Natural and Drug Rewards-Gesetz über gemeinsame Mechanismen der neuronalen Plastizität mit ΔFosB als Schlüsselmediator (2013)

Diese Studie untersuchte die Auswirkungen der sexuellen Belohnung auf DeltaFosB und die Auswirkungen von DeltaFosB auf das sexuelle Verhalten und die Belohnung. Es wurde festgestellt, dass die bei der Drogenabhängigkeit bekannten molekularen Standardveränderungen dieselben sind wie beim Geschlecht. Mit anderen Worten, DeltaFosB wurde für sexuelle Reize entwickelt, doch Drogen entführen denselben Mechanismus. Dies beendet die Debatte darüber, wie sich Drogenabhängigkeiten von Verhaltensabhängigkeiten unterscheiden und wie Verhaltensabhängigkeiten einfach Zwänge sind (was auch immer das bedeutet). Gleiche Schaltkreise, gleiche Mechanismen, gleiche zelluläre Veränderungen, gleiche Verhaltensweisen - mit geringfügigen Unterschieden.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

FULL-Studie

Krüge KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Quelle

Abteilung für Anatomie und Zellbiologie, Schulich School of Medicine and Dentistry, Universität von West-Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Kanada, Abteilung für molekulare und integrative Physiologie, Universität von Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg-Abteilung für Neurowissenschaften und Friedman Brain Institute, Medizinische Fakultät des Mount Sinai, New York, New York 10029, und Abteilungen für Neurobiologie und Anatomische Wissenschaften sowie Physiologie und Biophysik, Medizinisches Zentrum der Universität von Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Abstrakt

Missbrauchsdrogen induzieren im natürlichen Belohnungsweg eine Neuroplastizität, insbesondere den Nucleus accumbens (NAc), was zur Entwicklung und zum Ausdruck von Suchtverhalten führt. Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass natürliche Belohnungen ähnliche Veränderungen in der NAc verursachen können, was darauf hindeutet, dass Medikamente Plastizitätsmechanismen aktivieren können, die mit natürlichen Belohnungen geteilt werden, und ein einzigartiges Zusammenspiel zwischen natürlichen Belohnungen und Belohnungen ermöglichen.

In dieser Studie zeigen wir, dass sexuelle Erfahrung bei männlichen Ratten, gefolgt von kurzen oder verlängerten Phasen des Verlusts von sexueller Belohnung, eine erhöhte Amphetamin-Belohnung verursacht, die durch eine sensibilisierte konditionierte Präferenz für niedrig dosiertes (0.5 mg / kg) Amphetamin angezeigt ist. Darüber hinaus korrelierte der Beginn, aber nicht die längerfristige Expression einer erhöhten Amphetaminbelohnung mit einem vorübergehenden Anstieg von dendritischen Stacheln in der NAc. Als nächstes wurde eine kritische Rolle für den Transkriptionsfaktor ΔFosB in der Sex-Erfahrung-induzierten erhöhten Amphetamin-Belohnung und den damit verbundenen Anstiegen von dendritischen Stacheln auf NAc-Neuronen unter Verwendung des viralen Vektor-Gentransfers des dominant-negativen Bindungspartners ΔJunD festgestellt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sexuelle Erfahrung-induzierte erhöhte Belohnung von Medikamenten, ΔFosB und Spinogenese sind abhängig von Paarung-induzierte D1-Rezeptor-Aktivierung Dopamin in der NAc. Die pharmakologische Blockade des D1-Rezeptors, nicht aber des D2-Rezeptors, in der NAc während des Sexualverhaltens schwächte die ΔFosB-Induktion ab und verhinderte eine erhöhte Spinogenese und eine sensibilisierte Amphetamin-Belohnung.

TZusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass Missbrauchsdrogen und natürliches Belohnungsverhalten auf gemeinsame molekulare und zelluläre Mechanismen der Plastizität wirken, die die Anfälligkeit für Drogenabhängigkeit kontrollieren, und dass diese erhöhte Anfälligkeit durch ΔFosB und seine nachgeschalteten Transkriptionsziele vermittelt wird.

Einleitung

Natürliches Belohnungsverhalten und Wirkstoffbelohnung konvergieren auf einem gemeinsamen neuronalen Weg, dem mesolimbischen Dopamin (DA) -System, in dem der Nucleus Accumbens (NAc) eine zentrale Rolle spielt (Kelley, 2004). Missbrauchsdrogen induzieren Neuroplastizität im mesolimbischen System, das eine vermeintliche Rolle beim Übergang vom Drogenkonsum zur Drogenabhängigkeit spielt (Hyman et al., 2006; Kauer und Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob und Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli und Luscher, 2011). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Medikamente und natürliche Belohnungen nicht die gleichen Neuronen im mesolimbischen System aktivieren, und dass somit Medikamente diesen Kreislauf einzigartig aktivieren und verändern (Cameron und Carelli, 2012). Es ist jedoch immer deutlicher geworden, dass natürliche und medikamentöse Belohnungen das mesolimbische System sowohl auf ähnliche als auch auf unterschiedliche Weise beeinflussen, die ein Zusammenspiel zwischen natürlicher Belohnung, speziell Sex Belohnung, und die Auswirkungen von Drogen des Missbrauchs (Frohmaderet al., 2010a; Pitcher et al., 2010a; Olsen, 2011).

Sexuelles Verhalten ist sehr lohnend (Tenk et al., 2009),

  • und sexuelle Erfahrung verursacht sensibilisierte Drogen-bezogene Verhaltensweisen, einschließlich Kreuzsensibilisierung zu Amphetamin (Amph) -induzierte lokomotorische Aktivität (Bradley und Meisel, 2001; Pitcher et al., 2010a)
  • und verbesserte Amph. Belohnung (Pitcher et al., 2010a).
  • Darüber hinaus induziert sexuelle Erfahrung in der NAc eine neurale Plastizität ähnlich der durch eine Exposition mit Psychostimulanz induzierten, einschließlich einer erhöhten dendritischen Wirbelsäulendichte (Meisel und Mullins, 2006; Pitcher et al., 2010a),
  • veränderten das Glutamat-Rezeptor-Trafficking und verringerten die synaptische Stärke in präfrontalen Cortex-antwortenden NAc-Shell-Neuronen (Pitcher et al., 2012).
  • Schließlich wurden Phasen der Abstinenz von der sexuellen Erfahrung als entscheidend für die verstärkte Amph-Belohnung, NAc-Spinogenese, angesehen (Pitcher et al., 2010a), und Glutamat-Rezeptor-Transport (Pitcher et al., 2012).

Diese Ergebnisse legen nahe, dass natürliche und Drogenbelohnungserfahrungen gemeinsame Mechanismen der neuralen Plastizität aufweisen, die wiederum die Anfälligkeit für Substanzmissbrauch beeinflussen.

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die zellulären Mechanismen zu ermitteln, die die durch Sexualpraktiken induzierte Plastizität vermitteln, was wiederum eine erhöhte Belohnung der Medikamente bewirkt. Insbesondere wurde die Rolle des Transkriptionsfaktors ΔFosB untersucht, da er an den Effekten von natürlichen und Medikamentenbelohnungen beteiligt ist (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallaceet al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitcher et al., 2010b). Darüber hinaus wurde die Rolle von D1-Rezeptoren (D1R) für sexuelle Erfahrung-induzierte neurale Plastizität untersucht, da NAc ΔFosB Induktion und erhöhte Wirbelsäule Dichte nach Verabreichung von Psychostimulanz in D1R-enthaltenden Neuronen ausgedrückt werden (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) und abhängig von der D1R-Aktivierung (Zhang et al. 2002).

Hier verwendeten wir virale Vektor-vermittelte Expression eines dominant-negativen Bindungspartners für ΔFosB, diolistische Markierung und pharmakologische Manipulationen, um die Hypothese zu testen, dass die kreuzsensibilisierenden Effekte von sexueller Erfahrung gefolgt von Belohnungsabstinenz bei verstärkter Amph-Belohnung durch a vermittelt werden D1R-abhängige Induktion von ΔFosB in der NAc und anschließende Zunahme der NAc-Dorndichte. Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse, dass natürliche und Arzneimittelbelohnungen gemeinsame Mechanismen der neuralen Plastizität gemeinsam mit ΔFosB als kritischem Mediator aufweisen.

Materialen und Methoden

Tiere.

Adulte männliche (225-250 g bei Ankunft) und weibliche (210-220 g) Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories) wurden in Plexiglaskäfigen in gleichgeschlechtlichen Paaren während Experimenten, unter Temperatur- und Feuchtigkeitsregulierung und auf einem 12 / 12 h untergebracht Hell / Dunkel-Zyklus mit Essen und Wasser frei verfügbar. Weibliche Partner für Paarungssitzungen wurden ovariektomiert und erhielten subkutane Implantate, die 5% Estradiolbenzoat (Sigma-Aldrich) und Injektionen von 500 & mgr; g Progesteron (in 0.1 ml Sesamöl; Sigma-Aldrich) 4 h vor dem Testen enthielten. Alle Verfahren wurden von den Animal Care and Use Committees der University of Western Ontario und der University of Michigan genehmigt und an die Richtlinien des Canadian Council on Animal Care und National Institutes of Health für Wirbeltierforschung angepasst.

Sexuelles Verhalten.

Paarungssitzungen traten während der frühen Dunkelphase (zwischen 2 und 6 h nach Beginn der Dunkelperiode) unter schwach roter Beleuchtung in sauberen Testkäfigen auf (60 × 45 × 50 cm). Männliche Ratten paarten sich während der täglichen Paarungssitzungen von 4 oder 5 mit der Ejakulation. Fünf Sitzungen wurden gewählt, weil wir bereits gezeigt haben, dass dieses Paradigma eine langfristige Erleichterung des Sexualverhaltens bewirkt (Pitcher et al., 2010b), Kreuzsensibilisierung für die lokomotorische Aktivität von Amph (Pitcher et al., 2010a) und Belohnung (Pitcher et al., 2010a). Die Ejakulation wurde als Endpunkt jeder Paarungssitzung gewählt, da wir zuvor gezeigt hatten, dass sie für die Auswirkungen der Sexualerfahrung auf die lokomotorische Sensibilisierung von Amphibien essentiell ist (Pitcher et al., 2010a), die nicht auftrat, wenn Tieren erlaubt wurde, sich mit Weibchen ohne Anzeige der Ejakulation zu paaren. Parameter des sexuellen Verhaltens (dh Latenzzeit bis zur ersten Einsetzung, Intrusion und Ejakulation und Anzahl der Reittiere und Eingeweide) wurden wie zuvor beschrieben aufgezeichnet (Pitcher et al., 2010b). Bei allen Experimenten wurden sexuell erfahrene Gruppen auf das Sexualverhalten (Gesamtanzahl der Ejakulationen und Latenz bis zur Ejakulation während jeder Paarungssitzung) abgestimmt. Nach der fünften Paarungssitzung blieben die Männchen bei gleichgeschlechtlichen Partnern untergebracht und durften sich während der Abstinenzphasen von 1, 7 oder 28 d nicht paaren. Tiere, die sexuell naiv blieben, wurden behandelt und in denselben Räumen untergebracht wie sexuell erfahrene Männer. Darüber hinaus wurden während der 5-Folgetage während einer Stunde naive Kontrollen in sauberen Testkäfigen ohne Zugang zu einer empfangenden Frau durchgeführt.

ΔFosB-Ausdruck.

Die Tiere wurden tief anästhesiert (Natriumpentobarbital; 390 mg / kg; ip) und intrakardial mit 50 ml 0.9% Kochsalzlösung perfundiert, gefolgt von 500 ml 4% Paraformaldehyd (Sigma-Aldrich) in 0.1 m Phosphatpuffer (PB) für die Zeit Punkt- und DR-Antagonisten-Experimente. Die Gehirne wurden entfernt und für 1h bei Raumtemperatur in dem gleichen Fixiermittel nachfixiert, dann bei 4 ° C in 20% Saccharose und 0.01% Natriumazid in 0.1 m PB gelagert. Für die DR-Antagonist-Experimente wurden Gehirne entfernt und entlang der Sagittalachse halbiert. Eine Hälfte wurde in PB gespeichert und für DiOlistics verwendet, und die andere wurde für ΔFosB verarbeitet. Koronale Schnitte (35 & mgr; m) wurden mit einem Gefriermikrotom (Microm H400R) geschnitten, in vier parallelen Reihen in einer Kälteschutzlösung (30% Saccharose und 30% Ethylenglykol in 0.1 m PB) gesammelt und bei -20 ° C gelagert. Frei schwimmende Schnitte wurden zwischen den Inkubationen intensiv mit 0.1 m PBS, pH 7.35, gewaschen und alle Schritte waren bei Raumtemperatur. Die Schnitte wurden 1% H ausgesetzt2O2 (10 min) und Inkubationslösung (1h; PBS, enthaltend 0.1% BSA, Fisher und 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Die Schnitte wurden dann über Nacht in Pan-FosB-Kaninchenpolyklonalantikörper (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), zuvor validiert (Perrottiet al., 2004, 2008; Pitcher et al., 2010b). Der pan-FosB-Antikörper wurde gegen eine interne Region erzeugt, die von FosB und ΔFosB geteilt wird, und wurde zuvor charakterisiert, um ΔFosB-Zellen zu den in dieser Studie verwendeten Zeitpunkten (> 1 Tag nach dem Stimulus) spezifisch sichtbar zu machen (> XNUMX Tag nach dem Stimulus) (Perrottiet al., 2004, 2008; Pitcher et al., 2010b). Als nächstes wurden Schnitte in Biotin-konjugiertem Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG (1h; 1: 500 in PBS +; Vector Laboratories), Avidin-Biotin-Meerrettichperoxidase (1h; ABC-Elite; 1: 1000 in PBS; Vector Laboratories) inkubiert. und 0.02% 3,3'-Diaminobenzidintetrahydrochlorid (10 min; Sigma-Aldrich) mit 0.02% Nickelsulfat in 0.1 m PB mit Wasserstoffperoxid (0.015%). Die Schnitte wurden auf Superfrost plus-Glasobjektträgern (Fisher) montiert und mit Dibutylphthalatxylol überschichtet.

Zahlen von ΔFosB-IR-Zellen wurden in der NAc-Schale und dem Kern innerhalb von Standard-Analysebereichen (400 × 600 & mgr; m) wie zuvor beschrieben gezählt (Pitcher et al., 2010b). Zwei Abschnitte wurden pro NAc-Unterregion gezählt, gemittelt pro Tier. In dem Zeitpunktexperiment wurden die Zahlen von ΔFosB-IR-Zellen als eine Faltungsveränderung der naiven Kontrollgruppe zum geeigneten Zeitpunkt ausgedrückt und zwischen erfahrenen und naiven Gruppen für jede Unterregion zu jedem einzelnen Zeitpunkt unter Verwendung von ungepaarten verglichen t Tests mit einem Signifikanzniveau von p <0.05. In den ΔJunD-AAV- und DR-Antagonistenexperimenten wurden eine Zweiwege- bzw. Einweg-ANOVA und die Holm-Sidak-Methode verwendet. Zusätzlich wurden bei allen Tieren im DR-Antagonistenexperiment ΔFosB-IR-Zellen im dorsalen Striatum (Analysebereich: 200 × 600 μm) unmittelbar dorsal zur NAc und neben dem lateralen Ventrikel gezählt. Einweg-ANOVA und t Tests wurden verwendet, um zwischen Gruppen zu vergleichen.

Diolistik.

Für den Zeitpunkt und das ΔJunD-Virusvektor-Experiment wurden Ratten intrakardial mit 50 ml Salzlösung (0.9%) perfundiert, gefolgt von 500 ml 2% Paraformaldehyd in 0.1 m PB. Die Gehirne wurden geschnitten (100 & mgr; m koronal) unter Verwendung eines Vibratoms (Microm) und Schnitte wurden in 0.1 m PB mit 0.01% Natriumazid bei 4 ° C gelagert. Die Beschichtung von Wolframpartikeln (1.3 & mgr; m Durchmesser, Bio-Rad) mit dem lipophilen Carbocyaninfarbstoff DiI (1,1'-Dioctadecyl-3,3,3'3'-Tetramethylindocarbocyaninperchlorat; Invitrogen) wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (Forlano und Woolley, 2010). DiI-beschichtete Wolframpartikel wurden bei 160-180 psi unter Verwendung des Helios Gene Gun-Systems (Bio-Rad) durch einen Filter mit 3.0 & mgr; m Porengröße (BD Biosciences) in das Gewebe eingebracht und durften durch neuronale Membranen in 0.1 m PB diffundieren 24 h ist lichtgeschützt bei 4 ° C. Als nächstes wurden die Scheiben in 4% Paraformaldehyd in PB für 3h bei Raumtemperatur nachfixiert, in PB gewaschen und in rahmengekapselten Kammern (Bio-Rad) mit Gelvatol, das das Antiverblassungsmittel 1,4-Diazabicyclo (2,2) Octan ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

DiI-markierte Neuronen wurden unter Verwendung eines Bildes abgebildet Zeiss LSM 510 m Konfokalmikroskop (Carl Zeiss) und Helium / Neon 543 nm Laser. Für jedes Tier wurden 2-5-Neuronen in jeder NAc-Unterregion oder in der Schale (basierend auf der Position in Bezug auf Landmarken, einschließlich des lateralen Ventrikels und der vorderen Kommissur) in ΔJunD-AAV- und DR-Antagonist-Experimenten verwendet, um eine Region von Interesse an einem Dendriten zweiter Ordnung zur Quantifizierung der Wirbelsäule. Für jedes Neuron wurden 2-4-Dendriten analysiert, um eine Gesamtlänge von 40-100 & mgr; m dendritisch zu quantifizieren. Die dendritischen Segmente wurden unter Verwendung von 40 × Wasserimmersionsobjektiv in 0.25 & mgr; m-Intervallen entlang der z-Achse, und ein 3D-Bild wurde rekonstruiert (Zeiss) und wurde dekonvolviert (Autoquant X, Media Cybernetics), wobei adaptive (blinde) und theoretische PSF-Einstellungen wie von der Software empfohlen verwendet wurden. Die Stacheldichte wurde mit dem Filament-Modul des Imaris-Softwarepakets (Version 7.0, Bitplane) quantifiziert. Die Anzahl der dendritischen Stacheln wurde pro 10 & mgr; m ausgedrückt, gemittelt für jedes Neuron und dann für jedes Tier. Statistische Unterschiede wurden unter Verwendung von Zweiweg-ANOVAs im Zeitreihenexperiment zwischen sexuell naiven und erfahrenen Tieren zu jedem Zeitpunkt (Faktoren: sexuelle Erfahrung und NAc-Subregion) und im ΔJunD-Experiment (Faktoren: sexuelle Erfahrung und viraler Vektor) und eins bestimmt -way-ANOVA im DR-Antagonisten-Experiment. Gruppenvergleiche wurden mit der Holm-Sidak-Methode mit einem Signifikanzniveau von p <0.05.

Konditionierte Ortspräferenz.

Das CPP-Versuchsdesign war identisch wie zuvor beschrieben (Pitcher et al., 2010a), unter Verwendung einer unvoreingenommenen Vorrichtung mit drei Abteilen (Med Associates) und unvoreingenommenen Designs, mit einem Konditionierungsversuch mit einer einzigen Paarung von d-Amphiumsulfat (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc berechnet auf der Basis der freien Base) in der gepaarten Kammer und Kochsalzlösung in der ungepaarten Kammer während alternierender Tage und während der ersten Hälfte der leichten Phase durchgeführt. Kontrolltiere erhielten Kochsalzlösung in beiden Kammern.

Die CPP-Scores wurden für jedes Tier als die Zeit (in Sekunden) berechnet, die in der gepaarten Kammer während der Nachuntersuchung minus der Voruntersuchung verbracht wurde. Einweg-ANOVAs und die Holm-Sidak-Methode wurden verwendet, um Gruppen in den Zeitpunktexperimenten zu vergleichen. Unpaired t Test mit Signifikanz bei p <0.05 wurde verwendet, um Naive-Sal und Naive Amph zu jedem Zeitpunkt im Zeitpunkt-Experiment und innerhalb jeder viralen Vektorbehandlung im ΔJunD-Experiment zu vergleichen. Im Zeitexperiment wurden Einweg-ANOVAs und die Holm-Sidak-Methode verwendet, um die sexuell erfahrenen Gruppen (Exp-Sal, 7 Tage Exp Amph und 28 Tage Exp Amph) zu vergleichen und ungepaart t test wurde verwendet, um die 2-naiven Gruppen zu vergleichen. Zweiweg-ANOVA und die Holm-Sidak-Methode wurden verwendet, um alle Gruppen in dem DR-Antagonisten-Experiment zu vergleichen. Zwei ungepaart t Tests wurden verwendet, um Naive-Sal- und Naive-Amph-Gruppen mit jeder viralen Vektorbehandlungsbedingung (GFP oder ΔJunD) zu vergleichen, da die Daten in den ΔJunD-Gruppen zu variabel waren, um eine ANOVA-Analyse zu ermöglichen. Alle Signifikanzniveaus wurden festgelegt p <0.05.

Virale Vektor-Experimente.

Männliche Ratten wurden mit Ketamin (87 mg / ml / kg; ip) und Xylazin (13 mg / ml / kg ip) anästhesiert, in einen stereotaktischen Apparat (Kopf Instruments) gegeben und erhielten bilaterale Mikroinjektionen von rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektoren, die codierten GFP nur (grün fluoreszierendes Protein), oder ΔJunD (dominant-negativer Bindungspartner von ΔFosB) und GFP, in die NAc (Koordinaten: AP + 1.5, ML ± 1.2 von Bregma; DV-7.6 von Schädel), in einem Volumen von 1.5 μl / Hemisphäre über 7 min unter Verwendung einer Hamilton-Spritze (Harvard Apparatus). ΔJunD verringert die ΔFosB-vermittelte Transkription durch kompetitive Heterodimerisierung mit ΔFosB und verhindert damit die Bindung von ΔFosB an die AP-1-Region innerhalb von Promotorregionen von Zielgenen (Winstanley et al., 2007; Pitcher et al., 2010b). Obwohl ΔJunD mit hoher Affinität an ΔFosB bindet, ist es möglich, dass einige der beobachteten Effekte von ΔJunD durch Antagonisierung anderer AP-1-Proteine ​​vermittelt werden. Es scheint jedoch, dass ΔFosB das vorherrschende AP-1-Protein ist, das unter den getesteten Bedingungen exprimiert wird (Pitcher et al., 2010b). Zwischen 3 und 4 Wochen später, Tiere erhielten sexuelle Erfahrung während 4 konsekutiven Paarungssitzungen oder blieben naiv, um 4-Gruppen zu schaffen: sexuell naives GFP, sexuell erlebtes GFP, sexuell naives ΔJunD und sexuell erfahrenes ΔJunD. Sexuelle Erfahrung bestand aus 4 aufeinanderfolgenden täglichen Paarungssitzung. Die Tiere wurden auf CPP und Diolistiken getestet. Die Verifizierung der Injektionsstellen wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (Pitcher et al., 2010b). NAc-Schnitte (koronal; 100 & mgr; m) wurden für GFP (1: 20,000; Kaninchen-Anti-GFP-Antikörper; Invitrogen) immunologisch prozessiert. Die Ausbreitung des Virus war hauptsächlich auf den Shell-Teil des NAc beschränkt, mit zusätzlicher Ausbreitung auf den Kern.

D1R / D2R-Antagonisten.

Männliche Ratten wurden mit einer intraperitonealen Injektion (0.1 ml / kg) Ketamin (87 mg / ml) und Xylazin (13 mg / ml) anästhesiert und in eine stereotaktische Vorrichtung (Kopf Instruments) gegeben. Bilaterale 21-Gauge-Führungskanülen (Plastics One) wurden bei AP + 1.7, ML ± 1.2 von bregma in Richtung NAc abgesenkt; -6.4 DV aus dem Schädel und gesichert mit Dental-Acryl, angeklebt an drei Schrauben in den Schädel gesetzt. Die Tiere wurden täglich während einer 2-Woche-Erholungsphase gewogen, um sich an Infusionsverfahren zu gewöhnen. Fünfzehn Minuten vor Beginn jeder täglichen 4-Paarungssitzung durch Einführen der empfänglichen Frau erhielten die männlichen Ratten bilaterale Mikroinjektionen von D1R-Antagonist R (+) SCH-23390-Hydrochlorid (Sigma-Aldrich), D2-Rezeptor (D2R) -Antagonist S- ( -) Eticlopridhydrochlorid (Sigma-Aldrich) wurden in steriler Kochsalzlösung (0.9%; jeweils 10 & mgr; g in 1 & mgr; l pro Hemisphäre; gelöst in 0.9% Kochsalzlösung) oder Salzlösung (1.0 & mgr; l pro Hemisphäre) bei einer Flussrate von 1.0 gelöst μl / min über ein 1 min-Intervall, gefolgt von 1 min, wobei die Injektionskanüle für die Wirkstoffdiffusion an Ort und Stelle verbleibt. Das Volumen dieser Injektion wird sowohl den Kern als auch die Hülle infundieren, da Infusionen von 0.5 & mgr; l auf Hüllen- oder Kernunterteilungen beschränkt sind (Laviolette et al., 2008). Die Dosierungen basierten auf früheren Studien, die zeigten, dass diese oder niedrigere Dosierungen das Drogen- oder natürliche Belohnungsverhalten beeinflussten (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrollmännchen blieben sexuell naiv, erhielten jedoch während der täglichen 4-Behandlungssitzungen Intra-NAc-Kochsalzlösung, bevor sie in den leeren Testkäfig gegeben wurden. Eine Woche nach der letzten Paarung oder Behandlung wurden die Männchen auf Amph CPP, und Wirbelsäulen- und ΔFosB-Analyse getestet. Die Verwendung von vier Sitzungen anstelle von fünf Sitzungen wie in den anderen Experimenten wurde gewählt, um eine übermäßige Schädigung der NAc, die durch die wiederholten Infusionen verursacht wurde, zu eliminieren und somit eine Wirbelsäulen- und ΔFosB-Analyse zu ermöglichen. In der Tat war ein Schaden nicht offensichtlich, und Analysen der Wirbelsäule und von ΔFosB in NAc von mit Salzlösung infundierten Tieren zeigten ähnliche Daten wie nicht-infundierte Gruppen in den vorherigen Experimenten. Zwei-Wege-ANOVA und Holm-Sidak-Methode mit Signifikanz bei p <0.05 wurde verwendet, um die durch Sexualerfahrung induzierte Erleichterung des Sexualverhaltens zu bestimmen.

Die Ergebnisse

Die durch Sex-Erfahrung induzierte ΔFosB-Hochregulation ist lang anhaltend

Zunächst wurden die zeitlichen Korrelationen zwischen sexuell erfahrenen Veränderungen der ΔFosB-Expression, dendritischen Stacheln im NAc und Amph-CPP bestimmt, und zwar nach kurzen und längeren Phasen der Abstinenz von sexueller Belohnung (7 oder 28 d). Zuvor wurde gezeigt, dass sexuelle Erfahrungen mit 5-Paarungssitzungen zu einer Akkumulation von ΔFosB im gesamten mesolimbischen System, insbesondere im NAc (Wallaceet al., 2008; Pitcher et al., 2010b). In diesen letzten Studien wurden die ΔFosB-Spiegel innerhalb von 1 d nach dem Sexualverhalten gemessen, und es war nicht bekannt, ob die ΔFosB-Akkumulation nach längerer Abstinenzdauer anhält. Sexuell erfahrene Männer wurden 1, 7 oder 28 d nach dem Abschluss der 5 täglichen Paarungssitzungen perfundiert, während denen die Männchen zu einer Ejakulation gepaart. Sexuell naive Kontrollen wurden zum selben Zeitpunkt nach dem Finale der täglichen 5-Behandlungssitzungen perfundiert. Die Anzahl der ΔFosB-IR-Zellen in der NAc-Schale und im Nucleus war zu allen Zeitpunkten signifikant höher als bei sexuell naiven Kontrollen (Abb.. 1ASchale; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Abb.. 1B: Ader; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), außer in der NAc-Schale nach 28-tägiger Abstinenz (p = 0.280). Daher bleibt die ΔFosB-Hochregulation während der Abstinenz nach sexueller Erfahrung für einen Zeitraum von mindestens 28 d bestehen.

Abbildung 1.     

Abbildung 1.     

Sexuelle Erfahrung führte zu einem sofortigen und anhaltenden Anstieg der Anzahl von ΔFosB-IR-Zellen. Falten Änderung der Anzahl der ΔFosB-IR-Zellen in der NAc-Schale (A) und Kern (B) bei sexuell erfahrenen (schwarzen) Tieren im Vergleich zu sexuell naiven (weißen) Kontrollen (n = 4 jede Gruppe). Daten sind Gruppenmittel ± SEM. *p <0.05, signifikanter Unterschied zu naiven Kontrollen. Repräsentativ für Bilder von Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) und Exp 28 d (F). ac, anteriore Kommissur. Maßstabsbalken, 100 μm.

Der durch den Sexualverkehr hervorgerufene Anstieg der dendritischen Stacheln ist vorübergehend

Pitcher et al. (2010a) zuvor berichtet mit Golgi Imprägnierung Techniken, die sexuelle Erfahrung, gefolgt von 7 d, aber nicht 1 d, der Belohnung Abstinenz verursacht signifikant erhöhte dendritische Verzweigung und Anzahl der dendritischen Dornen auf NAc-Schale und Core-Neuronen (Pitcher et al., 2010a). Hier wurde die Spinogenese bei sexuell naiven und erfahrenen Männchen entweder 7 d oder 28 d nach der letzten Paarungssitzung untersucht. Die aktuellen Befunde mit einer diolistischen Kennzeichnungsmethode bestätigten, dass die sexuelle Erfahrung, gefolgt von einer 7 d-Sex-Abstinenzperiode, die Anzahl der dendritischen Stacheln erhöhte (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Abb.. 2A-C). Insbesondere war die Anzahl der dendritischen Stacheln in der NAc-Schale und im Kern signifikant erhöht (Abb.. 2A: Schale, p = 0.011; Ader, p = 0.044). Diese erhöhte Wirbelsäulendichte war jedoch transient und wurde nach einer längeren Abstinenzphase von 28 d in beiden NAc-Subregionen (Abb.. 2B).

Abbildung 2.     

Abbildung 2.    

Sexuelle Erfahrung führte zu einer Zunahme der Anzahl der dendritischen Stacheln in der NAc und der sensibilisierten Amph-Belohnung. A, B, Die Anzahl der dendritischen Dornen in der NAc-Schale und dem Kern von 7 d (A) oder 28 d (DB von sexuell naiven [weißen] und erfahrenen [schwarzen] Tieren; n = 4 oder 5). Daten sind Gruppenmittel ± SEM. #p <0.05, signifikanter Unterschied zu naiven Kontrollen. CRepräsentative dendritische Segmente aus den Gruppen Naive 7 d und Exp 7 d, die zur Quantifizierung der Wirbelsäulendichte verwendet wurden. Maßstabsbalken, 3 μm. D, Die Menge an Zeit in der gepaarten Kammer (Amph oder Kochsalzlösung) während der Nachuntersuchung abzüglich des Vortests (CPP-Score) für sexuell naive (weiß) oder erfahrene (schwarz) Tiere getestet entweder 7 d oder 28 d nach der letzten Paarung oder Handhabungssitzung: Naive-Sal (7 d nach der Handhabung; n = 8), Naive Amph (7 d nach der Handhabung; n = 9), Exp-Sal (kombinierte Gruppen von Tieren, die nach der Paarung entweder 7 d oder 28 d getestet wurden; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d nach der Paarung; n = 9) und 28 d Exp Amph (28 d nach der Paarung; n = 11). Sal-Gruppen erhielten Sal gepaart mit beiden Kammern. *p <0.05, signifikanter Unterschied zu sexuell erfahrenen Kochsalzlösungskontrollen.

Sex-Erfahrung-induzierte sensibilisierte Amph Belohnung ist von langer Dauer

Wir haben zuvor gezeigt, dass die sexuelle Erfahrung, gefolgt von 7-10 d der Abstinenz, zu einer verbesserten Amph-Belohnung führte (Pitcher et al., 2010a). Speziell sexuell erfahrene Tiere bildeten eine signifikante konditionierte Präferenz (CPP) für niedrigere Dosen von Amph (0.5 oder 1.0 mg / kg), die bei sexuell naiven Kontrollen kein CPP induzierten. Die aktuelle Studie bestätigte und erweiterte diese früheren Ergebnisse, indem sie eine erhöhte Amph-Belohnung bei sexuell erfahrenen Tieren sowohl nach einer 7 d- als auch einer 28 d-Sex-Abstinenzperiode zeigte (Abb.. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Speziell sexuell erfahrene Tiere mit entweder 7 oder 28d Abstinenzdauer verbrachten signifikant mehr Zeit in der Amph-gepaarten Kammer während des Post-Tests verglichen mit sexuell erfahrenen Negativkontrollen, die Kochsalzlösung in den beiden Kammern erhielten (Abb.. 2D: Exp-Sal gegen 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Frühere Befunde bestätigen, dass sexuell naive Tiere während des Post-Tests nicht mehr Zeit in der Amph-gepaarten Kammer verbrachten und sich nicht von der sexuell naiven Kontrollgruppe unterschieden (Abb.. 2D) (Pitcher et al., 2010a).

Die ΔFosB-Aktivität ist entscheidend für die durch Sex-Erfahrung induzierte sensibilisierte Amph-Belohnung

Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass sexuelle Erfahrung eine lang anhaltende Akkumulation von ΔFosB in NAc-Neuronen verursachte, die mit einer verstärkten Amph-Belohnung korrelierte. Um zu bestimmen, ob eine erhöhte ΔFosB-Aktivität für eine erhöhte Amph-Belohnung entscheidend ist, ΔJunD, ein dominant-negativer Bindungspartner von ΔFosB, der die ΔFosB-vermittelte Transkription unterdrückt (Winstanley et al., 2007) wurde über den viralen Vektor-vermittelten Gentransfer im NAc überexprimiert (Abb.. 3A,B). Die Ergebnisse der Amph CPP-Tests zeigten, dass die Abschwächung der ΔFosB-Aktivität durch die Expression von ΔJunD im NAc die Auswirkungen der sexuellen Erfahrung und der 7 d-Sex-Belohnungs-Abstinenz auf die erhöhte Amph-Belohnung verhinderte. Sexuell erfahrene ΔJunD-Tiere bildeten keinen signifikanten CPP für Amph und unterschieden sich nicht von sexuell naiven ΔJunD-Tieren (Abb.. 3B). Im Gegensatz dazu bildeten sexuell erfahrene GFP-Kontrolltiere eine CPP für Amph, was durch einen signifikant höheren CPP-Score im Vergleich zu sexuell naiven GFP-Kontrollen (Abb.. 3B, p = 0.018).

Abbildung 3.    

Die Abschwächung der ΔFosB-Aktivität in NAc blockiert die sensibilisierte AMPH-Belohnung und die Zunahme der NAc-Stacheln bei sexuell erfahrenen Tieren. ARepräsentative Bilder der GFP-Expression bei drei Tieren, die eine Injektion von rekombinantem Adeno-assoziiertem viralem & Dgr; JunD erhielten, gerichtet auf den Nucleus accumbens, was kleine (links), mittlere (mittlere) und große (rechts) Injektionsstellen veranschaulicht. ac, anteriore Kommissur; LV, Seitenventrikel. Maßstabsbalken, 250 μm. B, Schematische Darstellung der prominentesten Orte und Ausbreitungsmuster von Viren. Bei allen Tieren wurde GFP in der Schale nachgewiesen, aber auf den Kern verteilt war variabel. C, Die Menge an Zeit, die in der Amph-gepaarten Kammer während der Nachuntersuchung verbracht wurde, abzüglich des Vortests (CPP-Score) für sexuell naive (weiß) und erfahrene (schwarze) Tiere, die entweder eine Injektion von GFP-Kontrollvektor erhielten (Naive, n = 9; Exp, n = 10) oder ΔJunD Vektor (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Repräsentative Bilder von dendritischen Segmenten von sexuell erfahrenen GFP und ΔJunD verwendet, um die Dichte der Wirbelsäule zu quantifizieren. Maßstabsbalken, 3 μm. E, Die Anzahl der dendritischen Stacheln in der NAc von sexuell naiven (weiß) und erfahrenen (schwarzen) Tieren, die entweder eine Injektion von GFP-Kontrollvektor oder ΔJunD-Vektor erhielten. Daten sind Gruppenmittel ± SEM. *p <0.05, signifikanter Unterschied zu naiven Kontrollen. #p <0.05, signifikanter Unterschied zu GFP-erlebten Kontrollen.

Die mildernden Wirkungen der ΔJunD-Überexpression waren nicht das Ergebnis einer Störung des Sexualverhaltens während des Erwerbs sexueller Erfahrung. Es wurde früher gezeigt, dass die Expression von ΔJunD im NAc die Erleichterung des Sexualverhaltens nach sexueller Erfahrung verhindert (Pitcher et al., 2010b). Tatsächlich wurde dies im aktuellen Experiment bestätigt. GFP-Kontrolltiere wiesen kürzere Latenzen auf, um während des vierten aufeinander folgenden Tages der Paarungstests, im Vergleich zum ersten Tag der Paarung (Einwanderung, Einatmung und Ejakulation) und weniger Einbringungen und Einbruchsversuche (Tabelle 1). Im Gegensatz dazu zeigten & Dgr; JunD-injizierte Tiere keine signifikant kürzeren Latenzzeiten, um während des vierten Paarungstages verglichen mit der ersten Paarung Reittiere oder eine niedrigere Anzahl von Reittieren zu tragen oder zu senken. Somit dämpften ΔJunD-Infusionen in die NAc die Wirkungen der sexuellen Erfahrung. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede in irgendeinem der Paarungsparameter zwischen GFP-Kontrolle und ΔJunD-infundierten Gruppen während eines Paarungstests, was darauf hinweist, dass die Wirkungen von ΔJunD-Infusionen auf die durch Sex-Erfahrung induzierte Sensibilisierung von Amph CPP nicht das Ergebnis von Unterschieden in Paarungserfahrung an sich (Tabelle 1).

Schau dir diese Tabelle an:     

Tabelle 1.    

Parameter des Sexualverhaltens beim Erwerb sexueller Erfahrung in Gruppen, die NAc-Infusionen von GFP- oder ΔJunD-exprimierenden viralen Vektoren erhieltena

ΔFosB ist entscheidend für die durch Sex-Erfahrung induzierte Zunahme von dendritischen Stacheln

ΔFosB-Aktivität wurde auch für die erhöhte Wirbelsäule Dichte von NAc Neuronen nach Sex Erfahrung und 7 d Sex Belohnung Abstinenz benötigt (Abb.. 3C,D). Für die Wirbelsäulenanalyse in der NAc von Tieren, die oben für CPP beschrieben wurden, zeigte die Zweiwege-ANOVA signifikante Wirkungen beider sexueller Erfahrungen (F(1,34) = 31.768, p <0.001) und virale Vektorbehandlung (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), sowie eine Interaktion (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Insbesondere hatten sexuell erfahrene GFP-Kontrolltiere eine größere Anzahl von NAc-Stacheln im Vergleich zu sexuell naiven GFP-Kontrollen (Abb.. 3D: p <0.001), was unseren vorherigen Befund bestätigt (Pitcher et al., 2010a). Im Gegensatz dazu unterschieden sich sexuell erfahrene ΔJunD-Tiere nicht signifikant von sexuell naiven ΔJunD-Gruppen und waren signifikant niedriger im Vergleich zu sexuell erfahrenen GFP-Kontrolltieren (Abb.. 3D: p <0.001). Somit blockierte die ΔJunD-Expression in der NAc die Auswirkungen der sexuellen Erfahrung und der Belohnungsabstinenz auf die NAc-Spinogenese.

Der D1R-Antagonist blockiert die sexualitätsinduzierte ΔFosB-Hochregulation

Um zu bestimmen, ob eine D1R- oder D2R-Aktivierung in der NAc während der Paarung für durch Sex-Erfahrung induzierte ΔFosB-Hochregulierung und sensibilisierte Amph CPP erforderlich ist, erhielten Tiere lokale Infusionen entweder eines D1R- oder D2R-Antagonisten (oder Kochsalzlösung) in die NAc 15 min vor jedem von 4 täglich aufeinanderfolgende Paarungssitzungen. Wichtig ist, dass weder D1R- noch D2R-Antagonisten-Infusionen in den NAc die Initiation oder den Ausdruck sexuellen Verhaltens während einer Paarungssitzung beeinflussten (Abb.. 4D-F). Gleichfalls, Der D1R- oder D2R-Antagonismus verhinderte nicht die Erleichterung der sexuellen Erfahrung bei der Paarung, da alle Gruppen eine Erleichterung des sexuellen Verhaltens zeigten, belegt durch kürzere Ejakulationslatenzen am Tag 4 im Vergleich zum Tag 1 (Abb.. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ameise, p = 0.007; D2R Ameise, p <0.001).

Abbildung 4.    

Dopamin-Rezeptor-Antagonisten, die in den NAc infundiert wurden, beeinflussten das Sexualverhalten nicht. Koronale NAc-Abschnitte (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 von Bregma), die Intra-NAc-Injektionsstellen für alle Tiere anzeigt. Kanülen waren bilateral, aber einseitig zur Erleichterung der Präsentation aller Tiere (Naive-Sal, weiß, n = 7; Exp-Kochsalzlösung; dunkelgrau, n = 9; Exp D1R Ameise, hellgrau, n = 9; Exp D2R Ameise, schwarz, n = 8). ac, anteriore Kommissur; LV, Seitenventrikel; CPu, Caudate-Putamen. Mount-Latenz (D), Intromissionslatenz (E) und Ejakulationslatenz (F) für alle sexuell erfahrenen Gruppen (Saline, weiß; D1R Ant, grau; D2R Ant, schwarz). Daten repräsentieren Mittelwert ± SEM. *p <0.05, signifikanter Unterschied zwischen Tag 1 und Tag 4 innerhalb der Behandlung.

Die Analyse der Anzahl von ΔFosB-IR-Zellen in NAc 7 d nach der letzten NAc-Infusion und Paarungs- oder Behandlungssitzung ergab signifikante Unterschiede zwischen Gruppen in beiden NAc-Schalen (F(3,29) = 18.070, p <0.001) und Kern (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Erstens verursachte die sexuelle Erfahrung bei mit Kochsalzlösung infundierten Kontrollen eine signifikante Hochregulation von ΔFosB im Vergleich zu sexuell naiven Kontrollen (Abb.. 5A, Schale p <0.001; Abb.. 5B: Ader, p <0.001), was die obigen Ergebnisse bestätigt. Der Antagonismus von D1R, aber nicht von D2R, verhinderte oder schwächte diese Hochregulation von ΔFosB ab. In der NAc-Schale zeigten mit D1R-Antagonisten behandelte sexuell erfahrene Männer keinen Anstieg der ΔFosB-IR-Zellen im Vergleich zu sexuell naiven Kontrollen (Abb.. 5A: p = 0.110), und die ΔFosB-Expression war signifikant niedriger im Vergleich zu sexuell erfahrenen salzigen Männern (Abb.. 5A: p = 0.002). Im NAc-Kern hatte D1R-Antagonismus eine partielle Wirkung: ΔFosB war bei mit D1R-Antagonisten behandelten Männern im Vergleich zu naiven Kochsalzkontrollen signifikant erhöht (Abb.. 5B: p = 0.031), aber diese Hochregulation war signifikant niedriger im Vergleich zu sexuell erfahrenen salzbehandelten Männern (Abb.. 5B: p = 0.012). Die Behandlung mit D2R-Antagonisten beeinflusste die Induktion von ΔFosB nicht, da sexuell erfahrene Männer, die D2R-Antagonisten erhielten, eine signifikant größere Anzahl von ΔFosB-IR-Zellen verglichen mit naiven Kochsalzkontrollen aufwiesen (Abb.. 5A: Schale, p <0.001; Abb.. 5B: Ader, p <0.001) und mit D1R-Antagonisten behandelte Männer (Abb.. 5A: Schale, p <0.001; Abb.. 5B: Ader, p = 0.013) und unterschieden sich nicht von sexuell erfahrenen salzigen Männern.

Abbildung 5.     

Abbildung 5.     

Das Blockieren von D1R in der NAc dämpft den Anstieg der Anzahl von ΔFosB-IR-Zellen in der NAc von sexuell erfahrenen Tieren. Falten Änderung der Anzahl der ΔFosB-IR-Zellen in der NAc-Schale (A) und Kern (B) bei sexuell erfahrenen (schwarzen) Tieren im Vergleich zu sexuell naiven (weißen) Kontrollen (Naive-Sal, n = 6; Exp-Kochsalzlösung, n = 7; Exp D1R Ameise, n = 9; Exp D2R Ameise, n = 8). Daten sind Gruppenmittel ± SEM. *p <0.05, signifikanter Unterschied zu naiven Kontrollen. #p <0.05, signifikanter Unterschied im Vergleich zu mit Kochsalzlösung und D2R Ant erfahrenen Tieren. Vertreter der Bilder von Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ameise (E) und Exp D2R Ant (F). ac, anteriore Kommissur. Maßstabsbalken, 100 μm.

Um die potentielle Ausbreitung von D1R- oder D2R-Antagonisten in das dorsale Striatum zu kontrollieren, wurde die ΔFosB-Expression in einem unmittelbar dorsal zur NAc benachbarten Bereich des lateralen Ventrikels analysiert, da die Induktion von ΔFosB im dorsalen Striatum durch Psychostimulanzien und Opiate von D1R abhängig ist Aktivität (Zhang et al. 2002; Müller und Unterwald, 2005). Sexuelle Erfahrungen erhöhten die Anzahl von ΔFosB-ir-Zellen im dorsalen Striatum in mit Kochsalzlösung behandelten Männern (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 gegen Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), was unseren vorherigen Bericht bestätigt (Pitcher et al., 2010b). Darüber hinaus wirkten weder D1R- noch D2R-Antagonist-Infusionen in NAc auf das Sex-Erlebnis-induzierte ΔFosB im dorsalen Striatum (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir Zellen; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir Zellen; p <0.001 im Vergleich zu Naive-Sal-Kontrollen). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verbreitung von Antagonisteninfusionen hauptsächlich auf die NAc beschränkt war.

D1R-Antagonist in NAc blockiert sensibilisierte Amph-Belohnung

Die D1R-Blockade in NAc während der Paarung blockierte auch die Sex-Erfahrung-induzierte erhöhte Amph-Belohnung, getestet 7 d nach der letzten NAc-Infusion und Paarungstest (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Sexuell erfahrene Tiere, die während der Paarungssitzung in der NAc Kochsalzlösung erhielten, verbrachten im Vergleich zu sexuell naiven männlichen Tieren signifikant mehr Zeit in der Amph-gepaarten Kammer (Abb.. 6A, p = 0.025), bestätigt die obigen Ergebnisse. Im Gegensatz dazu bildeten sexuell erfahrene Tiere, die einen Intra-NAc-D1R-Antagonisten während der Paarung erhalten hatten, keine CPP für Amph. Sie unterschieden sich nicht von sexuell naiven Kontrollen und verbrachten signifikant weniger Zeit in der Amph-gepaarten Kammer verglichen mit Kochsalzlösung (Abb.. 6A: p = 0.049) oder D2R-Antagonist (Abb.. 6A: p = 0.038) infundierte sexuell erfahrene Männer. D2R-Antagonist-Infusionen beeinflussten die erhöhte Amph-Belohnung nicht, da sexuell erfahrene Tiere mit NAc D2R-Antagonisten-Infusionen im Vergleich zu naiven Kochsalzkontrollen einen signifikanten Amph-CPP aufwiesen (Abb.. 6A: p = 0.040) und D1R-Antagonisten erfahrener Tiere (Abb.. 6A: p = 0.038) und unterschieden sich nicht von sexuell erfahrenen salzigen Männern.

Abbildung 6.     

Abbildung 6.     

Das Blockieren von D1-Rezeptoren im NAc hebt sensibilisierte Amph-Belohnung und erhöhte dendritische Dornen bei sexuell erfahrenen Tieren auf. A, Die Menge an Zeit, die in der Amph-gepaarten Kammer während des Post-Tests verbracht wurde, minus dem Vortest (CPP-Score, Sekunden) für sexuell naive (weiß, n = 6) und erfahrene (schwarze) Tiere, die Kochsalzlösung erhielten (n = 7), D1R-Antagonist (n = 9) oder D2R-Antagonist (n = 8). Daten sind Gruppenmittel ± SEM. *p <0.05, signifikanter Unterschied zu naiven Kochsalzlösungskontrollen. #p <0.05, signifikanter Unterschied zu D1R Ant-erfahrenen Tieren. B, Die Anzahl der dendritischen Stacheln (pro 10 μm) für sexuell naive (weiß, n = 7) und erfahrene (schwarze) Tiere, die Kochsalzlösung erhielten (n = 8), D1R-Antagonist (n = 8) oder D2R-Antagonist (n = 8). Daten sind Gruppenmittel ± SEM. *p <0.05, signifikanter Unterschied zu naiven Kochsalzlösungskontrollen. #p <0.05, signifikanter Unterschied zu erfahrenen Kochsalzlösungskontrollen.

Die Behandlung mit D1R-Antagonisten blockiert die durch Sex-Erfahrung induzierte NAc-Spinogenese

Eine Analyse der Wirbelsäulendichte in der NAc derselben Tiere zeigte, dass eine D1R-Aktivierung während der Paarung für eine erhöhte NAc-Wirbelsäulendichte nach sexueller Erfahrung und 7 d der Sexualbelohnungsabstinenz erforderlich war (Abb.. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Insbesondere hatten sexuell erfahrene Kochsalzkontrollen und D2R-Antagonistentiere im Vergleich zu sexuell naiven Kochsalzkontrollen eine signifikant größere Anzahl von Stacheln (Abb.. 6B: p <0.001) zur Bestätigung unserer bisherigen Ergebnisse (Pitcher et al., 2010a) und Befunde mit GFP-Kontrollvirusvektoren, die oben beschrieben sind. Im Gegensatz dazu unterschieden sich sexuell erfahrene D1R-Antagonisten-infundierte Tiere nicht von sexuell naiven Kochsalzlösung-infundierten Kontrollen (Abb.. 6B). Es gab einen partiellen Effekt der D2R-Antagonisten-Infusion, da D2R-infundierte Tiere signifikant niedrigere Wirbelsäulendichten aufwiesen als sexuell erfahrene Kochsalzkontrollen (Abb.. 6B: p = 0.02), jedoch signifikant höhere Anzahlen von Stacheln im Vergleich zu sexuell naiven Kochsalzkontrollen und D1R-behandelten erfahrenen Männern (p <0.001; Abb.. 6B). Daher blockierte die D1R-Blockade im NAc während der Paarung die Auswirkungen sexueller Erfahrung und belohnte die NAc-Spinogenese mit Abstinenz.

Diskussion

In der aktuellen Studie haben wir eine Kreuzsensibilisierung zwischen Natur- und Drogenbelohnung gezeigt, wenn auf die natürliche Belohnung eine Abstinenzphase folgt. Insbesondere haben wir gezeigt, dass Erfahrung mit sexuellem Verhalten, gefolgt von 7 oder 28 d der Abstinenz, eine verstärkte Amph-Belohnung verursacht. Diese Ergebnisse haben Ähnlichkeiten mit der etablierten kritischen Rolle einer Abstinenzperiode von Drogen in der Inkubation von Drogensucht (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Darüber hinaus ist das natürliche belohnungsinduzierte ΔFosB in der NAc entscheidend für die kreuzsensibilisierenden Effekte der natürlichen Belohnungsabstinenz auf die psychostimulierende Belohnung, möglicherweise über die Spinogenese in der NAc während einer Zeit der Belohnungsabstinenz. Wir haben gezeigt, dass die Akkumulation von ΔFosB in der NAc nach sexueller Erfahrung lang anhaltend und abhängig von NAc D1R Aktivität während der Paarung ist. Diese D1R-vermittelte ΔFosB-Hochregulation in der NAc erwies sich als entscheidend für eine gesteigerte Belohnung für Amph und eine erhöhte Wirbelsäulendichte im NAc, obwohl diese Ergebnisse der sexuellen Erfahrung von einer Phase der Abstinenz von sexueller Belohnung abhängig sind (Pitcher et al., 2010a). Schließlich zeigten wir, dass die NAc-Spinogenese zur anfänglichen Entwicklung der kurzfristigen Expression von sensibilisierter Amph-Belohnung beitragen kann, aber nicht kritisch für die fortgesetzte Expression von verbesserter Wirkstoffbelohnung ist, da eine erhöhte Dorndichte in NAc transient war und nach einer 7 d beobachtet wurde nicht 28 d, Abstinenzzeit.

Es ist seit langem bekannt, dass Dopamin während des natürlichen Belohnungsverhaltens, einschließlich sexuellem Verhalten, im NAc freigesetzt wird. Nach Einführung einer empfänglichen Frau wird das extrazelluläre Dopamin im NAc erhöht und bleibt während der Paarung erhöht (Fiorinoet al., 1997). Die aktuelle Studie zeigte, dass die Infusion von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten in die NAc während der Paarung keinen Einfluss auf die Initiierung oder Durchführung von Sexualverhalten hatte, was mit der Vorstellung übereinstimmt, dass Dopamin nicht an der Expression von Belohnungsverhalten per se beteiligt ist, sondern eher für die Zuschreibung von Anreiz Salience von Sex-bezogenen Hinweise (Berridge und Robinson, 1998). In der Tat verursachen Signale, die eine sexuelle Belohnung vorhersagen, eine Aktivierung von Neuronen innerhalb des mesolimbischen Dopamin-Belohnungssystems, einschließlich der dopaminergen Zellen im ventralen Tegmentum und ihres Ziels, der NAc (Balfour et al., 2004). Wiederholtes Sexualverhalten induziert in der NAc ΔFosB, was wiederum die erfahrungsbedingte Verstärkung des Sexualverhaltens vermittelt (Pitcher et al., 2010b). Aktuelle Ergebnisse zeigen, dass die Paarungs-induzierte ΔFosB-Hochregulation tatsächlich von der D1R-Aktivierung in der NAc während der Paarung abhängig ist. Dieser Befund steht im Einklang mit früheren Studien, die zeigten, dass wiederholte Verabreichung von Psychostimulans ΔFosB in NAc-Medium-stacheligen Neuronen, die D1R exprimieren, persistierend erhöhte (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) und dass eine solche ΔFosB-Hochregulation von der D1R-Aktivität abhängt (Zhang et al. 2002). Zusätzlich können sensibilisierte Arzneimittelreaktionen, die normalerweise bei einem drogenerfahrenen Tier beobachtet werden, in Abwesenheit einer vorherigen Arzneimittelexposition durch die Überexpression von ΔFosB in D1R-exprimierenden Neuronen im Striatum erzeugt werden (Kelz et al., 1999). TSowohl natürliche als auch Arzneimittelbelohnungen erhöhen ΔFosB im NAc über einen D1R-abhängigen Mechanismus, um Belohnungsverhalten zu sensibilisieren.

Darüber hinaus zeigen die aktuellen Ergebnisse, dass ΔFosB ein kritischer Vermittler der Kreuzsensibilisierung zwischen natürlicher Belohnungserfahrung und psychostimulierender Belohnung ist. Wie bereits erwähnt, wurde die ΔFosB-Aktivität in NAc bereits mit sensibilisierten Arzneimittelantworten in Verbindung gebracht, da die ΔFosB-Überexpression im NAc die lokomotorische Aktivierung von Kokain nach vorheriger akuter oder wiederholter Verabreichung sensibilisiert (Kelz et al., 1999) erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Kokain und Morphin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariouet al., 2006) und bewirkt die Selbstverabreichung von Kokain in geringeren Dosen (Colby et al., 2003). Die aktuelle Studie zeigt, dass die Blockade der D1R- oder ΔFosB-Aktivität in der NAc während der Paarung die geschlechtsspezifische Sensibilisierung der Amph-Belohnung aufhebt.

Die aktuelle Studie zeigte, dass eine Abstinenzphase von sexueller Belohnung für die Sensibilisierung von Amph-Belohnung und NAc-Spinogenese erforderlich ist. Wir nehmen an, dass ΔFosB während dieser Abstinenzperiode die neuronale Funktion beeinflusst, indem die stromabwärts gerichtete Genexpression verändert wird, um die Spinogenese zu initiieren und die synaptische Stärke zu verändern. In der Tat verhinderte die Blockade der Induktion von ΔFosB in der NAc während der Paarung eine erhöhte Wirbelsäulendichte in der NAc, die nach der Abstinenz der Belohnung festgestellt wurde. Darüber hinaus verhinderte die Infusion eines D1R-Antagonisten in den NAc vor jeder Paarungssitzung die durch Sex-Erfahrung induzierte Zunahme von ΔFosB und die anschließende erhöhte Dorn-Dichte.

ΔFosB ist ein Transkriptionsfaktor, der als Transkriptionsaktivator oder Repressor wirken kann, um die Expression einer Vielzahl von Zielgenen zu beeinflussen, die wiederum die Dichte und Synapsenstärke der NAc beeinflussen können (Nestler, 2008). Genauer, ΔFosB aktiviert zyklisch abhängige Kinase-5 (Bibb ua, 2001; Kumaret al., 2005), Kernfaktor κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), und die GluA2-Untereinheit des Glutamat-AMPA-Rezeptors (Vialou et al., 2010) und rTranskription des unmittelbaren frühen Gens c-fos (Pitcher et al., 2010b) und Histon-Methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). CYlic-abhängige Kinase-5 reguliert Zytoskelett-Proteine ​​und Neuritenwachstum (Taylor et al., 2007). Darüber hinaus erhöht die Aktivierung von NF- & kgr; B die Anzahl von dendritischen Stacheln in der NAc, wohingegen die Hemmung von NF- & kgr; B die basalen dendritischen Stacheln verringert und den durch Kokain induzierten Anstieg der Stacheln blockiert (Russo et al., 2009b). Daher erhöht die sexuelle Belohnung ΔFosB in der NAc, was die NAc-Stacheldichte durch mehrere Targets (dh zyklisch abhängige Kinase-5, NF-κB) verändern kann und dass die Gesamtkonsequenz eine sensibilisierte Wirkstoffbelohnung ist, wie es angenommen wurde Russoet al. (2009a) für die Aktionen von wiederholtem Kokain.

Eine unerwartete Beobachtung in der aktuellen Studie war, dass die erhöhte Dichte der Wirbelsäule im NAc vorübergehend war und bei 28 d nach sexueller Erfahrung nicht mehr festgestellt wurde. Somit korrelierte eine erhöhte Wirbelsäulendichte mit dem Beginn einer verstärkten Amph-Belohnung und könnte zur anfänglichen Entwicklung oder kurzfristigen Expression von sensibilisierten Amph-Antworten beitragen. Eine erhöhte Wirbelsäulendichte war jedoch für die Persistenz der sensibilisierten Amph-Belohnung nach längerer Abstinenz nicht erforderlich. Wir haben zuvor gezeigt, dass sexuelle Erfahrung eine kurzfristige (7, aber nicht 28, Tage nach der letzten Paarung) Erhöhung der NMDA-Rezeptor-Untereinheit NR-1 in der NAc verursacht, die nach längerer Zeit der Belohnungsabstinenz auf das Grundniveau zurückkehrte (Pitcher et al., 2012). Es wurde angenommen, dass diese erhöhte NMDA-Rezeptor-Expression indikativ für durch den Geschlechtsverkehr induzierte stille Synapsen ist (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitcher et al., 2012), und suggeriert die Möglichkeit, dass durch Sex-Erfahrung induziertes Rückenmarks-Wachstum von erhöhter NMDA-Rezeptor-Aktivität abhängig ist (Hamiltonet al., 2012).

Zusammenfassend hebt die aktuelle Studie die Kreuzsensibilisierung von Drogenbelohnung durch eine natürliche Belohnung (Sex) und ihre Abhängigkeit von einer Belohnungsabstinenzperiode hervor. Darüber hinaus wurde diese Verhaltensplastizität durch ΔFosB über D1R-Aktivierung in der NAc vermittelt. Daher legen Daten nahe, dass der Verlust einer natürlichen Belohnung nach Belohnungserfahrungen Individuen anfällig für die Entwicklung von Drogenabhängigkeit machen kann und dass ein Vermittler dieser erhöhten Anfälligkeit ΔFosB und seine nachgeschalteten Transkriptionsziele sind.

Fußnoten

  • Empfangen Oktober 16, 2012.
  • Revision erhalten Dezember 12, 2012.
  • Akzeptiert Dezember 23, 2012.

  • Diese Arbeit wurde von den Kanadischen Instituten für Gesundheitsforschung (LMC), dem Nationalen Institut für Seelische Gesundheit (EJN) und dem Kanadischen Naturwissenschaftlichen und Technischen Forschungsrat (KKP und LMC) unterstützt. Wir danken Dr. Catherine Woolley (Northwestern University) für die Unterstützung bei der diolistischen Markierungstechnik.

  • Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

  • Korrespondenz sollte an Dr. Lique M. Coolen, Abteilung für Physiologie und Biophysik, Universität von Mississippi Medical Center, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216 adressiert werden. [E-Mail geschützt]

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Artikel, die diesen Artikel zitieren

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DIE VOLLSTÄNDIGE STUDIE - DISKUSSIONSTEIL:

In der aktuellen Studie haben wir eine Kreuzsensibilisierung zwischen Natur- und Drogenbelohnung gezeigt, wenn auf die natürliche Belohnung eine Abstinenzphase folgt. Insbesondere haben wir gezeigt, dass Erfahrung mit sexuellem Verhalten, gefolgt von 7 oder 28 d der Abstinenz, eine verstärkte Amph-Belohnung verursacht.

Diese Befunde haben Ähnlichkeiten mit der etablierten kritischen Rolle einer Abstinenzperiode von Missbrauchsdrogen in der Inkubation von Drogensucht (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Darüber hinaus ist das natürliche Belohnungs-induzierte & agr; FosB in der NAc kritisch für die kreuzsensibilisierenden Wirkungen der natürlichen Belohnungsabstinenz auf die psychostimulierende Belohnung, möglicherweise über die Spinogenese in der NAc während einer Zeit der Belohnungsabstinenz.

Wir zeigten, dass die Akkumulation von FosB im NAc nach sexueller Erfahrung lang anhaltend und abhängig von NAc D1R Aktivität während der Paarung ist. Diese D1R-vermittelte FosB-Hochregulation in der NAc erwies sich als entscheidend für eine erhöhte Belohnung für Amph und eine erhöhte Wirbelsäulendichte in NAc, obwohl diese Ergebnisse sexueller Erfahrung von einer Periode der Abstinenz von sexueller Belohnung abhängig sind (Pitchers) et al., 2010a). Schließlich zeigten wir, dass die NAc-Spinogenese zur anfänglichen Entwicklung der kurzfristigen Expression von sensibilisierter Amph-Belohnung beitragen kann, aber nicht kritisch für die fortgesetzte Expression von verbesserter Wirkstoffbelohnung ist, da eine erhöhte Dorndichte in NAc transient war und nach einer 7 d beobachtet wurde nicht 28 d, Abstinenzzeit.

Es ist seit langem bekannt, dass Dopamin während des natürlichen Belohnungsverhaltens, einschließlich sexuellem Verhalten, im NAc freigesetzt wird. Nach Einführung einer empfangenden Frau wird das extrazelluläre Dopamin im NAc erhöht und bleibt während der Paarung erhöht (Fiorino et al., 1997). Die aktuelle Studie zeigte, dass die Infusion von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten in die NAc während der Paarung keinen Einfluss auf die Initiierung oder Durchführung von Sexualverhalten hatte, was mit der Vorstellung übereinstimmt, dass Dopamin nicht an der Expression von Belohnungsverhalten per se beteiligt ist, sondern eher für die Zuschreibung von Anreiz Salience von Sex-bezogenen Hinweise (Berridge und Robinson, 1998). In der Tat verursachen Hinweise, die eine sexuelle Belohnung vorhersagen, eine Aktivierung von Neuronen innerhalb des mesolimbischen Dopamin-Belohnungssystems, einschließlich der dopaminergen Zellen im ventralen Tegmentum und ihres Ziels, der NAc (Balfour et al., 2004).

Wiederholtes sexuelles Verhalten induziert FosB im NAc, was wiederum die erfahrungsbedingte Verstärkung des Sexualverhaltens vermittelt (Pitcher et al., 2010b). Aktuelle Ergebnisse zeigen, dass die Paarungs-induzierte FosB-Hochregulation tatsächlich von der D1R-Aktivierung in der NAc während der Paarung abhängig ist. Dieser Befund steht im Einklang mit früheren Studien, die zeigten, dass die wiederholte Verabreichung von Psychostimulans persistent das & Dgr; FosB in NAc-Medium-stacheligen Neuronen, die D1R exprimieren, erhöhte (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) und dass eine solche FosB-Hochregulation von der D1R-Aktivität abhängt (Zhang et al., 2002). Darüber hinaus können sensibilisierte Arzneimittelreaktionen, die normalerweise bei einem drogenerfahrenen Tier beobachtet werden, in Abwesenheit einer vorherigen Arzneimittelexposition durch die Überexpression von & Dgr; FosB in D1R-exprimierenden Neuronen im Striatum (Kelz et al., 1999) erzeugt werden. Somit erhöhen sowohl natürliche als auch Arzneimittelbelohnungen FosB im NAc über einen D1R-abhängigen Mechanismus, um Belohnungsverhalten zu sensibilisieren.

Darüber hinaus zeigen die aktuellen Ergebnisse, dass? FosB ein kritischer Vermittler der Kreuzsensibilisierung zwischen natürlicher Belohnungserfahrung und psychostimulierender Belohnung ist. Wie bereits erwähnt, wurde die FosB-Aktivität im NAc bereits mit sensibilisierten Arzneimittelantworten in Verbindung gebracht, da die FosB-Überexpression im NAc die lokomotorische Aktivierung zu Kokain nach vorheriger akuter oder wiederholter Verabreichung sensibilisiert (Kelz et al., 1999), die Empfindlichkeit gegenüber Kokain erhöht und Morphin-CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) und bewirkt die Selbstverabreichung von niedrigeren Dosen von Kokain (Colby et al., 2003). Die aktuelle Studie zeigt das Blockade der D1R- oder? FosB-Aktivität in der NAc während der Paarung abgeschafft Sex-Erfahrung induzierte Sensibilisierung von Amph Belohnung. TNeben der Konvergenz von Natur- und Wirkstoffbelohnungen auf dem gleichen neuralen Weg konvergieren sie auf denselben molekularen Mediatoren (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitcher et al., 2010b), und wahrscheinlich in den gleichen Neuronen in der NAc (Frohmader et al., 2010b), den Anreiz und das "Wollen" beider Arten von Belohnungen zu beeinflussen (Berridge und Robinson, 1998).

Die aktuelle Studie zeigte, dass eine Abstinenzphase von sexueller Belohnung für die Sensibilisierung von Amph-Belohnung und NAc-Spinogenese erforderlich ist. Wir nehmen an, dass FosB während dieser Abstinenzperiode die neuronale Funktion beeinflusst, indem es die Expression von Downstream-Genen verändert, um die Spinogenese zu initiieren und die synaptische Stärke zu verändern. Tatsächlich, Das Blockieren der Induktion von & Dgr; FosB in der NAc während der Paarung verhinderte eine erhöhte Dorndichte in der NAc, die nach Abstinenz der Belohnung festgestellt wurde. Darüber hinausDie Infusion eines D1R-Antagonisten in die NAc vor jeder Paarungssitzung verhinderte die durch die Sexualerfahrung hervorgerufene Zunahme von & Dgr; FosB und die darauffolgende erhöhte Wirbelsäulendichte. ? FosB ist ein Transkriptionsfaktor, der als Transkriptionsaktivator oder Repressor wirken kann, um die Expression einer Vielzahl von Zielgenen zu beeinflussen, die wiederum die Dichte und synaptische Stärke der Nabelschnur im Nest beeinflussen können (Nestler, 2008). Genauer gesagt aktiviert & agr; FosB die zyklisch abhängige Kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), den nukleären Faktor & agr; B (NF- & kgr; B) (Russo et al., 2009b) und die GluA2-Untereinheit des Glutamat-AMPA-Rezeptors (Vialou et al., 2010) und reprimiert die Transkription des unmittelbaren frühen Gens c-fos (Pitchers et al., 2010b) und Histon-Methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Die zyklisch abhängige Kinase-5 reguliert Zytoskelettproteine ​​und Neuritenwachstum (Taylor et al., 2007). Darüber hinaus erhöht die Aktivierung von NF- & agr; B die Anzahl von dendritischen Stacheln in der NAc, wohingegen die Hemmung von NF- & agr; B basale dendritische Stacheln verringert und den Kokain-induzierten Anstieg von Stacheln blockiert (Russo et al., 2009b). Daher erhöht sexuelle Belohnung? FosB in der NAc, die NAc Wirbelsäule Dichte durch mehrere Ziele ändern kann (dh zyklisch abhängige Kinase-5, NF- & beta; B) aDie Gesamtkonsequenz ist eine Belohnung für sensibilisierte Drogen, wie von Russo et al. (2009a) für die Aktionen von wiederholtem Kokain

Eine unerwartete Beobachtung in der aktuellen Studie war, dass die erhöhte Dichte der Wirbelsäule im NAc vorübergehend war und bei 28 d nach sexueller Erfahrung nicht mehr festgestellt wurde. Somit korrelierte eine erhöhte Wirbelsäulendichte mit dem Beginn einer verstärkten Amph-Belohnung und könnte zur anfänglichen Entwicklung oder kurzfristigen Expression von sensibilisierten Amph-Antworten beitragen. Wie auch immer, ichEine erhöhte Wirbelsäulendichte war für die Persistenz der sensibilisierten Amph-Belohnung nach längerer Abstinenz nicht erforderlich. Wir haben zuvor gezeigt, dass sexuelle Erfahrung eine kurzfristige (7, aber nicht 28, Tage nach der letzten Paarung) Erhöhung der NMDA-Rezeptor-Untereinheit NR-1 in der NAc verursacht, die nach längerer Zeit der Belohnungsabstinenz auf das Grundniveau zurückkehrte (Pitcher et al., 2012). Es wurde angenommen, dass diese erhöhte NMDA-Rezeptorexpression auf durch den Geschlechtsverkehr induzierte stille Synapsen (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012) hinweist und die Möglichkeit nahelegt, dass Sex-Erfahrung induziert wird das Rückenmarkwachstum hängt von einer erhöhten NMDA-Rezeptoraktivität ab (Hamilton et al., 2012).

Zusammenfassend hebt die aktuelle Studie die Kreuzsensibilisierung von Drogenbelohnung durch eine natürliche Belohnung (Sex) und ihre Abhängigkeit von einer Belohnungsabstinenzperiode hervor. Darüber hinaus wurde diese Verhaltensplastizität durch FosB über D1R-Aktivierung in der NAc vermittelt. Daher deuten Daten darauf hin, dass der Verlust einer natürlichen Belohnung nach der Belohnungserfahrung Personen anfällig für die Entwicklung von Drogenabhängigkeit machen kann und dass ein Vermittler dieser erhöhten Anfälligkeit "FosB" und seine nachgelagerten Transkriptionsziele ist.