Der Einfluss von ΔFosB im Nucleus Accumbens auf das natürliche Belohnungsverhalten (2008)

KOMMENTARE: Delta FosB ist eines der primären Suchtmoleküle. Es steigt oder akkumuliert während eines Suchtprozesses und verstärkt das Suchtverhalten und die Neuverdrahtung des Gehirns. Es steigt, ob die Sucht chemisch oder verhaltensbezogen ist. Diese Studie zeigt, dass es sich während der sexuellen Aktivität und des Konsums von Zucker ansammelt. Die Forscher fanden auch heraus, dass sexuelle Aktivität den Zuckerkonsum erhöht. Delta FosB kann an einer Sucht beteiligt sein, die eine andere Sucht verstärkt. Die Frage ist - wie wirkt sich „Überkonsum“ von Pornos auf Delta FosB aus? Da es Dopamin ist, das in DeltaFosB wirkt, hängt alles von Ihrem Gehirn ab.

Vollständige Studie: Der Einfluss von ΔFosB im Nucleus Accumbens auf das natürliche Belohnungsverhalten

J Neurosci. 2008 8. Oktober; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. J. DiLeone3, Eric J. Nestler1,2,4 und Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,5 +

+ Autorennotizen

Derzeitige Adresse von DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Universität von Kalifornien, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Derzeitige Adresse von TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Derzeitige Adresse von DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Gegenwärtige Adresse von TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Derzeitige Adresse von EJ Nestler: Abteilung für Neurowissenschaften, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Abstract

Der Transkriptionsfaktor deltaFosB (ΔFosB), der im Nucleus Accumbens (NAc) durch chronische Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen induziert wurde, hat gezeigt, dass er sensibilisierte Reaktionen auf diese Arzneimittel vermittelt. Es ist jedoch weniger über eine Rolle von ΔFosB bei der Regulierung von Reaktionen auf natürliche Belohnungen bekannt. Hier zeigen wir, dass zwei mächtige natürliche Belohnungsverhalten, Saccharose trinken und sexuelles Verhalten, Ebenen von ΔFosB in der NAc erhöhen. Wir verwenden dann viral vermittelten Gentransfer, um zu untersuchen, wie solche ΔFosB-Induktion Verhaltensreaktionen auf diese natürlichen Belohnungen beeinflusst. Wir zeigen, dass die Überexpression von ΔFosB im NAc die Aufnahme von Saccharose erhöht und Aspekte des Sexualverhaltens fördert. Darüber hinaus zeigen wir, dass Tiere mit vorheriger sexueller Erfahrung, die erhöhte ΔFosB-Spiegel aufweisen, auch einen erhöhten Saccharoseverbrauch aufweisen. Diese Arbeit legt nahe, dass ΔFosB nicht nur in der NAc durch Drogen, sondern auch durch natürliche Belohnungsreize induziert wird. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse, dass eine chronische Exposition gegenüber Stimuli, die ΔFosB im NAc induzieren, den Konsum anderer natürlicher Belohnungen erhöhen kann.

Stichwort: Verhalten, Nucleus Accumbens, Fettleibigkeit, Belohnung, Sex, Saccharose, Transkriptionsfaktor

Einführung

ΔFosB, ein Transkriptionsfaktor der Fos-Familie, ist ein verkürztes Produkt von fosB Gen (Nakabeppu und Nathans, 1991). Es wird im Vergleich zu anderen Proteinen der Fos-Familie als Reaktion auf akute Stimuli relativ niedrig exprimiert, sammelt sich jedoch aufgrund chronischer Stimulation aufgrund seiner einzigartigen Stabilität im Gehirn an (siehe Nestler, 2008). Diese Anhäufung erfolgt regionalspezifisch als Reaktion auf viele Arten chronischer Stimulation, einschließlich der chronischen Verabreichung von Missbrauchsdrogen, Anfällen, Antidepressiva, Antipsychotika, neuronalen Läsionen und verschiedenen Arten von Stress (zur Übersicht siehe Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Die funktionellen Konsequenzen der ΔFosB - Induktion lassen sich am besten bei Missbrauchsdrogen verstehen, die das Protein am stärksten im Nukleus accumbens (NAc) induzieren, einer Reaktion, die für nahezu alle Arten von Missbrauchsdrogen berichtet wurde (siehe McDaid et al., 2006; Müller und Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrottiet al., 2008). Das NAc ist ein Teil des ventralen Striatum und ein wichtiges Nervensubstrat für die Belohnung von Drogenmissbrauch. Dementsprechend deutet die zunehmende Evidenz darauf hin, dass die ΔFosB-Induktion in dieser Region die Empfindlichkeit eines Tieres für die lohnenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen erhöht und möglicherweise auch die Motivation erhöht, sie zu erhalten. Die Überexpression von ΔFosB in der NAc führt daher dazu, dass Tiere bei niedrigeren Arzneimitteldosen Platzpräferenzen gegenüber Kokain oder Morphin oder zur Selbstverabreichung von Kokain entwickeln und die Hebelwirkung auf Kokain in einem progressiven Verhältnis-Paradigma erhöht (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariouet al., 2006).

Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Vermittlung von Medikamentenbelohnungen ist der NAc in die Regulierung der Reaktionen auf natürliche Belohnungen involviert, und in jüngster Arbeit wurde ein Zusammenhang zwischen natürlichen Belohnungen und ΔFosB vorgeschlagen. Es wurde gezeigt, dass ein freiwilliger Radlauf die ΔFosB-Spiegel in der NAc erhöht, und die Überexpression von ΔFosB innerhalb dieser Gehirnregion führt zu einem stetigen Anstieg des Laufens, der mehrere Wochen andauert, im Vergleich zu Kontrolltieren, deren Laufplateau zwei Wochen lang dauerte (Werme et al., 2002). In ähnlicher Weise induziert eine Diät mit hohem Fettgehalt ΔFosB in der NAc (Teegarden und Bale, 2007), während die Überexpression von ΔFosB in dieser Region die instrumentelle Reaktion auf Nahrungsmittelbelohnung erhöht (Olausson et al., 2006). Zusätzlich die fosB Gen ist im mütterlichen Verhalten (Brown et al., 1996). Über die Beziehung zwischen ΔFosB und sexuellem Verhalten, einer der stärksten natürlichen Belohnungen, liegen jedoch nur wenige Informationen vor. Noch weniger klar ist die mögliche Beteiligung von ΔFosB an zwanghafteren, sogar "süchtig machenden" Modellen des natürlichen Belohnungsverhaltens. Zum Beispiel haben mehrere Berichte einen süchtig machenden Aspekt bei Saccharose-Einnahme-Paradigmen gezeigt (Avena et al., 2008).

Um unser Wissen über die Wirkung von ΔFosB im natürlichen Belohnungsverhalten zu erweitern, haben wir die Induktion von ΔFosB in der NAc in Sucrose-Drinking- und Sexualverhaltensmodellen untersucht. Wir haben auch festgestellt, wie die Überexpression von ΔFosB in der NAc Verhaltensreaktionen auf diese natürlichen Belohnungen modifiziert und ob eine vorherige Belichtung mit einer natürlichen Belohnung andere natürliche belohnende Verhaltensweisen verbessern kann.

Materialen und Methoden

Alle Tierverfahren wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee des UT Southwestern Medical Center genehmigt.

Sexuelles Verhalten

Sexuell erfahrene männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, Houston, TX) wurden erzeugt, indem sie sich mit aufnahmefähigen Weibchen bis zur Ejakulation paaren konnten, etwa 1-2-Mal pro Woche für 8-10-Wochen für insgesamt 14-Sitzungen. Das sexuelle Verhalten wurde wie beschrieben bewertet (Barrot et al., 2005). Kontrollmänner wurden durch Exposition gegenüber derselben Arena und Bettzeug für die gleiche Zeitdauer wie erfahrene Männchen erzeugt. Frauen wurden mit diesen Kontrollmännern nie in die Arena eingeführt. In einem separaten Experiment wurde eine zusätzliche experimentelle Gruppe gebildet: Männchen wurden bei einer Hormon-behandelten Frau eingeführt, die noch nicht in die Estrose geraten war. Diese Männer versuchten Reittiere und Intromissionen. Da Frauen jedoch nicht empfänglich waren, wurde in dieser Gruppe kein sexuelles Verhalten erzielt. Achtzehn Stunden nach der letzten Sitzung wurden die Tiere perfundiert oder enthauptet und das Gehirn wurde zur Gewebeverarbeitung genommen. Für eine andere Gruppe von Tieren ungefähr 5 Tage nach dem 14^th Sitzung wurde die Saccharosepräferenz wie nachstehend beschrieben getestet. Sehen Ergänzende Methoden für weitere Details.

Saccharoseverbrauch

Im ersten Versuch (Abbildung 1a) erhielten die Ratten für 2-Tage unbegrenzten Zugang zu zwei Flaschen Wasser, gefolgt von je einer Flasche Wasser und Saccharose für 2-Tage bei jeweils steigenden Saccharosekonzentrationen (0.125 bis 50%). Es folgte eine 6-Tage-Periode von nur zwei Flaschen Wasser, dann zwei Tage eine Flasche Wasser und eine Flasche 0.125% Saccharose. Im zweiten Versuch (Abbildung 1b – c, Figure 2) erhielten die Ratten für jede 10-Tage uneingeschränkten Zugang zu je einer Flasche Wasser und 10% Sucrose. Kontrolltiere erhielten nur zwei Flaschen Wasser. Die Tiere wurden perfundiert oder schnell enthauptet und das Gehirn zur Gewebeverarbeitung gesammelt.

Zwei Flaschen-Saccharose-Wahlparadigmen zeigen einen steigenden Saccharoseverbrauch

Saccharoseverbrauch und Sexualverhalten erhöhen die ΔFosB-Expression in der NAc

Test mit zwei Flaschen

Ein Zwei-Flaschen-Wahlparadigma wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (Barrot et al., 2002). Vor der Operation wurden die Tiere zur Kontrolle auf mögliche individuelle Unterschiede während der ersten 30 min der Dunkelphase für ein Zwei-Flaschen-Auswahlverfahren zwischen Wasser und 1% Sucrose vorgetestet. Drei Wochen nach dem viral-vermittelten Gentransfer (siehe unten) und vor weiteren Verhaltenstests wurden die Tiere, denen nur Wasser verabreicht wurde, auf ein 30-min-Zwei-Flaschen-Auswahlverfahren zwischen Wasser und der 1% -Saccharose-Lösung getestet.

Sexuell erfahrene Tiere und Kontrolltiere hatten vor dem sexuellen Verhalten kein Testverfahren. Fünf Tage nach der 14-Sitzung mit sexuellem Verhalten (oder Kontrollverhalten) erhielten die Tiere während der ersten 1-Minute ihres Dunkel-Licht-Zyklus einen Zweiflaschen-Test zwischen Wasser und einer 30% -Saccharose-Lösung. Separate Gruppen von sexuell erfahrenen Tieren und Kontrolltieren wurden zur Messung des ΔFosB-Spiegels nach dem Sexualverhalten und zur Untersuchung der Auswirkungen des Sexualverhaltens auf die Saccharosepräferenz verwendet.

Western Blotting

Durch Stanzzerlegung erhaltene NAc-Dissektionen wurden wie zuvor beschrieben durch Western-Blotting analysiert (Perrottiet al., 2004), unter Verwendung eines polyklonalen Kaninchen-Anti-FosB-Antikörpers (siehe Perrottiet al., 2004 zur Antikörper-Charakterisierung) und einen monoklonalen Antikörper gegen Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), der als Kontrollprotein diente. Die ΔFosB-Proteingehalte wurden auf GAPDH normalisiert und die experimentellen und Kontrollproben verglichen. Sehen Ergänzende Methoden für weitere Details.

Immunhistochemie

Die Tiere wurden perfundiert und das Gehirngewebe wurde unter Verwendung veröffentlichter immunhistochemischer Methoden behandelt (Perrottiet al., 2005). Da die letzte Exposition gegenüber Belohnungsreizen 18-24 vor der Analyse auftrat, betrachteten wir die gesamte FosB-artige Immunreaktivität, die mit einem pan-FosB-Antikörper (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, Kalifornien, USA) nachgewiesen wurde, als ΔFosB (Perrottiet al., 2004, 2005). Sehen Ergänzende Methoden für weitere Details.

Virusvermittelter Gentransfer

Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde eine Operation durchgeführt. Adeno-assoziierte Virus (AAV) -Vektoren wurden bilateral mit 1.5 & mgr; l pro Seite in die NAc injiziert, wie zuvor beschrieben (Barrot et al., 2005). Die korrekte Platzierung wurde nach Experimenten an mit 40 µm kresylviolett gefärbten Schnitten überprüft. Vektoren enthielten eine Kontrolle, die nur grünes fluoreszierendes Protein (GFP) (AAV-GFP) exprimierte, oder eine AAV, die Wildtyp-ΔFosB und GFP (AAV-ΔFosB) exprimierte (Zachariouet al., 2006). Basierend auf dem Zeitverlauf der Transgenexpression innerhalb der NAc wurden die Tiere Wochen nach Injektion von AAV-Vektoren auf Verhalten 3 – 4 getestet, wenn die Transgenexpression maximal ist (Zachariouet al., 2006). Sehen Ergänzende Methoden für weitere Details.

statistische Analyse

Die Signifikanz wurde unter Verwendung von Zwei-Faktor-ANOVAs mit wiederholter Messung sowie von Student-t-Tests gemessen, die korrigiert wurden, wo dies für mehrere Vergleiche angegeben wurde. Die Daten sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Die statistische Signifikanz wurde als * p <0.05 definiert.

Ergebnisse

Die chronische Saccharose-Exposition führt zu einer erhöhten Saccharoseaufnahme und sensibilisierungsähnlichem Verhalten

Wir implementierten ein Zwei-Flaschen-Wahl-Paradigma, bei dem sich die Konzentration an Saccharose nach zwei 2-Tagen von zwei Flaschen Wasser alle zwei Tage etwa verdoppelte. Die Saccharosekonzentration begann bei 0.125% und stieg auf 50%. Die Tiere zeigten keine Saccharosepräferenz bis 0.25% Saccharose und tranken dann bei allen höheren Konzentrationen mehr Saccharose als Wasser. Beginnend mit der 0.25% -Konzentration tranken die Tiere steigende Sucrosevolumina, bis ein maximales Sucrosevolumen bei 5 und 10% erreicht war. Bei 20% und mehr begannen sie, ihr Saccharosevolumen zu senken, um den Saccharoseverbrauch konstant zu halten (Abbildung 1a und Einfügung). Nach diesem Paradigma verbrachten die Tiere 6-Tage nur mit zwei Flaschen Wasser und erhielten zwei Tage lang die Wahl zwischen einer 0.125% -Saccharose-Flasche oder Wasser. Tiere tranken bei dieser Konzentration mehr Saccharose als Wasser und zeigten eine signifikante Saccharosepräferenz im Vergleich zu der fehlenden Präferenz, die bei der anfänglichen Exposition gegenüber dieser Saccharosekonzentration am Tag 1 beobachtet wurde.

Da bei einer Konzentration von 10% die maximale Volumenzufuhr erreicht wurde, hatten naive Tiere die Wahl zwischen einer Flasche Wasser und einer Flasche 10% Sucrose für 10-Tage und verglichen mit einer Kontrollgruppe, die nur zwei Flaschen Wasser erhielt. Saccharosetiere, die bis zum Tag 10 eine höhere Saccharosegehalt aufweisen (Abbildung 1b). Sie nahmen auch nach fortgesetzter Saccharose-Exposition im Vergleich zu Kontrolltieren signifikant zu, wobei der Gewichtsunterschied im Laufe der Zeit zunahm (Abbildung 1c).

Saccharosetrinken erhöht den ΔFosB-Spiegel in der NAc

Wir analysierten diese Tiere anhand des 10% -Saccharose-Paradigmas auf den Gehalt an ΔFosB in der NAc unter Verwendung von Western Blotting (Abbildung 2a) und Immunhistochemie (Abbildung 2b). Beide Methoden zeigten die Induktion von ΔFosB-Protein in dieser Gehirnregion in Saccharose im Vergleich zu Kontrolltieren. Da die gesamte ΔFosB-Proteinsequenz in der von FosB voller Länge enthalten ist, erkennen Antikörper, die zum Nachweis der FosB-artigen Immunreaktivität verwendet werden, beide Proteine (Perrottiet al., 2004, 2005). Western Blot zeigte jedoch, dass nur ΔFosB durch Trinken von Saccharose signifikant induziert wurde. Dies zeigt, dass der durch Immunhistochemie beobachtete Signalunterschied ΔFosB darstellt. Die Zunahme in Abbildung 2b wurde im NAc-Kern und der Muschel gefunden, nicht jedoch das dorsale Striatum (nicht gezeigt).

Das sexuelle Verhalten erhöht die ΔFosB-Spiegel in der NAc

Als nächstes untersuchten wir die Auswirkungen von chronischem Sexualverhalten auf die Induktion von ΔFosB in der NAc. Sexuell erfahrene männliche Ratten hatten uneingeschränkten Zugang zu einer aufnahmefähigen Frau, bis die Ejakulation für 14-Sitzungen über einen Zeitraum von 8-10 über einen Zeitraum von 10 Wochen erfolgte. Bei Kontrolltieren handelte es sich nicht um Heimkäfigkontrollen, sondern wurden durch ähnliche Behandlung an Testtagen und Exposition gegenüber der Freilandarena und Bettung erzeugt, in der die Kopulation für die gleiche Zeitspanne stattfand, jedoch ohne Exposition gegenüber einer aufnahmefähigen Frau Geruchs- und Handhabungseffekte. Beim Western Blotting haben wir festgestellt, dass die sexuelle Erfahrung die Werte für ΔFosB im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht (Abbildung 2a), wobei keine nachweisbaren Mengen von FosB in voller Länge beobachtet wurden. In Übereinstimmung mit diesen Daten zeigte die Immunhistochemie einen Anstieg der ΔFosB-Färbung sowohl im Kern als auch in der Hülle der NAc (Abbildung 2c), aber kein dorsales striatum (nicht gezeigt).

Um sicherzustellen, dass der Anstieg von ΔFosB, der bei sexuell erfahrenen Tieren beobachtet wurde, nicht auf soziale Interaktion oder einen anderen nicht Paarungs-bezogenen Stimulus zurückzuführen ist, haben wir männliche Nichtpaare generiert, die hormonbehandelten Frauen ausgesetzt waren, aber nicht kopulieren durften. Diese Männchen zeigten keinen Unterschied in den ΔFosB-Spiegeln im Vergleich zu einem separaten Satz von Riechkampf-Kontrolltieren (Abb. 2a), was darauf hindeutet, dass die Induktion von ΔFosB als Reaktion auf sexuelles Verhalten und nicht auf soziale oder nicht-paarbildende Hinweise erfolgt.

Die Überexpression von ΔFosB in der NAc erhöht die Saccharoseaufnahme

Verwendung eines viral-vermittelten Überexpressionssystems, das die stabile Expression von ΔFosB über mehrere Wochen ermöglicht (Zachariouet al., 2006) (Abbildung 3a) untersuchten wir den Einfluss höherer ΔFosB-Spiegel, die speziell auf den NAc abzielen, auf das Saccharosetrinkverhalten (Abbildung 3b). Wir versicherten zunächst, dass es vor der Operation mit einem Saccharose-Aufnahme-Vortest keine Unterschiede im Grundverhalten der Saccharose gab (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / Gruppe, p> 0.80 ). Drei Wochen nach der Operation, wenn die ΔFosB-Expression ~ 10 Tage lang stabil gewesen war, erhielten die Tiere einen Saccharosetest nach der Operation. Die AAV-ΔFosB-Gruppe trank signifikant mehr Saccharose als die AAV-GFP-Kontrollgruppe (Abbildung 3b). Es gab keinen Unterschied in der Menge der Wasseraufnahme zwischen den beiden Gruppen (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / Gruppe, p> 0.15), was darauf hindeutet, dass die Wirkung von ΔFosB ist spezifisch für Saccharose.

Die Überexpression von ΔFosB in der NAc reguliert Aspekte des natürlichen Belohnungsverhaltens

Die Überexpression von ΔFosB in der NAc beeinflusst das Sexualverhalten

Als nächstes untersuchten wir, ob die Überexpression von ΔFosB in der NAc das sexuelle Verhalten von naiven und erfahrenen Tieren reguliert. Obwohl wir keine Unterschiede in den Parametern des Sexualverhaltens zwischen mit AAV-ΔFosB und -GFP behandelten erfahrenen Tieren feststellen konnten (sehen Zusatztabelle S1), Die Überexpression von ΔFosB bei naiven Tieren verringerte signifikant die Anzahl der erforderlichen Intromissionen, um die Ejakulation für das erste sexuelle Verhalten zu erreichen (Abbildung 3c). Nach der ersten sexuellen Erfahrung gab es auch einen Trend für eine Abnahme des post-ejakulatorischen Intervalls für die ΔFosB-Gruppe (Abbildung 3c). Im Gegensatz dazu wurden weder bei den naiven noch bei den erfahrenen Tieren Unterschiede bei den Latenzen für Reittiere, Intromissionen oder Ejakulation beobachtet (sehen Zusatztabelle S1). In ähnlicher Weise wurde kein Unterschied für das Intromission-Verhältnis (Anzahl der Intromissionen / Anzahl der Intromissionen + Anzahl der Mounts) beobachtet, obwohl dies auf die große Variabilität der Anzahl der Mounts in jeder Gruppe zurückzuführen sein kann.

Sexuelle Erfahrung erhöht die Aufnahme von Saccharose

Da wir einen Anstieg der ΔFosB-Spiegel in der NAc sowohl nach Saccharosetrinken als auch nach sexueller Erfahrung feststellten und die ΔFosB-Überexpression die Verhaltensreaktionen auf beide Belohnungen beeinflusst, war es interessant zu untersuchen, ob die vorherige Exposition gegenüber einer der Belohnungen die Verhaltensreaktionen der anderen signifikant beeinflusste. Vor der sexuellen Erfahrung wurden naive Tiere nach dem Zufallsprinzip Kontroll- oder Geschlechtsbedingungen zugeordnet. Die Tiere wurden dann, wie zuvor beschrieben, über 8-10-Wochen sexuellen Erfahrungen oder Kontrollbedingungen ausgesetzt. Fünf Tage nach der letzten Sex-Sitzung wurden die Tiere einem 30-min-Zwei-Flaschen-Auswahlparadigma zwischen einer Flasche Wasser und einer Saccharose unterzogen. Wir fanden heraus, dass die sexuell erfahrenen Tiere deutlich mehr Saccharose als die Kontrollgruppe trankens (Abbildung 3b). Bei Wasseraufnahme wurde kein Unterschied zwischen sexuell erfahrenen und Kontrolltieren beobachtet (Kontrolle: 1.21 ± 0.142 ml; Sex Experienced: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), was darauf hindeutet, dass die Wirkung spezifisch für Sucrose ist.

Diskussion

Diese Studie schließt eine frühere Lücke in der Literatur, um die Rolle von ΔFosB im natürlichen Belohnungsverhalten im Zusammenhang mit Sex und Sucrose zu klären. Wir wollten zunächst feststellen, ob sich ΔFosB nach chronischer Exposition gegenüber natürlichen Belohnungen im NAc, einem entscheidenden Bereich der Gehirnbelohnung, ansammelt. Ein wichtiges Merkmal dieser Arbeit bestand darin, den Tieren eine Wahlmöglichkeit in Bezug auf ihr Verhalten zu geben, analog zu den Paradigmen der Medikamenten-Selbstverabreichung. Damit sollte sichergestellt werden, dass alle Auswirkungen auf den ΔFosB-Spiegel mit dem freiwilligen Verbrauch der Belohnung zusammenhängen. Das Saccharosemodell (Figure 1) zeigt Aspekte des suchtabhängigen Verhaltens im Vergleich zu anderen Sucrose-Einnahme-Modellen: Wahl zwischen Belohnung und Kontrolle, eine umgekehrte U-förmige Dosis-Wirkungskurve, eine sensibilisierte Reaktion nach dem Entzug und eine übermäßige Einnahme. TDieses Modell bewirkt auch eine erhöhte Gewichtszunahme, die bei anderen Modellen wie dem täglichen intermittierenden Zuckermodell nicht zu sehen ist (Avena et al., 2008).

Unsere Daten zeigen zum ersten Mal, dass zwei Haupttypen der natürlichen Belohnung, Saccharose und Sex, beide die ΔFosB-Spiegel in der NAc erhöhen. Diese Erhöhungen wurden durch Western-Blotting und Immunhistochemie beobachtet; beide Methoden stellen sicher, dass das beobachtete Proteinprodukt tatsächlich ΔFosB und nicht FosB voller Länge ist, ein anderes Produkt der fosB Gen. Die selektive Induktion von ΔFosB durch Sucrose und Geschlecht ähnelt der selektiven Induktion von ΔFosB in der NAc nach chronischer Verabreichung von praktisch allen Arten von Missbrauchsdrogen (siehe Einführung). Bemerkenswert ist jedoch die Beobachtung, dass der Grad der ΔFosB-Induktion in der NAc, der hier als Reaktion auf natürliche Belohnungen beobachtet wird, geringer ist als derjenige, der bei Medikamentenbelohnungen beobachtet wird: Sucrose-Alkoholkonsum und Sexualverhalten führten zu einem 40-60-Anstieg der ΔFosB-Spiegel in im Gegensatz zu der vielfachen Induktion, die bei vielen Drogenmissbrauch beobachtet wurde (Perrottiet al., 2008).

Das zweite Ziel dieser Studie war die Untersuchung der funktionalen Konsequenzen der ΔFosB-Induktion in der NAc auf das natürliche Belohnungsverhalten. Viele unserer früheren Arbeiten zum Einfluss von ΔFosB auf die Wirkstoffbelohnung haben von induzierbaren bitransgenen Mäusen Gebrauch gemacht, wobei die Expression von ΔFosB auf das NAc- und das dorsale Striatum abzielt. Diese ΔFosB - überexprimierenden Mäuse zeigen eine verbesserte Verhaltensreaktion auf Kokain und Opiate sowie ein erhöhtes Laufverhalten und ein stärkeres Ansprechen von Instrumenten auf Nahrung (siehe Einführung). In dieser Studie verwendeten wir ein kürzlich entwickeltes viralvermitteltes Gentransfersystem, um ΔFosB in Ziel-Gehirnregionen männlicher Ratten stabil zu überexprimieren (Zachariouet al., 2006). Wir fanden hier heraus, dass die Überexpression von ΔFosB die Saccharoseaufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren erhöhte, wobei sich die Wasseraufnahme zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied.

Wir haben auch untersucht, wie ΔFosB das sexuelle Verhalten beeinflusst. Wir haben gezeigt, dass die Überexpression von ΔFosB in der NAc die Anzahl der für die Ejakulation erforderlichen Eingriffe bei sexuell unartigen Tieren verringert. Dies entsprach nicht den anderen Unterschieden bei naivem Sexualverhalten, einschließlich Änderungen der Aufhängung, Intromission oder Ejakulationslatenz. Darüber hinaus hatte die Überexpression von ΔFosB keinen Einfluss auf das sexuelle Verhalten bei sexuell erfahrenen Tieren. Die Fähigkeit einer Manipulation in der NAc, das Sexualverhalten zu beeinflussen, ist nicht überraschend angesichts der zunehmenden Beweise, dass dieser Gehirnbelohnungsbereich das Sexualverhalten reguliertr (Balfour et al., 2004; Rumpf und Dominguez, 2007). Die durch ΔFosB induzierte Abnahme der Anzahl der Intromissionen könnte eine Verbesserung des Sexualverhaltens widerspiegeln, indem sich naive Tiere mit einer ΔFosB-Überexpression in der NAc eher wie erfahrene Tiere verhalten. In Tests wiederholter sexueller Erfahrungen benötigen Tiere zum Beispiel weniger Intromissionen, um die Ejakulation zu erreichen (Lumley und Rumpf, 1999). Darüber hinaus spiegelt der Trend zu einer Abnahme des post-ejakulatorischen Intervalls (PEI) mit ΔFosB-Überexpression auch das Verhalten wider, das bei sexuell motivierten, erfahrenen Männern beobachtet wurde (Kippin und van der Kooy, 2003). TDarüber hinaus legen diese Befunde nahe, dass ΔFosB Überexpression bei naiven Tieren kann das sexuelle Verhalten fördern, indem naive Tiere ähnlich erfahrenen oder sexuell motivierten Tieren ähneln. Auf der anderen Seite haben wir keinen signifikanten Effekt der ΔFosB-Überexpression auf erlebtes Sexualverhalten festgestellt. Komplexere Verhaltensstudien des Sexualverhaltens (z. B. bedingte Ortspräferenz) können mögliche Auswirkungen von ΔFosB besser unterscheiden.

Zum Schluss untersuchten wir, wie sich ein vorheriger Kontakt mit einer natürlichen Belohnung auf Verhaltensreaktionen auf eine andere auswirkt. Speziell, Wir haben die Auswirkung früherer sexueller Erfahrungen auf die Einnahme von Saccharose festgestellt. Obwohl sowohl Kontrolltiere als auch sexuell erfahrene Tiere eine starke Präferenz für Saccharose zeigten, Die sexuell erfahrenen Tiere tranken viel mehr Saccharoseohne Änderung des Wasserverbrauchs. Dies ist eine interessante Erkenntnis in Es deutet an, dass die vorherige Belichtung mit einer Belohnung den lohnenden Wert eines anderen lohnenden Stimulus erhöhen kann, wie dies bei einer teilweise gemeinsamen molekularen Basis (z. B. ΔFosB) der Belohnungsempfindlichkeit zu erwarten wäre. Ähnlich wie in dieser Studie zeigten weibliche Hamster, die zuvor sexuellem Verhalten ausgesetzt waren, eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Verhaltenseffekten von Kokain (Bradley und Meisel, 2001). Diese Ergebnisse unterstützen die Vorstellung von Plastizität innerhalb der Belohnungsschaltung des Gehirns, indem der wahrgenommene Wert der gegenwärtigen Belohnungen auf vergangenen Belohnungen basiert.

Zusammenfassend zeigt die hier vorgelegte Arbeit den Nachweis, dass natürliche Belohnungen neben Missbrauchsdrogen die ΔFosB-Spiegel in der NAc induzieren. In ähnlicher Weise reguliert die Überexpression von ΔFosB in dieser Hirnregion die Verhaltensreaktionen eines Tieres auf natürliche Belohnungen, wie dies zuvor für Arzneimittelbelohnungen beobachtet wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ΔFosB eine allgemeinere Rolle bei der Regulierung von Belohnungsmechanismen spielt und dazu beitragen kann, die Kreuzsensibilisierung zu vermitteln, die bei vielen Arten von Medikamenten und natürlichen Belohnungen beobachtet wird. Unsere Ergebnisse erhöhen auch die Möglichkeit, dass die ΔFosB-Induktion in der NAc nicht nur Schlüsselaspekte der Drogensucht, sondern auch Aspekte sogenannter natürlicher Abhängigkeiten, die den zwanghaften Konsum natürlicher Belohnungen mit sich bringen, vermitteln kann.

Ergänzungsmaterial

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Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Nationalen Instituts für psychische Gesundheit und des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch sowie des Nationalen Bündnisses für Forschung in Schizophrenie und Depression unterstützt.

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