Dynamische Veränderungen im Nucleus-Accumbens-Dopamin-Efflux während des Coolidge-Effekts bei männlichen Ratten (1997)

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Abstrakt

Der Coolidge-Effekt beschreibt die Reinitiation von Sexualverhalten bei einem "sexuell gesättigten" Tier als Antwort auf einen neuartigen empfänglichen Partner. Angesichts der Rolle des mesolimbischen Dopamin (DA) Systems bei der Initiierung und Aufrechterhaltung von motiviertem Verhalten wurde die Mikrodialyse zur Überwachung der Nucleus Accumbens (NAC) DA-Übertragung während der Kopulation, der sexuellen Sättigung und der Reinitiation des Sexualverhaltens verwendet. In Übereinstimmung mit früheren Berichten war die Präsentation einer Östrus-Frau hinter einem Bildschirm und einer Kopulation mit einem signifikanten Anstieg des NAC DA-Efflux verbunden. Die Rückkehr der NAC-DA-Konzentrationen zu den Ausgangswerten fiel mit einer Phase der sexuellen Sättigung zusammen, obwohl die Konzentrationen der DA-Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure und Homovanillinsäure erhöht blieben. Die Präsentation einer neuartigen empfänglichen Frau hinter einem Bildschirm führte zu einem leichten Anstieg von NAC DA, der bei erneuter Kopulation mit der neuen Frau signifikant erhöht wurde. Die vorliegenden Daten legen nahe, dass die Stimuluseigenschaften einer neuartigen empfänglichen Frau dazu dienen können, die NAC DA-Übertragung bei einer sexuell gesättigten männlichen Ratte zu erhöhen, und dies wiederum kann mit der Reinitiation von Sexualverhalten zusammenhängen.

Einleitung

Material und Methoden

Themen. Männliche Sprague-Dawley-Ratten, erhalten vom Animal Care Center (an der Universität von British Columbia), und weibliche Long-Evans-Ratten, erhalten von Charles River Canada (St. Constant, Quebec, Kanada), wurden in Drahtgeflechtkäfigen (18 × 25 × 65 cm; fünf pro Käfig) in getrennten Kolonieräumen. Die Kolonieräume wurden bei einer Temperatur von ~ 20 ° C in einem umgekehrten 12-h-Hell / Dunkel-Zyklus gehalten. Ratten hatten unbegrenzten Zugang zu Nahrung (Purina Rat Chow) und Wasser.

Chirurgie und Verhaltenstests vor der Mikrodialyse des Gehirns.Weibliche Ratten wurden bilateral unter Halothan-Gas-Anästhesie (Fluothane, Ayerst Laboratories) mindestens 4 Wochen vor dem Testen ovariektomiert. Sexuelle Empfänglichkeit in den weiblichen Stimuli wurde durch subkutane Injektionen von Estradiolbenzoat (10 & mgr; g) und Progesteron (500 & mgr; g), 48 bzw. 4 hr, vor jeder Testsitzung induziert. Männliche Ratten wurden in zwei Fällen, 4 d, in Plexiglaskammern (35 × 35 × 40 cm) mit Drahtgitterböden auf sexuelles Verhalten untersucht. Nur männliche Ratten, die ein Leistungskriterium erreichten, das eine Intrusion innerhalb von 5 min der Präsentation der Frau und Ejakulation innerhalb von 15 min der ersten Intrusion beinhaltete, wurden während der zwei Screening-Tests mit Mikrodialyse-Sonden-Führungskanülen implantiert.

Männliche Ratten (n = 5) wurden vor einer stereotaktischen Operation mit Ketaminhydrochlorid (100 mg / kg, i.p.) und Xylazin (10 mg / kg, ip) anästhesiert. Mikrodialyse Sonden Führungskanülen (19-Messgerät) wurden bilateral über die NAC implantiert (Koordinaten von Bregma: anterior, + 1.7 mm; medial, ± 1.1 mm; ventral, -1.0 mm; flacher Schädel) und wurden mit dentalen Acryl und Juwelier-Schrauben. Bilaterale Führungskanülenimplantate wurden verwendet, um die Möglichkeit für ein erfolgreiches Mikrodialyseexperiment zu maximieren. Glücklicherweise wurde in dem vorliegenden Experiment nur eine Kanüle für jede Ratte benötigt. Männliche Ratten wurden für den Rest des Experiments einzeln in großen Plastikkäfigen mit Maiskolbenstreu gehalten. Eine Woche nach der Operation wurden Ratten auf sexuelles Verhalten getestet. Während dieses Teils des Trainings war die Testkammer mit einem verschiebbaren Plexiglasschirm ausgestattet, der die Kammer in große und kleine Kammern unterteilt. Männliche Ratten wurden in das große Abteil eingeführt und 15 min später wurde eine Frau hinter den Bildschirm gelegt. Nach einer 15 min-Vorbereitungsperiode wurde der Screen entfernt und die Ratten wurden für 30 min kopulieren gelassen. Drei Trainingseinheiten wurden durchgeführt, eine jede 4 d. Alle Ratten erreichten das Leistungskriterium während jeder Sitzung.

Coolidge-Effekt-Experiment. Die Ratten wurden einseitig mit Mikrodialysesonden 12-18 hr vor dem Coolidge-Effekt-Experiment implantiert und in den großen Raum der Testkammer mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser gegeben. Am Morgen des Experiments wurden Mikrodialyseproben alle 15 min gesammelt. Das Experiment bestand aus den folgenden sieben aufeinanderfolgenden Phasen: (1) Basislinie (mindestens 60 min); (2) weiblich 1 hinter dem Bildschirm (15 min); (3) Kopulation mit weiblichem 1, bis eine 30 min-Periode ohne einen Mount verstrichen ist; (4) Wiedereinführung der weiblichen 1 hinter dem Bildschirm (15 min); (5) Zugang zu weiblichem 1 für eine 15-Min-Periode, vorausgesetzt, es gab keine Montage (wenn eine Montage stattgefunden hat, wurde diese Phase als Phase 3 behandelt); (6) Einführung von weiblichen 2 hinter dem Bildschirm (15 min); 7) Kopulation mit weiblichen 2 für 60 min.

Das Verhalten wurde unter geringer Beleuchtung unter Verwendung eines JVC-Videosystems aufgenommen und auf einem Videomonitor beobachtet, der sich außerhalb des Testraums befand. Standardmaße des Sexualverhaltens wurden mit einem Computer und entsprechender Software (Holmes et al., 1987).

Nach dem Mikrodialyseexperiment erhielten die Tiere eine Überdosis an Chloralhydrat und wurden intrakardial mit Kochsalzlösung und Formalin (4%) perfundiert. Die Gehirne wurden in Scheiben geschnitten und eingefroren, und anschließend wurden die koronalen Schnitte mit Kresylviolett angefärbt, um die Platzierung der Mikrodialysesonden zu bestimmen. Nur Ratten mit Sondenplatzierungen innerhalb des NAC wurden für Verhaltens- und neurochemische Analysen verwendet.

Mikrodialyse und HPLC-elektrochemische Detektion. Die Mikrodialysesonden waren konzentrisch im Aufbau mit einer semipermeablen Hohlfasermembran (2 mm Membran freiliegend, 340 & mgr; m Außendurchmesser, 65000 Molekulargewichtsgrenze, Filtral 12, Hospal) am distalen Ende. Die Sonden wurden bei 1.0 & mgr; l / min mit einer modifizierten Ringer-Lösung (0.01 m Natriumphosphatpuffer, pH 7.4, 1.3 mmCaCl) perfundiert₂, 3.0 mm KCl, 1.0 mm MgCl₂, 147 mm NaCl) unter Verwendung einer gasdichten Spritze (Hamilton, Reno, NV) und einer Spritzenpumpe (Modell 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA). Ein Mikrodialysesondenführungsring wurde verwendet, um die Mikrodialysesonde innerhalb der Führungskanüle zu befestigen. Eine Stahlspirale, die an einem Flüssigkeitswirbel (Instech 375s) befestigt war, der auf der Oberseite der Testkammer angebracht war, wurde verwendet, um den Sondenschlauch zu schützen (Fiorinoet al., 1993).

Mikrodialysat-Analyten, die DA und seine Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA) enthielten, wurden durch Umkehrphasenchromatographie (Ultrasphere-Säule; Beckman, Fullerton, CA, ODS 5 & mgr; m, 15 cm, 4.6 mm, innerer Durchmesser) getrennt ) unter Verwendung eines 0.083m Natriumacetatpuffers, pH 3.5 (5% Methanol). Die Analytkonzentrationen wurden durch elektrochemischen (EC) Nachweis quantifiziert. Die Vorrichtung bestand aus einer Pumpe von Bio-Rad (Richmond, CA), einem EC10W-Zweipositionsinjektor von Valco Instruments (Houston, TX), einem Coulochem II-EC-Detektor von ESA (Bedford, MA) und einem Zweikanal-Aufzeichnungsgerät (Kipp und Zonen, Böhmen, NY). Die elektrochemischen Detektorparameter waren die folgenden: Elektrode 1, + 450 mV; Elektrode 2, -300 mV; und Schließzelle, -450 mV. Typische Sondenwiederherstellungen, durchgeführt in vitro und bei Raumtemperatur waren 22% für DA, 18% für DOPAC und 18% für HVA.

ERGEBNISSE

DISKUSSION

In Übereinstimmung mit früheren Berichten zeigen die vorliegenden Ergebnisse eine verstärkte mesolimbische DA - Übertragung, die mit appetitiven und konsumatorischen Komponenten des männlichen Ratten - Sexualverhaltens assoziiert istin vivo Mikrodialyse (Mas et al., 1990; Pfaus et al., 1990;Pleim et al., 1990; Damma et al., 1992; Wenkstern et al., 1993; Fumero et al., 1994; Mas et al., 1995a,b,d). Darüber hinaus liefern diese Ergebnisse ein neurochemisches Korrelat für die sexuelle Sättigung und die anschließende Reinitiation der Kopulation als Antwort auf eine neue empfangende Frau (der Coolidge-Effekt). Die vorliegenden Daten legen nahe, dass die Stimulationseigenschaften einer neuartigen empfänglichen Frau dazu dienen können, die NAC-DA-Übertragung bei einer sexuell gesättigten männlichen Ratte zu erhöhen, die wiederum mit der Wiederaufnahme von Sexualverhalten in Verbindung gebracht werden kann. Dies zeigt sich zunächst in der leichten Zunahme von NAC DA bei der Präsentation einer neuartigen Frau hinter dem Bildschirm und tritt am überzeugendsten als deutlicherer Anstieg bei erneuter Kopulation mit weiblichen 2 auf (Abb.1).

Die Anwesenheit des ersten empfangenden Weibchens hinter dem Bildschirm führte zu einem starken Appetitanstieg des NAC DA-Efflux (44% von der Grundlinie), ähnlich wie bei früheren Experimenten mit einem ähnlichen Design (30%, Pfaus et al., 1990; 35%,Damma et al., 1992). In Übereinstimmung mit diesen Studien war auch die Beobachtung, dass der NAC-DA-Ausfluss während der Kopulation weiter erhöht wurde (auf> 95% über dem Ausgangswert im vorliegenden Experiment). Obwohl wir vollendete Verhaltensweisen als mit einer verbesserten NAC DA-Veröffentlichung verbunden ansehen können (Wenkstern et al., 1993; Wilson et al., 1995), ist es wichtig, die Begriffe "appetitive" und "consummatory" im Zusammenhang mit sexuellem Verhalten zu untersuchen. Während die Phase, in der sich das Weibchen hinter dem Schirm befindet, ausschließlich appetitiv oder vorbereitend ist, kann das Verhalten während der Kopulationsphase nicht als rein konsumatorisch betrachtet werden. Da "Appetenz" verwendet werden kann, um alle Verhaltensweisen zu beschreiben, die zur Vollendung eines motivierten Verhaltens (Kopulation) führen, kann das primäre Verhalten, das das Männchen während der "konsumatorischen" Phase zeigt, am besten als appetitiv beschrieben werden; Das Männchen verbringt die meiste Zeit und Mühe damit, das Weibchen zu kopulieren. In dieser Hinsicht können wir die maximale NAC-DA-Übertragung mit der konsumatorischen korrelieren und auch der intensive appetitive Komponenten des sexuellen Verhaltens männlicher Ratten.

Der Zugang zur zweiten, neuartigen Frau führte zu einer erneuten Kopulation in jedem Fach. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Mehrheit der Ratten, die erlaubt waren, sich zu sättigen, unter Verwendung eines ähnlichen Verhaltensprotokolls wie das im vorliegenden Experiment verwendete, die Paarung nicht wiederaufnahm, wenn sie 24 Stunden später getestet wurde (Strand und Jordanien, 1956). Es ist wahrscheinlich, dass das Vorhandensein der neuen Stimuluseigenschaften von weiblichem 2, die sowohl olfaktorische als auch visuelle und auditive Signale enthalten haben, zu einer erneuten Kopulation führte. Eine interessante Frage, die noch zu beantworten ist, ist, durch welchen Mechanismus eine männliche Ratte eine neue Frau von einer Frau unterscheidet, mit der er kürzlich gepaart hat. Ein Standort für diesen Mechanismus kann im olfaktorischen Hauptsystem liegen. Es wurde berichtet, dass die Integrität dieses Systems wesentlich für den Coolidge-Effekt bei Hamstern ist (Johnston und Rasmussen, 1984). Das voneronasale-accessorische olfaktorische System, in dem kürzlich ein pheromonaler Gedächtnisprozess bei Mäusen beschrieben wurde (Kaba et al., 1994), ist auch ein Hauptkandidat. In dieser Hinsicht ist es bemerkenswert, dass Erhöhungen der NAC-DA-Transmission unter Verwendung von gemessen wurden in vivo Voltammetrie bei männlichen Ratten mit Bettzeug, das weiblichen Ratten im Östrus ausgesetzt war (Louillot et al., 1991; Mitchell und Gratton, 1992). Darüber hinaus ist die Anwendung von K⁺ direkt an der Vomeronasal-Nervenschicht des akzessorischen Riechkolbens sowie an dem olfaktorischen Riechkolben selbst, reichte aus, um die NAC-DA-Transmission zu erhöhen (Mitchell und Gratton, 1992).

Der erste 15-Min-Koitus mit weiblichem 2 war mit einem signifikanten Anstieg von NAC DA assoziiert. Im Gegensatz zu weiblichem 1 führte die Interaktion mit weiblichem 2 weder in der appetitiven (12%) noch in der konsumatorischen Phase (34%) zu einem Anstieg der NAC DA in der gleichen Größenordnung. Diese kleinen Steigerungen bei NAC DA korrelieren jedoch gut mit dem reduzierten Sexualverhalten, das bei weiblichen 2 im Vergleich zu weiblichen 1 gezeigt wird. Während der Sättigungsphase blieben die Metabolitenkonzentrationen erhöht, was zu neuen Baseline-Konzentrationen (Proben 10 und 12) führte, die gegenüber dem ursprünglichen Ausgangswert (Probe 1) signifikant erhöht waren.

Die zeitliche Verzögerung des Anstiegs der DOPAC- und HVA-Konzentrationen während der Kopulation steht im Einklang mit ihrer Bildung als Metaboliten der Stammverbindung DA. Es wurde vorgeschlagen, dass die Metabolitenkonzentrationen der Mikrodialyse zumindest während eines natürlichen Verhaltens, das nicht pharmakologisch gesteuert ist, einen nützlichen Index für die neurale Aktivität liefern (Damma et al., 1992; Fumero et al., 1994). Die Tatsache, dass die Metabolitenkonzentrationen in diesem Experiment auch während der Phasen der sexuellen Inaktivität erhöht blieben, wenn die DA-Konzentrationen zu den Vortest-Ausgangswerten zurückgekehrt waren, lässt diesen Vorschlag in Zweifel ziehen.

Die persistente Erhöhung der DA-Metabolit-Konzentrationen in diesem Experiment spiegelt das Profil der medialen präoptischen Fläche (mPOA) von DA-Metaboliten wider, die bei Ratten am ersten Tag nach der Kopulation bis zur Sättigung beobachtet wurden (Mas et al., 1995a,b). Anhaltende Erhöhungen der DOPAC- und HVA-Konzentrationen in der NAC oder mPOA werden nicht immer beobachtet, wenn die Paarungszeitdauer eine feste Dauer hat, viel kürzer als die Zeit, die erforderlich ist, um die Sättigung zu erreichen. Zum Beispiel haben viele Studien gezeigt, dass DOPAC-Konzentrationen erhöht waren und während der Kopulation erhöht blieben, aber bald nach der Entfernung der Frau auf die Ausgangswerte abfielen (Pfaus et al., 1990; Pleim et al., 1990; Damma et al., 1992;Hull et al., 1993; Wenkstern et al., 1993; Hull et al., 1995). In der Studie von Mas et al. (1995b)Die basalen extrazellulären Konzentrationen von DOPAC und HVA in der mPOA blieben über 4-konsekutive Tage erhöht, was einer Periode von Inaktivität entspricht. Am vierten Tag, kurz bevor die Tiere die Kopulation wieder aufgenommen hatten, lagen die Basalkonzentrationen der Metaboliten nahe an den Präsatierungswerten. Die Autoren verglich das Muster der neurochemischen Veränderungen denen nach der Verabreichung von DA-Rezeptor-Blockern (Zetterström et al., 1984; Imperato und DiChiara, 1985) und haben vorgeschlagen, dass der Zustand der sexuellen Inaktivität durch Prolaktin-Freisetzung vermittelt werden könnte, die als "endogenes Neuroleptikum" (Mas et al., 1995a,b,d). Es ist klar, dass die neuroleptische Verabreichung von einem Anstieg der extrazellulären Metabolitenkonzentrationen und des DA-Efflux (Zetterström et al., 1984; Imperato und DiChiara, 1985). Unglücklicherweise, Mas et al. (1995a,b) waren nicht in der Lage, mPOA DA-Konzentrationen nachzuweisen. In der vorliegenden Studie kehrten DA-Konzentrationen im NAC zu Präkopulationswerten zurück, während DOPAC- und HVA-Konzentrationen erhöht blieben. Dieses Muster widerspricht einer Rolle für ein endogenes Neuroleptikum, das in der NAC wirkt, um sexuelles Sättigungsgefühl zu induzieren.

Angesichts der Beteiligung mesolimbischer DA-Neuronen an motiviertem Verhalten (Fibiger und Phillips, 1986; Blackburnet al., 1992; Kalivas et al., 1993; LeMoal, 1995) und ihre Empfindlichkeit gegenüber neuen Umweltreizen (Fabre et al., 1983; Schultz, 1992; Mirenowicz und Schultz, 1994), die beobachteten Erhöhungen der extrazellulären Konzentrationen von NAC DA als Reaktion auf das neue Weibchen stimmen mit der Hypothese überein, dass die Aktivität in diesem DA System wichtig für die Reinitiation des sexuellen Verhaltens ist. Zusätzlich wurden Berichte über appetitive und konsumatorische Erhöhungen der DA-Übertragung (Hull et al., 1993, 1995;Mas et al., 1995b; Sato et al., 1995) und neuronale Aktivität (Shimura et al., 1994) in der mPOA von männlichen Ratten während des Sexualverhaltens legen nahe, dass diese Struktur auch zu einer erneuten Kopulationseigenschaft des Coolidge-Effekts beitragen kann.

In Übereinstimmung mit einer allgemeinen Rolle des mesolimbischen DA-Systems in motiviertem Verhalten ist es gut bekannt, dass extrazelluläre Konzentrationen von DA auch vor, während und unmittelbar nach dem Verzehr einer Mahlzeit erhöht sind, mit einer Rückkehr zu Grundlinienwerten ~ 30 min später (Wilson et al., 1995). Es ist bekannt, dass das durch die Nahrung hervorgerufene Sättigungsgefühl durch seine sensorischen Eigenschaften beeinflusst wird. Menschen und Tiere lehnen die Nahrung ab, auf der sie gesättigt waren, und nehmen andere Nahrungsmittel zu sich, die nicht gegessen wurden (Rollen, 1986). Dies wirft die Frage auf, ob der extrazelluläre DA - Efflux im NAC selektiv durch die Präsentation eines neuartigen Nahrungsmitteltyps erhöht werden könnte, jedoch nicht durch die in letzter Zeit konsumierte Nahrung bis zur Sättigung in analoger Weise wie in der vorliegenden Studie im Zusammenhang mit sexuelle Motivation. Wenn bestätigt, würde diese allgemeine Beziehung zwischen den sensorischen Eigenschaften von natürlichen Belohnungen, Sättigung und mesolimbischer DA-Übertragung eine kritische Rolle für dieses neurale System bei der Regulierung von motivationalen Prozessen implizieren, deren Störung zu ernsten Essstörungen und sexueller Funktion führen könnte .

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