Die gleichzeitige Exposition gegenüber Methamphetamin und sexuellem Verhalten erhöht die nachfolgende Belohnung und verursacht zwanghaftes Sexualverhalten bei männlichen Ratten (2011)

J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohhaber KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM.

Quelle

Abteilung für Anatomie und Zellbiologie, Schulich School of Medicine und Zahnmedizin, Universität von Western Ontario, London, Ontario N6A5C1, Kanada.

Abstract

Benutzer von Methamphetamin (Meth) berichten, dass sie aufgrund des Verlusts an inhibitorischer Kontrolle sexuelle Lust, zahlreiche Sexualpartner und ungeschützten Sex hatten. Dieses zwanghafte Sexualverhalten trägt zu einer erhöhten Prävalenz sexuell übertragbarer Infektionen bei, aber die neurale Grundlage dafür ist unbekannt. Wir etablierten früher ein Paradigma für zwanghaftes Sexualverhalten bei männlichen Ratten, bei dem durch Lithiumchlorid induzierte viszerale Krankheit mit sexuellem Verhalten gepaart war (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Die aktuelle Studie untersuchte die Auswirkungen wiederholter Meth-Verabreichung auf sexuelle Leistung, zwanghaftes Sexualverhalten und Sex oder Meth-Belohnung. Erstens zeigten die Ergebnisse, dass sieben tägliche Verabreichungen von 2 mg / kg, aber nicht 1 mg / kg Meth die Latenzen erhöhten, um die Paarung zu initiieren. Diese Beeinträchtigung war offensichtlich 30 min nach der letzten Meth-Verabreichung, verschwand jedoch nach 1 oder 7 d der nachfolgenden Medikamentenabstinenz. Wiederholte 1 mg / kg Meth-Exposition führten zu zwanghaftem sexuellem Verhalten 2 Wochen nach der letzten Meth-Verabreichung. Dieser Effekt war abhängig von der Meth-Verabreichung, die mit der sexuellen Erfahrung einherging, und wurde bei sexuell erfahrenen Tieren, die Meth allein erhielten, nicht beobachtet. Darüber hinaus erhöhte gleichzeitige Meth- und sexuelle Erfahrung die Präferenz der konditionierten Plätze (CPP) für Meth und für gleichzeitiges Meth und Paarung im Vergleich zu Meth oder Paarung alleine. Im Gegensatz dazu war die CPP für das Paaren alleine verringert. Zusammen zeigen diese Daten, dass der Zusammenhang zwischen Drogenkonsum und Paarung für die Ausprägung von zwanghaftem Sexualverhalten erforderlich sein kann und mit einer erhöhten Belohnungssuche nach gleichzeitiger Meth-Exposition und Paarung korreliert ist.

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Einführung

Sexuelle Gesundheitsprobleme bei Süchtigen haben das Bewusstsein für die Auswirkungen von Drogen auf sexuelles Verhalten erhöht, da chronischer Drogenkonsum mit unsicheren Sexualpraktiken in Verbindung gebracht wird, was zu einer erhöhten Prävalenz sexuell übertragbarer Infektionen, einschließlich des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) führt (Crowe und George, 1989; Peugh und Belenko, 2001; Sánchez et al., 2002; Raj et al., 2007; Fisher et al., 2011). Diese Wirkungen von Drogen auf das Sexualverhalten sind für das Psychostimulans Methamphetamin (Meth) gut dokumentiert. Meth-Benutzer berichten oft von erhöhtem sexuellem Verlangen, Erregung und Freude und identifizieren diese Faktoren als primäre Motivation für den Drogenkonsum (Sempleet al., 2002; Schilder et al., 2005; Grün und Halkitis, 2006). Darüber hinaus ist Meth-Missbrauch häufig mit dem Verlust der hemmenden Kontrolle von Sexualverhalten oder sexuellem zwanghaftem Verhalten verbunden (Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Grün und Halkitis, 2006) und erhöhte Prävalenz von HIV (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; Parsons und Halkitis, 2002).

Menschliche Berichte, die Meth als Prädiktor für sexuelles Risikoverhalten zeigen, basieren auf Selbstberichten von chronischen Meth-Anwendern, denen eine zuverlässige Messung der Beziehung zwischen Meth-Konsum und sexuellem Verhalten fehlt (Frohmaderet al., 2010b). Daher ist eine Untersuchung von Meth-induzierten Veränderungen im Sexualverhalten unter kontrollierten Versuchsbedingungen unter Verwendung eines Tiermodells erforderlich, um die komplexe Assoziation zwischen Meth- und Sexualverhalten zu verstehen.

Kürzlich untersuchte unser Labor die Auswirkungen von akutem Meth auf das zwanghafte Sex-Sucting bei männlichen Ratten (Frohmaderet al., 2010a). Diese Studien verwendeten ein konditioniertes Paradigma der Geschlechtsaversion, in dem männliche Ratten lernten, Paarung mit nachfolgender viszeraler Krankheit zu assoziieren (Peters, 1983; Agmo, 2002). Sobald dieser Zusammenhang zwischen Paarung und aversivem Reiz festgestellt wurde, würden die Tiere kein Paarungsverhalten initiieren (Davis et al., 2010; Frohmaderet al., 2010a). Die medikamentöse Vorbehandlung einer einzigen Injektion Wochen vor der Konditionierung unterbrach den Erwerb von gehemmten sexuellen Reaktionen (Frohmaderet al., 2010a). So versuchten Meth-vorbehandelte männliche Ratten sexuelles Verhalten, obwohl die Paarung mit einem aversiven Reiz verbunden war; dies wurde als maladaptive oder zwanghafte Paarung bezeichnet.

Da vorangegangene Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer akuten Drogeninjektion und der Untersuchung der Auswirkungen wiederholter Meth auf das sexuelle Verhalten männlicher Ratten begrenzt waren, bestand das Hauptziel der vorliegenden Studie darin, die Auswirkungen wiederholter Meth-Verabreichung auf verschiedene Aspekte des Sexualverhaltens zu untersuchen Leistung, zwanghaftes Streben nach Sex und Belohnung. Zuerst wurden die Wirkungen von wiederholtem Meth bei der Paarung nach der Verabreichung des Arzneimittels und nach Perioden der Arzneimittelabstinenz getestet, um zwischen kurz- und langfristigen Wirkungen von Meth auf die sexuelle Funktion zu unterscheiden. Als nächstes wurden die Auswirkungen der wiederholten Meth-Verabreichung auf das maladaptive Sexualverhalten untersucht, wobei das konditionierte Sexaversionsparadigma implementiert wurde. Darüber hinaus wurde festgestellt, ob gelernte Assoziationen zwischen wiederholter Meth-Exposition und sexuellem Verhalten für die Auswirkungen von Meth auf maladaptives Sexualverhalten wesentlich sind. Schließlich wurde getestet, ob eine wiederholte Meth-Exposition zu einer erhöhten Belohnung für Meth und / oder Paarung führt, wie durch CPP-Paradigmen (conditioned place preference) bestimmt.

Materialen und Methoden

Themen

Adulte männliche Sprague-Dawley-Ratten (210-225 g) wurden von Charles River Laboratories erhalten und in gleichgeschlechtlichen Paaren in Standard-Plexiglas-Käfigen (Heimkäfigen) untergebracht, die Teile eines PVC-Rohrs zur Umweltanreicherung enthielten. Die Tiere wurden in einem Raum untergebracht, der in einem 12 / 12 h umgekehrten Licht / Dunkel-Zyklus (Licht an 11: 00 AM) gehalten wurde, wobei Nahrung und Wasser zur Verfügung standen ad libitum. Alle Tests wurden während des Dunkelzyklus unter roter Beleuchtung durchgeführt. Stimulus-Weibchen (200-225 g; Charles River Laboratories), die für das Sexualverhalten verwendet wurden, wurden bilateral ovariektomiert und erhielten ein subkutanes Implantat, das 5% Estradiolbenzoat und 95% Cholesterin enthielt. Um sexuelle Empfänglichkeit zu induzieren, erhielten Frauen 0.5 mg Progesteron in 0.1 ml Sesamöl (sc) 4 h vor sexuellem Verhalten. Experimentelle Verfahren wurden vom Animal Care Committee der University of Western Ontario und dem Komitee für Tierpflege und -nutzung der Universität Michigan genehmigt und stimmten mit den Richtlinien überein, die vom kanadischen Rat für Tierpflege und den National Institutes of Health festgelegt wurden.

Experimentelle Designs

Sexuelles Verhalten

Das aktuelle Experiment untersuchte die Wirkungen von wiederholtem Meth auf die sexuelle Leistung und Motivation unmittelbar nach der Medikamenteninjektion und nach Abstinenzphasen. Dreiunddreißig männliche Ratten erhielten sexuelle Erfahrungen in separaten Testkäfigen (Paarungsarenen; 60 × 45 × 50 cm), die bei fünf zweimal wöchentlich stattfindenden Paarungssitzungen sauberes Bettzeug enthielten. Während jeder Paarungssitzung durften die Männchen sich mit einem empfänglichen Weibchen paaren bis zur Anzeige einer Ejakulation oder für 1 h, je nachdem, was zuerst eintrat. Eine Woche nach der letzten Paarungssitzung wurden die Männchen an experimentelle Verfahren gewöhnt und erhielten an drei aufeinanderfolgenden Tagen eine subkutane Injektion von 1 ml / kg Kochsalzlösung. Nach jeder Injektion wurden die Tiere in Plexiglas-Bewegungsaktivitätskammern (40.5 × 40.5 cm; Med Associates) platziert, die mit 16 × 16-Photobeam-Arrays ausgestattet waren; lokomotorische Aktivität wurde für 30 min aufgezeichnet. Zusätzlich zur Aufzeichnung des ambulanten Verhaltens nach der Behandlungsinjektion stellte das Einbringen von Männern in die Bewegungsorgane eine drogenassoziierte Umgebung bereit, die sich von der des Paarungsverhaltens unterscheidet. Als nächstes erhielten die Männer eine tägliche Injektion von 1 oder 2 mg / ml / kg Meth oder Vehikel (Kochsalzlösung, 1 ml / kg; n = 11 jeweils) für 7 aufeinanderfolgende Tage. Nach jeder Injektion wurden die Männchen in die Bewegungsaktivitätskammern gebracht und die lokomotorische Aktivität wurde für 30 min aufgezeichnet, wonach sie in ihre Haltekäfige zurückkehrten. Am letzten Tag der Meth-Verabreichung wurden die Männchen nach 30 min aus der Bewegungsaktivitätskammer entfernt und in die Paarungsarena gebracht, um die Auswirkungen von Meth auf das Sexualverhalten zu testen. Die Tiere wurden erneut auf sexuelles Verhalten in den Paarungsarenen nach 1 d oder 1 Woche der Drogenabstinenz getestet.

Während der Paarungssitzungen wurden Standardparameter für das Sexualverhalten beobachtet und aufgezeichnet, einschließlich Latenzzeiten (Zeit von der Einführung der Frau bis zur ersten Einnistung) und der Einweisung (Zeit von der Einführung der Frau bis zur ersten Einnistung), die auf sexuelle Motivation hinweisen (Hull et al., 2002), sowie die Latenz bis zur Ejakulation (Zeit von der ersten Einweisung bis zur Ejakulation), Anzahl der Reittiere und Eingeweide vor der Ejakulation, und das postjaculatorische Intervall, die Maße der sexuellen Leistung sind (Hull et al., 2002; Pfaus, 2009). Die Unterschiede zwischen den Gruppen wurden für jeden Parameter des Sexualverhaltens unter Verwendung der nichtparametrischen Kruskal-Wallis-Analyse und der Dunn-Analyse bestimmt Post-hoc- Vergleiche bei Signifikanzniveaus von 0.05.

Lokomotivaktivität

Die Bewegungsaktivität nach jeder Meth-Injektion wurde unter Verwendung der Med Associates-Analysesoftware als zurückgelegte Strecke innerhalb von 5-Minuten-Intervallen analysiert. Gruppenunterschiede wurden mit nichtparametrischer Kruskal-Wallis-Analyse und Dunns untersucht Post-hoc- Vergleiche. Um Meth-induzierte lokomotorische Sensibilisierung zu untersuchen, wurde die Meth-induzierte Aktivität während des letzten 10 min des Tests zwischen dem ersten und dem siebten Injektionstag innerhalb jeder Medikamentendosis-Behandlungsgruppe unter Verwendung von Paaren verglichen t Tests. Ein Signifikanzniveau von 0.05 wurde auf alle Vergleiche angewendet.

Konditionierte Sex-Aversion

Experiment 1.

Zuerst wurden männliche 50-Ratten an Kochsalzinjektionen an drei aufeinanderfolgenden Tagen gewöhnt, und Männchen erhielten sexuelle Erfahrung während drei Paarungssitzungen. Vor jeder Paarungssitzung wurden den Tieren entweder 1 mg / kg Meth oder 1 ml / kg Kochsalzlösung (sc) injiziert, in Paarungsarenen platziert und 30 min später mit einer empfangenden Frau bis zur Ejakulation oder 1 h paaren gelassen. Parameter für sexuelles Verhalten wurden aufgezeichnet und analysiert (siehe Sexuelles Verhalten, oben). Zwei Wochen später wurden die Tiere einem konditionierten Sexaversionsparadigma unterzogen. Die Männchen wurden nach Vorbehandlung (Meth oder Kochsalzlösung) und Konditionierung [Lithiumchlorid (LiCl) -paired oder -unpaared] in vier Versuchsgruppen unterteilt; Gruppen waren salzhaltig-ungepaart (n = 12), Meth-ungepaart (n = 12), Kochsalzlösung gepaart (n = 13) und Meth-gepaart (n = 13). Das konditionierte Aversionsparadigma bestand aus acht konsekutiven 2 d Konditionierungsversuchen. Während des ersten Tages wurden alle Männchen für eine 10-Min-Gewöhnungsperiode in die Paarungsarena gebracht, wonach eine empfängliche Frau eingeführt wurde. Die Weibchen wurden vor der Paarung durch Abtupfen von Mandelöl auf den Hals und die Basis des Schwanzes parfümiert, da sich gezeigt hat, dass Geruchssignale das männliche Annäherungsverhalten erleichtern und die Konditionierung verstärken (Lawrence und Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Die Männchen durften sich für 30 min oder bis zu einer Ejakulation paaren. Wenn innerhalb der ersten 15 min keine Intros aufgetreten sind, wurde die Paarung beendet. Eine Minute nach der Ejakulation oder der Beendigung des Versuchs erhielten die Männchen eine 127.2 mg / kg intraperitoneale Injektion von 10 ml / kg LiCl (gepaarte Männchen) oder Kochsalzlösung (ungepaarte Männchen). LiCl oder Kochsalzlösung wurden unabhängig davon verabreicht, ob eine Paarung auftrat. Am folgenden Tag erhielten ungepaarte Männchen eine 10-ml / kg-Injektion von LiCl, während gepaarte Männchen Kochsalzlösung erhielten. Die Tiere wurden nach den Injektionen in den Heimkäfig zurückgebracht.

Experiment 2.

Um zu testen, ob die Wirkungen der Meth-Vorbehandlung auf die konditionierte Sexualversion von der gleichzeitigen Meth- und Paarungs-Exposition oder von Meth allein abhängig waren, wurde ein zusätzliches Experiment durchgeführt. Männliche Ratten (n = 20) erhielt sexuelle Erfahrung während fünf Paarungssitzungen, aber ohne Meth- oder Salzbehandlungen (n = 10 jeder). Statt dessen erhielten 1 Woche nach sexueller Erfahrung sieben einmal tägliche Injektionen von entweder Meth (1 mg / kg, sc) oder Kochsalzlösung und 2 Wochen später wurden dem konditionierten Sexaversionsparadigma unterzogen (siehe Experiment 1, oben).

Für beide Experimente und während jeder Konditionierungsstudie wurden Parameter für das Sexualverhalten analysiert und Gruppenunterschiede wurden für jeden Konditionierungsversuch unter Verwendung einer Zweiwege-ANOVA (Faktoren: Meth / Kochsalzlösung-Vorbehandlung, Konditionierung) bestimmt. Pearson χ2 Die Analyse wurde verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen in den prozentualen Anteilen der Männchen zu vergleichen, die innerhalb jeder Konditionsspur Reittiere, Eingeweide oder Ejakulation zeigten.

Konditionierte Ortspräferenz

Um zu testen, ob die Meth-Vorbehandlung die Belohnung für Meth oder das sexuelle Verhalten beeinflusst, wurden CPP-Experimente durchgeführt. Für alle CPP-Experimente wurde ein Gerät mit drei Kompartimenten (Med Associates) verwendet, das zwei größere äußere Kammern (28 × 22 × 21 cm) mit unterscheidbaren visuellen und taktilen Hinweisen enthielt und durch ein kleines zentrales Kompartiment (13 × 12 × 21 cm) getrennt war . Türen auf beiden Seiten des zentralen Abteils trennten die Kammern und konnten angehoben werden, um den Tieren die freie Bewegung im gesamten Gerät zu ermöglichen, oder abgesenkt werden, um sie auf einen bestimmten Bereich zu beschränken. Die Vorrichtung war mit Fotostrahlen ausgestattet, um die in jeder Kammer verbrachte Zeit zu messen. Am ersten Tag wurde ein 15-minütiger Vortest durchgeführt, um die anfängliche Kammerpräferenz jedes Tieres zu bestimmen, wobei jedes Tier frei zwischen den Kammern des CPP-Apparats wandern durfte. Zwischen den Versuchsgruppen wurden keine signifikanten Präferenzen für eine der Kammern festgestellt. Tiere wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine erweiterte Präferenz für eine bestimmte Kammer zeigten (ein Unterschied über 120 s; gezeigt von <10% der Probanden). Die Konditionierung wurde während der Tage 2 und 3 durchgeführt. Während der Konditionierung wurde die anfänglich nicht bevorzugte Kammer (gepaarte Kammer) mit einer Belohnungsmanipulation für 30 Minuten gepaart. Die anfänglich bevorzugte Kammer (ungepaarte Kammer) wurde mit einer Kontrollmanipulation gepaart. Die Reihenfolge, in der die Tiere den gepaarten und ungepaarten Kammern ausgesetzt wurden, wurde innerhalb jeder Versuchsgruppe ausgeglichen. Am vierten und letzten Tag wurde ein Posttest durchgeführt, der prozedural mit dem Vortest identisch war.

Experiment 1.

Zuerst wurden männliche 50-Ratten an Kochsalzinjektionen an drei aufeinanderfolgenden Tagen gewöhnt, und Männchen erhielten sexuelle Erfahrung während drei Paarungssitzungen. Während jeder Paarungssitzung wurde den Tieren entweder 1 mg / kg Meth oder 1 ml / kg Kochsalzlösung (sc) injiziert, in Testkäfige gesetzt und 30 min später mit einer empfangenden Frau bis zur Ejakulation oder 1 h gepaart. Parameter für sexuelles Verhalten wurden aufgezeichnet und analysiert (zur Beschreibung, siehe Sexuelles Verhalten, oben). Eine Woche später wurden die Tiere in vier experimentelle Gruppen aufgeteilt, die für die Arzneimittelbehandlung und die sexuelle Leistungsfähigkeit für CPP-Tests abgestimmt waren. Während der Konditionierung wurde den Männchen entweder Meth oder Kochsalzlösung (entsprechend der vorherigen medikamentösen Behandlung) injiziert und 30 min später wurde die Paarung bis zur Ejakulation zugelassen. Eine Minute nach der Ejakulation wurde das Tier in die gepaarte Kammer gegeben. Die ungepaarte Kammer war entweder mit einer Injektion (Meth oder Kochsalzlösung) oder einer Paarung ohne eine Injektion assoziiert. Nach dem Posttest wird ein Präferenzwert (der prozentuale Anteil der in der gepaarten Kammer während des Vor - und Nachtests verbrauchten Zeit; berechnet als Zeitaufwand für gepaarte Kammer geteilt durch Zeit in gepaarter + ungepaarter Kammer × 100) und CPP - Score (Experiment 1; Differenz in Zeit, die während des Posttests in der gepaarten Kammer verbracht wurde, abzüglich des Vortests), wurden für jedes Subjekt berechnet. Präferenz-Scores wurden in experimentellen Gruppen unter Verwendung von Paaren verglichen t Tests und CPP-Scores wurden zwischen Versuchsgruppen unter Verwendung einer Einweg-ANOVA und des am wenigsten signifikanten Unterschiedstests nach Fisher verglichen Post-hoc- Vergleiche, alle mit 95% Konfidenzniveaus.

Experiment 2.

Um zu testen, ob die Auswirkungen von Meth-Vorbehandlung auf CPP für Meth oder Paarung von der gleichzeitigen Exposition gegenüber Meth und Paarung oder von Meth allein abhängig waren, wurde ein zusätzliches Experiment durchgeführt. Männliche Ratten erhielten Meth (1 mg / kg) und Paarung gleichzeitig für 4 aufeinanderfolgende Tage (n = 10). Zwei Kontrollgruppen blieben sexuell naiv und erhielten entweder Meth oder Kochsalzlösung (n = 10 jeder). Eine Woche später wurde CPP für Meth durchgeführt. Alle Männer erhielten eine Injektion von Meth in der gepaarten Kammer und eine Salzlösungsinjektion wurde mit der ungepaarten Kammer assoziiert. Präferenzwerte wurden berechnet und in experimentellen Gruppen unter Verwendung von Paaren verglichen t Tests mit Signifikanzniveau von 0.05.

Experiment 3.

Um zu testen, ob die gleichzeitige Exposition gegenüber Meth und Paarung für eine veränderte sexuelle Belohnung entscheidend ist, wurde eine CPP-Paarungsstudie durchgeführt. Männliche Ratten erhielten entweder Meth (1 mg / kg) oder Kochsalzlösung gleichzeitig mit der Paarung an vier aufeinander folgenden Tagen (n = 10 jeder). Eine Woche später wurde CPP für sexuelles Verhalten getestet. Alle Männchen wurden nach der Paarung in die gepaarte Kammer gesetzt, und mit der ungepaarten Kammer war keine Paarung verbunden. Präferenzwerte wurden berechnet und in experimentellen Gruppen unter Verwendung von Paaren verglichen t Tests mit Signifikanzniveau von 0.05.

Konditionierte Platzabneigung

Um zu testen, ob die Meth-Exposition die Empfindlichkeit gegenüber LiCl-induzierter Krankheit verändert, wurde ein CPA-Experiment (conditioned place aversion) durchgeführt. CPA-Tests wurden während der ersten Hälfte der Dunkelperiode unter Verwendung des gleichen Geräts wie für CPP-Experimente durchgeführt (siehe Voreinstellung für den bedingten Platz, oben). An drei aufeinanderfolgenden Tagen erhielten männliche Ratten gleichzeitig sexuelle Erfahrung mit Meth (1 mg / kg) oder Kochsalzlösung (n = 10 jeder). Eine Woche später erhielten alle männlichen Tiere eine LiCl-Injektion (10 ml / kg, ip), gepaart mit der anfänglich bevorzugten Kammer, während eine äquivalente Dosis Kochsalzlösung mit der anfänglich nicht bevorzugten Kammer assoziiert war. Nach dem Posttest, mittlerer Präferenzwert (der prozentuale Anteil der in der gepaarten Kammer während des Vor - und Nachtests verbrauchten Zeit; berechnet als Zeitaufwand für die gepaarte Kammer geteilt durch die Zeit in gepaarter + ungepaarter Kammer × 100) und CPA - Wert (Zeitunterschied in die gepaarte Kammer während des Nachtests minus dem Vortest) wurden für jedes Subjekt berechnet. Präferenz-Scores wurden in experimentellen Gruppen unter Verwendung von Paaren verglichen t Tests, während CPA-Scores zwischen experimentellen Gruppen mit ungepaartem verglichen wurden t Tests, alle mit Signifikanzniveau von 0.05.

Ergebnisse

Sexuelles Verhalten

Meth beeinflusste die Initiierung des Sexualverhaltens signifikant, wenn die Paarung nach der letzten Arzneimittelinjektion 30 min getestet wurde. Dieser Effekt war dosisabhängig bei 2 mg / kg, aber nicht 1 mg / kg, Meth. Meth erhöhte signifikant die Mount- und Intromissivität (p = 0.001 bzw. 0.002) verglichen mit Kochsalzkontrollen (Abb. 1A). Meth beeinflusste nicht die prozentualen Anteile von Männern, die das Verhalten initiierten, und 100% der Männchen paarten sich in allen drei Behandlungsgruppen. Meth hatte keine langfristigen Auswirkungen auf die Einleitung des Sexualverhaltens, da Meth-vorbehandelte Männchen kein verändertes Paarungsverhalten zeigten, verglichen mit Kochsalzlösung-vorbehandelten Kontrollen, wenn die Paarung während der Drogenabstinenztage 1 und 7 getestet wurde (Abb. 1B,C). Schließlich hatte Meth zu keinem Zeitpunkt Auswirkungen auf die sexuelle Leistungsfähigkeit, da es keine Auswirkungen auf die Latenzen der Ejakulation gab (Abb. 1) oder Nummern von Reittieren und Einleitungen (Daten nicht gezeigt). Wiederholtes Meth beeinträchtigte den Beginn der Paarung, wenn es kurz nach der Verabreichung getestet wurde, hatte jedoch keine langfristigen Auswirkungen auf die sexuelle Motivation oder Leistung.

Abbildung 1. 

Auswirkungen von wiederholten Meth auf die sexuelle Leistung. A-C, Latenzzeit (ML), Intrusion (IL) und Ejakulation (EL) nach Verabreichung von 0, 1 oder 2 mg / kg Meth 30 min nach der siebten und letzten Injektion (A) und Drogenabstinenztage 1 (B) und 7 (C). Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. * Signifikante Unterschiede zu den mit Kochsalzlösung injizierten Männern (p <0.05).

Lokomotivaktivität

Meth an 1 oder 2 mg / kg Dosen erhöhte lokomotorische Aktivität im Vergleich zu Kontrollen (p <0.001, 1 und 2 mg / kg; Abb. 2A,B). Wiederholte Meth-Verabreichung führte zu einer sensibilisierten lokomotorischen Reaktion - Männer, denen 1 mg / kg Meth verabreicht wurde, zeigten nach der letzten Injektion im Vergleich zur ersten Injektion eine signifikant höhere lokomotorische Aktivität (p = 0.042; Abb. 2C). Im Gegensatz dazu führte 2 mg / kg Meth zu einer signifikant verringerten lokomotorischen Aktivität am letzten Tag im Vergleich zum ersten Tag (p = 0.009; Abb. 2C), was auf eine Zunahme stereotypischer Verhaltensweisen hinweisen könnte.

Abbildung 2. 

Auswirkungen von wiederholtem Meth auf die lokomotorische Aktivität. A, B, Distanz, die von Männern zurückgelegt wurde, die 0, 1 oder 2 mg / kg Meth nach dem ersten (A) und zuletzt (B) Meth Injektion. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. * Signifikante Unterschiede zur Kontrolle für alle Behandlungsgruppen (p <0.05); #signifikante Unterschiede zwischen 1 mg / kg Meth und nur Kontrolle (p <0.05). CMeth-induzierte sensibilisierte lokomotorische Reaktion. Von Männern zurückgelegte Strecke nach Verabreichung der ersten und letzten Meth-Injektion während der letzten 0-Minuten der lokomotorischen Aktivitäts-Aufzeichnungen, verabreicht von 1, 2 oder 10 mg / kg Meth. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. * Signifikanter Unterschied zu sexuell naiven Männern derselben Behandlungsgruppe (p <0.05).

Konditionierte Sex-Aversion

Sexuelles Verhalten

Während der Meth-Vorbehandlungsphase von Experiment 1 wurde das Sexualverhalten durch 1 mg / kg Meth-Behandlung während jeder der drei folgenden Sitzungen im Vergleich zu Kochsalz-vorbehandelten Männern (Tabelle 1). Diese Ergebnisse bestätigen das Fehlen von Wirkungen dieser Dosis von Meth auf das Sexualverhalten, selbst wenn sie in derselben Umgebung verabreicht werden. Darüber hinaus veränderte die Meth - Vorbehandlung das Sexualverhalten am ersten Tag des Konditionierungsparadigmas nicht (vor der LiCl - Paarung; Tabelle 1) oder während eines der Konditionierungsversuche in den LiCl-ungepaarten Gruppen. Diese Ergebnisse bestätigen, dass Meth keine langfristigen Auswirkungen auf das Sexualverhalten hatte.

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Tabelle 1. 

Überblick über sexuelles Verhalten

Zwanghaftes Sexualverhalten

Experiment 1.

Im Gegensatz dazu verbesserte eine wiederholte Meth-Behandlung das zwanghafte Sexualsuchen. In der Kontrolle, Kochsalzlösung-vorbehandelte Tiere, bedingte bedingte Sexualabneigung signifikant das sexuelle Verhalten. Insbesondere waren verminderte Prozentsätze von LiCl-gepaarten Männchen, die sich im Vergleich zu ungepufferten, mit Kochsalzlösung vorbehandelten Männchen aufbauten und einmündeten, erstmals am sechsten (p = 0.039) konditionierende Studie und bestand durch Konditionierungsversuch 7 (p = 0.005; Daten nicht gezeigt) und 8 (p <0.001; Abb. 3B). Ein signifikanter Unterschied im Prozentsatz der männlichen Ejakulation war zuerst am vierten (p = 0.041) Konditionierungsversuch und blieb während der Konditionierung bestehen (p <0.001; Abb. 3C). Die Meth-Vorbehandlung beeinflusste jedoch die konditionierte Geschlechtsaversion, da Meth-vorbehandelte Männer, gepaart mit LiCl, bis zum letzten konditionierenden Versuch keine signifikante Hemmung des Sexualverhaltens erreichten, verglichen mit ungepaarten, mit Meth-Vorbehandlung behandelten Männern. Insbesondere waren die Prozentsätze von Meth-vorbehandelten LiCl-gepaarten Männchen, die Intrusionen und Ejakulation zeigten, nur während des Konditionierungsversuchs 8 signifikant verringert (p = 0.03 und p = 0.011, jeweils). So führte die Vorbehandlung von 2 mit Meth eine Woche vor Beginn der Konditionierung zu einem maladaptiven oder zwanghaften Sexualverhalten.

Abbildung 3. 

Auswirkungen der gleichzeitigen Paarung (Geschlecht) und Meth-Vorbehandlung auf konditionierte Sexualversion (Experiment 1). A, Experimentelle Gruppen beinhalteten Salz- (Sal) oder Meth-vorbehandelte Männchen, die LiCl nach Paarung erhielten (gepaarte Männchen) und Salz- oder Meth-vorbehandelte Männchen, die nach der Paarung Salzlösung erhielten (ungepaarte Männchen). Während des zweiten Tages jeder Konditionierungsstudie erhielten gepaarte Männchen Salzlösung und ungepaarte Männchen erhielten LiCl. B, C, Prozentsatz der männlichen Montage (B) und ejakulieren (C) während der konditionierten Sexualaversion nach der Meth-Vorbehandlung, die gleichzeitig mit der sexuellen Erfahrung durchgeführt wird. * Signifikanter Unterschied von mit Kochsalzlösung vorbehandelten, ungepaarten Männchen (p <0.05); #signifikanter Unterschied zu Meth-vorbehandelten ungepaarten Männchen (p <0.05).

Experiment 2.

Die Auswirkungen der Meth-Vorbehandlung auf die konditionierte Sexualversion waren abhängig von gleichzeitiger Meth- und Paarungserfahrung. Konkret wurde konditionierte Sexualabneigung bei sexuell erfahrenen Männern, die Meth-Vorbehandlungs- und Paarungserfahrungen zu unterschiedlichen Zeiten (nicht-gleichzeitig) erhielten, nicht beeinflusst. Die prozentualen Anteile von Meth-vorbehandelten LiCl-gepaarten Männchen, die Anlagerungen und Ejakulationen aufwiesen, unterschieden sich nicht von mit Kochsalzlösung vorbehandelten Männchen (Abb. 4). Diese Daten deuten darauf hin, dass die anfängliche Assoziation zwischen Meth und sexueller Erfahrung zu den Auswirkungen von Meth auf zwanghaftes Sexualverhalten beigetragen hat.

Abbildung 4. 

Effekte nicht-konnektierender Paarung (Geschlecht) und Meth-Vorbehandlung auf konditionierte Geschlechtsaversion (Experiment 2). Prozentsatz der männlichen Montage (A) und ejakulieren (B) während der LiCl-konditionierten Geschlechtsabneigung nach einer Meth-Vorbehandlung, die nicht mit sexueller Erfahrung verbunden ist. Zwei Gruppen wurden eingeschlossen: LiCl-gepaarte Proben, die mit Kochsalzlösung vorbehandelt wurden, und LiCl-gepaarte, mit Meth.

Konditionierte Platzabneigung

Zusätzliche Kontrollexperimente zeigten, dass die Unfähigkeit, die Paarung nach der Meth-Vorbehandlung zu hemmen, nicht auf einer abgestumpften Empfindlichkeit gegenüber LiCl-induzierter visceraler Krankheit beruht, da alle Männchen eine Aversion gegen die Kammer bildeten, die mit einer Einzeldosis von LiCl assoziiert war. Genauer gesagt verbrauchten sowohl mit Salzlösung als auch mit Meth-Vorbehandlung behandelte Männer während des Nachtests signifikant weniger Zeit in der LiCl-gepaarten Kammer als im Vortest (p = 0.037 bzw. 0.045; Abb. 5A). Darüber hinaus war der Unterschied der Zeit, die in der LiCl-gepaarten Kammer nach dem Posttest im Vergleich zum Vortest verbracht wurde, identisch in mit Meth- und Kochsalzlösung vorbehandelten Gruppen (Abb. 5B).

Abbildung 5. 

Effekte von gleichzeitiger Paarung (Geschlecht) und Meth-Vorbehandlung auf LiCl-induzierte CPA. A, B, Präferenzscore (Zeitaufwand für gepaarte Kammer geteilt durch Zeit in gepaarter + ungepaarter Kammer × 100; A) und CPA-Score (Unterschied in der Zeit in der gepaarten Kammer während des Posttests minus Vortest; B) bei verbundenen Männchen, die mit Kochsalzlösung (Sal; Sex + Kochsalzlösung) oder Meth (Sex + Meth) vorbehandelt wurden. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. * Signifikante Unterschiede zum Vortest innerhalb derselben Versuchsgruppe (p <0.05).

Konditionierte Ortspräferenz

Experiment 1

Studien zum Selbstbericht zeigen, dass der Meth-Konsum das sexuelle Vergnügen steigert und eine primäre Motivation für den Drogenkonsum darstellt (Sempleet al., 2002; Schilder et al., 2005; Grün und Halkitis, 2006). Diese Meth-induzierte Steigerung der sexuellen Lust wurde im Nagermodell nicht getestet. Daher wurde das CPP-Paradigma verwendet, um zu testen, ob sexuelles Verhalten mit Meth lohnender ist als Paarung oder Meth-Verabreichung allein. In Übereinstimmung mit früheren Studien (Agmo und Berenfeld, 1990; Pfaus und Phillips, 1991; Tenk et al., 2009) führte Paarung in Kochsalzlösung-vorbehandelten Kontroll Männchen dazu, dass CPP-Männchen mehr Zeit in der Sex + Kochsalzlösung-gepaarten Kammer als die Kochsalzlösung-gepaarte Kammer während des Posttests verbrachten (p = 0.001; Abb. 6C,D). Darüber hinaus bevorzugten Kontrollmännchen keine Präferenz für die Kammer mit Geschlecht + Kochsalzlösung über der Kammer mit Geschlechtspaaren, was zeigt, dass eine Salzlösungsinjektion vor der Paarung die sexuelle Belohnung nicht beeinflusste (Abb. 6C,D). Die Ergebnisse zeigten, dass Meth CPP für Sex erhöhte, verglichen mit Paarung oder Meth alleine. Männer verbrachten mehr Zeit während des Posttests in der Sex + Meth-gepaarten Kammer als die geschlechtsgekoppelte Kammer (p <0.001; Abb. 6C) oder die Meth-gepaarte Kammer (p = 0.02; Abb. 6C) oder im Vergleich zur Kontrollgruppe (p = 0.002 bzw. 0.05; Abb. 6D). Daher scheint sexuelles Verhalten parallel zu Meth lohnender zu sein als sexuelles Verhalten oder Meth allein bei Tieren, die gleichzeitig mit sexuellem Verhalten und Meth vorbehandelt wurden.

Abbildung 6. 

Effekte von gleichzeitiger Paarung (Geschlecht) und Meth-Vorbehandlung auf Paarungs- und Meth-induzierte CPP (Experiment 1). Vier Gruppen wurden eingeschlossen. AZwei Gruppen erhielten eine Vorbehandlung mit Sex + Kochsalzlösung (Sal) und die folgende Behandlung in der gepaarten / ungepaarten Kammer: Geschlecht + Kochsalzlösung / Geschlecht, Geschlecht + Kochsalzlösung / Kochsalzlösung. Die erste Gruppe diente als negative Kontrolle, da Kochsalzlösung nicht erwartet wurde, CPP für Sex zu verändern. Die zweite Gruppe diente als positive Kontrolle, da erwartet wurde, dass Sex CPP verursacht. BDie anderen beiden Gruppen erhielten Sex + Meth-Vorbehandlung und die folgenden in den gepaarten / ungepaarten Kammern: Sex + Meth / Sex oder Sex + Meth / Meth. Die Reihenfolge, in der die Tiere den gepaarten und ungepaarten Kammern ausgesetzt waren, wurde innerhalb jeder Versuchsgruppe ausgeglichen. C, Präferenz-Score (Zeitaufwand für die gepaarte Kammer geteilt durch die Zeit in der gepaarten + ungepaarten Kammer × 100). Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. * Signifikante Unterschiede zum Vortest innerhalb derselben Versuchsgruppe (p <0.05). D, CPP-Score (Unterschied in der Zeit, die in der gepaarten Kammer während des Nachtests verbracht wurde minus dem Vortest). Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. * Signifikante Unterschiede zur Gruppe Geschlecht + Kochsalzlösung / Geschlecht (p <0.05).

Experiment 2

Als nächstes wurde festgestellt, ob eine gleichzeitige Vorbehandlung von Meth und Geschlecht die CPP für Meth allein im Vergleich zur Kochsalzlösung in der ungepaarten Kammer beeinflußte. In der Tat, Meth-vorbehandelte Männchen, die gleichzeitig mit jeder Drogeninjektion gepaart wurden, bildeten eine Präferenz für die Meth-gepaarte Kammer (p = 0.01; Abb. 7). Im Gegensatz dazu zeigten Männchen, die wiederholte Kochsalzlösung oder Meth-Injektionen ohne den Kontext der Paarung erhielten, keine erhöhte Präferenz für die Meth-gepaarte Kammer während des Posttests.

Abbildung 7. 

Effekte von gleichzeitiger Paarung (Geschlecht) und Meth-Vorbehandlung auf Meth-induzierte CPP (Experiment 2). Präferenzscore (Zeitaufwand für die gepaarte Kammer geteilt durch die Zeit in der gepaarten + ungepaarten Kammer × 100) bei Männern, die mit Kochsalzlösung (Sal), Meth oder Sex + Meth behandelt wurden. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt. * Signifikanter Unterschied zum Vortest innerhalb derselben Versuchsgruppe (p <0.05).

Experiment 3

Schließlich wurde getestet, ob gleichzeitige Meth- und Paarungsvorbehandlung die CPP für die Paarung alleine beeinflusste. Männer, die mit Meth und Paarung vorbehandelt waren, bildeten keine Präferenz für Sexualverhalten, was durch einen Mangel an erhöhter Zeit in der Sexualpartner-Kammer bewiesen wurde. Im Gegensatz dazu bildeten Männchen, die mit Kochsalzlösung und Paarung behandelt wurden, eine Präferenz für die geschlechtsspezifische Kammer (p = 0.003; Abb. 8). Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass die Assoziation zwischen Meth und Paarung eine erhöhte Anreizwirkung für Meth in Abwesenheit einer Paarung und für gleichzeitige Paarung mit Meth zur Folge hat, aber die Anreizwirkung für Paarung in Abwesenheit des Medikaments verringert.

Abbildung 8. 

Effekte von gleichzeitiger Paarung (Geschlecht) und Meth-Vorbehandlung auf Paarungs-induzierte CPP (Experiment 3). Präferenz-Score (Zeitaufwand für die gepaarte Kammer geteilt durch die Zeit in der gepaarten + ungepaarten Kammer × 100) bei Männern, die mit Sex + Kochsalzlösung (Sal) oder Sex + Meth vorbehandelt wurden. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM dargestellt.

Diskussion

Die aktuelle Studie testete die Auswirkungen von wiederholtem Meth auf sexuelles Verhalten mit besonderem Fokus auf sexueller Leistung, maladaptiven oder zwanghaften Sexsuchern und Paarung und / oder Meth-Belohnung. Das Hauptergebnis dieser Studie war, dass die Meth-Vorbehandlung die Expression von Sexualverhalten nicht beeinflusste, aber zwanghaftes Sexualverhalten in den Wochen nach der Vorbehandlung verursachte. Diese Wirkung auf zwanghaftes Sexualverhalten war abhängig von der gleichzeitigen Erfahrung mit Meth und Paarung. Darüber hinaus verbesserten gleichzeitige Meth- und Paarungsvorbehandlungen die Meth-Belohnung, reduzierten jedoch die sexuelle Belohnung. Zusammen zeigen diese Studien, dass eine Verbindung zwischen Meth und Paarung für die Entwicklung oder den Ausdruck von zwanghaftem Sexualverhalten und Veränderungen der sexuellen und Drogenbelohnung entscheidend ist.

Eine Meth-Vorbehandlung, die mit der Paarung einherging, hatte langfristige Auswirkungen auf die Fähigkeit des konditionierten Geschlechtsaversionsparadigmas, sexuelles Verhalten zu hemmen. Dieser Effekt kann nicht ohne weiteres durch ein Lern- oder Gedächtnisdefizit erklärt werden, da Meth-vorbehandelte Männer während der CPP- oder LiCl-induzierten Sexaversionsparadigmen keinerlei Anzeichen für ein beeinträchtigtes Lernen zeigten. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass die wiederholte Verabreichung der niedrigen Methadosis die kognitiven Beeinträchtigungen und die Neurotoxizität verursachte, die typischerweise bei chronischer Exposition gegenüber hohen Meth-Dosen bei Ratten beobachtet werden (Walsh und Wagner, 1992; Friedman et al., 1998; Chapman et al., 2001; Schröder et al., 2003) und Menschen (Ornstein et al., 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein et al., 2003), da eintägige Meth-Binging-Paradigmen mit der gleichen Dosis wie die aktuelle Studie das Objekterkennungslernen nicht beeinträchtigten und nicht zu Neurotoxizität führten (Marshall et al., 2007). Eine andere alternative Erklärung für die beeinträchtigte Aufnahme oder Expression der konditionierten Sexualversion ist ein Verlust der Sensitivität für LiCl. Tiere waren jedoch gleichermaßen in der Lage, eine konditionierte Aversion gegen eine zuvor mit LiCl gepaarte Kammer zu erhalten. Daher hatten Meth-vorbehandelte Männer kein beeinträchtigtes assoziatives Gedächtnis oder reduzierte Empfindlichkeit gegenüber LiCl- oder LiCl-induzierter Krankheit. Es scheint, dass die Meth-Vorbehandlung, trotz erlernter negativer Konsequenzen, eine fehlangepasste oder zwanghafte Sexsucht verursacht hat, die mit menschlichen Berichten übereinstimmt (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Somlai et al., 2003; Grün und Halkitis, 2006; Springer et al., 2007).

Darüber hinaus kann der Effekt von Meth und der Paarungsvorbehandlung auf die reduzierte Hemmung des maladaptiven Sexualverhaltens nicht ohne weiteres durch eine erhöhte Belohnung, die mit der Paarung verbunden ist, erklärt werden. Im Gegensatz dazu wurde bei Tieren, die gleichzeitig Meth- und Paarungserfahrungen erhielten, das mit der Paarung verbundene Belohnungssuchen reduziert. Daher muss eine andere Erklärung für die Auswirkungen von gleichzeitiger Meth- und Paarungsvorbehandlung auf die Expression von maladaptivem Sexualverhalten vorgeschlagen werden. Eine kürzlich durchgeführte neuroanatomische Studie unseres Labors identifizierte Hirnareale, in denen Meth Wirkungen auf das Sexualverhalten vermitteln kann (Frohmaderet al., 2010c). Hier wurde die durch Paarung oder Meth induzierte neurale Aktivierung unter Verwendung neuraler Aktivitätsmarker wie Fos bzw. Phosphorylierung von MAPK untersucht. Meth- und Paarungsaktivierung von Neuronen im Nucleus accumbens, der basolateralen Amygdala und dem anterioren cingulären Bereich des medialen präfrontalen Kortex (Frohmaderet al., 2010c) und im orbitofrontalen Kortex (Frohmader und Coolen, 2010). Die präfrontalen und orbitofrontalen Kortexe sind von besonderem Interesse, da sie zu Suchtverhalten beitragen (Kalivas und Volkow, 2005; Kalivas et al., 2005; Lasseter et al., 2010; Winstanley et al., 2010). Darüber hinaus wurde die Hypoaktivität dieser Gehirnbereiche mit verschiedenen psychiatrischen Zuständen korreliert, die mit dem Verlust der Hemmungskontrolle einhergingen (Graybiel und Rauch, 2000; Taylor et al., 2002; London et al., 2005). Diese Indizien deuten darauf hin, dass Meth in diesen frontalen Kortexzellen wirken kann, um langfristige Veränderungen zu verursachen, die wiederum zwanghaftes Sexualverhalten vermitteln. In Übereinstimmung damit hat sich gezeigt, dass eine hohe Inzidenz von zwanghaftem Sexualverhalten mit anderen psychiatrischen Störungen, einschließlich Drogenabhängigkeit, Angstzuständen und Gemütsstörungen (Bancroft, 2008). Auch die medikamentös induzierte Dysfunktion der medialen präfrontalen und orbitofrontalen Cortices ist vermutlich verantwortlich für eine reduzierte Impulskontrolle (Brewer und Potenza, 2008; Fineberg et al., 2010) und verstärktes geschlechtsspezifisches Verhalten, das bei vielen Süchtigen beobachtet wird (Jentsch und Taylor, 1999; Bancroft, 2008). In Übereinstimmung damit führten Läsionen des medialen präfrontalen Kortex bei männlichen Ratten zu einem zwanghaften Sexualverhalten im Paradigma der konditionierten Sexualaversion, das in den aktuellen Studien verwendet wurde (Davis et al., 2010).

Frühere Studien haben gezeigt, dass wiederholte Verabreichung von Psychostimulanzien oder Opiaten die medikamenteninduzierte Belohnung, gemessen anhand von CPP, erhöht (Let, 1989; Shippenberg und Heidbreder, 1995; Shippenberg et al., 1996). Zusätzlich verursachte sexuelle Erfahrung eine nachfolgende Sensibilisierung der d-Amphetamin-Belohnung (Pitcher et al., 2010). In der aktuellen Studie wurden die Auswirkungen von Meth und / oder sexueller Erfahrung auf Meth CPP unter Bedingungen getestet, von denen nicht erwartet wurde, dass sie zu CPP führen: niedrige Methendosis, eine einzelne Konditionierungsstudie und Tests während der dunklen Phase des Tages zu Zeiten mit dem niedrigsten CPP (Webb et al., 2009a,b). Die in der aktuellen Studie verwendeten sensibilisierenden Schemata wiederholter Meth- oder sexueller Erfahrungen verursachten keine erhöhten Meth CPP. Die Meth-Vorbehandlung, die mit der Paarung einherging, erhöhte jedoch die Meth-Belohnung, was darauf hinweist, dass diese Verbindung zwischen Meth und der Paarung eine Steigerung der Belohnungssuche für Meth bewirkte. Diese Ergebnisse scheinen in Übereinstimmung mit menschlichen Berichten von erhöhter Meth-Suche zu sein, die das sexuelle Vergnügen während der Meth-Einnahme als primäre Triebkraft für den Drogenkonsum identifizieren (Sempleet al., 2002; Schilder et al., 2005; Grün und Halkitis, 2006). Es ist derzeit unklar, welche Komponenten des Sexualverhaltens für die Assoziation zwischen Meth und Paarung entscheidend sind. In der aktuellen Studie passten alle Männer zur Ejakulation. Unsere früheren Befunde deuten jedoch darauf hin, dass soziale Interaktionen ausreichen können, um maladaptives Sexualverhalten zu induzieren (Frohmaderet al., 2010a).

Neurale Substrate, die die verstärkende Wirkung von gleichzeitiger Meth- und Paarungsvorbehandlung auf Meth-Belohnung vermitteln können, schließen den Nucleus accumbens und die basolaterale Amygdala ein. Langanhaltende Veränderungen der Dichte und Morphologie der dendritischen Stacheln im Accumbens resultieren aus wiederholten Medikamentengaben (Brown und Kolb, 2001; Robinson et al., 2002; Li et al., 2003; Robinson und Kolb, 2004) oder sexuelle Erfahrung (Meisel und Mullins, 2006; Pitcher et al., 2010), und es wird vermutet, dass sie medikamenteninduzierte Bewegungs- und Belohnungssensibilisierung vermitteln (Pierce und Kalivas, 1997; Vanderschuren und Kalivas, 2000; Li et al., 2004). Die basolaterale Amygdala ist kritisch für das Gedächtnis konditionierter Reize, die mit Drogenreizen assoziiert sind (Grace und Rosenkranz, 2002; Laviolette und Grace, 2006) und in Belohnung Sensibilisierung und Verstärkung (Everitt et al., 1999; Kardinal et al., 2002; Siehe, 2002). Läsionen oder Inaktivierungen der basolateralen Amygdala blockieren den Erwerb (Whitelaw et al., 1996) und Ausdruck (Grimm und See, 2000) bedingter Kokainwiederherstellung. Darüber hinaus führen basolaterale Amygdala-Läsionen zu einer verminderten Reaktion auf konditionierte Reize in Kombination mit Nahrung (Everitt et al., 1989) oder sexuelle Verstärkung (Everitt et al., 1989; Everitt, 1990) bei Ratten. Daher ist es möglich, dass durch Psychostimulanzien und Paarung induzierte Veränderungen in Accumbens und basolateraler Amygdala zu einer erhöhten Belohnungsausprägung von Meth führen.

Es wurde gezeigt, dass sensibilisierende Drogenregimenter sexuelles Verhalten erleichtern. Sensibilisierende Vorbehandlungen von D-Amphetamin (10 tägliche Injektionen von 1.5 mg / kg) erleichtern das sexuelle Verhalten (Fiorino und Phillips, 1999a,b) sowie Annäherungsverhalten an sexuelle Reize (Nocjar und Panksepp, 2002). Studien an weiblichen Ratten, die mit Meth vorbehandelt wurden (drei tägliche Injektionen von 5 mg / kg), führten zu einem erhöhten rezeptiven Verhalten (Halter et al., 2010). Im Gegensatz dazu zeigte die aktuelle Studie keine Auswirkungen eines sensibilisierenden Regiments der Meth-Behandlung auf das Sexualverhalten. Mögliche Erklärungen für diese Diskrepanz sind die in der aktuellen Studie verwendete niedrigere Arzneimitteldosierung, unterschiedliche Bewertungen der sexuellen Motivation und Geschlechtsunterschiede (Becker und Hu, 2008).

Studien zu Nagetiermodellen der Meth-Abhängigkeit haben sich in letzter Zeit auf Drogenbinge-Paradigmen konzentriert, um Meth-induzierte Verhaltensstörungen zu untersuchen (Belcher et al., 2008; Izquierdo et al., 2010; O'Dell et al., 2011), neuroplastische Veränderungen (Brennan et al., 2010) und Neurotoxizität (Moszczynska et al., 1998; Kuczenski et al., 2007; Graham et al., 2008). Das Hauptziel dieser Studien war es, Plasmapräparate in der Ratte zu erreichen, die denen in menschlichen Meth-Süchtigen nahekommen. Im Gegensatz dazu zeigte die aktuelle Studie, dass die einmal tägliche passive Verabreichung von niedrig dosiertem Methl ausreichend war, um lang anhaltendes zwanghaftes Sexualverhalten zu verursachen. Ein Meth-Binging-Paradigma wurde aus praktischen Gründen nicht verwendet: hohe Dosierungen von Meth beeinträchtigen das sexuelle Verhalten (Frohmaderet al., 2010a) und menschliche Benutzer verwenden oft sexuelle leistungsfördernde Medikamente, um die sexuelle Funktion aufrechtzuerhalten (Sempleet al., 2009). Der Fokus der aktuellen Studien lag auf der Untersuchung von sexueller Belohnung und zwanghafter Paarung bei Tieren mit unbeeinträchtigtem Paarungsverhalten. Die Ergebnisse zeigen, dass zwanghaftes Sexualverhalten und eine veränderte Drogen- und Sexualbelohnung durch eine sehr geringe medikamentöse Exposition verursacht werden können, sobald sie mit der sexuellen Erfahrung einhergehen und nicht von der Induktion von Ess-Brecheniveaus im Gehirn abhängig sind.

Zusammengenommen bilden die aktuellen Studien einen wichtigen Schritt in Richtung eines besseren Verständnisses der Auswirkungen von Meth auf zwanghaftes Sexualverhalten und die Zusammenhänge zwischen Drogen und sexueller Belohnung. Außerdem stimmen diese Daten mit denen überein, die bei Menschenabhängigen berichtet wurden; Daher kann das männliche Rattenmodell weiter dazu verwendet werden, molekulare und strukturelle Mechanismen von Meth-Wirkungen auf das Sexualverhalten zu untersuchen und potentiell zu zukünftigen Drogensucht-Therapien beizutragen.

Fußnoten

  • Empfangen August 4, 2011.
  • Revision erhielt September 8, 2011.
  • Akzeptiert September 23, 2011.

  • Diese Arbeit wurde von Canadian Institutes of Health Forschungsstipendium RN 014705 an LMC unterstützt

  • Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

  • Korrespondenz sollte an Lique M. Coolen, Universität von Michigan, Abteilung für Molekulare und Integrative Physiologie, Medizinische Wissenschaft II, Raum 7732B, 1137 E. Catherine Street, Ann Arbor, MI 48109-5663 adressiert werden. [E-Mail geschützt]

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