Gepostet Februar 22, 2016 von Giuseppe Gangarossa in Grundlegende Neurowissenschaften, Endokrinologie, Gedächtnis & Lernen, Sex Hormone
Wenn wir über Sexualhormone nachdenken, insbesondere über Östrogene und Androgene, verbinden wir sie normalerweise mit Geschlecht, Geschlecht und Körperentwicklung. Wie alle Hormone sind sie chemische Botenstoffe, Substanzen, die in einem Körperteil produziert werden und die anderen Körperteilen sagen, was zu tun ist. Wir haben jedoch häufig die Tendenz, die enormen Auswirkungen dieser Steroidhormone auf die Gehirnfunktionen zu vergessen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hormone sowohl des männlichen als auch des weiblichen Hirns während der frühen Entwicklung des Gehirns Testosteron und Estradiol zu irreversiblen Veränderungen im Nervensystem führen (McCarthy et al., 2012). Eine wachsende und sehr ansprechende Wissenschaft legt nahe, dass Sexualhormone eine neuromodulatorische Rolle bei der kognitiven Gehirnfunktion spielen (Janowsky, 2006). Darüber hinaus haben Testosteronfunktionsstörungen (Hypogonadismus, chemische Kastration usw.) zu Gedächtnisfehlern geführt. Trotz dieser Fortschritte bleibt es jedoch ein Rätsel, wie Sexualhormone das Gehirn beeinflussen.
In einem interessanten Artikel veröffentlicht in PLoS ONEPicot und seine Kollegen versuchten, ein Puzzleteil auszufüllen. Sie untersuchten die neurobiologischen Auswirkungen der Ablation des zerebralen Androgenrezeptors (AR) auf die Hippocampus-Plastizität und die kognitive Leistungsfähigkeit bei männlichen Nagetieren (Picot et al., 2016). Obwohl mehrere Berichte bereits einen Zusammenhang zwischen Sexualhormonen und kognitiven Funktionen aufgezeigt haben (Galea et al., 2008; Janowsky, 2006), muss noch viel mehr getan werden, um die "nicht-sexuellen" Funktionen von Androgenen vollständig aufzuklären.
Androgenrezeptoren, Testosteron und Gehirnfunktion
Im Zentralnervensystem bindet Testosteron an AR, das im Zytoplasma der Zelle lokalisiert ist. Bei der Bindung und Rezeptoraktivierung kann AR in den Zellkern translozieren, wo es als DNA-bindender Transkriptionsfaktor wirkt und somit die Gentranskription reguliert. Wenn wir die Expressionsmuster von AR im Gehirn betrachten, stellen wir fest, dass sie sich stark in der Großhirnrinde und im Hippocampus befindet. Hierbei handelt es sich um Regionen, die mit hohen kognitiven Funktionen wie Gedächtnis, Lernen, Motivation und Aufmerksamkeit verbunden sind.
Unter Verwendung einer Mauslinie, der die AR-Expression speziell im Nervensystem fehlte, beobachteten die Autoren einen Nettoabfall der zeitlichen Verarbeitung von Speicherinformationen. Diese Art von Speicher stellt die Fähigkeit dar, sich an die Reihenfolge zu erinnern, in der Objekte oder Ereignisse von einem Subjekt erfahren wurden. Neurale AR-deletierte Mäuse konnten bei einer zeitlichen Klassifizierungsaufgabe, bei der Wildtyp-Nagetiere visuelle Objekte, die in einer bestimmten zeitlichen Reihenfolge präsentiert wurden, unterscheiden konnten, nicht zwischen zwei zeitlich unterschiedlichen Objekten unterscheiden (erstes Objekt im Vergleich zum zuletzt gesehenen Objekt). (Figure 1). Zeit- und Erkennungsverarbeitung sind zwei kritische Komponenten des episodischen Gedächtnisses. Um zu trennen, ob das beobachtete Defizit auf eine Beeinträchtigung des ersten oder des letzteren Prozesses zurückzuführen ist, führten die Autoren eine nicht-zeitliche Verarbeitungsaufgabe durch, den Objekterkennungs-Speichertest, bei dem Mäuse zwischen einem bekannten und einem unbekannten unterscheiden müssen ein nicht vertrautes Objekt. Interessanterweise konnten mutierte Mäuse die Diskriminierung vornehmen, was darauf hindeutet, dass die Erkennungsverarbeitung nach der genetischen Deletion von AR intakt ist (Figure 1). Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass Androgene die Verarbeitung der zeitlichen Reihenfolge des episodischen Gedächtnisses beeinflussen können, einer Funktion, die bei der Alzheimer-Krankheit stark beeinträchtigt ist. Jedoch, "Ob dieses Defizit durch eine fehlerhafte Konsolidierung oder durch einen beeinträchtigten Speicherabruf verursacht werden kann, muss untersucht werden”, Sagt Dr. Sakina Mhaouty-Kodja, leitender Autor der Studie und Teamleiter.
Abbildung 1. Androgenrezeptor-Knock-out-Mäuse zeigen Beeinträchtigungen bei einer zeitlichen Speicheraufgabe (a, c), jedoch bei normaler Erkennung von Neuheiten (b, d).
Androgenrezeptoren und Plastizität des Gehirns
Der Hippocampus ist stark an der zeitlichen Verarbeitung von Speicherinformationen beteiligt. Angesichts der Verhaltensergebnisse und der hohen AR-Expression in dieser gedächtnisbezogenen Struktur entschieden sich die Autoren zu untersuchen, ob die AR-Deletion die Plastizität des Gehirns verändern kann. Mit elektrophysiologischen Techniken stellten Picot und seine Kollegen fest, dass die Hippocampi neuraler AR-abgetragener Mäuse weniger waren.Kunststoff“Als signifikante Reduktion der Langzeitpotenzierung (LTP) nachgewiesen wurde (Figure 2). Es ist bekannt, dass LTP das zelluläre und molekulare Substrat für Lern- und Gedächtnisfunktionen ist (Lynch, 2004). Obwohl eine direkte Verbindung zwischen Verhalten und LTP irgendwie fehlt, ist es verlockend sich vorzustellen, dass zerebrale AR für die neuronale Funktion entscheidend sein könnte. In Übereinstimmung mit den LTP-Experimenten beobachteten die Autoren, dass AR-mutierte Mäuse eine verringerte basale synaptische Übertragung zeigten, obwohl keine Modifikation der ionotropen Glutamatrezeptoren AMPA und NMDA nachgewiesen wurde. „Der Verlust oder die Herunterregulierung des neuronalen AR kann dann für Funktionen und Verhaltensweisen, die von bestimmten Hirnregionen implementiert werden, nachteilig sein”, Schlug die Autoren vor.
Abbildung 2. Die genetische Abwesenheit von AR verändert die Langzeitpotenzierung (LTP) im Hippocampus.
Zukünftige Entdeckungen
Diese Studie ist ein wichtiger Schritt in Richtung Verständnis der nicht-sexuellen Funktionen von Sexualhormonen. “Das ist sehr wahrscheinlich", Dr. Sakina Mhaouty-Kodja sagt:"dass Androgenhormone möglicherweise auch im weiblichen Gehirn eine Schlüsselrolle spielen, und ein aktuelles Projekt im Labor untersucht diesen Aspekt”. Tatsächlich exprimieren sowohl Männer als auch Frauen Rezeptoren für Androgene (AR) und Östrogene (ER), obwohl die Hormoninhalte unterschiedlich sind, was darauf hindeutet, dass unser Gehirn tatsächlich komplexer ist, als wir dachten. Viele interessante Fragen ergeben sich aus dieser und anderen Studien. Dürfen wir dann über ein sexuelles Gehirn sprechen? Sind männliche und weibliche Gehirne so extrem verschieden, wie wir glauben oder im Gegenteil überraschend ähnlich sind? Dies ist ein äußerst spannendes und expandierendes Forschungsfeld, das zu wichtigen Entdeckungen führen wird, die das Verständnis des Gehirns verändern werden.
Bibliographie
- McCarthy MM, Arnold AP, Ball GF, Blaustein JD, De Vries GJ (2012). Geschlechtsunterschiede im Gehirn: die nicht so unbequeme Wahrheit. J Neurosci 32: 2241–2247
- Janowsky JS (2006). Denken mit den Gonaden: Testosteron und Erkenntnis. Trends Cogn Sci. 10: 77 – 82
- PicotM, Billard JM, Dombret C., Albac C., Karameh N., Daumas S., Hardin-Pouzet H., Mhaouty-Kodja S. (2016). Die Deletion neuronaler Androgenrezeptoren beeinträchtigt die zeitliche Verarbeitung von Objekten und Hippocampus-CA1-abhängigen Mechanismen. Plus eins. 5. Februar; 11 (2): e0148328
- Galea LAM, Uban KA, Epp JR, Brummelte S., Barha CK, Wilson WL, et al. (2008). Endokrine Regulation von Kognition und Neuroplastizität: Unser Ziel ist es, die komplexen Wechselwirkungen zwischen Hormonen, Gehirn und Verhalten zu enthüllen. Kann J Exp Psychol Rev Can Psychol Expérimentale. 62: 247 – 260
- Lynch MA (2004). Langzeitpotenzierung und Gedächtnis. Physiol Rev. Jan; 84 (1): 87-136
Danksagung
Der Autor ist Teresita Cruz für die Unterstützung dankbar.
Alle Ansichten sind die des Autors und spiegeln nicht unbedingt die Ansichten von PLOS wider. Dieser Artikel soll keinen übermäßigen Alkoholkonsum fördern.
Giuseppe Gangarossa promovierte in Biomedizinischen Wissenschaften mit dem Schwerpunkt Neurowissenschaften an der Universität von Bologna. Er war Gaststipendiat am Karolinska Institutet (Sotckholm, Schweden) und Inserm (Montpellier, Frankreich) und ist derzeit Postdoc am Collège de France (Paris, Frankreich). Sein Hauptforschungsthema sind Dopamin-bedingte Hirnstörungen. Du kannst ihm auf Twitter folgen @PeppeGanga
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