Sucht: Verringerte Belohnungsempfindlichkeit und erhöhte Erwartungsempfindlichkeit verschwören sich, um den Kontrollkreis des Gehirns zu überwältigen (2010)

Einleitung

Die letzten 25-Jahre der neurowissenschaftlichen Forschung haben gezeigt, dass Sucht eine Erkrankung des Gehirns ist. Dies ist ein starkes Argument dafür, dass die süchtige Person mit den gleichen Standards medizinisch versorgt wird wie andere Krankheiten, die in der Öffentlichkeit häufig auftreten Diabetes. In der Tat hat die Suchtforschung begonnen, die Abfolge von Ereignissen und lang anhaltenden Folgen aufzudecken, die sich aus dem anhaltenden Missbrauch einer Suchtsubstanz ergeben können. Diese Studien haben gezeigt, wie durch wiederholten Drogenkonsum wichtige Moleküle und Gehirnkreisläufe angegriffen werden können und letztendlich die Prozesse höherer Ordnung, die Emotionen, Kognition und Verhalten zugrunde liegen, gestört werden. Wir haben gelernt, dass Sucht durch einen sich ausweitenden Zyklus von Funktionsstörungen im Gehirn gekennzeichnet ist. Die Beeinträchtigung beginnt typischerweise in den evolutionär primitiveren Bereichen des Gehirns, die Belohnungen verarbeiten, und bewegt sich dann in andere Bereiche, die für komplexere kognitive Funktionen verantwortlich sind. Zusätzlich zur Belohnung können süchtige Personen schwere Lernstörungen (Gedächtnis, Konditionierung, Gewöhnung), Exekutivfunktion (Impulshemmung, Entscheidungsfindung, verzögerte Befriedigung), kognitives Bewusstsein (Interozeption) und sogar Emotionen (Stimmung und Stressreaktivität) erfahren. Funktionen.

Ausgehend von den Ergebnissen der Hirnbildgebungsstudien, bei denen die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet wurde, werden die wichtigsten Gehirnkreisläufe eingeführt, die vom chronischen Missbrauch von Medikamenten betroffen sind. Anschließend wird ein kohärentes Modell vorgestellt, wonach die Sucht als Endergebnis resultiert unausgewogene Informationsverarbeitung in und zwischen diesen Schaltungen. Ein gründliches Verständnis dieser allmählichen adaptiven (neuroplastischen) Gehirnprozesse und der biologischen und ökologischen Anfälligkeitsfaktoren, die ihre Wahrscheinlichkeit beeinflussen, ist entscheidend für die Entwicklung wirksamerer Präventions- und Behandlungsansätze zur Bekämpfung der Sucht.

Für die Sucht sind hohe, aber kurze Dopaminausbrüche erforderlich

Sucht ist in erster Linie eine Krankheit des Belohnungssystems des Gehirns. Dieses System verwendet den Neurotransmitter Dopamin (DA) als Hauptwährung, um Informationen weiterzuleiten. Brain DA spielt eine Schlüsselrolle bei der Verarbeitung von Informationen über Saliency [1, 2], die im Mittelpunkt ihrer Fähigkeit steht, die Belohnung zu regulieren oder zu beeinflussen [3, 4], Erwartung der Belohnung [5], Motivation, Emotionen und Lustgefühle. Die vorübergehende Freisetzung von DA im ventralen Striatum des Gehirns ist ein notwendiges, wenn auch nicht ausreichendes Ereignis in den komplexen Prozessen, die das Gefühl der Belohnung hervorrufen: Der Anstieg der DA scheint positiv mit der Intensität des „hohen“ Werts der Probanden verbunden zu sein. Bedingte Reaktionen werden nur ausgelöst, wenn DA wiederholt freigesetzt wird, da diese scharfen, vorübergehenden Spannungsspitzen als Reaktion auf Arzneimittel oder drogenassoziierte Hinweise auftreten.

Interessanterweise wirken alle Suchtmittel direkt oder indirekt, indem sie einen übertriebenen, aber vorübergehenden Anstieg der extrazellulären DA in einer Schlüsselregion des Belohnungssystems (limbisches System) auslösen [6, 7], insbesondere im Nucleus Accumbens (Nac), der sich im ventralen Striatum befindet. Solche DA-Überspannungen ähneln und übertreffen in einigen Fällen die physiologischen Anstiege, die durch natürlich angenehme Reize (normalerweise als natürliche Verstärker oder Belohnungen bezeichnet) ausgelöst werden. Wie wir erwartet hatten, haben bildgebende Untersuchungen des menschlichen Gehirns unter Verwendung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) deutlich gezeigt, dass der DA-Anstieg durch verschiedene Wirkstoffklassen induziert wird (z.B. Stimulanzien (Abb. 1A), [8, 9], Nikotin [10] und Alkohol [11]) im ventralen Striatum sind mit der subjektiven Euphorie (oder hoch) während der Intoxikation verbunden [12, 13, 14]. Da PET-Studien an wachen Menschen durchgeführt werden können, ist es auch möglich, die Beziehung zwischen den subjektiven Berichten über Arzneimittelwirkungen und den relativen Veränderungen der DA-Spiegel zu bestimmen. Die meisten Studien haben berichtet, dass diejenigen, die den höchsten DA nach Drogenexposition zeigen [Amphetamin, Nikotin, Alkohol, Methylphenidat (MPH)], auch das intensivste Hoch oder die Euphorie melden (Abb. 1B).

Tier- und Humanstudien haben gezeigt, dass die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament in das Gehirn gelangt, wirkt und es verlässt (dh Sein pharmakokinetisches Profil) spielt eine grundlegende Rolle bei der Bestimmung der verstärkenden Wirkungen. Tatsächlich zeigt jedes Missbrauchsdrogen, dessen Pharmakokinetik im Gehirn mit PET (Kokain, MPH, Methamphetamin und Nikotin) gemessen wurde, dasselbe Profil, wenn die Verabreichung intravenös ist. dhwerden die Höchstwerte im menschlichen Gehirn innerhalb von 10 min erreicht (Abb. 2A) und diese schnelle Aufnahme hängt mit dem „Hoch“ (Abb. 2B). Basierend auf dieser Assoziation folgt daraus, dass die Sicherstellung, dass ein Suchtmittel so langsam wie möglich in das Gehirn gelangt, ein wirksames Mittel zur Minimierung seines Verstärkungspotenzials und somit seiner Missbrauchshaftung sein sollte. Wir haben ein Experiment entwickelt, um genau diese Hypothese mit dem Stimulans MPH zu testen, das wie Kokain die DA erhöht, indem es den Transport in das präsynaptische Neuron verlangsamt (dh durch Blockieren von DA-Transportern), wodurch das DA-Signal vergrößert wird. Tatsächlich fanden wir heraus, dass die intravenöse Verabreichung von MPH oft euphorigen, oral verabreichtes MPH ist, was auch die DA im Striatum erhöht [15], aber mit 6- bis 12-Fold langsamere Pharmakokinetik, wird normalerweise nicht als verstärkend wahrgenommen [16, 17]. So ist das Versagen von oralem MPH - oder Amphetamin [18] für diese Angelegenheit - ein Hoch zu induzieren ist wahrscheinlich die Reflexion ihrer langsamen Aufnahme in das Gehirn [19]. Es ist daher vernünftig anzunehmen, dass ein enger Zusammenhang zwischen der Rate, mit der ein Missbrauchsdrogen in das Gehirn gelangt, die Geschwindigkeit bestimmt, mit der sich DA im ventralen Striatum erhöht, und seiner verstärkenden Wirkung besteht.20, 21, 22]. Mit anderen Worten, damit ein Medikament verstärkende Wirkungen entfalten kann, muss es die DA abrupt erhöhen. Warum sollte das so sein?

Aufgrund der Stärke und Dauer der neuronalen Zündung kann die DA-Signalisierung eine von zwei Grundformen annehmen: phasisch oder tonisch. Die phasische Signalisierung zeichnet sich durch eine hohe Amplitude und ein kurzes Burst-Feuern aus, während die tonische Signalisierung typischerweise eine geringe Amplitude und einen längeren Zeitverlauf hat. Die Unterscheidung ist wichtig, da sich herausstellt, dass eine phasische DA-Signalisierung notwendig ist, damit Drogenmissbrauch „konditionierte Reaktionen“ auslösen kann. Dies ist eine der ersten Neuroadaptierungen, die auf die Stimulierung verstärkender Stimuli (einschließlich eines Medikaments) folgen. Ein wesentlicher Aspekt, der die phasische Signalisierung mit der Konditionierung verbindet, ist die Beteiligung von D2R und Glutamat n-Methyl-d-asparaginsäure (NMDA) Rezeptoren [23]. Andererseits spielt die tonische DA-Signalisierung eine Rolle bei der Modulation des Arbeitsgedächtnisses und anderer ausführender Prozesse. Einige Merkmale, die diese Art der Signalisierung vom phasischen Typ unterscheiden, bestehen darin, dass sie hauptsächlich über DA-Rezeptoren mit niedrigerer Affinität (DA-D1-Rezeptoren) arbeiten. Trotz der unterschiedlichen Mechanismen war die langandauernde Medikamentenexposition (und Änderungen der tonischen DA-Signale durch diese Rezeptoren) jedoch auch an den neuroplastischen Veränderungen beteiligt, die letztendlich zur Konditionierung führen [25] durch Modifikation von NMDA- und alpha-Amino-3-Hydroxyl-5-Methyl-4-Isoxazon-Propionat (AMPA) -Glutamatrezeptoren [24].

Die Beweise deuten darauf hin, dass abrupte medikamenteninduzierte Erhöhungen der DA die phasische DA-Zelle feuern. Dies hilft zu erklären, warum der chronische Gebrauch einer Suchtsubstanz derart starke konditionierte Reaktionen auf das Medikament selbst, seine Erwartungen und die unzähligen Hinweise (Menschen, Dinge und Orte) hervorrufen kann, die mit dem Gebrauch zusammenhängen. Obwohl die akuten verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen, die von solchen schnellen DA-Anstiegen abhängen, wahrscheinlich für die Entwicklung der Sucht „notwendig“ sind, sind sie eindeutig nicht „ausreichend“. Wiederholte Drogenexposition führt zu Veränderungen der DA-Gehirnfunktion, die Zeit benötigen entwickeln, weil sie aus sekundären Neuroadaptationen in anderen Neurotransmittersystemen resultieren (z.B Glutamat [26] und möglicherweise auch γ-Aminobutyirsäure (GABA)), die eventuell zusätzliche, durch DA modulierte Hirnschaltungen beeinflussen. Diese Schaltungen stehen im Mittelpunkt der nächsten Abschnitte.

Chronischer Drogenmissbrauch reguliert die Dopaminrezeptoren und die Dopaminproduktion: Das „Hoch“ ist abgestumpft

Die Tatsache, dass der Drogenkonsum chronisch werden muss, bevor die Sucht Wurzeln schlägt, ist ein deutlicher Hinweis darauf, dass die Krankheit bei gefährdeten Personen auf wiederholte Störungen des Belohnungssystems beruht. Diese Störungen können schließlich zu Neuroadaptationen in vielen anderen Kreisläufen führen (Motivation / Antrieb, inhibitorische Kontrolle / Exekutivfunktion und Gedächtnis / Konditionierung), die ebenfalls von DA moduliert werden.27]. Zu den Neuroanpassungen, die bei süchtig behandelten Personen regelmäßig beobachtet wurden, gehören die signifikanten Reduzierungen der D2R-Rezeptoren (hohe Affinität) und der von DA-Zellen freigesetzten DA-Menge [28] (Abb.. 3). Wichtig ist, dass diese Defizite mit einer geringeren regionalen Stoffwechselaktivität in Bereichen des präfrontalen Kortex (PFC) einhergehen, die für eine ordnungsgemäße Leistung von Führungskräften entscheidend sind (dh anteriöser cingulärer Gyrus (CG) und orbitofrontaler Cortex (OFC)) (Abb. 4A). Diese Beobachtung führte uns zu der Annahme, dass dies einer der Mechanismen sein könnte, die die medikamenteninduzierte Störung der DA-Signalgebung mit der zwanghaften Medikamentenverabreichung und dem Mangel an Kontrolle der Medikamenteneinnahme verbinden, die die Sucht charakterisiert [29]. Der resultierende hypodopaminerge Zustand würde auch die verminderte Empfindlichkeit eines süchtigen Menschen gegenüber natürlichen Belohnungen (z. B. Nahrung, Geschlecht usw.) und die Aufrechterhaltung des Drogenkonsums als Mittel zur vorübergehenden Kompensation dieses Defizits erklären [30]. Eine wichtige Folge dieses Wissens ist, dass die Behebung dieser Defizite (durch Erhöhung der striatalen D2R-Spiegel und Erhöhung der DA-Freisetzung in Striatum und präfrontalen Regionen) eine klinische Strategie zur Verbesserung der Wirkung der Sucht bieten könnte.31]. Gibt es Hinweise darauf, dass eine Umkehr des hypodopaminergischen Zustands einen positiven Einfluss auf das Verhalten bei Substanzmissbrauch haben kann? Die Antwort ist ja. Unsere Studien zeigen, dass wir durch die Überproduktion von D2R tief im Belohnungssystem von Kokain- oder Alkohol-erfahrenen Ratten die Selbstverabreichung von Kokain signifikant reduzieren können.31] oder Alkohol [32], beziehungsweise. Außerdem bei Nagetieren sowie bei Methamphetamin-Missbrauchern beim Menschen [33], ist ein reduzierter Striatalspiegel von D2R auch mit Impulsivität verbunden, und bei Nagetieren prognostiziert er zwanghafte Muster der Medikamenten-Selbstverabreichung (siehe unten).

Imaging-Studien haben auch gezeigt, dass die Sucht beim Menschen mit einer Abnahme der DA-Freisetzung im ventralen Striatum und in anderen Regionen des Striatum sowie mit abgestumpften, lustvollen Reaktionen auf das Medikament bei aktiven und entgifteten Drogenkonsumenten zusammenhängt (Abb.. 5) [34]. Dies war ein unerwarteter Befund, da angenommen wurde, dass Sucht eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den lohnenden (und damit den dopaminergen) Reaktionen auf Arzneimittel widerspiegelt. Bei Drogenkonsumenten könnte eine Abnahme der DA-Freisetzung entweder eine Störung der Neurophysiologie innerhalb der Belohnungsschaltung widerspiegeln (dh in den DA-Neuronen, die DA im Striatum freisetzen) oder alternativ eine gestörte Rückkopplungsregelung des Belohnungskreises durch präfrontale (exekutive Kontrolle) oder Amygdalar- (emotionale) Bahnen (präfrontale-striatale, amygdalarstriatale Glutamateriewege). Da eine reine dopaminerge Dysfunktion im Striatum, wie sie beim chronischen Drogenkonsumenten zu sehen ist, die Merkmale, die das Suchtverhalten charakterisieren, wie Impulsivität, Heißhunger und den durch Drogenreize ausgelösten Rückfall, nicht berücksichtigt, ist es sehr wahrscheinlich, dass präfrontale Regionen (wie auch die Amygdala) sind daran beteiligt, weil ihre Störung diese Verhaltensmerkmale ermöglichen oder zumindest beeinflussen würde.

Senkung des Dopaminrezeptors (DR2) beeinträchtigt die Kontrolle der Impulsivität durch den präfrontalen Kortex

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die gestörte Kontrolle über das Verhalten von Drogenabhängigen, die die Sucht charakterisiert, zum Teil auf bestimmte Fehlfunktionen in frontalen Regionen des Gehirns zurückzuführen sein kann.35]. Es gibt inzwischen eine Vielzahl von Beweisen, die diese Auffassung stützen, angefangen mit Tierstudien, in denen die Verbindung zwischen D2R und Verhaltenskontrolle untersucht wird. Experimente mit Ratten zeigen eindeutig eine Korrelation zwischen niedrigem D2R und Impulsivität [36] und zwischen Impulsivität und Medikamentenverabreichung [37]. Aber wie ist die Verbindung? Wie bereits erwähnt, korreliert D2R bei Drogenkonsumenten signifikant mit dem niedrigeren Glukosestoffwechsel im Gehirn in Schlüsselregionen des PFC, wie z. B. der OFC (beteiligt an der Aufwandszuordnung und deren Störung zu zwanghaftem Verhalten führt) und bei der CG (beteiligt an der inhibitorischen Kontrolle) und Fehlerüberwachung und deren Unterbrechung zur Impulsivität führt) (Abb. 4B) [38, 39]. Darüber hinaus haben wir in einer Studie, die wir bei Einzelpersonen (im Durchschnitt SD ± Alter, 24 ± 3 Jahre) durchgeführt hatten, eine Familiengeschichte des Alkoholismus durchgeführt, die jedoch selbst keine Alkoholiker waren, und fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen striatalem D2R und dem Metabolismus in Frontalregionen (CG , OFC und dorsolaterale PFC) und auch in der vorderen Insula (beteiligt an Interozeption, Selbsterfahrung und Drang nach Drängen) [40] (Abb.. 6). Interessanterweise wiesen diese Personen einen höheren striatalen D2R-Wert auf als vergleichbare Kontrollen ohne familiären Verlauf des Alkoholismus, obwohl sie sich im frontalen Metabolismus nicht unterschieden. In den Kontrollen korrelierte das striatale D2R nicht mit dem frontalen Metabolismus. Dies veranlasste uns zu spekulieren, dass D2R, das höher als normal ist, bei Patienten mit einem hohen genetischen Risiko für Alkoholismus sie vor Alkoholismus schützt, indem sie zum Teil die Aktivität in präfrontalen Regionen stärkt. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass hohe D2R-Spiegel im Striatum vor Drogenmissbrauch und -sucht schützen könnten, indem die Impulsivitätsmerkmale unter Kontrolle gehalten werden. dhdurch Regeln von Schaltkreisen, die an der Hemmung von Verhaltensreaktionen und an der Kontrolle von Emotionen beteiligt sind.

In ähnlicher Weise stellten wir die Hypothese auf, dass die präfrontalen Regionen auch an der Verringerung der striatalen DA-Freisetzung (und Verstärkung) bei süchtigen Personen beteiligt sind, da sie das Abfeuern von DA-Zellen im Mittelhirn und die DA-Freisetzung im Striatum regulieren. Um diese Hypothese zu testen, haben wir die Beziehung zwischen dem Metabolismus der Grundlinie in der PFC und den durch die intravenöse Verabreichung von MPH bei Kontrollen und bei entgifteten Alkoholikern hervorgerufenen Anstiegen der DA-Dosis untersucht. In Übereinstimmung mit der Hypothese versäumten wir bei Alkoholikern, den normalen Zusammenhang zwischen dem präfrontalen Metabolismus zu Beginn und der DA-Freisetzung im Striatum zu erkennen. Dies deutet darauf hin, dass die bei Alkoholikern beobachtete deutliche Abnahme der DA-Freisetzung im Striatum in teilweise unangemessener Regulierung der Gehirnaktivität durch präfrontale Gehirnregionen spiegelt.34].

So haben wir einen Zusammenhang zwischen reduzierter Basislinienaktivität in PFC und reduziertem striatalem D2R bei drogensüchtigen Patienten und zwischen PFC-Basislinienaktivität und DA-Freisetzung in Kontrollen gefunden, der bei abhängigen Personen nicht vorhanden ist. Diese Assoziationen belegen die starken Verbindungen zwischen Neuroadaptations in PFC-Pfaden und nachgeschalteten Funktionsstörungen im DA-Belohnungs- und Motivationssystem, wahrscheinlich aufgrund des Einflusses von PFC auf Impulsivität und Zwanghaftigkeit. Diese berücksichtigen jedoch nicht zusätzliche Verhaltensphänomene, wie z. B. die Auswirkungen von drogenassoziierten Hinweisen auf das Auslösen des Verlangens, was vermutlich Speicher- und Lernschaltungen implizieren würde.

Bedingte Erinnerungen und stereotype Verhaltensweisen ersetzen das „Hoch“ als Fahrer

Durch die Überstimulation von DA-Zellen im ventralen Striatum werden im Gehirn neue funktionelle Verbindungen zwischen der Befriedigung des Dranges und den ihn umgebenden situativen Ereignissen (z. B. Umgebung, Routine zur Herstellung des Arzneimittels usw.) und dem Festlegen neuer Verbindungen hergestellt , leistungsstarke erlernte Assoziationen, die Verhalten auslösen können. Letztendlich kann die bloße Erinnerung oder Vorwegnahme des Medikaments die impulsiven Verhaltensweisen auslösen, die süchtige Personen charakterisieren. Mit wiederholtem Drogenkonsum beginnt das Abfeuern von DA-Zellen im Striatum die Neurochemie, die dem assoziativen Lernen zugrunde liegt, zu verändern. Dies erleichtert die Konsolidierung der mit dem Medikament verbundenen maladaptiven Gedächtnisspuren, wodurch die Fähigkeit aller arzneimittelassoziierten Reize (in der gelernten Erwartung, die Medikamentenbelohnung zu erhalten, wenn sie diesen Reizen ausgesetzt sind) erklärt werden kann.41], um das Auslösen von DA-Zellen zu starten. Und aufgrund der Rolle von DA in der Motivation lösen diese DA-Erhöhungen den Motivationstrieb aus, der zur Sicherung der Belohnung erforderlich ist.42]. Wenn Ratten wiederholt einem neutralen Stimulus ausgesetzt werden, der mit dem Medikament gekoppelt ist (konditioniert), können sie DA-Anstiege hervorrufen und die Selbstverabreichung des Medikaments wieder herstellen [43]. Solche konditionierten Reaktionen sind bei Störungen des Substanzgebrauchs klinisch relevant, da sie für die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls einer süchtigen Person selbst nach längeren Entgiftungszeiten verantwortlich sind. Mithilfe der bildgebenden Verfahren des Gehirns können wir nun testen, ob die Exposition von Menschen mit medikamentenassoziierten Hinweisen das Verlangen nach Drogen auslöst, wie dies bei Labortieren gezeigt wird.

Mit wiederholtem Drogenkonsum beginnt das Abfeuern von DA-Zellen im Striatum die Neurochemie, die dem assoziativen Lernen zugrunde liegt, zu verändern. Dies erleichtert die Konsolidierung der mit dem Medikament verbundenen maladaptiven Gedächtnisspuren, wodurch die Fähigkeit aller arzneimittelassoziierten Reize (in der gelernten Erwartung, die Medikamentenbelohnung zu erhalten, wenn sie diesen Reizen ausgesetzt sind) erklärt werden kann.41], um das Auslösen von DA-Zellen zu starten. Und aufgrund der Rolle von DA in der Motivation lösen diese DA-Erhöhungen den Motivationstrieb aus, der zur Sicherung der Belohnung erforderlich ist.42]. Wenn Ratten wiederholt einem neutralen Stimulus ausgesetzt werden, der mit dem Medikament gekoppelt ist (konditioniert), können sie DA-Anstiege hervorrufen und die Selbstverabreichung des Medikaments wieder herstellen [43]. Solche konditionierten Reaktionen sind bei Störungen des Substanzgebrauchs klinisch relevant, da sie für die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls einer süchtigen Person selbst nach längeren Entgiftungszeiten verantwortlich sind. Mithilfe der bildgebenden Verfahren des Gehirns können wir nun testen, ob die Exposition von Menschen mit medikamentenassoziierten Hinweisen das Verlangen nach Drogen auslöst, wie dies bei Labortieren gezeigt wird.

Diese Frage wurde bei aktiven Kokainmissbrauchern untersucht. Verwendung von PET und [¹¹C] raclopride, zwei unabhängige Studien zeigten, dass die Exposition bei einem Kokain-Cues-Video (bei Personen, die Kokain rauchen), jedoch nicht bei einem neutralen Video (bei Naturaufnahmen) die striatale DA bei kokainabhängigen Menschen erhöht (Abb.. 7) und dass die DA-Zunahmen mit subjektiven Berichten über Drogenkonsum verbunden waren [44, 45]. Je höher der DA-Anstieg, ausgelöst durch die Exposition gegenüber dem Kokain-Video, desto intensiver ist das Verlangen nach Drogen. Darüber hinaus korrelierte das Ausmaß der DA-Zunahmen auch mit dem Schweregrad der Sucht, was die Bedeutung konditionierter Reaktionen im klinischen Syndrom der Sucht unterstreicht.

Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass wir trotz der mutmaßlichen Stärke dieser unangepassten Assoziationen vor kurzem neue Beweise gesammelt haben, die darauf hindeuten, dass Kokain-Missbrauchende eine gewisse Fähigkeit haben, das Verlangen gezielt zu hemmen. Daher können Strategien zur Verstärkung der frontostriatalen Regulation potenzielle therapeutische Vorteile bieten [46].

Dass sie alle zusammen

Einige der schädlichsten Merkmale der Drogensucht sind das überwältigende Verlangen, Drogen zu nehmen, die selbst nach Jahren der Abstinenz wieder auftauchen können, und die stark beeinträchtigte Fähigkeit von Abhängigen, das Drogensuchen zu hemmen, sobald das Verlangen trotz bekannter Negativfolgen ausbricht.

Wir haben ein Suchtmodell vorgeschlagen [47], das die multidimensionale Natur dieser Krankheit erklärt, indem ein Netzwerk von vier miteinander verbundenen Schaltkreisen vorgeschlagen wird, deren kombinierte dysfunktionelle Leistung viele der stereotypischen Verhaltensmerkmale der Sucht erklären kann: (a) Belohnung, einschließlich mehrerer Kerne in den Basalganglien, insbesondere der ventrales Striatum, dessen Nac Eingaben aus dem ventralen Tegmentbereich erhält und die Informationen an das ventrale Pallidum (VP) weiterleitet; (b) Motivation / Antrieb im OFC, subcallosal Cortex, dorsales Striatum und Motorkortex; (c) Gedächtnis und Lernen in der Amygdala und im Hippocampus; und (d) Planung und Kontrolle im dorsolateralen präfrontalen Kortex, vorderen CG und inferiorem frontalen Kortex. Diese vier Schaltkreise erhalten direkte Innervationen von DA-Neuronen, sind aber auch durch direkte oder indirekte Projektionen (meistens Glutamaterie) miteinander verbunden.

Die vier Stromkreise in diesem Modell arbeiten zusammen und ihre Arbeitsweise ändert sich mit der Erfahrung. Jedes ist mit einem wichtigen Konzept verbunden: Ausschließlichkeit (Belohnung), innerem Zustand (Motivation / Antrieb), gelernten Assoziationen (Gedächtnis, Konditionierung) und Konfliktlösung (Kontrolle). Darüber hinaus interagieren diese Schaltkreise auch mit Schaltkreisen, die mit der Stimmung (einschließlich Stressreaktivität) zusammenhängen.48] und mit Interozeption (die zur Bewusstseinsbildung bei Drogenkonsum führen) [49]. Wir haben vorgeschlagen, dass das hier beschriebene Aktivitätsmuster im Vierkreis-Netzwerk beeinflusst, wie ein normales Individuum zwischen konkurrierenden Alternativen auswählt. Diese Entscheidungen werden systematisch durch Belohnung, Gedächtnis / Konditionierung, Motivation und Kontrollschaltkreise beeinflusst, und diese wiederum werden durch Schaltkreise moduliert, die der Stimmung und dem bewussten Bewusstsein zugrunde liegen (Abb. 8A).

Die Antwort auf einen Stimulus wird von seiner momentanen Ausprägung, dh seiner erwarteten Belohnung, beeinflusst. Die Erwartung der Belohnungen wiederum wird zum Teil von DA-Neuronen verarbeitet, die in das ventrale Striatum projizieren und durch glutamatergische Projektionen der OFC (die den Substantivitätswert als Funktion des Kontextes zuordnet) und Amygdala / Hippocampus (die konditionierte Reaktionen und Erinnerungen an das Gedächtnis vermitteln) beeinflusst werden. Der Wert des Stimulus wird gegenüber anderen alternativen Reizen gewichtet (verglichen), ändert sich jedoch auch in Abhängigkeit von den inneren Bedürfnissen des Individuums, die durch Stimmung (einschließlich Stressreaktivität) und interozeptives Bewusstsein moduliert werden. Insbesondere erhöht die Exposition gegenüber Stress den Ausprägungswert von Medikamenten, während gleichzeitig die präfrontale Regulation der Amygdala verringert wird.50]. Da chronische Medikamentenexposition mit einer erhöhten Sensibilisierung für Stressreaktionen verbunden ist, erklärt dies, warum Stress in klinischen Situationen so häufig zu einem Medikamentenrezidiv führen kann. Je stärker der Ausprägungswert des Reizes ist, der zum Teil durch zuvor gespeicherte Erfahrungen geprägt ist, desto stärker wird der Motivationskreis aktiviert und desto stärker ist der Drang, ihn zu beschaffen. Die kognitive Entscheidung, den Reiz zu erhalten (oder nicht), wird zum Teil vom PFC und vom CG verarbeitet, die das Gleichgewicht zwischen den unmittelbar positiven und den verzögerten negativen Ergebnissen und dem unteren Frontalkortex (Broadmann Area 44) wiegen. was wirkt, um die präpentente Reaktion auf Handeln zu hemmen [51].

Nach diesem Modell im süchtigen Thema (Abb. 8B), erhöht sich der Auswertungswert der Drogenkonsum und der damit verbundenen Anreize auf Kosten anderer (natürlicher) Belohnungen, deren Ausprägung deutlich verringert ist. Dies würde die erhöhte Motivation erklären, das Medikament zu suchen. Die akute Medikamentenexposition setzt jedoch auch die Belohnungsschwellen zurück, was zu einer geringeren Empfindlichkeit des Belohnungskreislaufs gegenüber Verstärkern führt [52], was auch dazu beiträgt, den abnehmenden Wert von Nicht-Drogenverstärkern bei der süchtigen Person zu erklären. Ein weiterer Grund für die gesteigerte Ausprägung eines Arzneimittels ist das Fehlen einer Gewöhnung von DA-Reaktionen auf Drogenmissbrauch (Toleranz) im Vergleich zu der normalen Gewöhnung, die für natürliche Belohnungen besteht und zu Sättigung führt.53].

Darüber hinaus reicht die Exposition gegenüber konditionierten Stimuli aus, um die Belohnungsschwellen zu erhöhen [54]; Wir würden daher voraussagen, dass die Exposition in einer Umgebung mit konditionierten Hinweisen bei einer süchtigen Person ihre verminderte Empfindlichkeit gegenüber natürlichen Belohnungen weiter verschärfen würde. In Ermangelung von Konkurrenz durch andere Verstärker hebt konditioniertes Lernen den Erwerb des Arzneimittels bis zu einem Hauptmotivationsdrang für den Einzelnen an. Wir vermuten, dass Drogenkonsumenten (oder Stress) zu schnellen DA-Anstiegen im Nac im ventralen Striatum und im dorsalen Striatum führen, die die Motivation zur Einnahme des Medikaments ankurbeln und einem dysfunktionellen PFC nicht angemessen entgegenwirken können. Bei Drogenkonsum und -vergiftung würde also die Verbesserung der DA-Signale zu einer entsprechenden Überaktivierung der Motivations- / Antriebs- und Speicherschaltungen führen, die den PFC deaktivieren (präfrontale Inhibierung tritt bei intensiver Amygdala-Aktivierung auf) [50], blockiert die Kraft des PFC zur Steuerung der Motivations- / Antriebsschaltung. Ohne diese hemmende Kontrolle wird eine positive Rückkopplungsschleife aufgebaut, die zu einer zwangsweise Einnahme von Medikamenten führt. Da die Wechselwirkungen zwischen den Kreisläufen bidirektional sind, dient die Aktivierung des Netzwerks während der Intoxikation dazu, den Ausprägungswert des Arzneimittels und die Konditionierung zu Arzneimittelhinweisen weiter zu stärken.

Schlussfolgerungen

Kurz gesagt, schlagen wir ein Modell vor, das für die Sucht wie folgt verantwortlich ist: Während der Sucht führt der verbesserte Wert der Medikamentenreize im Speicherschaltkreis zu einer höheren Belohnung und zu einer stärkeren Motivation, das Medikament zu konsumieren. Dabei wird die durch eine ohnehin dysfunktionale PFC ausgeübte Hemmwirkung überwunden. Obwohl der drogeninduzierte DA-Anstieg bei drogensüchtigen Probanden deutlich abgeschwächt ist, werden die pharmakologischen Wirkungen des Medikaments selbst zu bedingten Reaktionen, was die Motivation zur Einnahme des Medikaments weiter erhöht und eine positive Rückkopplungsschleife aufgrund der Unterbrechung begünstigt der präfrontalen Steuerschaltung. Gleichzeitig neigt die Sucht auch dazu, die Schaltkreise zu rekalibrieren, die die Stimmung und das bewusste Bewusstsein (durch dunkle Graustufen dargestellt) auslösen (Abb. 8B) auf eine Art und Weise, die, wenn sie experimentell bestätigt wird, das Gleichgewicht weiter von der hemmenden Kontrolle ablenken und zu Verlangen und zwanghafter Medikamenteneinnahme führen würde.

Wir geben gerne zu, dass dies ein vereinfachtes Modell ist: Wir erkennen an, dass auch andere Gehirnregionen an diesen Schaltungen beteiligt sein müssen, dass eine Region zu mehreren Schaltkreisen beitragen kann und dass andere Schaltkreise wahrscheinlich auch an der Sucht beteiligt sind. Obwohl dieses Modell auf DA fokussiert ist, ist aus präklinischen Studien ersichtlich, dass Modifikationen in glutamatergischen Projektionen viele der bei der Sucht beobachteten Anpassungen vermitteln und die wir hier besprochen haben. Es ist auch aus vorklinischen Studien ersichtlich, dass andere Neurotransmitter an den verstärkenden Wirkungen von Medikamenten einschließlich Cannabinoiden und Opioiden beteiligt sind. Leider hat der begrenzte Zugang zu Radiotracern für die PET-Bildgebung bis vor kurzem die Fähigkeit eingeschränkt, die Beteiligung anderer Neurotransmitter an der Wirkstoffbelohnung und an der Sucht zu untersuchen.

Abkürzungen