Nützliche Effekte von hoch schmackhaftem Essen auf die Verhaltens- und neuralen Störungen, die durch frühe Lebensstresserfahrung bei weiblichen Ratten induziert werden (2015)

Int J Biol Sci. 2015; 11 (10): 1150 – 1159.

Veröffentlicht online 2015 Aug 1. doi:  10.7150 / ijbs.12044

PMCID: PMC4551751

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Abstrakt

Diese Studie untersuchte die Auswirkungen von sehr schmackhaften Lebensmitteln in der Adoleszenz auf psychoemotionale und neuronale Störungen, die durch frühes Stresserlebnis bei weiblichen Ratten verursacht wurden. Weibliche Sprague-Dawley-Welpen wurden während der ersten zwei Wochen der Geburt (MS) täglich für 3 h getrennt (MS) oder ungestört (NH) gelassen. Die Hälfte der MS-Frauen erhielt zusätzlich zu ad libitum Chow vom postnatalen Tag 28. Welpen wurden im jungen Erwachsenenalter Verhaltenstests unterzogen. Die Plasma-Corticosteron-Reaktion auf akuten Stress, ΔFosB und den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF) in den Gehirnregionen wurden analysiert. Die Gesamtkalorienaufnahme und die Körpergewichtszunahme während des gesamten Versuchszeitraums unterschieden sich zwischen den Versuchsgruppen nicht. Der Zugang zu Cookies in der Adoleszenz und bei Jugendlichen verbesserte das Verhalten bei Angstzuständen / Depressionen durch MS. Die ΔFosB-Expression war verringert, aber BDNF war im Nucleus accumbens von MS-Frauen erhöht, und die ΔFosB-Expression war normalisiert, und BDNF war nach dem Zugriff auf Cookies weiter erhöht. Die Kortikosteron-Reaktion auf akuten Stress wurde durch die MS-Erfahrung abgeschwächt und der Zugriff durch Cookies verbesserte sie nicht. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Cookie-Zugang während der Pubertät die psycho-emotionalen Störungen von MS-Frauen verbessert, und die Expression von ΔFosB und / oder BDNF im Nucleus accumbens kann eine Rolle in den zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen spielen.

Stichwort: Früher Stress, sehr schmackhafte Speisen, Nucleus accumbens, weiblich

Einleitung

Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass identische diätetische Manipulationen unterschiedliche Reaktionen zwischen den Geschlechtern haben können. Auf molekularer Ebene wurde gezeigt, dass zwischen männlichen und weiblichen Ratten, die der gleichen Diät ausgesetzt sind, sexuell dimorphe Reaktionen des Transkriptoms des Hippocampus auftreten 1. Auf der metabolischen / neuroendokrinen Ebene zeigen weibliche Ratten unterschiedliche hypothalamische Neuropeptidreaktionen auf eine verlängerte fettreiche Diät 2 und eine höhere Kapazität als Männer, um einen hohen Lipidzufluss zu kompensieren 3. Kurzfristige adulte Weibchen mit hohem Fettgehalt haben die Glucocorticoidrezeptor-mRNA-Spiegel im Hippocampus verringert und ihre Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) reagiert anders als Männer auf einen nachfolgenden Stress 4, 5. Auf der Ebene des Verhaltens verringert die kurzfristige Exposition von erwachsenen Ratten mit Fettdiät die Angst und erhöht die Erkundung bei Männern, während sie bei Frauen den gegenteiligen Effekt hat 6. Die Pubertät ist eine entscheidende Entwicklungsphase, die durch erhöhte endokrine Plastizität und Änderungen der Stressreaktion gekennzeichnet ist 7. Studien haben gezeigt, dass eine fettreiche Diät nach dem Absetzen die basale HPA-Achsenaktivität und die endokrinen Reaktionen auf akuten Stress modifizieren kann, indem sowohl Stress als auch metabolische Mediatoren sexuell dimorphisch beeinflusst werden 8, 9. Wir haben zuvor festgestellt, dass ein längerer Konsum stark schmackhafter Nahrung während der Adoleszenz bei männlichen Ratten ein angst- und depressionsähnliches Verhalten hervorruft, nicht jedoch bei weiblichen Rattens 10. Längerer Konsum von Cafeteria-Diät mit hohem Fettgehalt (32% Fettgehalt) verbesserte die Verhaltensauffälligkeiten sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten, die einem ähnlichen mütterlichen Trennungsprotokoll (MS-Protokoll) unterzogen wurden, das in dieser Studie verwendet wurde, mit größeren positiven Auswirkungen bei Männern 11. Die Verhaltens- und neuroendokrinen Widrigkeiten, die bei unseren weiblichen MS-Ratten beobachtet wurden 12 schien sich von denen bei männlichen MS-Ratten zu unterscheiden 13, 14.

In unserer vorherigen Studie verlängerte der Zugang zu sehr schmackhaften Lebensmitteln eine mittelschwere Diät (~ 21% Fett) 6, 15In der Adoleszenz und Jugend besserten sich einige angstbedingte Symptome und die HPA-Achsenfunktionsstörung bei männlichen MS-Ratten 14. Studien haben gezeigt, dass die Modulation der Stressachsenfunktion durch eine sehr schmackhafte Ernährung mit dem positiven emotionalen Verhalten verbunden ist. Das ist; Zur Verringerung der Stressempfindlichkeit wurde empfohlen, einer stark bevorzugten Diät mit hohem Fettgehalt zu folgen 16; Menschen, die mit sehr schmackhaftem Essen angeboten wurden, hatten mehr angenehme Gefühle wie Zufriedenheit, Genuss und Lust 17 und der Verzehr von schmackhaften Lebensmitteln verringerte die sympathischen Reaktionen infolge psychischer und immunologischer Belastungen 18Stress Hormonspiegel nach der Zurückhaltung 19 und angstähnliches Verhalten während des Tests mit erhöhtem Labyrinth bei Ratten 20. In dieser Studie verbesserte die mittelschwere Diät (~ 21% Fett) in der Adoleszenz und Jugend die HPA-Achsenfunktionsstörung von MS-Frauen jedoch nicht, obwohl sie nicht nur das Angst-, sondern auch das depressionsähnliche Verhalten verbesserte.

Um die neuronalen Mechanismen zu untersuchen, die dem psychoemotionalen Effekt eines äußerst schmackhaften Zugang zu Nahrungsmitteln bei unseren MS-Frauen zugrunde liegen, haben wir den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF) und den ΔFosB-Spiegel im Nukleus accumbens (NAc) untersucht. Der NAc, eine basale Vorderhirnstruktur, die einen mesolimbischen dopaminergen Weg darstellt, hat eine Rolle bei der Belohnung, Motivation und Verstärkung 21. Die Entwicklung von Anhedonia, einem Kernsymptom einer schweren depressiven Störung, wurde auf eine Dysfunktion des Belohnungsweges zurückgeführt, bei der der NAc eine zentrale Rolle spielt 22, 23. Die NAc-Neuronen werden als Reaktion auf Verhaltensstress-Paradigma aktiviert 24, 25und wurden mit Angststörungen in Verbindung gebracht 26, 27. Die mesolimbische dopaminerge Aktivität und die stressinduzierte Aktivierung der NAc-Neuronen wurden bei unseren männlichen MS-Ratten, die Angst und Depressionen zeigten, abgestumpft 13, 28. Es wurde vorgeschlagen, dass BDNF an der hedonischen Ernährung durch Modulation des mesolimbischen Dopaminsystems beteiligt ist 29, 30und die Aufnahme einer wohlschmeckenden Diät erhöhte die BDNF- und ΔFosB-Spiegel und die Dopaminrezeptor-D1-Bindung in der NAc 16, 31, 32.

Materialen und Methoden

Tiere

Sprague-Dawley-Ratten wurden gekauft (Samtako Bio, Osan, Korea) und in einem spezifisch pathogenfreien Barrierebereich mit konstanter Temperaturkontrolle (22 ± 1®), Luftfeuchtigkeit (55%) und 12 / 12 hr gepflegt Hell / Dunkel-Zyklus (Einschalten bei 07: 00 AM). Es standen Standard-Labornahrung (Purina Rodent Chow, Purina Co., Seoul, Korea) und membranfiltriertes gereinigtes Wasser zur Verfügung ad libitum. Tiere wurden gemäß der von der Koreanischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften herausgegebenen Richtlinie für Tierversuche, 2000, gepflegt, die den von NNH-Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren überarbeiteten 1996 entspricht. Alle Tierversuche wurden vom Ausschuss für die Pflege und Verwendung von Labortieren der Seoul National University genehmigt.

Versuchsprotokoll

Im Labor der Tieranlage wurden ausschließlich Zuchtweibchen und nachgewiesene Zuchtrüden zur Zucht eingesetzt, und die Jungtiere wurden kontrolliert aufgezogen, um unerwünschte Umwelteinflüsse zu minimieren und zu standardisieren in utero Leben. Zwölf Stunden nach der Bestätigung der Geburt [postnataler Tag (PND) 1] wurden die Jungen wie zuvor beschrieben manipuliert 13, 14, 33 - 35. Jeder Wurf wurde entweder für die Gruppe der Muttertrennung (MS) oder für die Gruppe ohne Behandlung (NH) zugeordnet. MS-Welpen wurden von ihrer Mutter und ihrem Heimkäfig entfernt und in einem neuen Käfig, der mit Hackschnitzeln (Aspenrasur, Animal JS Bedding, Cheongyang, Korea) gebettet war, zwischen 9:00 und 12:00 Uhr eng zusammengebracht und dann in ihre Wohnung zurückgebracht Käfig und Damm. Es wurde keine zusätzliche Behandlung angeboten, um die Welpen während der Trennungsperiode warm zu halten. Die MS wurde täglich von PND 1 bis 14 durchgeführt, und dann wurden die Welpen mit ihrer Mutter bis zum Absetzen auf PND 22 ungestört gelassen. Die NH-Gruppe blieb bis zum Absetzen ungestört, mit Ausnahme der zweimal wöchentlich durchgeführten routinemäßigen Käfigreinigung. Am Entwöhnungstag wurden 2 weibliche NH- und 4 MS-Welpen zufällig aus jedem NH- bzw. MS-Wurf ausgewählt und 2 NH- oder 2 MS-Welpen zusammen in jeden Käfig gesetzt. Zwei zusammen untergebrachte weibliche MS-Welpen erhielten zusätzlich freien Zugang zu sehr schmackhaftem Futter (HPF) (Oreo-Cookie, Kraft Foods Global, Inc., East Hanover, NJ, USA) ad libitum Chow von PND 28 (MS + HPF-Gruppe) und die restlichen weiblichen MS-Jungtiere von 2 in jedem Wurf (MS-Gruppe) und NH-Welpen (NH-Gruppe) erhielten nur Standard-Chow-Chow. Die Nährstoffzusammensetzungsformeln von Standardfutter und Oreo-Cookie sind in der Tabelle gezeigt Tabelle1.1. Die tägliche Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme wurden mit PND 29 erfasst. Für die Bewertung der 24 h-Nahrungsaufnahme wurde eine vorab gemessene Menge an Chow und Keksen bereitgestellt, und am nächsten Tag wurde die verbleibende Menge an Chow und Keksen gewogen und von dem am Vortag angegebenen Wert abgezogen. Es wurde besonders darauf geachtet, Verschüttungen aufzunehmen. Die Kalorienaufnahme wurde nach den Nährstoffzusammensetzungsformeln von Chow und Keksen berechnet. Die Gesamtmengen an Futter, die von den Welpen in jedem Käfig verbraucht wurden, wurden durch die Anzahl der Welpen in jedem Käfig geteilt, und jeder berechnete Wert wurde als n = 1 betrachtet. Wasser war für alle Versuchsgruppen frei verfügbar, und die Nahrungsbedingungen wurden während des gesamten Versuchszeitraums fortgesetzt. Das schematische Diagramm des experimentellen Protokolls ist in Abbildung 6 dargestellt Abbildung11.

Figure 1 

Versuchsprotokoll.
Tabelle 1 

Nährstoffgehalt (%) in Standardfutter und Oreo-Cookie

Ambulante Aktivität

NH-, MS- und MS + HPF-Weibchen (n = 8 von 4 verschiedenen Würfen in jeder Gruppe; insgesamt 24-Welpen von 8 verschiedenen Würfen) wurden dem ambulanten Test auf PND 54 unterzogen. Bei jedem Versuch wurde die Ratte in die Mitte der Aktivitätskammer gestellt (43.2 cm Länge, 42.2 cm Breite und 30.5 cm Höhe, MED Associates, VT, USA), eine transparente Acrylkammer, die mit zwei horizontalen Ebenen ausgestattet war 16 Infrarot-Fotozellen-Detektor-Paare platziert x, y Abmessung im Abstand von 2.5 cm, und seine ambulante Aktivität wurde vom rechnergestützten System für 30 min überwacht. Die Lichtbedingungen des Testraums wurden bei Tageslicht unter Tierbedingungen in der gleichen Intensität gehalten. Die ambulante Aktivität wurde als Gesamtanzahl der Strahlunterbrechungen im horizontalen Sensor während jeder aufeinander folgenden 5-Min-Sitzung gemessen. Die Defäkationsaktivität, das Gewicht des Stuhls aus Fäkalien während des Gehstests jeder Ratte wurde ebenfalls bewertet. Die Putzaktivität wurde weiter analysiert; dh Vorderpfoten- und Kopfpflege wurden als rostrale Pflege und Körper, Beine und Schwanz / Genitalpflege als kaudale Pflege angesehen 36. Die Aktivitätskammer wurde nach jeder Verwendung mit 70% Ethanol gereinigt, um jegliche olfaktorischen Signale der zuvor getesteten Ratte zu entfernen.

Erhöhte Plus Maze

Zwei Tage nach dem ambulanten Aktivitätstest (PND 56) wurden Ratten der Verhaltensbeurteilung in einem erhöhten Plus-Labyrinth, einem Plus-förmigen Acryl-Labyrinth mit zwei gegenüberliegenden offenen Armen (50 cm Länge und 10 cm Breite) und zwei gegenüberliegenden geschlossenen Armen unterzogen Arme (50 cm Länge, 10 cm Breite und 31 cm Höhe), die sich von einer zentralen Plattform aus erstrecken (10 cm x 10 cm). Die gesamte Vorrichtung wurde 50 cm über dem Boden angehoben. Das Testverfahren wurde wie zuvor beschrieben befolgt 37. Jede Ratte wurde in der Mitte des Labyrinths mit Blick auf einen der offenen Arme platziert und dann die geöffneten oder geschlossenen Arme des Labyrinths für 5 min erkunden können. Die in den verschiedenen Armen verbrachte Zeit wurde aufgezeichnet. Vier Pfoten mussten sich in der Eingangslinie zu jedem Arm befinden, was den Beginn der in dem betreffenden Arm verbrachten Zeit signalisierte, und die Endzeit wurde aufgezeichnet, als sich alle vier Pfoten wieder außerhalb der Linie befanden. Das Labyrinth wurde nach jedem Test mit 70% Ethanol gereinigt, um Einflüsse der zuvor getesteten Ratte zu verhindern.

Forced Swim Test

Drei Tage nach dem erhöhten Plus-Labyrinth-Test (PND 59) wurden die Ratten dem erzwungenen Schwimmtest gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren unterzogen 38. Jede Ratte durfte 54 Minuten lang in einem mit Wasser gefüllten Glaszylinder (24 cm Höhe und 40 cm Durchmesser) in 23 cm Tiefe (25-5 ​​° C) schwimmen, und die Testsitzungen wurden mit einer Videokamera von aufgezeichnet die Seite des Zylinders. Die Dauer der Unbeweglichkeit der Ratte im Wasser wurde anhand von Videobändern unter Verwendung einer Stoppuhr bewertet. Unbeweglichkeit wurde definiert als der Zustand, in dem beurteilt wurde, dass Ratten nur die Bewegungen ausführen, die erforderlich sind, um ihren Kopf über der Wasseroberfläche zu halten.

Die Ratten wurden vor jedem Test mindestens 2 vor dem Test platziert, um unerwünschte Belastungseffekte zu minimieren, und alle Verhaltensbewertungen wurden zwischen 9: 00 AM und 12: 00 PM des Tages durchgeführt, um die Einflüsse zirkadianer Varianzen zu vermeiden. Die Verhaltensbewertung wurde mit dem blinden Beobachter der Behandlung der Ratten durchgeführt.

Plasma-Corticosteron-Assay

Eine Woche nach dem Ende der Verhaltenssitzungen wurden die Ratten 2 Stunden lang in eine Rückhaltebox gelegt, in der die Ratten ihre vier Gliedmaßen bewegen konnten, aber ihre Körperorientierung nicht veränderten. Schwanzblut wurde zu 0, 30, 60 und 120 min Zeitpunkten während der Rückhalteperiode gesammelt und 2,000 min bei 20 U / min zentrifugiert. Die Plasmaproben wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Verwendung für den Assay bei –80 ° C gelagert. Die Plasmaspiegel von Corticosteron wurden durch Radioimmunoassay unter Verwendung von bestimmt 125I-Label-Coat-A-Count-Kit (Siemens, CA, USA). Die Empfindlichkeit des Assays betrug 5.7ng / ml. Der Intra-Assay-Variationskoeffizient betrug 4-12.2%.

Western-Blot-Analyse

Ratten, die aus den Verhaltenstests naiv waren (n = 6 aus 3 verschiedenen Würfen in jeder Gruppe; insgesamt 18 Welpen aus 6 verschiedenen Würfen), wurden auf PND 62 für die Western-Blot-Analyse der ΔFosB- und BDNF-Spiegel in den Hirnregionen getötet. Retroperitoneale Fettpolster wurden zum Zeitpunkt des Opfers gesammelt und die Gehirne wurden unmittelbar nach der Enthauptung entfernt. Gewebeproben von Nucleus accumbens (NAc) und Hippocampus wurden schnell auf Eis präpariert, in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Verwendung bei –80 ° C gelagert. Die NAc-Gewebedissektion wurde unter Verwendung einer feinen Klinge gemäß der in unseren früheren Studien verwendeten Methode durchgeführt 28, 39; Ein möglicher Einschluss von nahegelegenem ventro-medialem Striatum kann jedoch nicht vermieden werden. Die Gewebe wurden in einem einzigen Detergenslysepuffer (50 mM Tris, pH 8.0; 150 mM NaCl; 1% Triton X-100; Protease- und Phosphatase-Inhibitor-Cocktail 0.5%) homogenisiert und dann bei 13,000g für 20 min bei 4 zentrifugiertoDie in neue Röhrchen überführten Überstände wurden unter Verwendung eines Protein-Assay-Kits (Biorad DC, Biorad, Inc., Hercules, CA) auf ihren Proteingehalt gemessen, bei einer Konzentration von 80 & mgr; g / 20 & mgr; l in Lysepuffer aliquotiert und bei –80 gelagert ° C, sonst am selben Tag verwendet. Die Proben wurden mit Ladepuffer (100 mM Tris, pH 6.8; 200 mM Dithiothreit; 4% SDS; 20% Glycerin; 0.2% Bromphenolblau) in einer 1: 1-Verdünnung gemischt, 5 Minuten gekocht, schnell auf Eis gekühlt und dann elektrophoriert auf 12% SDS-Polyacrylamid-Tris-Glycin-Gelen. Die auf Nitrocellulosemembranen (Hybond-C, Amersham, Bucks, UK) übertragenen Proteine ​​wurden mit 5% fettfreier Trockenmilch in 1 × Tris-gepuffertem Salz-Tween (10 mM C) behandelt4H11NEIN3; 0.145 M NaCl; 0.2% SDS; 0.1% Tween 20) über Nacht bei 40Die Membranen wurden mit polyklonalem Kaninchen-Anti-FosB (1: 1000-Verdünnung; Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) oder Anti-BDNF (1: 500-Verdünnung; Millipore, Temecula, CA, USA) umgesetzt gebundene Antikörper wurden mit Chemilumineszenz gemäß den Anweisungen des Herstellers (Lumi-Light-Western-Blot-Substrat; Roche, Indianapolis, IN, USA) nachgewiesen und unter Verwendung eines digitalen Bildanalysesystems (LAS-1000, Fuji-Film, Tokio, Japan) quantifiziert. Digitalisierte Werte jeder Probe wurden auf das Beladungskontroll-β-Actin normalisiert, und dann wurden alle Werte in relative Werte in den gemittelten Wert der NH-Gruppe umgewandelt.

statistische Analyse

Die Daten wurden durch ein- oder zweiseitige [Corticosteron-Daten] analysiert. Behandlung (Handhabung oder Nahrungsmittelzustand, jeweils 2-Spiegel) X-Zeit (4-Spiegel)] Varianzanalyse (ANOVA) und vorgeplante Vergleiche zwischen den Gruppen wurden von durchgeführt Post-hoc- Fisher's PLSD-Test bei Bedarf mit StatView-Software (Abacus, Berkeley, CA, USA). Das Körpergewicht und die Daten zur Nahrungsaufnahme wurden durch ANOVA mit wiederholten Messungen weiter analysiert, gefolgt von einer Bonferroni-Korrektur für P Wertanpassung. Das Signifikanzniveau wurde auf festgelegt P <0.05, und alle Werte wurden als Mittelwert ± SEM angegeben

Die Ergebnisse

Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme

MS-Frauen schienen bis PND 39 leichter zu sein als die mit dem Alter übereinstimmenden NH-Frauen, und der Gewichtsunterschied wurde danach nicht beobachtet (Abbildung 1) (Abbildung2A) .2EIN). Statistisch signifikante Unterschiede (P<0.05) zwischen NH- und MS-Frauen wurden während PND 32 - 39 beobachtet, außer bei PND 36 und 37. Ein schmackhafter Zugang zu Nahrungsmitteln verringerte den Gewichtsunterschied durch MS-Erfahrung, und die statistische Signifikanz zwischen NH und MS + HPF verschwand nach PND 36. Wiederholt Maßnahmen ANOVA ergab, dass die Körpergewichtszunahme im Laufe der Zeit zwischen MS und MS + HPF unterschiedlich ist [F(1,780) = 2.146; P= 0.0008], aber nicht zwischen NH und MS. Die tägliche Chow-Aufnahme von MS-Frauen unterschied sich nicht von den NH-Weibchen, die mit dem Alter übereinstimmen (Abbildung (Abbildung2B) .2B). Der Cookie-Zugang unterdrückte die tägliche Futteraufnahme von MS-Frauen, aber die tägliche Kalorienaufnahme wurde tendenziell durch den Cookie-Zugang ohne statistische Signifikanz erhöht. Analyse der Kalorienaufnahme mit wiederholten Messungen ANOVA ergab keine Auswirkungen der Trennung der Mutter und des Ernährungszustands. Die gesamte Kalorienaufnahme während des gesamten Versuchszeitraums (PND 28 - 62) unterschied sich nicht zwischen den Versuchsgruppen (Abbildung) (Abbildung2C) .2C). Ungefähr 40% der von MS + HPF-Weibchen konsumierten Gesamtkalorie stammte aus den Keksen (3259.921 ± 211.657 kcal aus Chow, 2184.641 ± 186.077 kcal aus Cookies). Retroperitonealer Fettpolster von MS-Frauen mit PND 62 unterschied sich nicht von den NH-Frauen, die mit dem Alter übereinstimmen, und neigte dazu, mit dem Zugriff auf Cookies ohne statistische Signifikanz zuzunehmen (P= 0.0833, MS vs. MS + HPF) (Abbildung (Abbildung22D).

Figure 2Figure 2Figure 2 

Körpergewichtszunahme (A), tägliche Einnahme von Futter und Kalorien (B), Gesamtkalorienaufnahme (C) und Gewicht des retroperitonealen Fettkissens (D). NH; nur mit Chow gefüttert, nicht behandelt mütterliche Trennung nur mit Futter gefüttert, MS + HPF; mütterliche Trennung mit Chow gefüttert ...

Verhaltensbewertungen

Die ambulanten Aktivitäten von NH-, MS- und MS + HPF-Frauen wurden in einer computergestützten Aktivitätskammer auf PND 54 gemessen. Die ambulanten Aktivitäten von MS-Frauen während der ersten (0 - 15 Minuten) und der späteren Sitzung (15 - 30 Minuten) waren im Vergleich signifikant verringert mit NH-Frauen; jedoch ein signifikanter Rückgang (P<0.05) relativ zu NH wurde nur während der späteren Sitzung in der MS + HPF-Gruppe beobachtet (Abbildung (Abbildung3A) .3EIN). Die Gesamtstrecke, die während der ersten 15-Min-Sitzung zurückgelegt wurde, war in MS signifikant verringert (P<0.05), jedoch nicht in MS + HPF im Vergleich zu NH (Abbildung (Abbildung3B) .3B). Das Pflegeverhalten und die Stuhlentleerungsaktivität wurden während des Tests der ambulanten Aktivität bewertet (Abb (Figure3C3C & D). MS-Erfahrung signifikant erhöhte rostrale Pflege (P<0.05, NH vs. MS), während der Cookie-Zugriff ihn reduzierte (P<0.05, MS vs. MS + HPF) (Abbildung (Abbildung3C) .3C). Die Defäkationsaktivität von MS-Weibchen war im Vergleich zu NH ohne statistische Signifikanz tendenziell erhöht, und der Zugriff durch Cookies verringerte dies signifikant (P<0.05, MS vs. MS + HPF) (Abbildung (Abbildung33D).

Figure 3 

Test der ambulanten Aktivität an PND 54 durchgeführt. Bei jeder 5-Min-Sitzung wurden fortlaufend die ambulanten Werte gezählt. Das Pflegeverhalten und die Defäkationsaktivität während der 30-Min des ambulanten Aktivitätstests wurden bewertet. Gesamtzahl der ambulanten Zählungen (A) und gereist ...

Um das angstähnliche Verhalten weiter einzuschätzen, wurden Ratten Tage nach dem ambulanten Aktivitätstest (PND 2) einem 56-Test mit erhöhtem Labyrinth unterzogen. Die in den offenen Armen verbrachte Zeit war bei MS-Frauen signifikant verringert (P <0.05), jedoch nicht in MS + HPF im Vergleich zu NH (Abbildung (Abbildung4A) .4EIN). Der prozentuale Anteil des offenen Arms unterschied sich nicht zwischen den Versuchsgruppen (Abbildung (Abbildung4B) .4B). Um das depressionsähnliche Verhalten zu beurteilen, wurden Ratten Tage nach dem erhöhten Plus-Labyrinth-Test (PND 3) einem erzwungenen Schwimmtest 59 unterzogen. Die Dauer der Immobilität während der 5-Min. Des erzwungenen Schwimmtests war bei MS-Frauen signifikant erhöht (P <0.05) im Vergleich zu NH, und der Immobilitätswert von MS + HPF-Frauen unterschied sich nicht von NH (Abbildung) (Abbildung44C).

Figure 4 

Zeit zum Öffnen der Arme und zum Einstieg während des erhöhten Labyrinth-Tests (A, B) und der Bewegungsunfähigkeit beim erzwungenen Schwimmtest (C). Ratten wurden dem erhöhten Plus-Labyrinth-Test an PND 56 und dem erzwungenen Schwimmtest an PND 59 unterzogen. NH; nur mit Chow gefüttert, ...

Corticosteron-Spiegel im Plasma

Eine Woche nach dem Swimtest erhielten die Ratten Rasten, und die Schwanzblutproben wurden während der 0-h-Haltezeit zu den min-Zeitpunkten von 30, 60, 120 und 2 gesammelt und für den Plasma-Corticosteron-Assay verwendet (Abb (Abbildung5) .5). Die basalen Corticosteronspiegel (0-Zeitpunkt) unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Allerdings waren die stressinduzierten Anstiege des Corticosteronspiegels bei MS-Frauen niedriger als bei NH zu den Zeitpunkten 30 und 60 min nach dem Beginn des Stresses (P<0.05, NH vs. MS zu jedem Zeitpunkt). Die Plasma-Corticosteronspiegel von MS + HPF unterschieden sich 30 Minuten nach Beginn des Stresses nicht von NH, waren jedoch zum Zeitpunkt von 60 Minuten niedriger als NH (P <0.05; 394.29 ± 38.35 ng / ml in NH gegenüber 247.48 ± 24.57 ng / ml in MS + HPF). Die Analyse der stressinduzierten Corticosteronspiegel mit einer 2-Wege-ANOVA ergab die Haupteffekte der Trennung der Mutter [F(1,56) = 8.814, P= 0.0045] und Zeit [F(3,56) = 9.335, P<0.0001] und keine Auswirkung des Lebensmittelzustands. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen mütterlicher Trennung und Zeit oder zwischen Nahrungszustand und Zeit gefunden.

Figure 5 

Corticosteron-Spiegel im Plasma während 2 h der Zurückhaltung. Die Ratten wurden nach einer Woche Erholung von dem erzwungenen Schwimmtest einer Belastung ausgesetzt. Der Futterzustand wurde während der Erholungsphase fortgesetzt. Ratten wurden in die Rückhaltebox gelegt ...

ΔFosB und BDNF Western Blots

Die ΔFosB - und BDNF - Spiegel in der NAc wurden mit der Western - Blot - Analyse untersucht (Abb (Abbildung6) .6). ΔFosB war signifikant reduziert, aber BDNF war in der NAc von MS-Frauen erhöht (P <0.05) im Vergleich zu NH (Abbildung (Figure6A6A & B). Der ΔFosB-Spiegel in der NAc von MS-Frauen wurde durch Cookie-Zugriff normalisiert; dh kein Unterschied zwischen NH und MS + HPF, und der BDNF-Spiegel wurde weiter erhöht (P <0.05, MS vs. MS + HPF). Die BDNF-Spiegel im Hippocampus von MS-Frauen waren im Vergleich zu NH deutlich verringert (P <0.05) und es wurde nicht durch Cookie-Zugriff wiederhergestellt (Abbildung (Abbildung66C).

Figure 6 

Western-Blot-Analysen der ΔFosB- und BDNF-Konzentrationen in der NAc (A, B) - und BDNF-Konzentration im Hippocampus (C). Ratten, die aus den Verhaltenstests nicht gewonnen wurden, wurden auf PND 62 getötet, um die Gewebeproben für die Western-Blot-Analyse zu sammeln. NH; ...

Diskussion

Der schmackhafte Zugang zu Nahrungsmitteln verbesserte das psychoemotionale Verhalten von MS-Frauen

In dieser Studie wurden die Verhaltensbewertungen für Angst und Depression wie ambulante Aktivität, rostrales Pflegen und Stuhlgang während des Aktivitätstests dargestellt. offene Arme bleiben während des erhöhten Labyrinth-Tests erhalten; Die Bewegungsunfähigkeit während eines erzwungenen Schwimmtests wurde bei MS-Frauen verbessert, die während der Pubertät und bei Jugendlichen freien Zugang zu Oreo-Cookies hatten. Die Corticosteron-Reaktion auf akuten Stress wurde bei MS-Frauen abgestumpft, wie bei MS-Männern berichtet 14. Die abgestumpfte Corticosteron-Reaktion scheint eine Folge der MS-Erfahrung zu sein. dh Erfahrung von wiederholter Belastung, da die Reaktionen der HPA-Achse auf akute Belastungsbelastung nach Erfahrungen mit chronischer wiederholter Belastung abgestumpft zu sein schienen 40, 41. Studien deuteten darauf hin, dass die Exposition bei einer sehr bevorzugten Diät mit hohem Fettanteil die Aktivität der basalen HPA-Achse und die endokrinen Reaktionen auf einen akuten Stress verändern kann 9verbessern Sie Stressreaktionen 17, 19 und verringern Sie Angst-ähnliche Verhaltensweisen 18, 20. Auch der freie Zugang zu Oreo-Cookies (~ 21% Fettgehalt; mäßig fetthaltige Diät) während der Adoleszenz und Jugend normalisierte die abgestumpfte HPA-Achsenfunktion und verbesserte angstähnliches Verhalten bei männlichen MS-Ratten 14. Das heißt, es ist wahrscheinlich, dass der Zugang zu jugendlichen Keksen die stumpfe HPA-Achsenfunktion durch MS-Erfahrung, wiederholten Stress im frühen Leben und die Verbesserung der Verhaltensstörungen verbessern kann. In dieser Studie verbesserte der Cookie-Zugang während der Adoleszenz und bei Jugendlichen jedoch die Aktivität der HPA-Achse als Reaktion auf akuten Stress bei weiblichen MS-Ratten nicht. Es wird vermutet, dass die anxiolytischen und / oder antidepressiven Wirkungen des Zuganges zum Pubertätskeks bei weiblichen MS-Ratten möglicherweise nicht mit der HPA-Achsenfunktion zusammenhängen, obwohl dies bei männlichen MS-Ratten der Fall war. Männliche und weibliche Ratten unterscheiden sich in zahlreichen neuroendokrinen und Verhaltensparametern, und die Anfälligkeit für Stress ist geschlechtsabhängig 42, 43. In früheren Studien wurde berichtet, dass ein 7-Tag-Diätprotokoll mit mäßiger Fettzufuhr zu einer männlich selektiven übertriebenen Corticosteron-Freisetzung nach akutem Stress führt 6.

Schmackhafter Zugang zu Nahrungsmitteln und neuronale Funktion in der NAc weiblicher Ratten

Die vorliegende Studie zeigte, dass die ΔFosB-Expression in der NAc weiblicher Ratten durch MS-Erfahrung verringert und der BDNF erhöht ist. Es wurde berichtet, dass entweder psychologischer oder metabolischer Stress die ΔFosB-Expression in der NAc erhöht 44-46. Studien haben gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor ΔFosB mit der BDNF-Expression in den NAc-Neuronen zusammenhängt 32, 47-49. Zusammengenommen wird vermutet, dass verminderte ΔFosB und erhöhte BDNF-Expression in der NAc eine langfristige Folge von MS-Stress in einem frühen Leben sein können, möglicherweise die neuronale NAc-Funktion modulieren. Es wurde vorgeschlagen, dass die neuronale Funktion von NAc durch Verhaltensstress-Paradigma moduliert wird 24, 25 und seine Dysfunktion wurde mit Depressionen und Angststörungen in Verbindung gebracht 22, 23, 26, 27. Tatsächlich wurde in stressinduzierten Depressionsmodellen über verstärkte BDNF-Signale in der NAc berichtet 50-52und stressinduzierte depressive Effekte wurden in Mäusen abgestumpft, die ΔFosB in Striatum überexprimierten 53. Es ist daher wahrscheinlich, dass das depressions- und / oder angstähnliche Verhalten weiblicher MS-Ratten mit einer Abnahme von ΔFosB und einer erhöhten BDNF-Expression in der NAc zusammenhängt.

In dieser Studie erhöhte der Cookie-Zugang während der Pubertät die Expression von ΔFosB und BDNF bei weiblichen MS-Ratten. Dieses Ergebnis stimmt mit früheren Berichten überein, die zeigen, dass die Anwendung einer wohlschmeckenden Diät zu erhöhten ΔFosB-Werten in der NAc führt 31und diese fettreiche Diät erhöhte die BDNF-Spiegel in der NAc von ΔFosB-überexprimierenden Mäusen 32. Unter Berücksichtigung des vorherigen Berichts, aus dem hervorgeht, dass eine erhöhte ΔFosB-Expression in Striatum eine Resilienz für stressinduzierte depressive Effekte ausübt 53wird der Schluss gezogen, dass ΔFosB in der NAc unserer MS-Frauen mit Cookie-Zugriff erhöht wurde; dh auf seinen Basiswert normalisiert, könnte zur antidepressiven und / oder anxiolytischen Wirksamkeit des Zugangs zu Adoleszenz-Keksen beigetragen haben. Es ist jedoch nicht klar, ob ein erhöhter BDNF-Spiegel in der NAc von MS-Frauen mit Cookie-Zugang in seine antidepressiven und anxiolytischen Wirkungen einbezogen ist, da eine erhöhte BDNF-Signalisierung in der NAc hauptsächlich in depressiven Modellen berichtet wurde 50-52, aber selten bei Antidepressiva-Modellen. Weitere Studien sind geboten.

Auswirkungen von MS und HPF auf die BDNF-Spiegel im Hippocampus

Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten, die einem in dieser Studie verwendeten ähnlichen MS-Protokoll unterzogen wurden, wurde über einen verringerten BDNF-Spiegel im Hippocampus berichtet 54, 55. Gleichzeitig war der BDNF-Spiegel im Hippocampus unserer weiblichen MS-Ratten im Vergleich zu den NH-Kontrollen in dieser Studie verringert. Die Hippocampus-Neurogenese ist an Symptomen von Angstzuständen und Depressionen beteiligt 56, 57, und der Hippocampus ist bekanntermaßen an der Rückkopplungsregulierung der HPA-Achsenaktivität beteiligt. Unter Hinweis darauf, dass die HPA-Aktivität bei unseren MS-Frauen abgestumpft war, ist es wahrscheinlich, dass verminderte BDNF-Spiegel im Hippocampus aufgrund von MS-Erfahrungen möglicherweise bei Angst- und / oder Depressionsstörungen eine Rolle spielen, möglicherweise in Verbindung mit der abgestumpften HPA-Achsenaktivität. Die Beziehung zwischen dem Hippokampus-BDNF-Niveau und der Aktivität der HPA-Achse in unseren MS-Frauen wurde ferner durch die Tatsache gestützt, dass der Cookie-Zugang beide in dieser Studie nicht verbessert hat. Frühere Studien haben gezeigt, dass ein längerer Konsum von fettreicher Diät (32% Fett) die BDNF-Expression im Hippocampus von männlichen MS-Ratten erhöht, die einem ähnlichen MS-Protokoll unterzogen wurden, das in dieser Studie verwendet wurde 58. Der Einfluss des Cookie-Zugangs während der Pubertät (~ 21% Fett) auf die hippocampalen BDNF-Spiegel von männlichen MS-Ratten wird derzeit untersucht.

Verhaltenseffekte des Fett- / Zuckergehalts im Oreo-Cookie

In dieser Studie verbesserte der freie Zugang zu Oreo-Keksen die psychoemotionalen Widrigkeiten bei weiblichen Ratten mit frühzeitiger Stressbelastung. Oreo-Keks ist ein Schokoladenkeks, der nicht nur einen hohen Fett-, sondern auch einen hohen Zuckergehalt aufweist (siehe Tabelle) Tabelle1.1. In Studien am Menschen verringerte das Essen von Schokolade die negative Stimmung im Vergleich zu Trinkwasser, wohingegen keine Auswirkungen auf neutrale und positive Stimmungen gefunden wurden 59. Und die stimmungsverbessernde Wirkung von Schokolade war abhängig von der Schmackhaftigkeit von Schokolade (Milchschokolade vs. Vollschokolade), was darauf hindeutet, dass der Verzehr von süßen, schmackhaften Lebensmitteln einen experimentell induzierten negativen Gemütszustand verbessert. Es wurde berichtet, dass das Verlangen nach Saccharose bei depressiven Tieren mit chronisch mildem Stress erhöht ist und das Verlangen nach Milchschokolade insbesondere bei Patienten mit depressiver Stimmung erhöht ist 60. Die freie Wahl von Saccharose und / oder Schmalz sowie das Chow-Chow modulierten die Reaktion der Stressachse auf akute Stressbelastung 61. Kurzfristige Exposition bei einer gemäßigten Fettdiät (20% Maisöl; ähnlicher Fettgehalt bei Oreo-Keksen) induzierte neuroendokrine und Verhaltensänderungen auf sexuell dimorphe Weise 4-6. Zusammenfassend wird der Schluss gezogen, dass der Zucker- und Fettgehalt von Oreo-Keksen dazu beigetragen haben könnte, die Neural- und Verhaltensstörungen bei MS-Frauen zu verbessern. Weitere Studien sind gerechtfertigt, um zu prüfen, ob die gleiche Menge an Fett oder Zucker wie beim Zugriff auf Oreo-Cookies ähnliche Verbesserungen bei MS-Frauen hervorrufen würde, die in dieser Studie beobachtet wurden.

Schließlich war das retroperitoneale Fettdepot bei Frauen bei Frauen durch den Zugang zu Cookies in dieser Studie tendenziell erhöht. Zusätzlich zu seinem Modulationseffekt auf die Stressachsenfunktion erhöhte der schmackhafte Nahrungszugang den Leptin- und Insulinspiegel im Kreislauf bei erhöhtem Fettdepot deutlich 15, 61. Es wurde vorgeschlagen, dass sowohl Leptin als auch Insulin eine regulatorische Funktion im meso-limbischen Belohnungssystem ausüben, und insbesondere die durch Insulin erhöhte Expression von Dopamintransportern im ventralen Tegmentbereich 62, 63. Wie oben beschrieben, ist das meso-limbische Belohnungssystem stark mit den psychoemotionalen Störungen in Verbindung mit der Stressachsenfunktion verbunden 22-27. Eine vorläufige Modulation, falls vorhanden, im meso-limbischen Belohnungssystem durch erhöhte Leptin- und / oder Insulinwerte mit erhöhtem Fettdepot soll daher eine Rolle bei der Stimmungserhöhung durch wohlschmeckenden Zugang zu Nahrungsmitteln spielen. In der Tat reduzierte ein längerer Verzehr einer fettreichen Diät (32% Fettgehalt) angstähnliches Verhalten und erhöhte die Leptin- und Insulinspiegel im Plasma mit deutlich erhöhtem Fettdepot bei weiblichen Ratten, die einem in dieser Studie verwendeten ähnlichen MS-Protokoll unterzogen wurden 11. Es ist jedoch noch nicht klar, ob die Verhaltensverbesserungen, die bei unseren MS-Frauen mit Cookie-Zugang (einer moderaten Fettdiät mit ~ 21% Fettgehalt) beobachtet wurden, mit einem erhöhten Fettdepot in Zusammenhang stehen oder nicht, weil die Erhöhung des retroperitonealen Fettdepots durch den Cookie-Zugang erfolgt erreichte keine statistische Signifikanz und in der aktuellen Studie wurden weder zirkulierendes Leptin noch Insulin gemessen.

AbschließendStörungen der HPA-Achse, die Neuronen des NAc und der Hippocampus schienen an den psychoemotionalen Widrigkeiten junger weiblicher MS-Ratten durch die mütterliche Trennung während der ersten zwei Wochen der Geburt beteiligt zu sein. Freier Zugang zu schmackhafter Nahrung, eine gemäßigte Fettdiät, im Jugendalter und ein verbessertes angst- und depressionsähnliches Verhalten bei MS-Weibchen, ohne die Gewichtszunahme des Körpers zu beeinflussen, und die funktionelle Modulation bei den NAc-Neuronen kann eine Rolle in den zugrunde liegenden neuralen Mechanismen spielen.

Anerkennungen

Autoren danken Dr. SB Yoo für Hilfe bei der statistischen Analyse und Dr. JY Lee mit experimentellen Techniken. Diese Studie wurde durch Zuschüsse der National Research Foundation (2013R1A1A3A04-006580) und durch das Oromaxillofacial Dysfunction Research Center für ältere Menschen an der Seoul National University (2014050477) finanziert, das von der koreanischen Regierung (Ministerium für Wissenschaft, ICT und Zukunftsplanung) finanziert wird.

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