The Journal of Neuroscience, 15. März 2001, 21 (6): 2123-2130;
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Abstract
Die Dopamin-Übertragung im Nucleus accumbens kann durch Medikamente, Stress oder motivierte Verhaltensweisen aktiviert werden, und eine wiederholte Exposition gegenüber diesen Stimuli kann diese Dopamin-Antwort sensibilisieren. Die Ziele dieser Studie waren zu bestimmen, ob weibliches Sexualverhalten Nucleus accumbens Neuronen aktiviert und ob vergangene sexuelle Erfahrung neuronale Antworten im Nucleus accumbens zu Amphetamin sensibilisiert. Mittels immunzytochemischer Markierung wurde die c-Fos-Expression in verschiedenen Subregionen (Schale gegen Kern im rostralen, mittleren und kaudalen Bereich) des Nucleus accumbens bei weiblichen Hamstern untersucht, die unterschiedliche sexuelle Erfahrungen hatten. Weibliche Hamster, die entweder 6-Wochen sexueller Erfahrung oder sexuell naiv waren, wurden durch Exposition gegenüber erwachsenen männlichen Hamstern auf sexuelles Verhalten getestet. Frühere sexuelle Erfahrungen erhöhten die c-Fos-Markierung im rostralen und kaudalen Bereich, jedoch nicht in den mittleren Ebenen des Nucleus accumbens. Das Testen auf sexuelles Verhalten erhöhte die Markierung im Kern, aber nicht in der Schale des Nucleus accumbens. Um zu bestätigen, dass weibliches Sexualverhalten Neuronen im mesolimbischen Dopaminweg sensibilisieren kann, wurden die lokomotorischen Reaktionen von sexuell erfahrenen und sexuell naiven Frauen auf eine Amphetamininjektion verglichen. Amphetamin erhöhte die allgemeine lokomotorische Aktivität bei allen Frauen. Sexuell erfahrene Tiere reagierten jedoch schneller auf Amphetamin als sexuell naive Tiere. Diese Daten zeigen, dass weibliches Sexualverhalten Neuronen im Nucleus accumbens aktivieren kann und dass sexuelle Erfahrungen die neuronalen Reaktionen auf Amphetamin sensibilisieren können. Zusätzlich liefern diese Ergebnisse einen zusätzlichen Beweis für funktionelle Unterschiede zwischen der Hülle und dem Kern des Nucleus accumbens und über seine anteroposteriore Achse.
- weibliches sexuelles Verhalten
- Nucleus accumbens
- Schale
- Core
- c-Fos
- Sensibilisierung
- Kreuzsensibilisierung
- Amphetamin
Einführung
Dopamin-Neuronen, die aus dem ventralen Tegmentum des Mittelhirns stammen und zu verschiedenen Vorderhirnkernen, einschließlich des Nucleus accumbens, vorstehen, sind Teil des mesolimbischen Dopaminsystems. Es wurde vorgeschlagen, dass dieses Dopaminsystem wichtig für die Regulation des appetitiven Verhaltens ist (Mitchell und Gratton, 1994; Salamone, 1994, 1996; Ikemoto und Panksepp, 1999) sowie die Selbstverwaltung von Missbrauchsdrogen (Pierre und Vezina, 1998;Koob, 1999; Lorrainet al., 1999; McKinzie et al., 1999; Peoples et al., 1999; Bradberry et al., 2000). Systemische Verabreichung einer Vielzahl von Missbrauchsdrogen (z. B. Kokain, Amphetamin und Heroin) aktiviert Dopaminwege (Pontieri et al., 1995; Nisell et al., 1997; Pierce und Kalivas, 1997a; Tanda et al., 1997; Tanda und Di Chiara, 1998; Barrot et al., 1999; Cadoni und Di Chiara, 1999), und wiederholte Exposition gegenüber diesen pharmakologischen Mitteln kann diese auf Dopamin reagierenden Neuronen sensibilisieren (Robinson et al., 1988; Kalivas et al., 1992; Kalivas und Duffy, 1993; Pierce und Kalivas, 1995; Kuczenski et al., 1997; Nisell et al., 1997; Birrell und Balfour, 1998; Heidbreder und Feldon, 1998; Cadoni und Di Chiara, 1999; Cadoni et al., 2000). Forschungen haben ergeben, dass der Nucleus accumbens auch auf bestimmte mit der Paarung verbundene Eigenschaften reagiert. Extrazelluläre Dopaminspiegel im Nucleus Accumbens nehmen während der sexuellen Interaktionen bei weiblichen Ratten zu (Mermelstein und Becker, 1995; Pfaus et al., 1995) und Hamster (Meisel et al., 1993; Kohlert et al., 1997; Kohlert und Meisel, 1999). Ähnlich der wiederholten Verabreichung von Medikamenten verstärken multiple Sexualtests auch den Anstieg des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens, was darauf hindeutet, dass sexuelle Erfahrung Neuronen im Dopaminweg sensibilisieren kann (Kohlert und Meisel, 1999).
Der Nucleus accumbens besteht aus vielen anatomisch unterschiedlichen Subregionen, von denen die Muschel und der Kern am bekanntesten sind. Anatomische Verbindungen der Schale und des Kerns divergieren, was darauf hindeutet, dass diese beiden Unterregionen unterschiedliche Funktionen regulieren (Crawley et al., 1985a,b; Heimer et al., 1991; Zahm und Brog, 1992; Brog et al., 1993;Kalivas und Duffy, 1995; Maldonado-Irizarry et al., 1995; Pierce und Kalivas, 1995; Pontieri et al., 1995; Broening et al., 1997; Heimer et al., 1997; Kelleyet al., 1997; Stratford und Kelley, 1997; Heidbreder und Feldon, 1998; Lanca et al., 1998; Bassareo und Di Chiara, 1999; Di Chiara et al., 1999b; Groenewegen et al., 1999; Kelley, 1999; McKinzie et al., 1999; Zahm, 1999; Braun und Molliver, 2000). Da der Nucleus accumbens ein heterogener Kern ist, ist nicht klar, ob Reaktionen auf weibliches Sexualverhalten auf bestimmte Subregionen des Nucleus accumbens lokalisiert sind oder sich im gesamten Nucleus ausbreiten. Techniken, die früher verwendet wurden, um diese Frage zu beantworten (z. B. Mikrodialyse), sind nicht räumlich empfindlich genug, um die funktionelle Heterogenität der Accumbens zu untersuchen. Im Gegensatz dazu stellt die immunocytochemische Verarbeitung für das c-Fos-Protein eine Methode zur Untersuchung der diskreten zellulären Aktivierung zwischen Teilregionen des Nucleus accumbens bereit. Daher war der erste Zweck dieses Experiments zu bestimmen, ob die zelluläre Aktivierung nach weiblichem Sexualverhalten in bestimmten Unterregionen des Nucleus accumbens lokalisiert ist.
Eine interessante Eigenschaft dieser Dopaminbahnen ist die Kreuzsensibilisierung. Das heißt, Dopaminneuronen, die bereits auf ein Medikament reagiert haben, zeigen auch auf ein anderes, erstmals verabreichtes Medikament eine sensibilisierte Reaktion ( Cunningham und Kelley, 1992 ; Pierce und Kalivas, 1997a ; Birrell und Balfour, 1998 ; Taylor und Horger, 1999 ). Neben der Kreuzsensibilisierung zwischen verschiedenen Medikamenten wurde in mehreren Studien auch eine Kreuzsensibilisierung zwischen wiederholter Exposition gegenüber pharmakologischen Substanzen und natürlich motiviertem Verhalten beschrieben ( Mitchell und Stewart, 1990a , b ; Tidey und Miczek, 1997 ; Fiorino und Phillips, 1999 ). Daher untersuchten wir, ob sexuell erfahrene und sexuell unerfahrene Tiere unterschiedlich auf einen neuen Reiz reagieren, der bekanntermaßen Dopaminbahnen aktiviert (d. h. Kreuzsensibilisierung), wie beispielsweise Amphetamin. Wenn weibliches Sexualverhalten die Dopaminbahnen sensibilisiert, dann sollten sexuell erfahrene Frauen eine verstärkte Verhaltensreaktion auf eine einmalige Amphetamininjektion zeigen.
Material und Methoden
Allgemeine Methoden
Tiere. Männliche und weibliche syrische Goldhamster wurden im Alter von ca. 60 Tagen von Charles River Laboratories (Kingston, NY) bezogen. Die Weibchen wurden einzeln, die männlichen Versuchstiere in Gruppen von drei oder vier Tieren in Plastikkäfigen (50.8 × 40.6 × 20.3 cm) gehalten. Der Tierhaltungsraum wurde konstant bei 22 °C gehalten, und zwischen 1:30 und 11:30 Uhr war das Licht ausgeschaltet (14/10-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus). Futter und Wasser standen ad libitum zur Verfügung.
Die in diesem Experiment angewandten Verfahren entsprechen den Richtlinien der National Institutes of Health für die Pflege und Verwendung von Labortieren und wurden vom Purdue Animal Care and Use Committee genehmigt.
Sexuelle Erfahrung. Etwa eine Woche nach Ankunft der Weibchen im Labor wurden sie unter Natrium-Pentobarbital-Narkose (Nembutal, 8.5 mg pro 100 g Körpergewicht, i.p.) beidseitig ovariektomiert. Nach der Ovariektomie wurden die Weibchen zunächst in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt sechs Wochen lang sexuelle Erfahrung mit einem Stimulusmännchen; die zweite Gruppe blieb sexuell unerfahren. Alle Weibchen wurden während der sechswöchigen Testphase einmal wöchentlich hormonell vorbereitet. Sowohl 48 als auch 24 Stunden vor der sexuellen Erfahrung wurde den Weibchen subkutan 10 μg Estradiolbenzoat in 0.1 ml Baumwollsamenöl injiziert. Am Tag des Erfahrungstests erhielten die Weibchen 500 μg Progesteron in 0.1 ml Baumwollsamenöl (subkutane Injektion). Weibliche Tiere, die keine sexuelle Erfahrung gemacht hatten, erhielten die Hormonbehandlung und verblieben in ihren Käfigen im Kolonieraum. Vier bis fünf Stunden nach der Progesteronverabreichung wurde ein erwachsenes männliches Hamstermännchen, das bereits in anderen Studien zum Sexualverhalten sexuelle Erfahrung gesammelt hatte, in den Käfig des jeweiligen Versuchstiers gesetzt. Die Reihenfolge der Käfige mit den Männchen wurde wöchentlich gewechselt, um die Wahrscheinlichkeit zu minimieren, dass ein Männchen und ein Weibchen während der sechswöchigen Versuchsphase mehr als einmal zusammengeführt wurden.
Immunzytochemie. Weibliche Hamster wurden mit einer Überdosis Natrium-Pentobarbital getötet und anschließend intrakardial mit einer 25 mM PBS -Lösung (pH 7.5) für 2 min (Flussrate 25 ml/min) und danach mit 4%igem Paraformaldehyd in PBS für 20 min perfundiert. Die Gehirne wurden für 2 h in Paraformaldehyd nachfixiert und über Nacht in 10%iger Saccharose-PBS-Lösung bei 4 °C gelagert.
Serielle koronale Gefrierschnitte (40 µm) wurden durch den gesamten Nucleus accumbens angefertigt. Nach dreimaligem Spülen (je 10 min) in PBS wurden die Schnitte 48 h bei 4 °C entweder mit einem primären Antikörper gegen c-Fos (1:6000 in PBS mit 0.3 % Triton X-100; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) oder mit einem primären Antikörper gegen Calbindin-D (28 kDa) (1:6000 in PBS mit 0.3 % Triton X-100; Chemicon International, Temecula, CA) inkubiert. Die c-Fos- und Calbindin-D-Präparate wurden zunächst 45 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Anti-Kaninchen-IgG-Sekundärantikörper (1:200 in PBS; Elite Vectastain ABC Kit; Vector Laboratories, Burlingame, CA) inkubiert. Anschließend erfolgte eine weitere 45-minütige Inkubation mit einem Avidin-Biotin-Meerrettichperoxidase-Komplex (1:50 in PBS; Elite Vectastain ABC Kit) bei Raumtemperatur. Vor jeder Inkubation wurde dreimal 10 min in PBS gespült. Nach zwei Spülgängen in PBS und einem 10-minütigen Spülgang in 0.1 M Tris-Puffer (pH 7.6) wurden die c-Fos- und Calbindin-D-Präparate jeweils 5 bzw. 10 min in 0.08 % Diaminobenzidin (DAB) (Aldrich, Milwaukee, WI) in Tris-Puffer mit 0.003 % Wasserstoffperoxid und 0.015 % Nickelchlorid inkubiert. Alle Schnitte wurden erneut in Tris-Puffer und deionisiertem Wasser gespült und anschließend auf mit Chromalaun beschichtete Objektträger aufgezogen. Die Objektträger wurden getrocknet, entwässert, geklärt und mit Permount (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) eingedeckt.
Mikroskopische Analyse. Das mit Calbindin-D angefärbte Nervengewebe, das die Schale und den Kern des Nucleus accumbens abgrenzt ( Jongen-Relo et al., 1994a ; Johnson und Wood, 1999 ), diente zur Identifizierung je eines Schnitts im rostralen, mittleren und kaudalen Bereich des dorsalen Nucleus accumbens. Calbindin-gefärbte Schnitte des Nucleus accumbens im rostralen, mittleren und kaudalen Bereich sind in Abbildung 1 A–C dargestellt . Es wurde berichtet, dass die Unterschiede zwischen Kern und Schale in der Calbindin-D-Immunreaktivität beim syrischen Hamster im Vergleich zur Ratte weniger deutlich sind, die Färbung mit diesem Peptid aber dennoch die Subregionen des Nucleus accumbens abgrenzen kann ( Johnson und Wood, 1999 ). Für jeden Schnitt wurde ein Messfeld mit einer Fläche von 0.1 mm² ( 0.2 × 0.5 mm) über die dorsale Schale und den Kern des Nucleus accumbens gelegt. Von jedem Schnitt wurde ein Bild auf Transparentfolie gedruckt und anschließend mit den entsprechenden c-Fos-Schnitten jedes Tieres überlagert, um sicherzustellen, dass das Messfeld bei allen Tieren an derselben Position platziert war. Abbildung 1 , D und E , zeigt einen kaudalen Schnitt eines Tieres, das sechs Wochen lang sexuelle Erfahrungen gesammelt hatte und dessen Sexualverhalten untersucht wurde. Das Messfeld befand sich in Abbildung 1 D im Kern und in Abbildung 1 E in der Schale des kaudalen Nucleus accumbens . Ein Messfeld mit denselben Abmessungen wurde im gleichen Gewebeschnitt des medialen cingulären Cortex sowie über dem medialen und lateralen dorsalen Nucleus caudatus auf jeder der drei für den Nucleus accumbens untersuchten Ebenen platziert. Da wir vermuteten, dass die Auswirkungen der Paarung auf c-Fos rostral-kaudal variieren könnten, wurde zur Erhöhung der anatomischen Präzision unserer Probenahme nur ein Schnitt pro Ebene analysiert. Die Anzahl der c-Fos-immunreaktiven Zellen in jedem ausgewählten Bereich wurde mithilfe einer Videokamera, die an ein computergestütztes Bildanalysesystem (BioQuant MegM; R & M Biometrics, Nashville, TN) angeschlossen war, gezählt.
Gewebeschnitte des Nucleus accumbens, gefärbt für Calbindin-D und c-Fos. A–C zeigen Schnitte aus dem rostralen ( A ), mittleren ( B ) und caudalen ( C ) Nucleus accumbens, gefärbt für Calbindin (Mittellinie links ), die die Unterteilung in Schale und Kern verdeutlichen ( Sternchen ). Der Abstand zwischen dem rostralen und dem mittleren Schnitt beträgt 320 μm, zwischen dem mittleren und dem caudalen Schnitt 240 μm. Die unteren Abbildungen ( D, E ) zeigen Beispiele der c-Fos-Färbung aus dem caudalen Kern ( D ) und der Schale ( E ) des Nucleus accumbens (Mittellinie rechts ) eines geschlechtsreifen Weibchens, das nach einem Sexualverhaltenstest getötet wurde. Das Rechteck markiert den Probenentnahmebereich (0.2 × 0.5 mm).
Experiment 1
Das erste Experiment untersuchte die Auswirkungen sexueller Erfahrung und Tests auf die Induktion von c-Fos im Nucleus accumbens, dorsalen Nucleus caudatus und cingulären Kortex. Das Ziel des Experiments war zweifach. Das erste Ziel war es, zu bestimmen, ob es Unterschiede in der zellulären Aktivierung in irgendeiner der Hirnregionen aufgrund vorheriger sexueller Erfahrung und / oder Verhaltenstests gab. Wenn die c-Fos-Expression verändert wurde, wurde dann festgestellt, ob die Veränderungen auf spezifische Unterregionen innerhalb der drei analysierten Gehirnbereiche lokalisiert werden konnten.
Weibliche syrische Hamster erhielten 6-Wochen sexueller Erfahrung oder blieben sexuell naiv. Während der 6-Wochen der Erfahrung wurde für jede 10-Min-Testsitzung die kumulative Zeit gemessen, in der die Frau eine Lordose (Immobilität begleitet von einer Dorsoflexion des Rückens) annahm. Es wurden keine Maße für männliches Sexualverhalten aufgezeichnet. Während der Woche 7 wurde dieselbe Serie von Estradiolbenzoat- und Progesteron-Injektionen verabreicht. Dieses Mal wurde die Hälfte der sexuell erfahrenen und naiven Frauen auf sexuelles Verhalten getestet, indem ein erwachsener Mann in ihren Käfig gesetzt wurde. Die restlichen Weibchen wurden in ihren Hauskäfigen gelassen. Bei 60-90min nach Exposition gegenüber dem Mann wurden die Weibchen intrakardial perfundiert, und ihre Gehirne wurden zur c-Fos-Expression verarbeitet. Diejenigen Frauen, die nicht auf sexuelles Verhalten getestet wurden, wurden 4 Stunden nach der Progesteron-Verabreichung perfundiert.
Datenanalyse. Da sich die Zellzahlen der weiblichen Tiere, die in Woche 7 nicht auf Sexualverhalten getestet wurden, unabhängig von ihrer vorherigen sexuellen Erfahrung nicht unterschieden (siehe Tabelle 1 für ein Beispiel), wurden die Versuchstiere für die Analyse in drei Behandlungsgruppen unterteilt. Die erste Gruppe umfasste die Weibchen, die 6 Wochen sexuelle Erfahrung gesammelt hatten und auf Sexualverhalten getestet wurden (Erfahrung/Test, n = 6). Die zweite Gruppe bestand aus den Weibchen ohne vorherige Erfahrung, die jedoch auf Sexualverhalten getestet wurden (keine Erfahrung/Test, n = 8). Die dritte Gruppe umfasste alle weiblichen Hamster, die unabhängig von ihrer vorherigen sexuellen Erfahrung nicht auf Sexualverhalten getestet wurden (kein Test, n = 13). Die beiden Gruppen ohne Test auf Sexualverhalten wurden zusammengefasst, um die statistische Aussagekraft der Analysen zu erhöhen. Die Anzahl der c-Fos-gefärbten Zellen im Nucleus accumbens dorsalis, Nucleus caudatus dorsalis und Gyrus cinguli wurde zwischen den drei Gruppen verglichen.
Vergleich der mittleren ± SEM-Anzahl von c-Fos-immunoreaktiven Zellen im Kern accumbens Schale und Kern zwischen den Nicht-Test-Behandlungsgruppen
Die Zellzahlen wurden mittels mehrfaktorieller Varianzanalysen (ANOVA) analysiert. Einfache ANOVA mit Haupteffekten und gegebenenfalls Post-hoc- Newman-Keuls-Tests wurden durchgeführt. Verhaltensdaten (Lordosedauer) wurden mittels zweiseitigem t- Test analysiert.
Experiment 2
Das zweite Experiment verglich die Fähigkeit eines neuartigen Stimulus, Amphetamin, eine Verhaltenssensibilisierung bei sexuell erfahrenen und sexuell naiven weiblichen Hamstern zu erzeugen. Die c-Fos-Expression im Nucleus Accumbens, Nucleus dorsalis caudatus und Cingulum Cortex wurde erneut analysiert, um zu bestimmen, ob das Muster der zellulären Aktivität den in Experiment 1 erhaltenen Ergebnissen ähnlich war.
Weibliche syrische Goldhamster wurden sechs Wochen lang sexuell erfahren oder blieben sexuell unerfahren. In der siebten Woche wurden alle Weibchen vier Stunden nach der Progesteronverabreichung in eine neue Umgebung (ein 38-Liter-Glasaquarium in einem unbekannten Raum) verbracht. Die Weibchen wurden für zehn Minuten in das Aquarium gesetzt. Anschließend erhielt die Hälfte der sexuell erfahrenen und unerfahrenen Weibchen d -Amphetaminsulfat (1 mg pro kg Körpergewicht in 10 ml 0.9%iger NaCl-Lösung; freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. David Nichols, Purdue University). Die übrigen Weibchen erhielten eine Injektion mit 0.9%iger NaCl-Lösung (1 mg pro kg Körpergewicht). Danach wurden die Weibchen für weitere 60 Minuten in das Aquarium gesetzt. Die 70-minütigen Sitzungen wurden videografiert, um die allgemeine Bewegungsaktivität der Weibchen zu analysieren. Innerhalb von 30 Minuten nach dem allgemeinen Aktivitätstest wurden die Weibchen intrakardial perfundiert und ihre Gehirne auf die c-Fos-Expression untersucht.
Videoanalyse. In Woche 7 wurden die 70-minütigen Sitzungen zur Untersuchung der Lokomotorik per Video aufgezeichnet. Die 10-Gallonen-Glasaquarien wurden auf dem Bildschirm in drei gleich große Bereiche unterteilt, und die Lokomotorik der Weibchen wurde anhand der Anzahl der Bereichsüberquerungen erfasst.
Datenanalyse. Die vorherige sexuelle Vorgeschichte hatte keinen Einfluss auf die lokomotorische Aktivität der mit Kochsalzlösung injizierten weiblichen Hamster. Daher wurden die Versuchstiere für die Analyse in drei Behandlungsgruppen eingeteilt. Die erste Gruppe umfasste die Weibchen, die sechs Wochen lang sexuelle Erfahrung gesammelt hatten und mit Amphetamin injiziert wurden (Erfahrung/Amphetamin, n = 8). Die zweite Gruppe bestand aus den Weibchen, denen Amphetamin verabreicht wurde, die aber keine sexuelle Erfahrung gesammelt hatten (keine Erfahrung/Amphetamin, n = 8). Die dritte Gruppe umfasste alle weiblichen Hamster, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, unabhängig von vorheriger sexueller Erfahrung (Kochsalzlösung, n = 15). Die mittlere lokomotorische Aktivität der Weibchen wurde über die 70-minütige Testdauer (in 10-Minuten-Intervallen) mittels zweifaktorieller Varianzanalyse (ANOVA) zwischen den drei Behandlungsgruppen verglichen. Einfache ANOVA mit Haupteffekten und gegebenenfalls Post-hoc- Newman-Keuls-Tests wurden durchgeführt.
Die Anzahl der c-Fos-positiven Zellen unterschied sich nicht zwischen den mit Kochsalzlösung behandelten Weibchen, unabhängig von ihrer vorherigen sexuellen Erfahrung. Daher wurde die Anzahl der c-Fos-positiven Zellen im Nucleus accumbens dorsalis, Nucleus caudatus dorsalis und Gyrus cinguli in denselben drei Behandlungsgruppen wie im ersten Experiment verglichen. Die Zellzählungen wurden mittels mehrfaktorieller Varianzanalysen (ANOVA) analysiert. Einfache ANOVA mit Haupteffekten und gegebenenfalls Post-hoc -Tests nach Newman-Keuls wurden durchgeführt.
ERGEBNISSE
Experiment 1
Sexuelle Verhaltensweisen
Die Lordosedauer während des Tests zum Sexualverhalten in Woche 7 wurde zwischen der Gruppe mit Erfahrung/Test und der Gruppe ohne Erfahrung/Test verglichen. Die durchschnittliche Lordosedauer während des 10-minütigen Tests betrug 341 ± 53 Sekunden in der Gruppe mit Erfahrung/Test und 478 ± 20 Sekunden in der Gruppe ohne Erfahrung/Test. Weibchen der Gruppe ohne Erfahrung/Test hielten die Lordose signifikant länger ein als Weibchen der Gruppe mit Erfahrung/Test ( t <sub>6</sub> = 5.131; p = 0.05). Sexuelle Erfahrung hatte keinen Einfluss auf die Lordosedauer. Die Analyse zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den durchschnittlichen Lordosedauern in Woche 1 (399 ± 44 Sekunden) und Woche 7 (341 ± 53 Sekunden) für Weibchen der Gruppe mit Erfahrung/Test.
c-Fos-Expression im Nucleus accumbens
Eine dreifaktorielle ANOVA der Behandlungszeiten rostral-kaudaler Ebene mal Schale-Kern ergab keine signifikanten Haupteffekte der Behandlung und keine Dreifachinteraktion zwischen Behandlung, Nucleus accumbens-Ebene und Schale-Kern (Abb. 2 ); es wurden jedoch zwei wichtige Zweifachinteraktionen festgestellt (Behandlungszeiten Schale-Kern und Behandlungszeiten rostral-kaudaler Ebene).
c-Fos-Expression in der Hülle und im Kern des Nucleus accumbens auf den rostralen, mittleren und kaudalen Ebenen für jede der Behandlungsgruppen. Eine Drei-Wege-ANOVA (Behandlungszeiten rostral-kaudaler Ebene mal Schale-Kern) wurde verwendet, um die Auswirkungen von sexueller Erfahrung und Verhalten auf die mittlere ± SEM-Zahl von c-Fos-Zellen zu untersuchen. Es wurden keine signifikanten Haupteffekte der Behandlung und keine Drei-Wege-Wechselwirkung zwischen Behandlung, Accumens-Level und Shell-Core gefunden.
Die Untersuchung der Interaktion zwischen Behandlungszeitpunkt und Kern des Nucleus accumbens ergab signifikante Haupteffekte der Behandlungsgruppen ausschließlich im Kernbereich (Abb. 3 ). Paarweise Mehrfachvergleiche zeigten, dass Weibchen, deren Sexualverhalten in Woche 7 getestet wurde (Erfahrung/Test und keine Erfahrung/Test), signifikant mehr c-Fos-positive Zellen im Kernbereich aufwiesen als nicht getestete Weibchen (kein Test) (Newman-Keuls, p < 0.01). Im Kernbereich des Nucleus accumbens wurden keine Testeffekte beobachtet. Auch die sexuelle Erfahrung hatte keinen Einfluss auf die Anzahl der c-Fos-exprimierenden Zellen im Kernbereich.
Die c-Fos-Expression in Schale und Kern des Nucleus accumbens war über die gesamte rostro-kaudale Ebene hinweg nicht signifikant. Die dreifaktorielle ANOVA ergab eine signifikante Interaktion zwischen der Behandlung und der mittleren Anzahl ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) c-Fos-positiver Zellen in Schale und Kern des Nucleus accumbens (Behandlung × Schale–Kern; F (2,24) = 4.243; p < 0.026). Eine einfaktorielle ANOVA zur Untersuchung dieser Interaktion zeigte signifikante Haupteffekte der Behandlungsgruppen lediglich im Kern des Nucleus accumbens ( F (2,24) = 7.341; p < 0.003), nicht jedoch in der Schale ( F (2,24) = 1.271; p > 0.1). Unterschiedliche Buchstaben kennzeichnen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.
Die Untersuchung der Interaktion zwischen Behandlungsdauer und rostral-kaudaler Ebene ergab signifikante Haupteffekte der Behandlungsgruppen sowohl in der rostralen als auch in der kaudalen Ebene, nicht jedoch in der mittleren Ebene des Nucleus accumbens (Abb. 4 ). Newman-Keuls -Post-hoc -Tests zeigten, dass Weibchen, die sechs Wochen sexuelle Erfahrung gesammelt hatten und auf ihr Sexualverhalten getestet wurden (Erfahrung/Test), mehr c-Fos-positive Zellen im rostralen Nucleus accumbens aufwiesen als Weibchen, die zwar getestet wurden, aber keine vorherige sexuelle Erfahrung gesammelt hatten (keine Erfahrung/Test; p < 0.05) und Weibchen, deren Sexualverhalten nicht getestet wurde (kein Test; p < 0.01). Die Post-hoc- Tests ergaben ähnliche Ergebnisse für den kaudalen Nucleus accumbens. Weibliche Tiere der Erfahrungs-/Testgruppe wiesen im kaudalen Nucleus accumbens eine höhere Anzahl c-Fos-exprimierender Zellen auf als weibliche Tiere der Kontrollgruppe ( p < 0.05) und der Kontrollgruppe ( p < 0.01). Die Überprüfung des Sexualverhaltens in Woche 7 führte demnach nur bei den weiblichen Tieren, die zuvor sechs Wochen Erfahrung gesammelt hatten, zu einem Anstieg der Anzahl c-Fos-positiver Zellen im rostralen und kaudalen Nucleus accumbens.
Die c-Fos-Expression wurde entlang der rostro-kaudalen Achse des Nucleus accumbens, sowohl im Kern als auch in der Schale, untersucht. Obwohl eine dreifaktorielle ANOVA zeigte, dass die Wechselwirkung zwischen den Behandlungsgruppen und der mittleren Anzahl c-Fos-positiver Zellen (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts) entlang der rostro-kaudalen Achsen des Nucleus accumbens nur annähernd signifikant war ( F (4,48) = 2.365; p < 0.066), wurde jede Achse des Nucleus accumbens separat auf einen möglichen Behandlungseffekt auf die c-Fos-Färbung untersucht. Eine einfaktorielle ANOVA ergab signifikante Haupteffekte der Behandlungsgruppen sowohl im rostralen ( F (2,48) = 5.230; p < 0.009) als auch im caudalen Bereich ( F (2,48) = 7.455; p < 0.002), nicht jedoch im mittleren Bereich ( F (2,48) = 1.744; p > 0.1) des Nucleus accumbens. Unterschiedliche Buchstaben kennzeichnen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.
c-Fos-Expression im Nucleus caudatus und cingulären Kortex
Die Zellzahlen des dorsalen Nucleus caudatus wurden mittels einer dreifaktoriellen ANOVA analysiert. Die Analyse ergab lediglich eine Interaktion zwischen Behandlung und c-Fos-Expression im medialen und lateralen Nucleus caudatus ( F (2,24) = 3.514; p < 0.046). Eine separate Analyse des medialen und lateralen Nucleus caudatus mittels einfaktorieller ANOVA zeigte jedoch keinen Unterschied in der Anzahl c-Fos-positiver Zellen zwischen den Gruppen „Erfahrung/Test“, „keine Erfahrung/Test“ und „kein Test“ (Tabelle 2 ). Darüber hinaus wurden im Gyrus cinguli keine Haupteffekte von sexueller Erfahrung oder Verhalten auf die Anzahl c-Fos-exprimierender Zellen oder Interaktionen gefunden (Daten nicht gezeigt).
Mittelwert ± SEM-Zahl von c-Fos-immunoreaktiven Zellen im medialen und lateralen dorsalen Nucleus caudatus
Experiment 2
Lokomotivaktivität
Eine zweifaktorielle ANOVA (Behandlung × Testzeitraum) zum Vergleich der mittleren Aktivität der Weibchen in den Behandlungsgruppen „Erfahrung/Amphetamin“, „Keine Erfahrung/Amphetamin“ und „Kochsalzlösung“ über die 70-minütige Testdauer ergab eine Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und Testzeitraum. Um diese Interaktion zu untersuchen, wurden die einzelnen Behandlungsgruppen separat mit einfaktoriellen ANOVAs analysiert. Die Analysen zeigten signifikante Veränderungen der mittleren allgemeinen Aktivität während der 70-minütigen Testdauer für die beiden Gruppen von Weibchen, denen Amphetamin injiziert wurde (Erfahrung/Amphetamin und keine Erfahrung/Amphetamin). Die allgemeine Aktivität der Weibchen, die Kochsalzlösung erhielten, veränderte sich jedoch in den 70 Minuten nicht signifikant (Abb. 5 ). Anschließend wurden Newman-Keuls -Post-hoc -Tests durchgeführt, um die 10-minütigen Testzeiträume mit signifikanten Unterschieden zu identifizieren. Paarweise Mehrfachvergleiche ergaben, dass die allgemeine Aktivität der sexuell erfahrenen Weibchen, denen Amphetamin verabreicht wurde, 10 Minuten nach der Injektion signifikant anstieg ( p < 0.05). Des Weiteren waren die Weibchen der Gruppe mit Erfahrung/Amphetaminbehandlung im Vergleich zu den 10 Minuten vor den Injektionen 20 Minuten ( p < 0.05) und 30 Minuten ( p < 0.05) nach den Injektionen signifikant aktiver. Im Gegensatz dazu zeigten sich die Wirkungen von Amphetamin bei sexuell unerfahrenen Weibchen erst 20 Minuten nach den Injektionen. Zu diesem Zeitpunkt waren diese Weibchen im Vergleich zu den 10 Minuten vor den Injektionen signifikant aktiver ( p < 0.05). Darüber hinaus blieb die Aktivität der sexuell unerfahrenen Weibchen, denen Amphetamin verabreicht wurde, 30 Minuten ( p < 0.05) und 40 Minuten ( p < 0.01) nach den Injektionen signifikant erhöht .
Auswirkungen von Amphetamin auf die allgemeine Aktivität sexuell erfahrener und unerfahrener weiblicher Hamster. Eine zweifaktorielle ANOVA (Behandlung × Testzeitraum) ergab eine Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und Testzeitraum ( F (12,150) = 2.288; p < 0.011) für die mittleren Aktivitätswerte ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM). Eine einfaktorielle ANOVA zur Untersuchung der einzelnen Behandlungsgruppen zeigte signifikante Veränderungen der allgemeinen Aktivität bei Weibchen in den Gruppen „Erfahrung/Amphetamin“ ( F (6,150) = 3.0468; p < 0.008) und „keine Erfahrung/Amphetamin“ ( F (6,150) = 3.893; p < 0.001). Die Aktivität der mit Kochsalzlösung injizierten Weibchen veränderte sich nicht ( F (6,150) = 1.619; p < 0.1). Post-hoc -Tests zeigten, dass sexuell erfahrene Weibchen schneller auf Amphetamin reagierten und innerhalb der ersten 10 Minuten nach der Injektion eine erhöhte Aktivität aufwiesen. Sexuell unerfahrene Weibchen reagierten erst 20 Minuten nach der Injektion auf das Amphetamin. * p < 0.05 im Vergleich zum Zeitraum vor dem Test.
c-Fos Ausdruck
Ein Drei-Wege-ANOVA (Behandlungszeiten rostral-kaudaler Ebene mal Shell-Core) wurde verwendet, um die Auswirkungen der sexuellen Erfahrung und Amphetamin auf c-Fos-Expression im Nucleus accumbens zu untersuchen. Es wurden keine signifikanten Haupteffekte der Behandlung und keine Drei-Wege-Wechselwirkung zwischen Behandlung, Accumens-Level und Shell-Core gefunden. Darüber hinaus zeigte die Analyse keine Wechselwirkungen zwischen den Behandlungsgruppen und c-Fos-Expression in der Hülle und im Kern der Accumbens oder zwischen den Behandlungsgruppen und c-Fos-Markierung in den rostralen, mittleren und kaudalen Ebenen des Nucleus accumbens ( Daten nicht gezeigt).
Zellzahlen aus dem dorsalen Nucleus caudatus wurden ebenfalls unter Verwendung einer Dreiwege-ANOVA analysiert. Die anfängliche Analyse ergab keinen signifikanten Effekt der früheren sexuellen Erfahrung oder Amphetamin auf die Anzahl der c-Fos-positiven Zellen. Darüber hinaus wurde keine Wirkung von früheren sexuellen Erfahrungen oder Amphetamin auf die Anzahl von Zellen, die c-Fos exprimieren, im cingulären Kortex unter Verwendung einer Zweiwege-ANOVA gefunden (Daten nicht gezeigt).
DISKUSSION
Der Zweck dieser Untersuchung war zweifach. Wir haben zunächst die Auswirkungen sexueller Erfahrungen auf die zelluläre Aktivität in verschiedenen Subregionen des Nucleus accumbens untersucht. Die zweite Frage, ob frühere sexuelle Erfahrungen den mesolimbischen Dopamin-Stoffwechselweg sensibilisieren könnten, wurde untersucht, indem die Verhaltensreaktionen von sexuell erfahrenen und naiven Tieren mit einer Amphetamin-Injektion verglichen wurden. Unsere Ergebnisse zeigen nicht nur, dass weibliches Sexualverhalten Neuronen im Nucleus accumbens aktivieren kann, sondern auch, dass sexuelle Erfahrungen die neuronalen Reaktionen auf Amphetamin sensibilisieren können.
Sexuelles Verhalten wirkt sich auf die c-Fos-Expression in Hülle und Kern des Nucleus accumbens aus
Sexuelle Verhaltenstests erhöhten die c-Fos-Expression im Kern, nicht aber in der Schale des Nucleus accumbens, was frühere Untersuchungen unterstützt, die zeigen, dass eine einzelne sexuelle Begegnung Neuronen im Nucleus accumbens bei weiblichen Nagetieren aktivieren kann (Meisel et al., 1993; Joppa et al., 1995; Mermelstein und Becker, 1995; Pfaus et al., 1995; Kohlert et al., 1997; Kohlert und Meisel, 1999). Die Literatur zur funktionellen Dichotomie des Nucleus accumbens besteht aus zahlreichen Berichten über differentielle Veränderungen der Dopamintransmission innerhalb der Hülle und des Kerns des Nucleus accumbens als Reaktion auf pharmakologische und physiologische Reize. Die Verabreichung mehrerer Missbrauchsdrogen führt zu einem selektiven Anstieg der extrazellulären Dopaminspiegel in der Schale des Nucleus accumbens (Pontieri et al., 1995; Nisell et al., 1997; Pierce und Kalivas, 1997a; Tanda et al., 1997; Tanda und Di Chiara, 1998; Barrot et al., 1999; Cadoni und Di Chiara, 1999). In ähnlicher Weise, sehr schmackhafte Lebensmittel (Tanda und Di Chiara, 1998; Di Chiara et al., 1999a; Kelley, 1999), leichte Belastung (zB Fußschock) (Kalivas und Duffy, 1995; Tidey und Miczek, 1997; Bruijnzeel et al., 1999; Wuet al., 1999) und Umweltneuheit (Rebecet al., 1997;Rebec, 1998) erhöhen selektiv auch die Dopaminübertragung in der Schale des Nucleus accumbens.
Unsere Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Schale und Kern des Nucleus accumbens funktionell unterschiedlich sind, obwohl wir feststellten, dass der Kern, nicht aber die Schale, auf sexuelles Verhalten reagiert. Es ist jedoch möglich, dass Veränderungen der c-Fos-Immunreaktivität in der Schale des Nucleus accumbens auftraten, diese konnten aber nicht nachgewiesen werden. Die Schale ist komplex in verschiedene Subregionen gegliedert: eine mediale, eine ventrale und eine laterale Schale. Die ventralen und dorsalen Bereiche der medialen Schale könnten dabei zwei weitere, distinkte Subregionen darstellen ( Groenewegen et al., 1999 ). Diese Subregionen der Schale sowie die medialen und lateralen Bereiche des Kerns erhalten unterschiedliche Kombinationen von Eingängen aus kortikalen und subkortikalen Arealen ( Groenewegen et al., 1999 ). Darüber hinaus befinden sich innerhalb dieser Subregionen funktionell unterschiedliche Neuronengruppen, die in distinkten anatomischen Kompartimenten organisiert sind ( Groenewegen et al., 1999 ). Da die Auswirkungen des Sexualverhaltens auf die c-Fos-Expression in dieser Studie nur in der dorsomedialen Schale untersucht wurden, ist es möglich, dass sich die Anzahl der c-Fos-positiven Zellen in einer anderen Schalenunterregion tatsächlich verändert hat.
Trotz der Beobachtung, dass viele Funktionen des Nucleus accumbens auf die Schale beschränkt sind, ist die Hypothese plausibel, dass unterschiedliche neuronale Schaltkreise innerhalb des Nucleus accumbens die verstärkenden Eigenschaften verschiedener Verhaltensweisen vermitteln. Carelli et al. (2000) berichteten kürzlich, dass Neuronen des Nucleus accumbens bei Ratten während operanter Reaktionen auf zwei natürliche Verstärker (Nahrung und Wasser) eine ähnliche neuronale Aktivität aufweisen, jedoch unterschiedliche Aktivitätsmuster bei Reaktionen auf einen natürlichen Verstärker im Vergleich zu Kokain zeigen. Sie schlussfolgerten, dass separate neuronale Schaltkreise im Nucleus accumbens Informationen über die Verstärkung durch Nahrung und Wasser im Vergleich zur Belohnung durch Kokain verarbeiten ( Carelli et al., 2000 ).
Sexuelle Erfahrungen Auswirkungen auf c-Fos Ausdruck durch die rostral-kaudale Achse des Nucleus accumbens
Die Literatur zur subnukleären Organisation des rostro-kaudalen Nucleus accumbens ist spärlich; dennoch wurden deutliche funktionelle und anatomische Unterschiede beobachtet. Unsere Ergebnisse stimmen mit Studien überein, die eine differenzielle Regulation neurochemischer und motorischer Reaktionen entlang der rostro-kaudalen Achse des Nucleus accumbens beschrieben haben. Cholecystokinin (CCK) moduliert dopamininduzierte Effekte im rostralen und kaudalen Nucleus accumbens unterschiedlich ( Crawley et al., 1985a , b ) und verstärkt die dopamininduzierte Hyperlokomotion, wenn es in den kaudalen Nucleus accumbens infundiert wird – eine Region, die von CCK-Neuronen innerviert wird, die mit Dopamin kolokalisiert sind ( Crawley et al., 1985a , b ; Lanca et al., 1998 ). CCK zeigt jedoch keine Verhaltenswirkung, wenn es in den rostralen Nucleus accumbens injiziert wird, einer Region, die separate CCK- und Dopaminprojektionen erhält ( Crawley et al., 1985a , b ; Lanca et al., 1998 ). Es wurde außerdem berichtet, dass die direkte Infusion von Amphetamin in die rostrale Schale, die kaudale Schale oder den Kern des Nucleus accumbens die Verhaltensaktivität sowie die extrazellulären Dopamin- und Serotoninspiegel unterschiedlich beeinflusst ( Heidbreder und Feldon, 1998 ). Die Regulation von Opioidpeptiden, Substanz P, Dopamin-D1-Rezeptoren ( Voorn und Docter, 1992 ; Jongen-Relo et al., 1994b ; Voorn et al., 1994 ) und der Acetylcholin-Freisetzung ( Jongen-Relo et al., 1995 ) durch Dopamin und Dopaminrezeptoragonisten unterscheidet sich ebenfalls zwischen dem rostralen und kaudalen Teil des Nucleus accumbens, wobei der rostrale Teil empfindlicher auf Dopaminmangel und -zufuhr reagiert. Obwohl diese funktionellen Unterschiede zwischen dem rostralen und kaudalen Nucleus accumbens beschrieben wurden, ist deren Ursache noch nicht vollständig geklärt.
Sexuelle Erfahrungen Auswirkungen auf Amphetamin-induzierte Bewegungsaktivität
Die hier und in einer früheren Studie berichteten Ergebnisse deuten darauf hin, dass frühere sexuelle Erfahrungen die neuronalen Reaktionen auf Tests des Sexualverhaltens sensibilisieren, was auf eine erhöhte Dopaminausschüttung ( Kohlert und Meisel, 1999 ) und zelluläre Aktivität im Nucleus accumbens (diese Studie) hindeutet. Ein Problem besteht jedoch darin, dass die erfahrenen Frauen in der früheren Studie möglicherweise sowohl auf die Tests des Sexualverhaltens als auch auf Umweltreize reagiert haben, da die sexuellen Erfahrungen und die Tests im selben Raum stattfanden. Umweltreize, die konditionell mit motiviertem Verhalten assoziiert sind, können Anreizcharakteristika entwickeln und den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens weiter erhöhen ( Reid et al., 1996 , 1998 ; Watson und Little, 1999 ). Ein weiteres Problem ist, dass aufgrund fehlender Aufzeichnungen zum männlichen Sexualverhalten nicht bekannt ist, ob die beiden Gruppen von Frauen, die auf ihr Sexualverhalten getestet wurden, vergleichbare Mengen an vaginozervikaler Stimulation erhielten. Es wurde berichtet, dass die vaginozervikale Stimulation für die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens während der Paarung notwendig ist ( Kohlert et al., 1997 ). Möglicherweise erfuhren die sexuell erfahrenen Weibchen eine stärkere vaginozervikale Stimulation (in dieser Studie nicht gemessen), was die c-Fos-Induktion erhöhte. Um zu bestätigen, dass weibliches Sexualverhalten den mesolimbischen Dopaminweg sensibilisiert, untersuchten wir, ob sexuell erfahrene und unerfahrene Weibchen unterschiedlich auf eine Amphetamin-Injektion reagierten – ein weiterer Stimulus, der bekanntermaßen seine Wirkung über Dopaminwege vermittelt. Um sicherzustellen, dass die beobachteten sensibilisierten Reaktionen auf wiederholtes Sexualverhalten und nicht auf eine konditionierte Assoziation der Umgebung mit Sexualverhalten zurückzuführen waren, wurden die Verhaltensreaktionen der Hamster auf Amphetamin in einer neuen Umgebung getestet.
Amphetamin erhöhte die allgemeine Aktivität bei allen weiblichen Hamstern. Sexuell erfahrene Frauen reagierten jedoch eher auf Amphetamine als sexuell naive Frauen. Diese Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass wiederholtes sexuelles Verhalten Neuronen im mesolimbischen Dopamin-Stoffwechselweg sensibilisieren kann und legen nahe, dass Veränderungen im Stoffwechselweg sensibilisierte Verhaltensreaktionen sowohl auf das natürlich motivierte Verhalten als auch auf ein psychomotorisches Stimulans (Kreuzsensibilisierung) hervorrufen.
Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass konvergente neuronale Mechanismen die Reaktionen auf Drogen und das Sexualverhalten vermitteln ( Robinson und Berridge, 1993 ; Pierce und Kalivas, 1997b ). Mehrere neuere Studien beobachteten eine Kreuzsensibilisierung zwischen wiederholter Drogenexposition und natürlich motiviertem Verhalten. Sozialer Stress durch Niederlage verkürzt die Lernzeit für die Kokain-Selbstverabreichung bei Ratten ( Tidey und Miczek, 1997 ). Eine Umgebung, die mit wiederholten Morphin-Injektionen assoziiert ist, kann das Sexualverhalten männlicher Ratten fördern ( Mitchell und Stewart, 1990a , b ). Eine Amphetamin-Vorbehandlung fördert ebenfalls das Sexualverhalten sexuell unerfahrener männlicher Ratten und korreliert mit einer erhöhten Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens ( Fiorino und Phillips, 1999 ).
Die c-Fos-Expression wurde im Nucleus accumbens nach Amphetaminbehandlung analysiert. Es wurde angenommen, dass Amphetamin die c-Fos-Expression im Nucleus accumbens erhöht, insbesondere bei sexuell erfahrenen Weibchen. Es wurden jedoch keine Auswirkungen von Amphetamin auf die Anzahl der c-Fos-exprimierenden Zellen in den Subregionen des Nucleus accumbens festgestellt. Aus Tabelle 3 geht hervor , dass die Kontrolltiere in Experiment 2 (mit Kochsalzlösung behandelte Weibchen) eine höhere Anzahl c-Fos-positiver Zellen aufwiesen als die Kontrolltiere in Experiment 1 (Weibchen ohne Test). Badiani et al. (1998) berichteten, dass Neuheit den c -fos -mRNA-Gehalt im Nucleus accumbens erhöht und dass dieser Effekt in mehreren Hirnregionen so stark ist, dass die Verabreichung von Amphetamin in einer neuen Umgebung keine zusätzliche Steigerung bewirkte. Es erscheint daher möglich, dass in unserer Studie der Stress durch den Transport in die ungewohnte Umgebung des Testraums die Synthese des c-Fos-Proteins aktivierte und dadurch Veränderungen in der c-Fos-Expression maskierte, die durch Amphetamin und sexuelle Erfahrungen hervorgerufen wurden.
Mittelwert ± SEM Basalzahl von c-Fos-immunoreaktiven Zellen im Nucleus accumbens Schale und Kern für Kontrolltiere in den Experimenten 1 und 2
Mögliche Bedeutung
Diese Experimente reihen sich in eine wachsende Zahl von Studien ein ( Mitchell und Stewart, 1990b ; Fiorino und Phillips, 1999 ; Miczek et al., 1999 ), die darauf hinweisen, dass die Erfahrungen eines Tieres die Reaktionsfähigkeit des mesolimbischen Dopaminsystems sowohl auf Verhaltensweisen, die zum natürlichen Verhaltensrepertoire des Tieres gehören, als auch auf bestimmte Drogen, die bekanntermaßen beim Menschen missbraucht werden, sensibilisieren können ( Wise und Bozarth, 1987 ). Ein zentrales Thema der Drogenmissbrauchsforschung ist die individuelle Anfälligkeit für die Wirkung von Drogen ( Newcomb, 1992 ; Robinson und Berridge, 1993 ), und insgesamt kann diese Forschung Einblicke in die Entstehung von Suchterkrankungen beim Menschen liefern.
Fußnoten
- Empfangene Juni 8, 2000.
- Revision erhalten Dezember 12, 2000.
- Akzeptierte Dezember 20, 2000.
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Diese Forschung wurde von der National Science Foundation Grant IBN-9723876 unterstützt. Wir danken Melissa Zila, Shannon McCanna, Marchelle Baker, Michael Huntington und Deborah Shelley für ihre fachkundige Unterstützung bei der Verhaltensprüfung und der c-Fos-Verarbeitung.
Korrespondenz richten Sie bitte an Dr. Robert L. Meisel, Department of Psychological Sciences, Purdue University, West Lafayette, IN 47907-1364. E-Mail: [email protected].
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