsum beschrieben. Die Entwicklung der Sucht wird typischerweise durch wiederholte soziale Verwendung des Medikaments erreicht und umfasst viele relativ kurzlebige Veränderungen in der Chemie und Physiologie des Gehirns, die weitgehend auf der molekularen Pharmakologie des Medikaments selbst beruhen (Nestler, 2005). In Abbildung 1aDieses Stadium wird als soziale Nutzung bezeichnet. Die zweite Phase wird durch wiederholte medikamentöse Beleidigungen verursacht und basiert auf anhaltenden Veränderungen in der synaptischen Physiologie der Hirnströme, die die kognitive und emotionale Reaktion auf wichtige Umweltreize regulieren. Dies wird in illustriert Abbildung 1a als zwei Phasen des Rückfalls. Die erste Phase des Rückfalls ist als regulierter Rückfall definiert, die zweite als zwanghafter Rückfall. Geregelter Rückfall bezieht sich auf einen relativ deklarativen Entscheidungsprozess, bei dem der Süchtige sich bewusst für einen Rückfall entscheidet. Zum Beispiel kann die Person die Wahl haben, ihrem Kind bei den Hausaufgaben zu helfen oder ein Glas Wein zu trinken. In diesem Stadium trifft der Süchtige häufig die sozial angemessene Wahl. Bei einem zwanghaften Rückfall trifft der Süchtige keine bewusste Entscheidung. Zum Beispiel, obwohl die Hilfe für ihr Kind bei den Hausaufgaben ein Tagesordnungspunkt für den Abend gewesen sein könnte, aktiviert die Exposition gegenüber verschiedenen Umwelteinflüssen oder Stressfaktoren, die das Individuum mit wiederholtem Drogenkonsum in Verbindung gebracht hat, Drogensucht und eine bewusste Entscheidung wird nie getroffen automatisch rückfällig.

Abbildung 1.

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Illustration der Beziehung zwischen Neuroplastizität, motiviertem Lernen, Gehirnkreislauf und den Stadien der Sucht. (a) Die Phasen der Sucht von der Entwicklung der Abhängigkeit (soziale Nutzung) bis zur Anfälligkeit für Rückfälle (Übergang von reguliert zu zwanghaft). Es wird auch die vorgeschlagene Verwendung von Pharmakotherapeutika und Pharmakologie und Verhaltensinterventionen gezeigt. (b) Mapping von normalen motivierten Lernprozessen und der relevanten dopaminergen und glutamatergen Schaltkreise auf die Stadien der Sucht.

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Offensichtlich ist ein zwanghafter Rückfall eine schwerere Phase, die, wie wir sehen werden, potentielle neuropathologische Ziele für die Entwicklung von pharmakotherapeutischen Interventionen enthält. Wie in Figure 1werden wir gegen Ende dieser Übersicht vorschlagen, dass basierend auf der Neuropathologie des Zwangsrückfalls, die eine Form stabiler Neuroplastizität ist, eine primäre Rolle der Psychopharmakologie bei der Behandlung von Sucht darin besteht, Medikamente zu entwickeln, die einen geregelten übermäßigen Rückfall fördern. Mit anderen Worten, zu den wertvollsten Pharmakotherapien gehören diejenigen, die eine aktive Entscheidungsfindung ermöglichen, die dem Süchtigen erlaubt, sich zu entscheiden, das Medikament nicht einzunehmen. Im Gegensatz dazu wird der Übergang von einem geregelten Rückfall zu einer sozialen Nutzung oder Abstinenz am besten mit einer Kombination von pharmakologischen und verhaltensbezogenen Interventionen behandelt, die korrekte Entscheidungen unterstützen und unterstützen (Centonze et al, 2005). Zum Beispiel können Verhaltensinterventionen von klassischen Ansätzen wie Extinktionstraining und kognitiver Verhaltenstherapie bis hin zu einem festen Arbeitsplatz oder der Zusammenführung mit geliebten Menschen reichen.

Stufen der Sucht und Stufen des normalen Belohnungslernens

Abbildung 1b versucht unser gegenwärtiges Verständnis von biologischem Belohnungsgedächtnis und Lernprozessen auf die Stadien der Sucht abzubilden (Kelley, 2004; La Lumiere und Kalivas, 2006). Daher wird das Erfassen von Erinnerungen und das Entwickeln adaptiver Verhaltensreaktionen auf wichtige Stimuli als Akquisition bezeichnet und entspricht dem Konsum von sozialem Drogenkonsum. Das Gegenstück zum geregelten Rückfall ist das Auffinden von deklarativen Erinnerungen, dh Erinnerungen, die verbalisiert werden und in bewusster Entscheidungsfindung verwendet werden. Schließlich kann zwanghafter Rückfall als Gewohnheits- oder Verfahrensgedächtnis angesehen werden. Das Wiederauffinden von prozeduralen Erinnerungen wird nicht verbalisiert und leitet die unbewusste Ausführung von adaptivem motorischem Verhalten. Diese Verhaltensweisen sind gut erlernt und verlaufen am effizientesten ohne ständige Entscheidungsfindung (z. B. Fahrradfahren oder Öffnen der Kühlschranktür bei Hunger).

Während des letzten Jahrzehnts gab es große Fortschritte in unserem Verständnis der zugrundeliegenden Gehirnschaltkreise und Neurotransmitter, die eine Schlüsselrolle bei der Erlangung von Motivationsgedächtnissen und bei der Ausführung des erlernten Verhaltens spielen. Interessanterweise ist ein Großteil dieses Wissens durch einen iterativen Entdeckungsprozess zwischen Forschern, die Mechanismen des normalen motivierten Lernens studieren, und jenen, die Drogensucht studieren, als eine Pathologie beim normalen Lernen entstanden. Abbildung 1b veranschaulicht, wie wichtige Gehirnschaltkreise und entsprechende Neurotransmitter auf Suchtstadien abbilden. Um also süchtig nach Drogenkonsum zu werden, werden Dopamin-Zellen im ventralen Tegmentum (VTA), die Dopamin in den präfrontalen Kortex (PFC), Amygdala und Nucleus accumbens (NA) freisetzen (Berridge und Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Weise, 2004; Jones und Bonci, 2005). Eine vernünftige Sequenz, die durch Tiermodelle unterstützt wird, besteht darin, dass, wenn Drogensucht gut gelernt wird, eine Abhängigkeit des Verhaltens von glutamatergen Projektionen von PFC zu NA entsteht (Pierce und Kalivas, 1997; Kardinal und Everitt, 2004; Wolf et al, 2004). Regulatives Rezidiv hängt somit stark von der Wiedergewinnung von Medikamenten assoziierten Erinnerungen und der Integration dieser deklarativen Erinnerungen durch glutamaterge Projektionen von der PFC zur NA ab. Während Glutamat in diesem Modell weiterhin eine dominante Rolle bei zwanghaften Rückfällen spielt, geht die glutamaterge Schaltung von stärker deklarativen, exekutiven präfrontalen Schaltkreisen zu Gewohnheitskreisläufen mit klassischen motorischen Mustergeneratoren für Kortiko-Striato-Thalamus und den prozeduralen Erinnerungen, die das unbewusste Engagement des Patienten antreiben gut erlerntes Verhalten (Barnes et al, 2005; Everitt und Robbins, 2005).

Der Rest dieser Übersicht umfasst eine tiefere Analyse der Neuroplastizität, die den Stadien der Sucht zugrunde liegt, und eine Integration dieser Neuroplastizität in die Aussichten für eine neue Medikamentenentwicklung für den Übergang von Süchtigen von zwanghaften zu geregelten Rückfällen.

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Die Aufnahme von Sucht durch wiederholte Einnahme von Medikamenten

Wie in Figure 1Bei wiederholter Medikamenteneinnahme (sozialer Drogenkonsum) erfolgt die wiederholte Freisetzung von Dopamin aus Zellen in der VTA in die PFC, Striatum-Komplex (einschließlich der NA) und Amygdala. Diese Schaltung ist in dargestellt Abbildung 2a. In Verbindung mit motivatorisch relevanten biologischen Stimuli erhöhen alle Suchtmittel die Dopaminfreisetzung innerhalb dieses Kreislaufs, wenn auch durch unterschiedliche molekulare Wirkungsmechanismen (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Dieser Zusammenhang zwischen erhöhter Dopamin-Übertragung und Lernverhalten, um Belohnung zu erhalten, hat zu der Erkenntnis geführt, dass die Freisetzung von Dopamin ein Schlüsselereignis ist, um das Lernen zu erleichtern. So zeigen viele Studien, dass die Hemmung der Dopamin-Übertragung die Motivation und das Lernen verringert, während die Stimulation von Dopamin typischerweise den Erwerb erlernter Verhaltensweisen fördert. Die Freisetzung von Dopamin soll angeblich ein Ereignis mit Salienz hervorbringen, wodurch ein inneres Gefühl entsteht, dass dies ein relativ wichtiges Ereignis ist, das die Entwicklung einer Verhaltensreaktion erfordert (Berridge und Robinson, 1998). Wichtige Unterschiede bestehen zwischen dem von Suchtmitteln freigesetzten Dopamin vs motivational relevante Umweltreize, und diese Unterscheidungen gelten als entscheidend für die Entwicklung einer geregelten und zwanghaften Sucht nach Drogen.

Abbildung 2.

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Corticolbimb dopaminergische Wege und ein hypothetischer Vergleich zwischen Dopaminfreisetzung induziert durch motivatorisch wichtige biologische Reize und Suchtmittel. (a) kortisolbinischer Kreislauf, der das Drogensuchen, einschließlich dopaminerger Innervation von der VTA, zu PFC, basolateraler Amygdala (BLA) und NA reguliert; glutamaterge Projektionen von PFC und BLA zum Nucleus accumbens; GABAerge / peptiderge Projektion von der NA auf die VP. (b) Basierend auf der Mikrodialyse-Literatur, hypothetische Veränderungen der Dopamin-Freisetzung als Reaktion auf wichtige biologische Stimuli (lohnende oder aversive Reize) vs die Verabreichung von Suchtmitteln. Beachten Sie, dass Medikamente für längere Zeit mehr Dopaminfreisetzung auslösen, und bei wiederholter Verabreichung (grüne Pfeile) entwickelt sich keine Toleranz gegenüber einer drogeninduzierten Dopaminfreisetzung.

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Abbildung 2b veranschaulicht zwei wichtige Unterschiede zwischen der Dopaminfreisetzung nach motivierenden biologischen Stimuli vs nach der Exposition gegenüber einer Suchtdroge. Erstens hat die Freisetzung von Dopamin durch Suchtmittel eine größere Amplitude und Dauer, als durch physiologische Mechanismen erreicht werden kann. Einfach ausgedrückt, die Pharmakologie von Medikamenten treibt die Freisetzung von Dopamin über die physiologischen Grenzen hinaus, indem normale homöostatische Mechanismen zur Kontrolle der Dopaminfreisetzung überwunden werden. Zum Beispiel hemmen amphetaminähnliche Psychostimulanzien die Eliminierung von Dopamin aus Synapsen und fördern in einigen Fällen die präsynaptische Dopaminfreisetzung (Seiden et al, 1993), während andere Medikamente wie Nikotin oder Opioide die Rückkopplungsregulation von Dopaminzellen verändern, was zu einer Erhöhung der Dopaminzellaktivität führt. Somit fördert Nikotin die exzitatorische Glutamatübertragung in der VTA, während Opioide die inhibitorische GABA-Freisetzung an Dopaminneuronen reduzieren (Nader und van der Kooy, 1997; Laviolette und van der Kooy, 2004; Pierce und Kumaresan, 2006). Der zweite große Unterschied, der in Abbildung 2b zwischen drogeninduzierter Dopaminfreisetzung und der durch biologische Stimuli erzeugten Freisetzung besteht eine Toleranz gegenüber der Freisetzung von Dopamin durch biologische Stimuli, während süchtig machende Arzneimittel bei jeder Einnahme von Dopamin Dopamin freisetzen. Bei chronischen Anwendern ist aufgrund der Verträglichkeit eine erhöhte Dosierung erforderlich, bei ausreichender Dosierung erfolgt jedoch zuverlässig ein Dopaminanstieg. Eine Ausnahme bilden Blingees mit amphetaminähnlichen Psychostimulanzien, die zu einer kurzfristigen Depletion von Dopamin- und chronisch stimulierenden Konsumenten führen können, die eine extreme Unempfindlichkeit oder Toleranz gegenüber den aktivierenden Wirkungen des Medikaments durch bisher unbekannte Mechanismen (Martinez et al, 2007). Für biologische Belohnungen ist die Dopaminfreisetzung zur Erleichterung des weiteren Lernens nicht notwendig und tritt nicht auf (wenn die Person das effizienteste Verhalten zur Erlangung einer Belohnung gelernt hat) (Deutch und Roth, 1990; Schultz, 2004). Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass Dopamin weiterhin die Ankunft einer Belohnung durch konditionierte Stimuli signalisiert (Schultz, 1998). Während zum Beispiel die Abgabe von Nahrungsmittelbelohnung als Reaktion auf einen konditionierten Hinweis die Dopaminübertragung bei einem trainierten Tier nicht mehr aktivieren kann, wird das Auftreten eines Hinweises, der zuvor mit der Nahrungszufuhr verbunden war, das Feuern von Dopaminzellen erhöhen und das Tier vermutlich darauf vorbereiten, das adaptive Nahrungsmittel zu initiieren - Antwort suchen. Innerhalb von physiologischen Parametern dient Dopamin daher zwei Funktionen (1), um das anfängliche Erlernen der adaptiven Reaktion auf wichtige Stimuli zu erleichtern, und (2) zum Abruf der Informationen, die zur Ausführung der adaptiven Verhaltensreaktion erforderlich sind, wenn Umweltbedingungen voraussagen, dass Nahrung vorliegt unmittelbar bevorstehend. Im Gegensatz dazu ist jede Verabreichung einer suchterzeugenden Arzneimittelbelohnung mit einer großen Freisetzung von Dopamin verbunden, von der erwartet werden kann, dass sie neues Lernen fördert (dh neue Assoziationen zwischen der Droge und der Umwelt) oder das vorherige Lernen verstärkt sowie den Süchtigen dazu veranlasst ein drogensuchendes Verhalten (dh einen Rückfall) durchführen. In Tiermodellen können Hinweise auch die Reaktion auf Stimulanzien verstärken, wodurch eine sensibilisierte Reaktion auf eine gegebene Dosis des Stimulans erzeugt wird. Auf diese Weise fördert der wiederholte Gebrauch von Suchtmitteln zunehmende Assoziationen zwischen Drogen- und Lebensereignissen, während biologisch wichtige Stimuli dies nicht tun. Dies kann erklären, warum der wiederholte Gebrauch einer Droge bewirkt, dass drogensuchende Verhaltensweisen in alle Facetten des täglichen Lebens eingreifen, wenn die Person abhängiger wird.

Wie oben angedeutet, setzen verschiedene Drogenmissbrauch Dopamin über verschiedene molekulare Mechanismen frei. Eine der Wirkungen von Ethanol ist die Aktivierung des endogenen Opioidsystems, so dass, wenn Opiatrezeptoren durch einen Antagonisten wie Naltrexon blockiert werden, der Alkohol-induzierte Dopaminanstieg nicht auftritt und die Belohnung blockiert wird (Gonzales und Weiss, 1998). Daher können die Verhaltensmanifestationen der Plastizität bei menschlichen Süchtigen je nach Droge unterschiedlich sein. Bei Heroinsüchtigen zum Beispiel erzeugt der wiederholte Drogenkonsum eine ausgeprägte Toleranz gegenüber konditionierten Hinweisen, die drogen-entgegengesetzte oder zurücknahmeähnliche Reaktionen hervorrufen (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drogenhinweise in Kokainsüchtigen produzieren Kokainsucht und limbische Aktivierung (Kinderfrau et al, 1999) mit assoziierter konditionierter Dopaminfreisetzung (Volkow et al, 2006). Insgesamt ist Toleranz bei Menschenabhängigen die Neuroadaptation, die am häufigsten auch bei Kokainsüchtigen beobachtet wird (O'Brien et al, 2006). Dies führt zu steigenden Dosen von selbst verabreichten Arzneimitteln, um die ursprünglich erhaltenen Arzneimittelwirkungen zu erzielen.

Dopamin-induzierte Neuroplastizität, die der Entwicklung eines geregelten und erzwungenen Rückfalls zugrunde liegt

Die D1- und Delta-FosB-Signalkaskade

 

Die Freisetzung von Dopamin durch wichtige Reize oder Suchtmittel bewirkt Veränderungen in der Art und Weise, wie Nervenzellen die exzitatorische und inhibitorische Neurotransmission integrieren. Die Effekte der Dopaminrezeptoraktivierung sind komplex und es gibt Unterschiede zwischen der Aktivierung von D1-like vs D2-ähnliche Rezeptoren abhängig von der Anwesenheit von prä- und postsynaptischen Lokalisationen innerhalb der lokalen Schaltung eines bestimmten Nukleus. Es gibt eine Reihe von exzellenten Übersichtsartikeln, die den aktuellen Stand des Wissens über Dopamin-Signalgebung in Bezug auf Sucht und motiviertes Lernen beschreiben (Berke und Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Für unsere Zwecke Figure 3 veranschaulicht einige Schlüsselereignisse, die direkt durch D1-Rezeptoraktivierung ausgelöst wurden und als wichtige Vorbedingungen für die Entwicklung von dauerhaften Veränderungen in der neuronalen Physiologie, die der Etablierung von adaptivem Verhalten auf motivationell relevante Ereignisse zugrunde liegen, sowie für fehlangepasste drogensuchende Verhaltensweisen gedacht werden. Wichtig ist, dass diese Signalkaskade Veränderungen in der Gentranskription und dem Chromatin-Remodelling beinhaltet, von denen angenommen wird, dass sie dem Übergang von sozialer Nutzung zu reguliertem und zwanghaftem Rückfall zugrunde liegen. Die Stimulation von D1-Rezeptoren im Striatum und Cortex erhöht somit cAMP, cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) und cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CREB), das die Transkription vieler Gene fördert, die an der Sucht beteiligt sind, wie cfos, deltaFosB, Homer und Preprodynorphin (Hurd und Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung und Nestler, 2003; Benavides und Bibb, 2004). Wichtig ist, dass der Anstieg von CREB in der NA und, in geringerem Maße, in der VTA mit einer reduzierten medikamenteninduzierten Verstärkung (Carlezón et al, 1998; Nestler, 2005). Obwohl nicht alle Suchtmittel die CREB in den Accumbens erhöhen (Pandey et al, 2004), hemmt die Überexpression von CREB im Accumbens die lohnende Wirkung von Psychostimulanzien, Mu-Opioiden und biologischen Belohnungen, während die Überexpression einer dominant-negativen CREB-Mutante die Belohnung von Drogen fördert (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung und Nestler, 2003). Interessanterweise zeigen einige Studien, dass CREB für die belohnende Wirkung von Suchtmitteln und biologischer Verstärkung notwendig ist (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), wobei die Möglichkeit besteht, dass, während eine akute CREB - Regulierung für motivierte Verhaltensweisen erforderlich ist, eine wiederholte Hochregulierung von CREB Toleranz gegenüber den verstärkenden Wirkungen von belohnenden Reizen induziert. Bestimmte CREB-regulierte Gene, wie Preprodynorphin, NAC-1 und Homer, tragen zweifellos zu der kompensatorischen Wirkung bei, die CREB erhöht, um den Wert der Arzneimittelbelohnung zu verringern. Zum Beispiel hemmt erhöhtes Dynorphin die Aktivität von Dopaminzellen und die präsynaptische Dopaminfreisetzung (Carlezón et al, 1998; Manager et al, 2000; Hyman et al, 2006), und die virale Überexpression von NAC-1 oder Homer1c in Accumbens hemmt die Entwicklung von sensibilisiertem motorischem Verhalten durch wiederholtes Kokain (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Wichtig ist, dass zwei dieser Proteine, Preprodynorphin und NAC-1, eine anhaltende Hochregulation in der Abstinenz zeigen, was auf eine lang anhaltende kompensatorische Hemmung der Belohnung von Arzneimitteln hinweist (Hurd und Herkenham, 1993; Schah et al, 1997). Leider, wie unten im Detail diskutiert, kann sich die Abwertung von Drogenbelohnung auch auf biologische Belohnungen erstrecken.

Abbildung 3.

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Dopamin-D1-Rezeptor-abhängige Signaltransduktion in Stachelzellen des Nucleus accumbens, hypothetisiert, um den Übergang von sozialer Nutzung zu dauerhafte Anfälligkeit für Rückfälle zugrunde liegen. Durch Stimulierung der cAMP-Synthese und schließlich Phosphorylierung und Aktivierung des Transkriptionsregulators CREB erfolgt eine Kaskade von Änderungen der Proteinsynthese durch Induktion zusätzlicher Transkriptionsregulatoren (z. B. c-Fos und ΔFosB). Außerdem wird die Synthese von Proteinen induziert, die wichtige kompensatorische Regulatoren zellulärer Funktionen darstellen und zu einer langfristigen Arzneimittel-induzierten Neuroplastizität beitragen (siehe Text zur Diskussion spezifischer Proteine).

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Von den CREB-regulierten Genen hat sich der Anstieg des Transkriptionsregulators deltaFosB als besonders interessant erwiesen (Nestler et al, 2001). Die Zunahme vieler Transkriptionsregulatoren und unmittelbarer früher Gene durch Suchtmittel oder biologische Motivationsreize, wie cfos, Arc, Homer1a und narp, verringert sich nach wiederholter Exposition. Im Gegensatz dazu akkumuliert deltaFosB in Dopamin-terminalen Feldern im Cortex und Striatum (Nestler et al, 2001; McClung und Nestler, 2003). Diese Akkumulation erfolgt als Reaktion auf die chronische Verabreichung aller bisher getesteten Mißbrauchsdrogen sowie als Reaktion auf wiederholte biologisch motivierende Stimuli. Daher ist die Akkumulation von deltaFosB wahrscheinlich entscheidend für das Erlernen und Entwickeln motivierter Verhaltensweisen im Allgemeinen. Bei suchterzeugenden Medikamenten hemmt die pharmakologische oder genetische Störung dieser Kaskade die Entwicklung bestimmter Formen von Sucht-assoziierter Verhaltensplastizität, wie zum Beispiel sensibilisierte motorische Verhaltensweisen (Nestler et al, 2001; McClung und Nestler, 2003). Ähnlich wie Gene, die von CREB reguliert werden, können einige der direkt von deltaFosB regulierten Gene kompensatorisch sein und dazu dienen, die Verstärkung des Medikaments zu limitieren und möglicherweise Drogensucht (Nestler, 2005). Somit induziert die Induktion von Cdk5 die Dopamin-regulierte Phosphatase DARPP-32, wodurch ihre Phosphorylierung und Aktivierung durch PKA verhindert wird (Benavides und Bibb, 2004). Die Induktion anderer Gene durch deltaFosB fördert jedoch wahrscheinlich die Belohnung von Medikamenten, und die Mehrzahl der Studien zeigt, dass die Überexpression von deltaFosB die Belohnung von Medikamenten erhöht (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zacharius et al, 2006). Beispiele für eine deltaFosB-Genregulation, die die Belohnung von Arzneimitteln fördern würde, umfassen die Induktion von GluR2 in der Hülle des Accumbens (Todtenkopf et al, 2006) und Unterdrückung der Dynorphin-Expression (Zacharius et al, 2006). Wichtig ist, dass die Induktion von deltaFosB und die von ihm regulierten Genprodukte relativ kurzlebig sind und sich während der Abstinenz normalisieren. Daher ist deltaFosB selbst, obwohl es für den Erwerb von Suchtverhalten wichtig ist, kein Beispiel für eine stabile Arzneimittel-induzierte Neuroplastizität, die die Ausführung eines geregelten oder zwanghaften Rückfalls direkt vermittelt. In der Tat ist es die transiente Natur der deltaFosB-Expression, die es zu einem idealen Kandidaten für ein Protein macht, das den Übergang von der sozialen Nutzung zum Rückfall des Drogenkonsums vermittelt (Nestler et al, 2001). Während deltaFosB-regulierte Genexpression selbst vorübergehend ist, kann die von diesen Genen regulierte Neuroplastizität während der Abstinenz extrem stabil sein. Zum Beispiel wurde bei accumbens-Stachelzellen während längerer Abstinenz von der Verabreichung von chronischem Psychostimulans ein anhaltender Anstieg der dendritischen Wirbelsäulendichte berichtet (Robinson und Kolb, 2004), und dieser Anstieg wird teilweise durch deltaFosB Stimulation von Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Zusammenfassend ist die Aktivierung der D1-, CREB- und deltaFosB-Signalkaskade eindeutig notwendig, um die Neuroplastizität zu fördern, die sowohl dem biologisch motivierten Lernen als auch dem sich entwickelnden Suchtverhalten zugrunde liegt (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Die Rolle von drogeninduzierten Adaptationen in dieser Kaskade bei der Durchführung von Drogensucht oder in der Anfälligkeit für Rückfälle ist jedoch komplex. Zum Beispiel wird gezeigt, dass die kurzfristige und andauernde Neuroplastizität, die durch die Aktivierung von CREB induziert wird, eine kompensatorische Funktion hat, um die Dopamin- oder Glutamatübertragung in den Accumbens zu reduzieren, wohingegen ein erhöhter deltaFosB die Genexpression in einer Weise reguliert, die kompensatorisch ist (erhöhte Cdk5) ) und unterstützend für die Belohnung von Medikamenten (erhöhtes GluR2; vermindertes Dynorphin). Diese Anpassungen würden im Allgemeinen den relativen Wert motivationaler biologischer Stimuli verringern, und dies könnte indirekt zur dauerhaften Anfälligkeit für Rückfälle auf Drogensucht beitragen. Indem sie kompensatorisch wirken, um alle Belohnungen abzuwerten, fördern die anhaltenden molekularen Konsequenzen der vorübergehenden Potenzierung der D1-CREB-Signalkaskade (z. B. erhöhtes Dynorphin, NAC1 und Homer1c) die Suche nach Medikamenten zugunsten biologischer Belohnungen.

Hirnabhängige neurotrophe Faktorenregulation der synaptischen Plastizität in Abhängigkeit

Eine weitere Dopamin-abhängige Änderung in der Proteinsynthese, die besonders wichtig für die Etablierung der physiologischen sowie der Arzneimittel-induzierten Neuroplastizität erscheint, ist ein Anstieg des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF). BDNF gehört zur Klasse der durch Psychostimulanzien regulierten frühen Gene, einschließlich Arc, c-fos und zif / 268 (Dunais und McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). BDNF und Arc scheinen jedoch einzigartig, da ihre mRNA durch zelluläre Aktivität stark induziert und in Dendriten transportiert wird (Steward und Worley, 2001). Von besonderem Interesse und offensichtlich von Genen, die von deltaFosB reguliert werden, sowie von anderen aktivitätsabhängigen Genen, die durch Psychostimulanzien hochreguliert werden, unterscheiden sich die anhaltenden Veränderungen von BDNF mit zunehmenden Perioden der Abstinenz (Grimm et al, 2003; Lu et al2004a; Philip et al, 2006). Auch die Stimulation von BDNF-Rezeptoren in der Amygdala, NA oder VTA fördert (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), während die Mikroinjektion von BDNF in den PFC die Suche nach Drogen hemmt (Berglind et al, 2007), was darauf hindeutet, dass BDNF der Aktivierung von deltaFosB ähnlich ist und eine allgemeine physiologische Rolle bei der Unterstützung der Neuroplastizität spielt, die von süchtig machenden Medikamenten genutzt wird, um schließlich einen geregelten und zwanghaften Rückfall herbeizuführen.

Es ist bekannt, dass BDNF Formen der exzitatorischen synaptischen Plastizität, wie frühe und späte Phasenlangzeitpotenzierung (LTP), fördert und auch die dendritische Wirbelsäulenbildung fördert (Bramham und Messaoudi, 2005). Die Mechanismen, die einer generellen Verstärkung der exzitatorischen Transmission zugrunde liegen, sind vielfältig und umfassen das zunehmende Andocken synaptischer Vesikel, die Erhöhung der Glutamatfreisetzung und die Förderung postsynaptischer NMDA-Signale. Angesichts dieser zellulären Mechanismen ist es nicht überraschend, dass BDNF mit der Neuroplastizität, die normalen Lern- und Gedächtnisprozessen zugrunde liegt, in Verbindung gebracht wurde. In Bezug auf die Drogenabhängigkeit vermittelt BDNF die anhaltende Potenzierung der exzitatorischen Übertragung auf Dopaminzellen in der VTA, die durch wiederholte Kokainverabreichung hervorgerufen wird (Pu et al, 2006) und mit Orexinfreisetzung (Borgland et al, 2006), könnten zu der spannenden Reihe von Beobachtungen potenzierter LTP in VTA - Dopamin - Zellen nach einer einzigen Verabreichung eines süchtig machenden Medikaments beitragen (zur Überprüfung dieser Befunde und wie sie zur Induktion dauerhafter Formen von Neuroplastizität beitragen können, die einem Rückfall zugrunde liegen, s Jones und Bonci, 2005). Wichtig ist, dass das Niveau von BDNF in der VTA sowie NA und Amygdala während der Abstinenz progressiv zunimmt (Grimm et al, 2003). Es wird vermutet, dass dieser progressive Anstieg dem progressiven Anstieg des Drogenkonsums zugrunde liegt, das während des Kokainabzugs auftritt, was teilweise durch eine Erhöhung der Dopamin-D3-Rezeptorexpression (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Die Tatsache, dass BDNF durch akute Arzneimittelverabreichung erhöht ist und auch nach ausgedehnter Abstinenz in bestimmten Hirnbereichen erhöht bleibt, kennzeichnet dieses Protein als einen stabilen Neuroplastizitätskandidaten, der sowohl zum Erwerb von Drogensucht als auch zur Durchführung von Drogensucht nach längerer Zeit beitragen kann Zeiten der Abstinenz.

Transitorische Neuroplastizität assoziiert mit dem molekularen Ort der Arzneimittelwirkung

Andere relativ übergangsweise Formen der Neuroplastizität, die durch Suchtmittel induziert werden, wurden ebenfalls beschrieben. Im Gegensatz zum D1-CREB-deltaFosB-Signalweg sind diese Signalereignisse jedoch spezifischer für einzelne Medikamente. Zum Beispiel sind Veränderungen in Dopamintransportern mit Amphetamin-ähnlichen Psychostimulanzien assoziiert (Daws et al, 2002), GABA-A-Rezeptor-Veränderungen wurden nach chronischem Alkohol (Charlton et al, 1997), und Nikotin desensibilisiert Nikotinrezeptoren (Mansvelder und McGehee, 2000). Diese arzneimittelspezifischen Veränderungen tragen zu wichtigen Nuancen der Abhängigkeit von jedem Arzneimittel bei, insbesondere Entzugssyndrome enthalten Eigenschaften, die für jede Arzneimittelklasse einzigartig sind. Außerdem beeinflussen medikamentenspezifische Veränderungen die Schaltkreise, die für die normale Belohnung und das Erlernen von Medikamenten entscheidend sind. Im Allgemeinen liegen die drogenspezifischen Wirkungen außerhalb des Rahmens der vorliegenden Übersicht, die sich auf scheinbar gemeinsame Merkmale der Plastizität des Gehirns konzentriert, die von den meisten oder allen Drogen des Missbrauchs geteilt werden, und die im Allgemeinen auch mit motivierenden biologischen Stimuli geteilt werden.

Zusammenfassung der Neuroplastizität, die dem Erwerb des Drogenkonsums und dem Übergang vom sozialen Drogenkonsum zum geregelten und erzwungenen Rückfall zugrunde liegt

Figure 4 veranschaulicht verschiedene zeitliche Kategorien von Neuroplastizität, die mit dem wiederholten Gebrauch von Suchtmitteln und anschließender Abstinenz verbunden sind. Es ist wichtig anzumerken, dass Experimente, die mit wiederholter Verabreichung von Psychostimulanzien und in geringerem Maße auch Opioiden durchgeführt wurden, den Großteil der Informationen liefern, die den Mustern zugrunde liegen, die in Abbildung 4a. Drei allgemeine Kategorien werden vorgeschlagen. Die erste Kategorie umfasst die Induktion von aktivitätsabhängigen Genen durch akute Verabreichung und die Entwicklung von Toleranz gegenüber dieser Induktion nach wiederholter Verabreichung. Proteine ​​in dieser Kategorie umfassen c-fos, Arc, Homer1a, narp und zif / 268. Wichtig ist, dass nach einer Phase der Abstinenz die Toleranz nachlässt und diese Proteine ​​wieder durch eine akute Psychostimulanzbehandlung induziert werden können, oft in einem Ausmaß oder mit anderen Expressionsmustern als bei der ersten Arzneimittelexposition. Von diesen Proteinen wird angenommen, dass sie für die Initiierung der Neuroplastizität, die notwendig ist, um neue Verhaltensweisen zu erlernen, sowie für die Rückbildung erlernter Verhaltensweisen, einschließlich des Drogensuchens, entscheidend sind.

Abbildung 4.

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Stadien der Neuroplastizität in Abhängigkeit. (a) vorübergehende Formen der Neuroplastizität, die typischerweise die Entwicklung von Toleranz bei wiederholter Verabreichung einschließen; potenziell wichtig bei der Förderung des Drogenkonsums. (b) Formen der Plastizität, die sich mit der wiederholten Arzneimittelverabreichung verstärken, die innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beendigung der Arzneimittelverabreichung abnehmen; beim Übergang von sozialem zu rückfälligem Drogenkonsum als wichtig erachtet. (c) Stabile Formen der Plastizität, die entweder bei wiederholtem Drogenkonsum oder während der Abstinenz auftreten. In einigen Fällen nehmen Proteinänderungen in dieser Kategorie während der Abstinenz progressiv zu und es wird angenommen, dass sie zu der dauerhaften Anfälligkeit für einen Rückfall beitragen, der ein Hauptmerkmal der Drogensucht ist. Kleine Pfeile zeigen wiederholte Arzneimittelverabreichung an.

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Die zweite Kategorie zeichnet sich durch Proteine ​​aus, deren Expression bei wiederholter Wirkstofffreisetzung allmählich zu- oder abnimmt und die für verschiedene Abstinenzzeiten anhält. Zwei Unterkategorien sind in gezeigt Abbildung 4b. Die erste umfasst Proteinveränderungen, die stunden- bis tagelang bis zur Abstinenz andauern und typischerweise Änderungen entsprechen, die eng mit dem molekularen Wirkort des Arzneimittels verbunden sind. Die andere Unterkategorie ist durch die Akkumulation von deltaFosB gekennzeichnet, bei der erhöhte Werte Tage oder Wochen andauern können. Es wird angenommen, dass diese letztere Unterkategorie zum Erwerb von motiviertem Lernen beiträgt. Wichtig ist jedoch, dass DeltaFosB als Reaktion auf wiederholten Drogenkonsum den Übergang zwischen sozialem Drogenkonsum und rezidivierendem Konsum vermittelt (Nestler, 2005).

Die dritte Kategorie enthält Proteine, die nach längerer Abstinenz erhöht oder reduziert sind. Zwei Unterkategorien werden berücksichtigt Abbildung 4c. Der erste Typ ist BDNF, das sich nach wiederholter Verabreichung von Psychostimulanz in bestimmten Hirnregionen ansammelt und diese Akkumulation mit zunehmender Dauer der Abstinenz fortschreitet (Grimm et al, 2003; Lu et al2004a). Die zweite Unterkategorie wird im Folgenden genauer betrachtet und enthält Proteine, die sich während der Verabreichung des Arzneimittels nicht merklich verändern, aber während der Abstinenz erhöht oder reduziert sind. Es wird vermutet, dass diese Kategorie neuroplastische Ereignisse enthält, die wahrscheinlich für den Zustand der Rückfälligkeit verantwortlich sind. Die meisten dieser anhaltenden Veränderungen wurden nicht als Reaktion auf wiederholte Exposition gegenüber motivierenden biologischen Stimuli gezeigt und können Biomarker für die Neuropathologie der Sucht sein.

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DAUERHAFTE NEUROPLASTIZITÄT, DIE DIE RÜCKVERZICHTBARKEIT FÖRDERN KANN

Wie oben beschrieben, ändert sich die Rolle des Dopamins, sobald ein Verhalten, das darauf ausgerichtet ist, eine Belohnung zu erhalten oder eine negative Konsequenz zu vermeiden, von der Förderung des neuen Lernens auf die Nutzung der gelernten Informationen zur effizienten Durchführung der adaptiven Verhaltensreaktion (Schultz, 2004). Im Gegensatz dazu erweist sich die Glutamatübertragung von Cortex und Allocortex (z. B. Amygdala und Hippocampus) in den striatalen Motorkreislauf (einschließlich der NA) als entscheidend für die Ausführung eines erlernten Verhaltens (Kalivas und Volkow, 2005). Außerdem wird angenommen, dass bei einem wiederholten Auftreten des Verhaltens die Rolle von kortikofugalem Glutamat, das von PFC und Amygdala in die NA projiziert wird, zugunsten von Glutamat, das von sensorischen motorischen kortikalen Bereichen auf das dorsale Striatum projiziert, weniger wichtig wird (Everitt und Robbins, 2005). Auf diese Weise entwickelt sich das Verhalten von einem deklarativen Prozess mit präfrontalen Exekutivfunktionen zu einem gewohnheitsmäßigen Verhalten unter Verwendung von Arbeitsspeicherschaltungen (Barnes et al, 2005). Physiologisch kann dieser Übergang von deklarativem zu automatischem Verhalten adaptiv sein, indem gut erlerntes Verhalten ohne bewusste Beteiligung effizient ablaufen kann. Wenn sich der motivational wichtige Reiz oder Kontext verändert, drängen exekutive Funktionen dazu, die Gewohnheit als Teil der Entwicklung eines neuen adaptiven Verhaltens zu stören angemessen für die Umweltveränderungen. Im Falle des Drogensuchens bedeutet dieser Übergang von der präfrontalen Schaltung zur Gewohnheitsmotorschaltung einen Kontrollverlust und einen zwanghaften Rückfall. Wichtig für die Pathologie der Sucht ist die Fähigkeit präfrontaler, deklarativer Schaltkreise, in die Drogensucht einzudringen und sie zu stören, beeinträchtigt zu sein, was es für die Exekutiventscheidung schwieriger macht, in den Drogenkonsum einzudringen (Everitt und Robbins, 2005; Kalivas und Volkow, 2005). Das Verständnis der Neurophysiologie, die diesen maladaptiven Übergang von reguliertem zu zwanghaftem Drogenkonsum verstärkt, und die Beeinträchtigung der Wiederbelebung der präfrontalen Kontrolle über Drogensucht erfordert ein Verständnis der andauernden zellulären Neuroplastizität, die durch wiederholten Drogenkonsum bewirkt wird. Dies beinhaltet insbesondere die Identifizierung von Veränderungen der Glutamat-Übertragung und die Entstehung der Hypofrontalität, die es erlaubt, ohne bewusste Interventionen Drogen zu suchen (Jentsch und Taylor, 1999; Goldstein und Volkow, 2002).

Enduring Neuroplasticity in kortikalen Glutamat Schaltung: Human Neuroimaging

Ein Großteil der Neuroplastizität in kortikalen Schaltkreisen wurde direkt bei Süchtigen mithilfe verschiedener bildgebender Verfahren visualisiert. Daher gibt es eine allgemeine Reduktion der präfrontalen kortikalen Messungen des Zellstoffwechsels und des Blutflusses bei Individuen, die von einer Vielzahl verschiedener Drogen abhängig sind, von Kokain über Opioide bis zu Alkohol (Goldstein und Volkow, 2002). Dazu gehören Regionen wie der anteriore cinguläre und der ventrale Orbitalcortex. Angesichts der Assoziation zwischen der Aktivierung des anterioren Cingulats und dem Einbeziehen biologisch relevanter motivierter Verhaltensweisen (Rilling et al, 2002) und zwischen der Aktivierung des ventralen Orbitalcortex und der Fähigkeit, ein gut erlerntes Verhalten auf ein neues adaptives Verhalten umzustellen (Kolb et al, 2004) wurde diese Hypofrontalität als starker Indikator für eine verminderte Fähigkeit zur Regulierung des Drogenkonsums charakterisiert. Eine Reduktion der frontalen kortikalen Neuronen wurde auch bei drogenfreien Kokainabhängigen berichtet (Franklin et al, 2002), aber es ist unbekannt, ob diese funktionellen und anatomischen Anzeichen der Hypofrontalität Vulnerabilitätsfaktoren waren, die vor dem Kokainkonsum oder den Wirkungen des Konsums chronischer Stimulanzien vorhanden waren. Interessanterweise gibt es eine ausgeprägte Aktivierung in der PFC, einschließlich der anterioren cingulären und ventralen Orbitalcortices (wenn sie einem zuvor mit dem Drogenkonsum assoziierten Hinweis ausgesetzt werden, der den Wunsch nach einem Medikament auslöst) (Goldstein und Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas und Volkow, 2005). In vielen Studien wurde eine erhöhte Aktivität in der PFC positiv korreliert mit der Intensität des cue-induzierten Verlangens nach der Droge. Somit ist der Unterschied in der präfrontalen Aktivität zwischen Grundlinie und Spiegeln, die durch Drogenerscheinungen stimuliert werden, größer als der, der in einem Kontrollsubjekt als Reaktion auf Hinweise auftritt, die mit biologischer Belohnung assoziiert sind, wie sexuell evokative visuelle Reize. Darüber hinaus war die präfrontale Aktivierung im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant beeinträchtigt, wenn Kokainsüchtige mit einem sexuellen Stimulus konfrontiert wurden.Garavan et al, 2000). Es wurde auch berichtet, dass Bemühungen, Craving als Reaktion auf Kokain-Reize zu widerstehen, die Aktivität des Frontallappens erhöhen (Kinderfrau et al, 2007), was darauf hindeutet, dass eine beeinträchtigte frontale Funktion mit der Unfähigkeit, einem Rückfall zu widerstehen, in Verbindung gebracht werden könnte.

Ein weiterer auffälliger Befund aus bildgebenden Untersuchungen, der eine verringerte Reaktion auf biologische Belohnung bei Süchtigen zeigt, ist eine Verringerung der Dopaminrezeptor-Aktivierung als Reaktion auf niedrige Dosen von Psychostimulanzien (Volkow et al, 2004, 2005). Somit ist die Methylphenidat-induzierte Dopaminfreisetzung in das Striatum bei Kokainsüchtigen im Vergleich zu Kontrollpersonen beeinträchtigt. Ungeachtet der Tatsache, dass die vorherrschende Droge missbraucht wird, zeigen Süchtige reduzierte Mengen an D2-Rezeptoren im Striatum (Volkow et al, 2004). Da reduzierte D2-Rezeptoren auf eine Abstumpfung der Dopamin-Übertragung hindeuten, ist es nicht überraschend, dass Süchtige als Reaktion auf Methylphenidat im Vergleich zu Kontrollprobanden eine Verringerung von Hoch- oder Genussreaktionen berichten. Im Gegensatz dazu, während das Methylphenidat bei den Süchtigen starke Heißhunger induziert, gibt es kein Verlangen in Vergleichspersonen. Nicht-Arzneimittel verwendende Kontrollsubjekte variieren jedoch entsprechend ihrer striatalen D2-Rezeptordichte. Diejenigen mit niedriger D2-Dichte berichten über positive, angenehme Wirkungen von Methylphenidat, während diejenigen mit höherer D2-Dichte die Wirkungen des Stimulans nicht mögen (Volkow et al, 2002). Dieser Befund bei normalen menschlichen Probanden geht mit einem ähnlichen Befund bei nichtmenschlichen Primaten einher (Nader und Czoty, 2005).

Zusammengefasst weisen diese Neuroimaging-Studien auf anhaltende Veränderungen in der mesokortikolimbischen Schaltung hin. Somit reagiert der Süchtige im Ausgangszustand relativ empfindlich auf biologische Motivationsreize, wie durch zwei Neuroadaptationen belegt wird (1) verringerte Aktivität in PFC und (2) reduzierte striatale Spiegel von Dopamin D2-Rezeptoren. Vielleicht noch kritischer für die Pathologie der Abhängigkeit ist die Fähigkeit biologisch relevanter Stimuli, PFC zu aktivieren, beeinträchtigt. In ähnlicher Weise ist die pharmakologisch induzierte Freisetzung von Dopamin im Striatum und das entsprechende subjektive Empfinden von hohem oder Vergnügen beeinträchtigt. Drogen-assoziierte Stimuli aktivieren jedoch PFC bei Süchtigen in einer Weise, die mit dem Medikamentenwunsch korreliert. Zusammengefasst liefern diese bildgebenden Daten eine Vorlage für Neurokreise für die Hauptmerkmale der Sucht; übermäßige, unkontrollierte Reaktion auf Drogen und schlechte oder unangemessene Reaktion auf biologisch wichtige Stimuli.

Dauerhafte Neuroplastizität in kortikalen Glutamat-Schaltkreisen: Tiermodelle

Um die zelluläre Grundlage dafür zu verstehen, wie diese Veränderungen in kortikolimbischen Schaltkreisen ablaufen und hoffentlich Mechanismen zur Umkehrung oder Bekämpfung der Veränderungen zu identifizieren, ist es notwendig, Tiermodelle zu verwenden, die eine mechanistischere Analyse erlauben. Wichtig ist, dass sich Tiere Medikamente verabreichen, die bei Menschen süchtig machen, und der schaltungsbasierte Übergang von der Dopamin-abhängigen Aufnahme von Drogensucht zu der Glutamat-abhängigen Ausführung von Drogensuche ist in Tierstudien offensichtlich.

Das am weitesten verbreitete Rezidivmodell beinhaltet das Training von Ratten zur Selbstverabreichung eines Arzneimittels, das Absetzen des Tieres entweder mit oder ohne Extinktionstraining, dann erneutes Aussetzen der Tiere gegenüber dem Drogenkontext, Hinweise spezifisch gepaart mit Arzneimittelabgabe, Stress oder das Medikament selbst (Epstein et al, 2006). Als Antwort auf diese Stimuli wird das drogenausgebildete Tier selbst dann, wenn kein Medikament erhalten wird, Drogen suchen.

Frühe Studien des Rückfalls bei Tieren beinhalteten die Verwendung von Opiat-abhängigen Ratten, die mit Naloxon oder Naltrexon behandelt wurden. Die Opiat-Belohnung wurde blockiert und nach anfänglich erhöhter Reaktion kam es zu schnellen Dekrementierungen (Davis und Smith, 1974). In jüngerer Zeit wurde gefunden, dass die Selbstverabreichung von Alkohol das endogene Opioidsystem aktiviert, das eine Dopaminfreisetzung in NA und Alkohol im Tier verursacht (Gonzales und Weiss, 1998). Ratten, die darauf trainiert sind, sich selbst Alkohol zu verabreichen und Naltrexon zu verabreichen, werden eine Beendigung des Dopaminanstiegs in der NA und die Beendigung der Alkohol-Selbstverabreichung zeigen. Dieses einfache Extinktionsmodell spiegelt sich in menschlichen Alkoholikern wider, die bei Behandlung mit Naltrexon eine verminderte oder fehlende Alkoholbelohnung melden (Volpicelli et al, 1995).

In jüngerer Zeit wurde die Inaktivierung verschiedener Hirnkerne mit GABA-Agonisten oder Verbindungen, die Aktionspotentiale hemmen, kartiert (die für die Drogensuche notwendigen Gehirnkerne wurden kartiert) (McFarland und Kalivas, 2001; Siehe, 2002; McFarland et al, 2004). Die Ergebnisse dieser Studien, die in den letzten zehn Jahren durchgeführt wurden, sind bemerkenswert parallel zu den oben genannten Studien zur menschlichen Bildgebung. Das dorsolaterale Striatum ist die Gehirnregion, die sich unabhängig von der Modalität, mit der Drogensucht angestrebt wird, oder der Anwesenheit oder Abwesenheit von Extinktionstraining als obligatorisch erwiesen hat. Dies identifiziert die Beteiligung von Gewohnheit Motor Schaltung in einem gut trainierten Verhalten wie Drogensucht. Überraschenderweise wird, außer wenn Tiere ein Aussterben-Training durchlaufen, die durch die Zurückstellung der Tiere in den Drogenkontext induzierte Drogensucht nicht dadurch beeinflusst, dass irgendeine andere Gehirnstruktur gehemmt wird, die klassisch mit motiviertem Lernen oder Stichwort-induziertem Verlangen in Bildgebungsuntersuchungen von Süchtigen (z. B. Gebieten) assoziiert ist PFC, Amygdala oder NA) (Fuchs et al, 2006). Wenn das Tier jedoch einem Aussterbungstraining unterzogen wird, greift das Drogensuchen, das durch Hinweise, Stress oder das Medikament selbst induziert wird, in einen viel stärker angereicherten Kreislauf ein, der die bei der menschlichen Bildgebung von Süchtigen identifizierte Schaltung enthält. Wenn beispielsweise ein Experimentator einen der Kerne in der Reihenschaltung, die die Dopaminprojektion von der VTA zur dorsalen PFC enthält, lokal inhibiert, projiziert die Glutamatprojektion von der PFC zur NA oder zur GABA / Peptidprojektion vom Accumbens zum ventralen Pallidum (VP), Drogensucht in einem ausgelöschten Tier ist blockiert. Das Extinktionstraining befasst sich daher mit Gehirnregionen, die an der deklarativen und emotionalen Verarbeitung drogensuchender Verhaltensweisen beteiligt sind (McFarland und Kalivas, 2001; Siehe, 2002; McFarland et al, 2004), was die Behauptung der exekutiven Verhaltensmodulation impliziert. Entsprechend dem Extinktionstraining, das die Verhaltenskontrolle mit sich bringt, ist die Menge an Drogensucht (zB Hebelpressen), die durch den Drogenkontext in abstinenten Tieren induziert wird, höher als die Drogensucht, die in ausgelöschten Tieren induziert wird (Fuchs et al, 2006). Zusammen zeigen die Schaltungs- und Verhaltensdaten, dass der angereicherte Kreislauf, der mit dem Drogensuchen in erloschenen Subjekten verbunden ist, dazu dient, das Drogensuchen zu regulieren. Unterstützend diese Möglichkeit induziert Extinktionstraining GluR1 und GluR2 Glutamat-Rezeptor-Untereinheiten in der NA von Kokain-trainierten Ratten (Sutton et al, 2003). In ähnlicher Weise beinhaltet das Aussterben in angstbedingten Tieren die Aktivierung des intralazyklischen Kortex, der in die NA projiziert wird (Sierra-Mercado et al, 2006). Genauso wie psychosoziale Interventionen bei menschlichen Süchtigen bestrebt sind, die exekutive Kontrolle über Drogensuchtgewohnheiten wiederherzustellen, beschäftigt sich das Aussterbenstraining bei Tieren mit einem angereicherten präfrontalen Kreislauf, der das Drogensuchen als Reaktion auf Hinweise, Stress oder die Droge selbst moduliert.

Die Ähnlichkeiten in der präfrontalen Verschaltung zwischen Drogen-trainierten Tieren und menschlichen Abhängigen werden ferner durch eine dramatische Erhöhung der Glutamat-Übertragung während ausgelöschter Drogensucht widergespiegelt. Daher zeigen Ratten, die darauf trainiert sind, Kokain oder Heroin selbst zu verabreichen, einen deutlichen Anstieg der synaptischen Glutamatfreisetzung in der NA als Reaktion auf drogen- oder stressinduzierte Drogensuche (McFarland et al, 2003, 2004). Darüber hinaus wird dieser Anstieg durch die Hemmung der dorsalen PFC aufgehoben und tritt weder in den Kochsalz- oder Kokain- oder Heroinkontrollgruppen auf. Mit anderen Worten, ungeachtet der wiederholten Arzneimittelverabreichung gibt es keine fehlregulierte Freisetzung von synaptischem Glutamat, wenn die Tiere kein drogensuchendes Verhalten zeigen. Dementsprechend ist eine akute Arzneimittelverabreichung allein nicht ausreichend, um den präfrontalen Accumbens-Glutamat-Stoffwechselweg zu aktivieren, vielmehr wird dieser Stoffwechselweg von Tieren rekrutiert, die eine drogensuchende Aufgabe erlernen. Wichtig ist, dass kein Anstieg von Glutamat bei der Nahrungssuche bei Tieren beobachtet wurde, die darauf trainiert waren, sich selbst zu verabreichen, was darauf hinweist, dass diese Neuroplastizität nicht durch das Lernen biologischer Belohnungen ausgelöst wird (McFarland et al, 2003). Die Bedeutung der Dysregulation bei der Glutamatfreisetzung für das treibende Suchtverhalten wird gestützt, die intra-accumbens Verabreichung von Glutamatantagonisten verhindert das Drogensuchen, ebenso wie die Inaktivierung der PFC (Kornisch und Kalivas, 2000; Di Ciano und Everitt, 2001). Kürzlich wurde ein Teil der molekularen Neuroplastizität untersucht, die die Dysregulation der präfrontalen Glutamatprojektion zur NA vermittelt. Darüber hinaus wurden einige anhaltende Folgen der wiederholten Freisetzung von Glutamat während der Drogensuche untersucht.

Neuroplastizität, die zur Übertragung von fehlgeleiteter Glutamat beiträgt

Da die verstärkte Freisetzung von Glutamat anhält, ist die entsprechende molekulare Plastizität ebenfalls beständig. Der Schlüssel unter diesen molekularen Anpassungen ist die Herunterregulation des Cystin-Glutamat-Austauschs (xc-) (Bäcker et al, 2003). xc- ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt, bei dem Zellen Cystin zur Herstellung des intrazellulären Antioxidans Glutathion erhalten und durch Austausch der Aufnahme eines Cystins gegen die Freisetzung eines Moleküls intrazellulären Glutamats in den extrazellulären Raum (McBean, 2002). Normalerweise führt diese nicht-synaptische Glutamatfreisetzung zu Mengen im extrazellulären Raum, die ausreichen, um inhibitorische präsynaptische metabotrope Glutamatautorezeptoren (mGluR) zu stimulieren und dadurch die synaptische Glutamatfreisetzung zu dämpfen (Moran et al, 2005). Jedoch verringert eine reduzierte xc in der NA nach chronischem Kokain diese tonische Hemmung, was die Wahrscheinlichkeit einer synaptischen Glutamatfreisetzung erhöht. Diese Tonusreduktion wird mit verminderter Signalübertragung durch die präsynaptischen mGluRs kombiniert, was vermutlich auf eine erhöhte Rezeptorphosphorylierung zurückzuführen ist (Xi et al, 2002), und die Induktion eines Proteins namens Aktivator der G-Protein-Signaling 3 (AGS3), die dazu dient, Rezeptor-Signalisierung durch die Gi zu begrenzenα Klasse von G-Proteinen (Blumer und Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Diese Beziehung ist in dargestellt Figure 5.

Abbildung 5.

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Die molekulare Neuroplastizität, die mit exzitatorischen Synapsen in der NA verbunden ist, hypothetisierte, dass sie der Anfälligkeit gegenüber einem Rückfall auf Kokain und möglicherweise anderen Suchtmitteln zugrunde liegt. Stimuli, die ein erlerntes Verhalten auslösen, um sich einem natürlichen Preis zu nähern, führen zu einer Glutamatfreisetzung im präfrontalen zu accumbens-Weg, die gut reguliert ist. Ein Reiz, der Kokainsucht auslöst, führt zu einer massiven Freisetzung von Glutamat, die als Überlauf in der extrazellulären Flüssigkeit gemessen werden kann. Die fehlregulierte Freisetzung resultiert teilweise aus einer herunterregulierten xc- und einer reduzierten Aktivierung von inhibitorischen mGluR-präsynaptischen Rezeptoren. Die wiederholte massive Freisetzung von Glutamat fördert auch dendritische Dysmorphien, einschließlich einer erhöhten Dichte der Wirbelsäule als Folge eines erhöhten Aktinzyklus. Zunehmende Intensität der roten Färbung im extrazellulären Raum bedeutet zunehmende Konzentration von Glutamat und die grünen Kreise entsprechen Cystin.

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Es wird angenommen, dass die wiederholte fehlregulierte Freisetzung von synaptischem Glutamat während wiederholter Drogensucht-Episoden zu einer Anzahl von anhaltenden postsynaptischen Veränderungen beiträgt. Zu den wichtigsten gehören die festgestellten Veränderungen der dendritischen Wirbelsäulendichte, die in den NA- und präfrontalen kortikalen Arealen nach wiederholter Verabreichung von Suchtmitteln beobachtet wurden (Robinson und Kolb, 2004). Es ist gut bekannt, dass die Anwendung von Glutamat auf Neuronen in der Kultur die Dichte der Wirbelsäule verändert, wobei sie abhängig von der Menge der Glutamat-Rezeptor-Stimulation und möglicherweise der stimulierten Subtypen entweder ansteigt oder abfällt (Lippman und Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). So ist es vielleicht nicht überraschend, dass abhängig davon, welches Medikament chronisch verabreicht wird, eine Zunahme (Psychostimulanzien) oder eine Abnahme (Opioide) der Wirbelsäulendichte (Robinson und Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Die zugrundeliegenden zellulären Mechanismen der Neuroplastizität, welche die Wirbelsäulenmorphologie regulieren, sind ein aufstrebendes Gebiet von extrem intensiver Forschungsaktivität. Die Regulation des Aktin-Zytoskeletts, die die Wirbelsäulenmorphologie sowohl stabilisieren als auch verändern kann, ist ein Hauptkandidat für einen Prozess, der Veränderungen der Wirbelsäulendichte zugrunde liegen kann (Rao und Craig, 2000; Lisman, 2003; Blancied und Ehlers, 2004; Matus, 2005). Dementsprechend gibt es einen anhaltenden Anstieg des Actin-Zyklus nach dem Entzug der Verabreichung von chronischem Psychostimulans (Alle et al, 2006). Der Anstieg der Aktinzyklen erfolgt zumindest teilweise durch eine Reduktion der Lim-Kinase, die die F-Aktin-Depolymerisation sowie die Reifung der Wirbelsäule entscheidend reguliert (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Neben Veränderungen in der Morphologie der Wirbelsäule sind Veränderungen des Proteintransfers in die postsynaptische Membran eine weitere Folge des erhöhten Aktinzyklus.Kasai et al, 2003). Obwohl nicht notwendigerweise das Ergebnis einer erhöhten Aktinzykluszeit ist, ist eine potentiell kritische Veränderung des postsynaptischen Rezeptortransports eine anhaltende Zunahme der Membraninsertion von AMPA Glutamat-Rezeptoren (Mangiavacchi und Wolf, 2004; Sun et al, 2005; Boudreau und Wolf, 2005). Überraschenderweise ist der Anstieg der AMPA-Rezeptoren jedoch mit der Unfähigkeit verbunden, eine langfristige Depression (die im Allgemeinen mit reduzierten AMPA-Rezeptoren assoziiert ist) zu induzieren (Martin et al, 2006). Obwohl dieses Ergebnis kürzlich in einer Studie bestritten wurde, die zeigt, dass nach dem Entzug von Kokain eine deutliche Zunahme des AMPA-Stroms in Accumbens-Stachelzellen (Kourrich et al, 2007). Im Allgemeinen sind die elektrophysiologischen Korrelate der Sucht in accumbens-Stachelzellen in der Literatur derzeit etwas verwirrend (Kalivas und Hu, 2006).

Interessanterweise fördern stimulierende BDNF-Rezeptoren den Aktinzyklus und modulieren die Wirbelsäulendichte (Bramham und Messaoudi, 2005), was darauf hinweist, dass die oben erwähnte progressive Erhöhung von BDNF während des Entzugs direkt zu den anhaltenden Anpassungen der exzitatorischen Übertragung beitragen kann. Im scheinbaren Widerspruch zu dieser Hypothese fördert stimulierende BDNF-Rezeptoren in den Accumbens Kokain-Suche (Graham et al, 2007), ein Effekt, der auch durch Hemmung des Aktinzyklus in der NA hervorgerufen wird (Alle et al, 2006). Eine aktuelle Studie zeigte jedoch, dass die Freisetzung von BDNF in die Accumbens nach Verabreichung in die PFC sowohl Kokain-induzierte Drogensuche und die Freisetzung von Glutamat im Zusammenhang mit Kokainsucht verhindert (Berglind et al, 2007). Es wurde spekuliert, dass der BDNF, der in den PFC verabreicht wurde, anterograd transportiert und in die NA freigesetzt wurde, um diesen Verhaltenseffekt zu erzeugen (Altar et al, 1997). Somit kann die endogene Freisetzung von BDNF aus präfrontalen Afferenzen in die NA eine andere Wirkung als die mikroinjektion von pharmakologischen Mengen haben.

Obwohl eine dauerhafte Neuroplastizität in der NA und im Striatum die Hypofrontalität widerspiegeln kann, die bei bildgebenden Süchtigen beobachtet wird, wird angenommen, dass dauerhafte Neuroplastizität auch direkt in der PFC auftritt. In der Tat erhöht wiederholte Verabreichung von Psychostimulanz die dendritische Wirbelsäulendichte auf präfrontalen Pyramidenzellen (Robinson und Kolb, 2004). Im Gegensatz zu den Stachelzellen im Accumbens, bei denen eine erhöhte Dichte der Wirbelsäule mit einer geringeren intrinsischen Membranerregbarkeit einhergeht (Zhang et al, 1998) scheinen präfrontale Pyramidenzellen leichter stimulierbar zu sein (Schwanz et al, 2005). Dies steht im Einklang mit dem starken Anstieg von synaptisch freigesetztem Glutamat in der NA, der während des Drogensuchens erzeugt wurde, und kann teilweise mit zellulären Neuroadaptationen wie einer verminderten Signalgebung durch Gi-gekoppelte Rezeptoren aufgrund von erhöhtem AGS3 in Zusammenhang stehen (Kalivas et al, 2005). Während D2-Rezeptor-vermittelte Veränderungen im präfrontalen Zellfeuern nach Absetzen von chronischem Kokain abgemildert erscheinen, werden die Effekte der Aktivierung von Gs-gekoppelten D1-Rezeptoren verstärkt (Nogueira et al, 2006). Dies kann zur erhöhten Erregbarkeit und zum Verlust der Membran-Bistabilität beitragen, die in präfrontalen Neuronen nach chronischem Kokain (Trantham et al, 2002), da D1-Rezeptor-Stimulation die AMPA-Rezeptor-Insertion in die Membran fördert (Sun et al, 2005). Die Tatsache, dass die Stimulation des D1-Rezeptors im PFC für die Wiederaufnahme des Drogenkonsums erforderlich ist, stimmt mit dieser Möglichkeit überein (Caprile et al, 2003; Sun und Rebec, 2005).

Zusammenfassung der Neuroplastizität, die der Ausführung eines geregelten und erzwungenen Rückfalls zugrunde liegt

Wie in gezeigt Abbildung 4c, Formen der Neuroplastizität, die während der Abstinenz bestehen, liefern die neuroplastischen Substrate, die der dauerhaften Anfälligkeit für einen Rückfall in Abhängigkeit zugrunde liegen. Eine Vielzahl von Studien unterstützt eine erhöhte präfrontale Glutamatfreisetzung in die NA als einen entscheidenden Vermittler von Drogensucht. In ähnlicher Weise tragen merkliche Veränderungen in der postsynaptischen Glutamat-Signalgebung, einschließlich morphologischer Veränderungen in striatalen Neuronen, zu den Veränderungen bei. Die zelluläre Plastizität, die sowohl der Hypofrontalität, die während der Grundlinie offensichtlich ist, als auch der starken Reaktion von PFC und der Ausgabe an die NA während des Drogensuchens oder Medikamentenwunsches unterliegt, wird aufgeklärt und bildet, wie unten dargelegt, neue potentielle Wirkungsorte für die Entwicklung von Pharmakotherapien zur Behandlung Sucht.

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ZUKÜNFTIGE RICHTUNGEN UND KLINISCHE AUSWIRKUNGEN

Mit zunehmendem Verständnis der Schaltkreise und zellulären Mechanismen, durch die wiederholte Arzneimittelexposition die Anfälligkeit für einen Rückfall erhöht, werden neue potentielle Wirkstoffziele sichtbar. Wie diese Vulnerabilität zwischen reglementiertem und zwanghaftem Rückfall übergeht, bietet Rationale für die Entwicklung neuer Medikamente sowie ein besseres Verständnis dafür, wie Medikamente die Ergebnisse psychosozialer Therapien verbessern können.

Converting zu Regulated Relapse

Die Verwendung von Pharmakotherapien, um die Fähigkeit von Süchtigen zu erleichtern, deklarative Entscheidungsprozesse im Rückfall einzubeziehen, ist entscheidend für die Verringerung von zwanghaften Rückfällen. Wie oben beschrieben, beinhaltet der Übergang zu einem Rückfall, der auf einer unbewussten Arbeitsspeicherschaltung beruht, einen Verlust der präfrontalen Regulation. Bei einigen Missbrauchsdrogen manifestiert sich dies in kognitiven Defiziten in den Funktionen Aufmerksamkeit, Impulsivität und in der Fähigkeit, Verhalten aufgrund neuer Informationen zu verändern. Basierend auf diesen Ergebnissen scheint eine pharmakologische Normalisierung oder Bekämpfung von Neuroplastizität, die in der PFC erzeugt wird, um eine Striatalhabitus-Schaltung zu regulieren, ein wertvoller Ansatz zu sein. Wie oben ausgeführt, beinhalten die molekularen Veränderungen eine scheinbare Herabstufung der biologischen Belohnung durch verminderte Dopamin-Übertragung und eine verstärkte präfrontale bis accumbens Glutamat-Übertragung, um die Suche nach Drogen voranzutreiben. Daher sind Medikamente, die die Dopamin-Übertragung, die Glutamat-Übertragung oder die GABA-Übertragung verändern, potentielle Kandidaten. Darüber hinaus ist die GABA-Projektion von der NA mit einer Vielzahl von Neuropeptiden kolokalisiert (McGinty, 2007), und diese Peptide sowie andere in Corticolimibic sind auch Kandidaten für die Medikamentenentwicklung.

Dopaminergika

 

Die Dopamin-Übertragung unterliegt je nach Rezeptor-Subtyp unterschiedlichen Veränderungen. Daher gibt es eine Reduktion der D2-Rezeptor-Signalisierung (Volkow et al, 2004), ein potenzieller Anstieg der D1-Signalisierung (Kalivas et al, 2005) und eine deutliche Erhöhung der D3-Rezeptoren als Folge der anhaltenden Zunahme von BDNF (Neisewander et al, 2004). Dies macht es schwierig vorherzusagen, wie die Dopaminübertragung am besten zu erreichen ist. Es gibt jedoch ausgezeichnete präklinische Daten, die die Verwendung von D3-Antagonisten zur Hemmung des Drogenkonsums unterstützen (Xi et al, 2006).

Glutamat

 

Basierend auf der oben beschriebenen Neuroplastizität scheint die Blockade der Freisetzung von synaptischem Glutamat, die mit der Drogensuche verbunden ist, ein ausgezeichneter Ansatz zu sein, um die Motivation zum Rückfall zu verringern. Es ist jedoch nicht möglich, vollständige Antagonisten von ionotropen Glutamatrezeptoren aufgrund von inakzeptablen Nebenwirkungen zu verwenden. Dementsprechend entstehen verschiedene pharmakologische Mechanismen, um die Glutamatübertragung eher zu modulieren als zu blockieren. Einige dieser Verbindungen sind bereits in klinische Studien eingetreten und zeigen eine mäßige Wirksamkeit. Zum Beispiel haben Acamprosat und Topiramat schwache Wirkungen als AMPA-Rezeptor-Antagonisten (Myrick und Anton, 2004; Cubells, 2006). Es wurde berichtet, dass Topiramat den Rückfall bei Kokainabhängigen reduziert (Kampman et al, 2004). Auch Modafinil und N-Acetylcystein, das zur Erhöhung von extrazellulärem Glutamat wirkt und dadurch die mGluR-induzierte Inhibierung der Freisetzung von synaptischem Glutamat stimuliert, hat Wirksamkeit bei Kokainrezidiv bzw. cue-induziertem Verlangen gezeigt (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Drei unabhängige Labore haben berichtet (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hirsch et al, 2007) dass Modafinil das Kokain möglicherweise durch Erhöhung von extrazellulärem Glutamat und Aktivierung von hemmendem mGluR, wie oben beschrieben, stark reduziert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass mGluR2 / 3-Agonisten in präklinischen Modellen die Drogensucht (Baptista et al, 2004; Peters und Kalivas, 2006).

GABAergiker

 

Präklinische Modelle von Kokain und Heroin zeigen, dass eine verminderte GABA-Freisetzung in den VP durch NA-Afferenzen mit Drogensucht assoziiert ist (Caille und Parsons, 2004; Griffzapfen et al, 2005). In Anbetracht der Bedeutung dieser Anpassung haben sich Arzneimittel, die die GABA-Übertragung fördern, in präklinischen und klinischen Studien, Vigabatrin (Inhibitor der GABA-Transferase), Gabapentin (Mechanismus unklar) und Baclofen (GABAb-Agonist) als vielversprechend erwiesen. Der Leser wird auf aktuelle Übersichten zur Anwendung von GABAergics bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit hingewiesen (O'Brien, 2005; Vocci und Ling, 2005).

Peptidergiker

 

Viele Neuropeptide sind in der Projektion von NA mit GABA kolokalisiert, einschließlich Neurotensin, Substanz P, Dynorphin und CART (McGinty, 2007). Obwohl unsere Kenntnis darüber, wie diese Peptide zur Regulation des durch die Projektion von Accumbens auf Pallidum vermittelten Drogenkonsums beitragen oder nicht, relativ gering ist, wurde gezeigt, dass blockierende Enkephalinrezeptoren im VP das Kokainsuchen in Tiermodellen verhindern (Griffzapfen et al, 2005), ein Effekt, der vielleicht zur Nützlichkeit von Naltrexon bei der Ethanolabhängigkeit beiträgt (Vocci und Ling, 2005).

Schlussfolgerungen

Obwohl es bedeutende Fortschritte in unserem Verständnis der Neuroplastizität, die der Entwicklung von Sucht und der dauerhaften Anfälligkeit für Rückfälle zugrunde liegen, gegeben hat, befinden wir uns in einem sehr frühen Stadium, dieses neue Wissen zur Behandlung von Süchtigen anwenden zu können. Obwohl wir einige etablierte pharmakologische Kandidaten zur Regulierung der Neurotransmission zwischen Neuronen in der Schaltung haben, die sich als wichtig erweist, ist es schwierig, die Neuroplastizität zu manipulieren, die bei der intrazellulären Signalgebung erzeugt wird, die für die Abhängigkeit so kritisch ist. Die Verwendung dieser neuen Information erwartet die Entwicklung von Verbindungen, die für gezielte Proteine ​​in den Signalwegen selektiv sind, und, was noch wichtiger ist, Mittel zur Abgabe der Verbindungen. Nichtsdestoweniger weisen die bisher identifizierten Formen der Neuroplastizität den Weg zu zukünftigen Therapien, die mit der Entwicklung der Übertragungstechnologie verfügbar werden.

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Notizen

OFFENLEGUNG

Dr. O'Brien war in den letzten drei Jahren als Berater für die Laboratorien Alkermes, Cephalon, Forest und McNeil tätig. Dr. Kalivas hat nichts zu offenbaren.

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Bibliographie

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterograder Transport des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und seiner Rolle im Gehirn. Nature 389: 856–860. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Diagnostisches und Statistisches Handbuch der Geistigen Störungen. Dritte Ausgabe, überarbeitet (DSM III-R). In: American Psychiatric Association: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptationen beim Cystin-Glutamat-Austausch liegen dem Kokainrückfall zugrunde. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Vorzugseffekte des metabotropen Glutamat 2 / 3-Rezeptor-Agonisten LY379268 bei konditionierter Wiederaufnahme vs Primärverstärkung: Vergleich zwischen Kokain und einem wirksamen konventionellen Verstärker. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Die Aktivität von striatalen Neuronen spiegelt die dynamische Codierung und Rekodierung von prozeduralen Erinnerungen wider. Nature 437: 1158–1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Die CREB-Aktivität in der Hülle des Nucleus accumbens steuert die Steuerung von Verhaltensreaktionen auf emotionale Reize. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Rolle von Cdk5 bei Drogenmissbrauch und Plastizität. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, See R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Eine BDNF-Infusion in den medialen präfrontalen Kortex unterdrückt das kokainsuchende Verhalten. Eur J Neurosc. 26: 757-766. Nachweis, dass die transnaptische Freisetzung von BDNF die Suche nach Drogen verbessern kann. | Artikel | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Sucht, Dopamin und die molekularen Mechanismen des Gedächtnisses. Neuron 25: 515–532. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K., Robinson T. (1998). Welche Rolle spielt Dopamin bei der Belohnung: hedonische Wirkung, Belohnungslernen oder Incentive-Salience? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomie dendritischer Stacheln: Neue Prinzipien der synaptischen Pathologie bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Artikel | PubMed | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Nebenproteine ​​für G-Protein-Signalisierungssysteme: Aktivatoren der G-Protein-Signalübertragung und andere Nichtrezeptorproteine, die den Aktivierungszustand von G-Proteinen beeinflussen. Rezeptorkanäle 9: 195–204. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexin A im VTA ist entscheidend für die Induktion von synaptischer Plastizität und Verhaltenssensibilisierung gegenüber Kokain. Neuron 49: 589–601. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Eine Verhaltenssensibilisierung gegenüber Kokain ist mit einer erhöhten AMPA-Rezeptoroberflächenexpression im Nucleus accumbens verbunden. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivator des G-Protein-Signals 3: ein Gatekeeper der Kokainsensibilisierung und der Drogensuche. Neuron 42: 269–281. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-Funktion bei der synaptischen Plastizität bei Erwachsenen: die Hypothese der synaptischen Konsolidierung. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenöse Heroin-Selbstverabreichung verringert den GABA-Efflux im ventralen Pallidum: a in vivo Mikrodialysestudie an Ratten. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikel | PubMed | ISI |
  18. Capriles N., Rodaros D., Sorge RE, Stewart J. (2003). Eine Rolle für den präfrontalen Kortex bei der stress- und kokaininduzierten Wiederherstellung der Kokainsuche bei Ratten. Psychopharmacology (Berl) 168: 66–74. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Neuronale und psychologische Mechanismen, die dem appetitiven Lernen zugrunde liegen: Verbindungen zur Drogenabhängigkeit. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulierung der Kokainbelohnung durch CREB. Science 282: 2272–2274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D., Siracusano A., Calabresi P., Bernardi G. (2005). Pathogene Erinnerungen beseitigen: eine Neurobiologie der Psychotherapie. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, eine Rattenhirn-mRNA, ist drei Wochen nach chronischer Selbstverabreichung von Kokain im Nucleus accumbens erhöht. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Chronische Ethanol-Verabreichung reguliert die Expression von GABAA Rezeptor Alpha1 und Alpha5 Untereinheiten im ventralen Tegmentbereich und im Hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W., Shippenberg TS (2000). Die Aktivierung des Kappa-Opioid-Rezeptors verhindert Veränderungen der mesokortikalen Dopamin-Neurotransmission, die während der Abstinenz von Kokain auftreten. Neuroscience 101: 619–627. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W., Fitzgeral J., Reivich M., O'Brien CP (1999). Limbische Aktivierung während des Cue-induzierten Verlangens nach Kokain. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Z Li, Erman R, Loch A, MacDouball M et al (2007). Brainsubstrate für cue-induziertes Kokain-Craving (GO!) Und es sinhibition (STOP), wie durch maschinelles Klassifikationslernen aufgedeckt wurde. Hochschule für Probleme der Drogenabhängigkeit Jahrestagung, Quebec City (Zusammenfassung).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-induzierte Reduktion des zyklischen AMP-Antwortelement-Bindungsproteins von Nucleus accumbens schwächt die Kokainverstärkung ab. Neuroscience 137: 373–383. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Die striatale zelltypspezifische Überexpression von DeltaFosB erhöht den Anreiz für Kokain. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Die Übertragung von Glutamat im Nucleus accumbens vermittelt einen Rückfall bei der Kokainsucht. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramat gegen Kokainabhängigkeit. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikel | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Jüngste Fortschritte in der Pharmakotherapie der Kokainabhängigkeit. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artikel | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Modafinil gegen Kokainabhängigkeit. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Verwendung von Naloxon zur Beseitigung des Opiat-Suchverhaltens: Notwendigkeit des Aussterbens der konditionierten Verstärkung. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain erhöht die Dopaminaufnahme und die Zelloberflächenexpression von Dopamintransportern. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Die Determinanten der stressinduzierten Aktivierung des präfrontalen kortikalen Dopaminsystems. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Dissoziierbare Effekte des Antagonismus von NMDA- und AMPA / KA-Rezeptoren im Kern und in der Hülle des Nucleus accumbens auf das Verhalten bei der Suche nach Kokain. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, TsuiJJ, JuWY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokain-induzierte Plastizität der intrinsischen Membraneigenschaften in pyramidalen Neuronen des präfrontalen Kortex: Anpassungen der Kaliumströme. J Neurosci 25: 936–940. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akute und chronische Kokainverabreichung verändert die mRNAs des striatalen Opioids und des nuklearen Transkriptionsfaktors unterschiedlich. Synapse 18: 35–45. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M., O'Dowd BF, George SR (2007). Einblicke in die Rolle von Dopamin beim Lernen und Gedächtnis. Rev. Neurosci (im Druck).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J., Shaham Y. (2006). Auf dem Weg zu einem Modell des Drogenrückfalls: eine Bewertung der Gültigkeit des Wiedereinsetzungsverfahrens. Psychopharmacology (Berl) 189: 1–16. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neuronale Verstärkungssysteme für Drogenabhängigkeit: von Handlungen über Gewohnheiten zu Zwängen. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Erste klare Artikulation des Übergangs vom präfrontalen Glutamat zum kortiko-striatalen Glutamat, während der Süchtige vom regulierten zum zwanghaften Rückfall übergeht. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M., Faron-Gorecka A., Kusmider M., Golda A., Frankowska M., Dziedzicka-Wasylewska M. (2006). Veränderungen der BDNF- und trkB-mRNAs nach akuten oder sensibilisierenden Kokainbehandlungen und Entzug. Brain Res 1071: 218–225. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Verminderte Konzentration der grauen Substanz im Insel-, Orbitofrontal-, Cingulat- und Temporat-Kortex von Kokainpatienten. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, Siehe RE (2006). Verschiedene neurale Substrate vermitteln Kokainsucht nach Abstinenz vs Extinktionstraining: Eine entscheidende Rolle für den dorsolateralen Caudate-Putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Kritische Demonstration, dass Extinktionstraining einen stärker angereicherten Kreislauf in den Rückfall zu Drogensucht einführt. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue-induziertes Verlangen nach Kokain: neuroanatomische Spezifität für Drogenkonsumenten und Drogenreize. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Drogenabhängigkeit und ihre zugrunde liegende neurobiologische Grundlage: Neuroimaging-Beweise für die Beteiligung des frontalen Kortex. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikel | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F. (1998). Unterdrückung des Ethanol-verstärkten Verhaltens durch Naltrexon mit Abschwächung des Ethanol-induzierten Anstiegs der Dialysat-Dopamin-Spiegel im Nucleus accumbens. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S., Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M., Self DW (2007). Die dynamische BDNF-Aktivität im Nucleus accumbens bei Kokainkonsum erhöht die Selbstverabreichung und den Rückfall. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artikel | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su TP, Shaham Y. (2003). Zeitabhängiger Anstieg der Proteinspiegel im neurotrophen Faktor im Gehirn innerhalb des mesolimbischen Dopaminsystems nach Entzug aus dem Kokain: Auswirkungen auf die Inkubation des Verlangens nach Kokain. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O., Diaz J., Carroll P., Griffon N., Schwartz J. C., Sokoloff P. (2001). BDNF kontrolliert die Expression des Dopamin-D3-Rezeptors und löst eine Verhaltenssensibilisierung aus. Nature 411: 86–89. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Die Selbstverabreichung von gerauchtem Kokain wird durch Modafinil verringert. Neuropsychopharmakologie (Voraus Online-Veröffentlichung, 13 Juni 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Verbesserung der Bewegungsaktivität und konditionierte Belohnung von Kokain durch aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M. (1993). Molekulare Veränderungen im Neostriatum menschlicher Kokainsüchtiger. Synapse 13: 357–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuronale Suchtmechanismen: Die Rolle des belohnungsbezogenen Lernens und Gedächtnisses. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamin: ein potenzielles Substrat für synaptische Plastizität und Gedächtnismechanismen. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Methamphetamin-induzierte strukturelle Plastizität im dorsalen Striatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikel | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K., Taylor J. (1999). Impulsivität infolge frontostriataler Dysfunktion beim Drogenmissbrauch: Auswirkungen auf die Verhaltenskontrolle durch belohnungsbezogene Reize. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikel | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Das zyklische AMP-Antwortelement-Bindungsprotein ist für ein normales Ernährungsverhalten der Mutter erforderlich. Neuroscience 133: 647–655. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptische Plastizität und Drogenabhängigkeit. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Diese Übersicht fasst die Rolle der VTA beim Übergang zwischen kurz- und langfristiger Neuroplastizität zusammen. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Aufregende Hemmung bei psychostimulierender Sucht. Trends Neurosci 29: 610–616. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Unüberschaubare Suchtmotivation: Eine Pathologie der Glutamatübertragung von präfrontal-accumbens. Neuron 45: 647–650. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Die neuronale Basis der Sucht: eine Pathologie der Motivation und Wahl. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artikel | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Eine Pilotstudie mit Topiramat zur Behandlung der Kokainabhängigkeit. Drug Alcohol Depend 75: 233–240. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H., Matsuzaki M., Noguchi J., Yasumatsu N., Nakahara H. (2003). Struktur-Stabilitäts-Funktions-Beziehungen dendritischer Stacheln. Trends Neurosci 26: 360–368. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Gedächtnis und Sucht: gemeinsame neuronale Schaltkreise und molekulare Mechanismen. Neuron 44: 161-179. Sehr klare Aussage über die Überschneidung zwischen normalem motivierten Lernen und der Entwicklung von Sucht. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carle- zon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Die Expression des Transkriptionsfaktors deltaFosB im Gehirn kontrolliert die Empfindlichkeit gegenüber Kokain. Nature 401: 272–276. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B., Pellis S., Robinson TE (2004). Plastizität und Funktionen der orbitalen Frontalrinde. Brain Cogn 55: 104–115. | Artikel | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Die Erfahrung mit Kokain kontrolliert die bidirektionale synaptische Plastizität im Nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. La Lumiere R, Kalivas P (2006). Belohnung und Drogen des Missbrauchs. In: Kesner R, Martinez J (Hrsg.). Neurobiologie von Gedächtnis und Lernen, 2nd edn. Akademische Presse: New York. pp 459-483.
  70. LaRowe S, Myrick H., Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kokainwunsch wird reduziert durch N-acetylcystein. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artikel | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D. (2004). Die Neurobiologie der Nikotinsucht: Überbrückung der Lücke zwischen Molekülen und Verhalten. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B., Diaz J., Sokoloff P. (2005). Eine einmalige Kokainexposition erhöht die BDNF- und D3-Rezeptorexpression: Auswirkungen auf die Arzneimittelkonditionierung. Neuroreport 16: 175–178. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morphogenese und Plastizität der dendritischen Wirbelsäule. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Actins Wirkungen beim LTP-induzierten Synapsenwachstum. Neuron 38: 361–362. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L., Dempsey J., Liu SY, Bossert J. M., Shaham Y. (2004b). Eine einzige Infusion von neurotrophen Faktoren aus dem Gehirn in den ventralen tegmentalen Bereich induziert eine lang anhaltende Potenzierung des Kokains, das nach einem Entzug sucht. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hoffnung BT, Shaham Y (2004a). Inkubation von Kokainsucht nach Entzug: eine Überprüfung der präklinischen Daten. Neuropharmakologie 47 (Ergänzung 1): 214-226. Ein schöner Überblick über die Bedeutung der Neuroplastizität, die während der Abstinenz fortschreitet, und die Verhaltensfolgen der fortschreitenden Plastizität. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L., Grimm JW, Shaham Y., Hope BT (2003). Molekulare Neuroadaptionen im Bereich von Accumbens und ventralem Tegment während der ersten 90 Tage der erzwungenen Abstinenz von der Selbstverabreichung von Kokain bei Ratten. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 ist ein Gehirn-POZ / BTB-Protein, das eine durch Kokain induzierte Sensibilisierung bei Ratten verhindern kann. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K., Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Wechselwirkungen zwischen Modafinil und Kokain. Am J Drug Alcohol Abuse 32: 577–587. | Artikel | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Die D1-Dopaminrezeptorstimulation erhöht die Rate der AMPA-Rezeptorinsertion auf der Oberfläche von kultivierten Nucleus accumbens-Neuronen über einen von Proteinkinase A abhängigen Weg. J Neurochem 88: 1261–1271. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langzeitpotenzierung von exzitatorischen Inputs in Belohnungsbereiche des Gehirns durch Nikotin. Neuron 27: 349–357. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Die Selbstverabreichung von Kokain hebt LTD im Kern des Nucleus accumbens selektiv auf. Nat Neurosci 9: 868–869. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Sliftstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Die durch Amphetamin induzierte Dopaminfreisetzung ist in Bezug auf die Kokainabhängigkeit deutlich abgestumpft und sagt die Wahl zur Selbstverabreichung von Kokain voraus. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artikel | PubMed | ISI |
  84. Matus A (2005). Wachstum dendritischer Stacheln: eine fortlaufende Geschichte. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Cerebrale Cystinaufnahme: eine Geschichte von zwei Transportern. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulation der Genexpression und der Kokainbelohnung durch CREB und DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbische und motorische Schaltkreise, die der durch Fußschocks verursachten Wiederherstellung des Verhaltens bei der Suche nach Kokain zugrunde liegen. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Die Schaltung, die die kokaininduzierte Wiederherstellung des Drogensuchverhaltens vermittelt. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Die präfrontale Glutamatfreisetzung in den Kern des Nucleus accumbens vermittelt die kokaininduzierte Wiederherstellung des Drogensuchverhaltens. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Co-Lokalisation von GABA mit anderen neuroaktiven Substanzen in den Basalganglien. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Abnormale Wirbelsäulenmorphologie und verbesserte LTP bei LIMK-1-Knockout-Mäusen. Neuron 35: 121–133. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K., Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Der Cystin / Glutamat-Austausch reguliert die präsynaptische Hemmung des metabotropen Glutamatrezeptors der exzitatorischen Übertragung und die Anfälligkeit für Kokainsuche. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R., Elibol B., Vallejo M., Graybiel AM (1996). Veränderungen der Expression induzierbarer fos-jun-Proteine ​​im Striatum auf Netzwerkebene während der Behandlung und des Entzugs von chronischem Kokain. Neuron 17: 147–156. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Jüngste Fortschritte in der Pharmakotherapie des Alkoholismus. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikel | PubMed |
  95. Nader K. van der Kooy D. (1997). Der Deprivationszustand wechselt die neurobiologischen Substrate, die die Opiatbelohnung im ventralen tegmentalen Bereich vermitteln. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-Bildgebung von Dopamin-D2-Rezeptoren in Affenmodellen für Kokainmissbrauch: genetische Prädisposition vs Umgebungsmodulation. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artikel | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Erhöhte Dopamin-D3-Rezeptorbindung bei Ratten, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Selbstverabreichung von Kokain eine Kokainbelastung erhalten: Auswirkungen auf das Verhalten bei der Suche nach Kokain. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Molekulare Basis der Langzeitplastizität, die der Sucht zugrunde liegt. Nature Rev 2: 119–128. | Artikel | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Gibt es einen gemeinsamen molekularen Weg für die Sucht? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Ausgezeichneter Überblick über die molekulare Plastizität von Suchtmitteln mit dem Schwerpunkt auf der Identifizierung von Plastizität, die zwischen Arzneimitteln verallgemeinert wird. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: ein anhaltender molekularer Schalter für Sucht. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Dopaminerge Modulation der neuronalen Erregbarkeit im Striatum und im Nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L., Kalivas PW, Lavin A. (2006). Langzeit-Neuroadaptionen durch Absetzen aus der wiederholten Kokainbehandlung: Rolle dopaminerger Rezeptoren bei der Modulation der kortikalen Erregbarkeit. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. SD Norrholm, JA Bibb, EJ Nestler, CC Ouimet, JR Taylor, P Greengard (2003). Die kokaininduzierte Proliferation dendritischer Stacheln im Nucleus accumbens hängt von der Aktivität der Cyclin-abhängigen Kinase-5 ab. Neuroscience 116: 19–22. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Experimentelle Analyse von Konditionierungsfaktoren bei menschlicher Drogenabhängigkeit. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Fortschritte in der Forschung beim Verständnis und der Behandlung von Sucht. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 - S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Anticraving-Medikamente zur Rückfallprävention: eine mögliche neue Klasse von psychoaktiven Medikamenten. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artikel | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Bedingter Betäubungsmittelentzug bei Jumans. Science 195: 1000–1002. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  108. O'Brien CP, Volkow N., Li TK (2006). Was ist in einem Wort? Sucht vs Abhängigkeit in DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artikel | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A., Zhang H., Xu T. (2004). Eine teilweise Deletion des cAMP-Antwortelement-bindenden Proteingens fördert das Alkoholtrinkverhalten. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Der metabotrope Glutamatrezeptoragonist der Gruppe II, LY379268, hemmt sowohl das Kokain- als auch das Nahrungssuchverhalten bei Ratten. Psychopharmacology (Berl) 186: 143–149. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Ein Schaltungsmodell für den Ausdruck der Verhaltenssensibilisierung gegenüber amphetaminähnlichen Psychostimulanzien. Brain ResRev 25: 192–216. | Artikel | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Das mesolimbische Dopaminsystem: der letzte gemeinsame Weg zur verstärkenden Wirkung von Drogenmissbrauch? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-abhängige synaptische Sensibilisierung in Mittelhirn-Dopamin-Neuronen nach Kokainentzug. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). Signalübertragung zwischen dem Aktin-Zytoskelett und der postsynaptischen Dichte dendritischer Stacheln. Hippocampus 10: 527–541. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat induziert die schnelle Bildung von Wirbelsäulenkopfvorsprüngen in Hippocampus-Schnittkulturen. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J., Gutman D., Zeh T., Pagnoni G., Berns G., Kilts C. (2002). Eine neuronale Basis für soziale Zusammenarbeit. Neuron 35: 395–405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morphin verändert die Struktur von Neuronen im Nucleus accumbens und im Neocortex von Ratten. Synapse 33: 160–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturelle Plastizität im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen. Neuropharmakologie 47 (Ergänzung 1): 33-46. Hervorragende Übersicht über die Veränderungen in der Dichte der Wirbelsäule im Zusammenhang mit der chronischen Verwendung von Suchtmitteln. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Prädiktives Belohnungssignal von Dopamin-Neuronen. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Neuronale Kodierung grundlegender Belohnungsbegriffe der Tierlerntheorie, Spieltheorie, Mikroökonomie und Verhaltensökologie. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Siehe RE (2002). Neuronale Substrate mit konditioniertem Rückfall in das Drogensuchverhalten. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amphetamin: Auswirkungen auf Katecholaminsysteme und -verhalten. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr., Corcoran K. A., Lebron-Milad K., Quirk GJ (2006). Die Inaktivierung des ventromedialen präfrontalen Kortex verringert den Ausdruck konditionierter Angst und beeinträchtigt den späteren Rückruf des Aussterbens. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikel | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Das Zusammenspiel der Komponenten eines neuartigen LIM-Kinase-Schleuder-Phosphatase-Komplexes reguliert das Cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Steward O, Worley PF (2001). Ein zellulärer Mechanismus, um neu synthetisierte mRNAs auf synaptische Stellen auf Dendriten zu lenken. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  126. Sun W, Rebec GV (2005). Die Rolle der präfrontalen D1-ähnlichen und D2-ähnlichen Rezeptoren des Kortex beim Verhalten bei Ratten bei der Suche nach Kokain. Psychopharmacology (Berl) 177: 315–323. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Die Dopaminrezeptorstimulation moduliert die synaptische Insertion des AMPA-Rezeptors in präfrontale Kortexneuronen. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Extinktions-induzierte Hochregulation in AMPA-Rezeptoren reduziert das Kokain-Suchverhalten. Natur 421: 70-75. Eine bahnbrechende Studie zeigt, dass das Aussterben ein aktiver Lernprozess ist, der Veränderungen der glutamatergen Übertragung von präfrontal bis accumbens bewirkt. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernath KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homer-Isoformen regulieren die kokaininduzierte Neuroplastizität unterschiedlich. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K., Cagle S., Kalivas PW (2005). Die durch Kokain induzierte Wiederherstellung erfordert eine endogene Stimulation der Mu-Opioid-Rezeptoren im ventralen Pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain erhöht den Aktin-Zyklus: Effekte im Wiederherstellungsmodell der Drogensucht. J Neurosci 26: 1579-1587. Papier beschreibt die Rolle von erhöhtem Aktinzyklus bei der Regulierung der exzitatorischen Übertragung in Abhängigkeit. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr. WA (2006). Gehirnbelohnung, die durch AMPA-Rezeptoruntereinheiten in der Hülle des Nucleus accumbens reguliert wird. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H., Szumlinski K., McFarland K., Kalivas P., Lavin A. (2002). Wiederholte Kokainverabreichung verändert die elektrophysiologischen Eigenschaften präfrontaler kortikaler Neuronen. Neuroscience 113: 749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Medikamentenentwicklung: Erfolge und Herausforderungen. Pharmacol Ther 108: 94-108. Hervorragender Überblick über den aktuellen Stand vieler potenzieller Suchtbehandlungen. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin bei Drogenmissbrauch und -abhängigkeit: Ergebnisse von Bildgebungsstudien und Behandlungsimplikationen. Mol Psychiatrie 9: 557-569. Dieser Artikel beschreibt die bemerkenswerte Abnahme der Dopamin-Übertragung im Striatum, die mit der Abhängigkeit von einer Vielzahl von Missbrauchsdrogen einhergeht. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). DA D2-Rezeptoren im Gehirn sagen eine verstärkende Wirkung von Stimulanzien beim Menschen voraus: Replikationsstudie. Synapse 46: 79–82. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivierung des orbitalen und medialen präfrontalen Kortex durch Methylphenidat bei kokainabhängigen Probanden, jedoch nicht bei Kontrollen: Relevanz für die Sucht. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokain-Hinweise und Dopamin im dorsalen Striatum: Mechanismus des Verlangens nach Kokainsucht. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Artikel | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Wirkung von Naltrexon auf Alkohol "hoch" bei Alkoholikern. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-Opioid-Rezeptor und CREB-Aktivierung sind für die Nikotinbelohnung erforderlich. Neuron 46: 933–943. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Präfrontale Reaktionen auf Drogenhinweise: eine neurokognitive Analyse. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artikel | PubMed | ISI |
  142. Wise RA (2004). Dopamin, Lernen und Motivation. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artikel | ChemPort |
  143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S., Chao SZ (2004). Psychomotorische Stimulanzien und neuronale Plastizität. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak Wechselstrom, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Der neuartige Dopamin-D3-Rezeptor-Antagonist NGB 2904 hemmt die belohnenden Wirkungen von Kokain und die kokaininduzierte Wiederherstellung des Drogensuchverhaltens bei Ratten. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S., Baker DA, Shen H., Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulation des metabotropen Glutamatrezeptorsignals der Gruppe II durch chronisches Kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Yao L., McFarland K., Fan P., Jiang Z., Inoue Y., Diamond I. (2005). Der Aktivator des G-Protein-Signals 3 reguliert die Opiataktivierung des Proteinkinase-A-Signals und den Rückfall des Heroinsuchverhaltens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikel | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V., Bolanos CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Eine wesentliche Rolle für DeltaFosB im Nucleus accumbens bei der Morphinwirkung. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artikel | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Ganzzellplastizität beim Kokainentzug: Reduzierte Natriumströme in Nucleus accumbens-Neuronen. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Vollständige Studie: Drogenabhängigkeit als Pathologie der inszenierten Neuroplastizität

Peter W. Kalivas1 und Charles O'Brien2, 1 Abteilungen für Neurowissenschaften, Medizinische Universität von South Carolina, Charleston, SC, USA 2Department für Psychiatrie, Philadelphia VA Medical Center, Universität von Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Korrespondenz: Dr. P. Kalivas, Abteilungen für Neurowissenschaften, Medizinische Universität von South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel.: +1 843 792 4400; Fax: +1 843 792 4423; Email: [E-Mail geschützt] ,

Abstrakt

Die Verwendung von Suchtmitteln kann sich aus einer kontrollierten sozialen Nutzung in eine zwanghafte Rückfallstörung entwickeln, die Sucht charakterisiert. Dieser Übergang zur Sucht resultiert aus genetischen, entwicklungsbedingten und soziologischen Anfälligkeiten, kombiniert mit pharmakologisch induzierter Plastizität in der Gehirnschaltung, die gelerntes drogenassoziiertes Verhalten auf Kosten der adaptiven Reaktion auf natürliche Belohnungen stärkt. Fortschritte in den letzten zehn Jahren haben die Schaltkreise des Gehirns identifiziert, die am anfälligsten für drogeninduzierte Veränderungen sind, sowie viele damit verbundene molekulare und morphologische Grundlagen. Dieses wachsende Wissen hat zu einem erweiterten Verständnis darüber beigetragen, wie Drogen normale Lernschaltungen an sich reißen, um die Pathologie der Abhängigkeit zu erzeugen, was durch unfreiwillige Aktivierung von Belohnungsschaltungen als Reaktion auf drogenassoziierte Hinweise und gleichzeitige Berichte über Drogensucht demonstriert wird. Dieses neue Verständnis bietet beispiellose potenzielle Möglichkeiten für neue pharmakotherapeutische Ziele bei der Behandlung von Sucht. Es scheint eine Plastizität zu geben, die mit dem Suchtphänomen im Allgemeinen zusammenhängt, sowie mit Veränderungen, die durch die Abhängigkeit von einer bestimmten Klasse von Suchtmitteln hervorgerufen werden. Diese Erkenntnisse liefern auch die Grundlage für das gegenwärtige Verständnis von Sucht als einer chronischen, rezidivierenden Erkrankung des Gehirns mit Veränderungen, die lange nach der letzten Einnahme des Medikaments bestehen bleiben. Hier beschreiben wir die Neuroplastizität in Gehirn-Schaltkreisen und Zellfunktionen, die durch Suchtmittel induziert werden, von denen angenommen wird, dass sie den Zwängen unterliegen, den Drogenkonsum wieder aufzunehmen, und diskutieren, wie dieses Wissen die Erforschung und Erprobung neuartiger Suchttherapien vorantreibt.