Neuropsychopharmacology. 2017 kann 2. doi: 10.1038 / npp.2017.88.
Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.
Abstract
Chronischer Stress bei sozialer Niederlage reguliert die Expression von Fosb im Nucleus accumbens (NAc), um die zelltypspezifische Akkumulation von ΔFosB in den beiden mittleren Spiny-Neuron (MSN) -Subtypen in dieser Region zu fördern. ΔFosB wird in D1-MSNs in der NAc von elastischen Mäusen und in D2-MSNs von anfälligen Mäusen selektiv induziert. Über die Folgen einer solchen selektiven Induktion, insbesondere bei D2-MSNs, ist jedoch wenig bekannt. In dieser Studie wurde untersucht, wie die zelltypspezifische Steuerung des endogenen Fosb-Gens in NAc die Anfälligkeit für Stress durch soziale Niederlagen reguliert. Histon-posttranslationale Modifikationen (HPTMs) wurden unter Verwendung von Zinkfingerproteinen (ZFPs) spezifisch gegen Fosb gerichtet. Fosb-ZFPs wurden entweder mit dem Transkriptionsrepressor G9a, der die Histonmethylierung fördert, oder dem Transkriptionsaktivator p65, der die Histonacetylierung fördert, fusioniert. Diese ZFPs wurden in D1-vs. D2-MSNs unter Verwendung der Cre-abhängigen viralen Expression in NAc von Mäusen exgen, die für Cre-Rekombinase in diesen MSN-Subtypen transgen sind. Wir finden, dass die Stressanfälligkeit durch den spezifischen Zelltyp und das angestrebte HPTM entgegengesetzt reguliert wird. Wir berichten, dass die Histonacetylierung durch Fosb in D2-MSNs oder die Histonmethylierung in D1-MSNs einen stressanfälligen, depressiven Phänotyp fördert, während die Histonmethylierung in D2-MSNs oder die Histonacetylierung in D1-MSNs die Widerstandsfähigkeit gegenüber sozialem Stress erhöht quantifiziert durch soziales Interaktionsverhalten und Saccharosepräferenz. In dieser Arbeit wird erstmals das zell- und genspezifische Targeting von Histon-Modifikationen demonstriert, die natürlich vorkommende Transkriptionsphänomene modellieren, die das Verhalten gegen soziales Niederlagen-Stress steuern. Dieser epigenetische Schnittansatz, der physiologische Veränderungen der Genexpression zusammenfasst, zeigt deutliche Unterschiede im Phänomen der sozialen Niederlage, die durch die Fosb-Genmanipulation in MSN-Subtypen induziert werden.
PMID: 28462942