Zelluläre Gedächtnisbasis für Sucht (2013)

Dialoge Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

Abstract

Trotz der Wichtigkeit zahlreicher psychosozialer Faktoren beinhaltet die Drogensucht im Wesentlichen einen biologischen Prozess: Die Fähigkeit, sich wiederholt einem Missbrauchsdrogen auszusetzen, um Veränderungen in einem verwundbaren Gehirn hervorzurufen, das das zwanghafte Suchen und die Einnahme von Drogen sowie den Verlust der Kontrolle antreibt über Drogenkonsum, die einen Suchtzustand definieren. Hier untersuchen wir die Arten von molekularen und zellulären Anpassungen, die in bestimmten Hirnregionen vorkommen, um suchtabhängige Verhaltensauffälligkeiten zu vermitteln. Dazu gehören Veränderungen der Genexpression, die zum Teil über epigenetische Mechanismen erzielt werden, die Plastizität bei der neurophysiologischen Funktion von Neuronen und Synapsen und die damit verbundene Plastizität bei der neuronalen und synaptischen Morphologie, die zum Teil durch veränderte neurotrophe Faktoren vermittelt wird. Jede dieser Arten von medikamenteninduzierten Modifikationen kann als eine Form von „zellulärem oder molekularem Gedächtnis“ betrachtet werden. Auffallend ist außerdem, dass die meisten suchtabhängigen Formen der Plastizität den Arten der Plastizität sehr ähnlich sind, die mit eher klassischen Formen des „Verhaltensgedächtnisses“ in Verbindung gebracht wurden, was möglicherweise das endliche Repertoire adaptiver Mechanismen widerspiegelt, die den Neuronen gegenüber der Umwelt zur Verfügung stehen Herausforderungen. Schließlich sind bei den suchtabhängigen molekularen und zellulären Anpassungen die meisten der gleichen Gehirnregionen beteiligt, die klassischere Formen des Gedächtnisses vermitteln, was mit der Ansicht übereinstimmt, dass abnormale Erinnerungen wichtige Faktoren für Suchtkrankheiten sind. Das Ziel dieser Studien, die die molekularen und zellulären Grundlagen der Drogensucht erforschen sollen, ist die Entwicklung biologisch basierter diagnostischer Tests sowie eine wirksamere Behandlung von Suchtstörungen.

Stichwort: Gentranskription, Epigenetik, CREB, ΔFosB, synaptische Plastizität, ganze Zelle Plastizität, Nucleus accumbens, ventrales Tegmentum, dendritische Dornen

Einführung

Die Drogensucht, die als zwangsweise Suche und Einnahme von Drogen trotz schrecklicher Konsequenzen oder Kontrollverlust über den Drogenkonsum definiert werden kann, wird durch lang anhaltende medikamenteninduzierte Veränderungen verursacht, die in bestimmten Gehirnregionen auftreten.1 Nur einige Personen erliegen jedoch der Sucht wegen wiederholter Drogenexposition, während andere in der Lage sind, ein Medikament zufällig zu verwenden und einem Sucht-Syndrom zu entgehen. Genetische Faktoren machen ungefähr 50% dieser individuellen Variabilität der Suchtanfälligkeit aus, und dieser Grad der Erblichkeit gilt für alle Hauptklassen von Suchtmitteln, einschließlich Stimulanzien, Opiaten, Alkohol, Nikotin und Cannabinoiden.2 Die meisten Gene, aus denen dieses genetische Risiko besteht, konnten bisher noch nicht identifiziert werden, wahrscheinlich aufgrund der Beteiligung von Hunderten genetischer Variationen, die bei einer einzelnen Person summieren, um Suchtanfälligkeit (oder bei anderen Personen Resistenz) zu bewirken.

Die anderen 50% des Suchtrisikos sind auf eine Vielzahl von Umweltfaktoren zurückzuführen, die während des gesamten Lebens auftreten und mit der genetischen Zusammensetzung eines Menschen interagieren, um ihn mehr oder weniger anfällig für Sucht zu machen. Verschiedene Arten von Umweltfaktoren sind an der Sucht beteiligt, einschließlich psychosozialer Belastungen. Der mit Abstand stärkste Faktor ist jedoch die Exposition gegenüber einer Droge des Missbrauchs. Es hat sich gezeigt, dass bestimmte „Gateway“ -Drogen, insbesondere Nikotin, die Anfälligkeit für eine Sucht nach einem anderen Medikament erhöhen.3 Darüber hinaus gibt es zunehmend Anzeichen dafür, dass trotz einer Reihe genetischer Risiken für die Abhängigkeit der Bevölkerung in der Bevölkerung die Einwirkung ausreichend hoher Dosen eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum jemanden mit relativ geringer genetischer Belastung in einen Süchtigen verwandeln kann.4

In den letzten zwei Jahrzehnten wurden große Fortschritte bei der Identifizierung sowohl der diskreten Gehirnregionen, die für die Vermittlung eines Suchtsyndroms wichtig sind, als auch hinsichtlich der Arten von Veränderungen auf molekularer und zellulärer Ebene, die Arzneimittel in diesen Regionen als Schlüsselaspekte hervorrufen, gemacht der Sucht1,5 Der Kreislauf, der die meiste Aufmerksamkeit gefunden hat, wird als das mesolimbische Dopaminsystem bezeichnet, das Dopaminneuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA) des Mittelhirn-Innervationsmediums spiny-Neuronen im Nucleus accumbens (NAc, ein Teil des ventralen Striatum) umfasst. Diese VTA-Neuronen innervieren auch viele andere Vorderhirnregionen, einschließlich Hippocampus, Amygdala und präfrontaler Kortex (PFC).

Es ist sinnvoll, diese drogeninduzierten Suchtmechanismen in diesem Speicher aus drei Gründen zu berücksichtigen.6

  1. Erstens können alle medikamenteninduzierten Anpassungen als Arten von „molekularem oder zellulärem Gedächtnis“ angesehen werden: Die Nervenzelle, die solche Veränderungen durchmacht, ist aufgrund der Medikamentenexposition unterschiedlich und reagiert daher unterschiedlich auf das gleiche Medikament. zu anderen Drogen oder zu einer Vielzahl anderer Reize als Ergebnis.
  2. Zweitens ist es interessant, dass viele, vielleicht die meisten, Arten von Veränderungen mit einem Suchtzustand in Verbindung gebracht werden (zB veränderte Gentranskription, Epigenetik, synaptische und Ganzzellplastizität sowie neuronale Morphologie und neurotrophe Mechanismen) sind auch in traditionelle Formen des „Verhaltensgedächtnisses“ wie räumliches Gedächtnis, Angstkonditionierung und operante Konditionierung involviert.
  3. Drittens gehören zu den von Missbrauchsdrogen betroffenen Gehirnregionen diejenigen, die für das Verhaltensgedächtnis wichtige neuronale Substrate sind, darunter Hippocampus, Amygdala und PFC. Dies fällt mit der zunehmenden Erkenntnis zusammen, dass einige der wichtigsten Symptome der Sucht, die klinisch gesehen werden (z. B. Drogenkonsum und Rückfall), Abnormalitäten in traditionellen Speicherschaltungen widerspiegeln, wobei Langzeiterinnerungen der Drogenerfahrung als starke Treiber der Suchtpathologie dienen.4,7,8 Umgekehrt beeinflussen die Belohnungsregionen des Gehirns (z. B. VTA und NAc) das Verhaltensgedächtnis stark.

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die wichtigsten Arten molekularer und zellulärer Veränderungen, die in tierischen Suchtmodellen in mehreren Gehirnregionen vorkommen und sich auf den Nucleus Accumbens konzentrieren, für den die meisten Informationen derzeit verfügbar sind. Es ist wichtig, dass einige dieser Veränderungen bei Menschen, die auf der Suche nach postmortalen Gehirnen sind, in zunehmendem Maße validiert werden konnten. Trotz der Tatsache, dass Missbrauchsdrogen über unterschiedliche chemische Strukturen verfügen und auf unterschiedliche Proteinziele wirken, ist auffällig, dass viele prominente Anpassungen im Zusammenhang mit der Sucht in vielen Fällen üblich sind, und in einigen Fällen auch alle Missbrauchsdrogen, die wahrscheinlich zu den gemeinsamen Merkmalen eines Medikaments beitragen Sucht-Syndrom.4,9 Im Gegensatz dazu sind viele andere arzneimittelinduzierte Anpassungen spezifisch für ein bestimmtes Medikament und können einzigartigere Aspekte einer bestimmten Abhängigkeit vermitteln. Wir konzentrieren uns hier auf Stimulans- und Opiatdrogen, die im Tiermodell im Vergleich zu anderen Medikamenten dramatischere Wirkungen zeigen. Wir heben auch wichtige Bereiche für die zukünftige Forschung hervor, die unser Wissen über Sucht-Syndrome weiter erhöhen und diese Fortschritte in verbesserte diagnostische Tests und Behandlungen umsetzen.

Transkriptionelle und epigenetische Mechanismen

Die Erkenntnis, dass Süchtige trotz jahrzehntelanger Abstinenz ein erhöhtes Rückfallrisiko haben können, bedeutet, dass Sucht medikamenteninduzierte Veränderungen im Gehirn beinhaltet, die sehr stabil sein können. Dies hat dazu geführt, dass mehrere Gruppen Änderungen in der Genexpression als einen wichtigen Bestandteil des Suchtprozesses betrachten (Figure 1). Dementsprechend Studien zu Kandidatengenen oder genomweiten Untersuchungen mit DNA-Mikroarrays und in jüngerer Zeit RNA-seq (Hochdurchsatz-Sequenzierung exprimierter RNAs) hat zahlreiche Gene identifiziert, deren Expression in einer bestimmten Hirnregion in Suchtmodellen für Nager und Primaten und in Abhängigkeit vom Menschen verändert wird (z. B. 10-17). Beispiele für solche Gene werden in den folgenden Abschnitten dieser Übersicht besprochen.

Mechanismen der transkriptionellen und epigenetischen Regulation durch Missbrauchsdrogen. In eukaryotischen Zellen wird die DNA durch Umwickeln von Histon-Octomeren zu Nukleosomen organisiert, die dann weiter organisiert und zu Chromosomen kondensiert werden (linker Teil). Nur durch temporäres Auflösen von kompaktiertem Chromatin kann die DNA eines bestimmten Gens der Transkriptionsmaschinerie zugänglich gemacht werden. Missbrauchsmedikamente wirken durch synaptische Ziele wie Wiederaufnahmemechanismen, Ionenkanäle und Neurotransmitter (NT) -Rezeptoren, um intrazelluläre Signalkaskaden zu verändern (rechter Teil). Dies führt zur Aktivierung oder Hemmung von Transkriptionsfaktoren (TFs) und von vielen anderen Kernzielen, einschließlich Chromatin-regulatorischen Proteinen (durch dicke Pfeile dargestellt); Die genauen Mechanismen, die bei der synaptischen Regulierung von Chromatin-regulatorischen Proteinen eine Rolle spielen, sind bisher wenig bekannt. Diese Prozesse führen letztendlich zur Induktion oder Unterdrückung bestimmter Gene, einschließlich solcher für nicht kodierende RNAs wie microRNAs; Die veränderte Expression einiger dieser Gene kann wiederum die Gentranskription weiter regulieren. Es wird vorgeschlagen, dass einige dieser arzneimittelinduzierten Veränderungen auf dem Chromatinspiegel extrem stabil sind und dadurch den langanhaltenden Verhaltensweisen zugrunde liegen, die die Abhängigkeit bestimmen. CREB, cyclisches AMP-responsives Elementbindungsprotein; DNMTs, DNA-Methyltransferasen; HATs, Histonacetyltransferasen; HDACs, Histon-Deacetylasen; HDMs, Histon-Demethylasen; HMTs, Histon-Methyltransferasen; MEF2, myozytenspezifischer Enhancer-Faktor 2; NF-kB, Nuklearfaktor-KB; pol II, RNA-Polymerase II. Wiedergabe aus Lit. 44: Robison AJ, Nestler EJ. Transkriptionelle und epigenetische Mechanismen der Sucht. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

In ähnlicher Weise sind viele Arten von Transkriptionsfaktoren - Proteine, die an regulatorische Regionen von Genen binden und dadurch die Transkription dieser Gene erhöhen oder verringern - an der Vermittlung der Langzeiteffekte von Missbrauchsmedikamenten auf die Genexpression im Gehirn beteiligt. Prominente Beispiele umfassen CREB (cAMP-Response-Element-Bindungsprotein), ΔFosB (ein Transkriptionsfaktor der Fos-Familie), NFkB (Nuklearfaktor kB), MEF2 (Myozytenverstärkender Faktor-2) und Glucocorticoidrezeptoren.5,10,18-22 Es war zunehmend möglich, die zellulären Signalwege zu verstehen, über die Drogenmissbrauch einen bestimmten Transkriptionsfaktor im Gehirn aktivieren, und diese Aktivierung kausal mit den Zielgenen dieses Transkriptionsfaktors und bestimmten Verhaltensaspekten der Sucht zu verknüpfen (siehe Abbildung 1). Dieser Fortschritt wird durch die Betrachtung von CREB und ΔFosB veranschaulicht, die die am besten untersuchten Transkriptionsfaktoren in Suchtmodellen sind.

cAMP Response-Element-Bindungsprotein

Stimulanzien und Drogenmissbrauch aktivieren CREB in mehreren Gehirnregionen, die für die Sucht wichtig sind, darunter auch im NAc.23,24 Es ist bekannt, dass CREB in anderen Systemen durch cAMP, Ca aktiviert wird2+und Wachstumsfaktorpfade,25 und es ist noch nicht bekannt, wer von ihnen seine Aktivierung durch Missbrauchsdrogen in der NAc vermittelt. Es wurde gezeigt, dass die Wirkstoffaktivierung von CREB in NAc einen klassischen negativen Feedbackmechanismus darstellt, wobei CREB dazu dient, die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber den belohnenden Wirkungen dieser Medikamente zu verringern (Toleranz) und einen negativen emotionalen Zustand während des Drogenentzugs zu vermitteln (Abhängigkeit).18,26,27 Diese Effekte haben in letzter Zeit gezeigt, dass sie die Medikamenten-Selbstverabreichung und den Rückfall erhöhen, vermutlich durch einen Prozess der negativen Verstärkung.28 Diese Aktionen von CREB scheinen beide Hauptsubtypen von NAc-Medium-Stachelneuronen einzubeziehen, die hauptsächlich D exprimieren1 gegen D2 Dopaminrezeptoren.24 IInteressanterweise hat eine große Menge an Literatur gezeigt, dass CREB, das im Hippocampus und in der Amygdala wirkt, ein Schlüsselmolekül im Verhaltensgedächtnis ist.29-31 Diese weitreichende Rolle im Sucht- und Verhaltensgedächtnis spiegelt wahrscheinlich die Tatsache wider, dass Neuronen eine begrenzte Anzahl molekularer Mechanismen besitzen, mit denen sie sich an eine sich ständig verändernde Umgebung anpassen können.

Zielgene für CREB, die diesen Verhaltensphänotyp vermitteln, wurden durch genomweite Assays sowie durch gezielte Bemühungen identifiziert.10,18,32 Ein Beispiel ist das Opioidpeptid Dynorphin: Stimulansinduktion der Dynorphin-Expression in NAc-Neuronen, vermittelt über CREB, erhöht die Dynorphinaktivierung von k-Opioidrezeptoren auf VTA-Dopamin-Neuronen und unterdrückt dadurch die dopaminerge Übertragung auf die NAc und beeinträchtigt die Belohnung.18 Es wurde gezeigt, dass mehrere andere CREB-Targets für die medikamenteninduzierte synaptische Plastizität von Bedeutung sind (siehe unten). Während CREB auch in anderen Gehirnregionen durch Stimulanzien und Opiate aktiviert wird,23,24 Über die Verhaltensfolgen dieses Effekts und die Zielgene, durch die sie auftreten, ist weniger bekannt. Ebenso ist weniger über die Rolle von CREB bei der Vermittlung der Handlungen anderer Drogen bekannt.19

ΔFosB

Die akute Exposition mit praktisch jedem Missbrauchsdrogen induziert alle Transkriptionsfaktoren der Fos-Familie in NAc und einigen anderen Gehirnregionen. Diese Induktion ist schnell, aber auch sehr vorübergehend, wobei die Fos-Proteinspiegel innerhalb von 8 auf 12 Stunden normal werden. Einzigartig unter diesen Proteinen der Fos-Familie ist ΔFosB, ein verkürztes Produkt des FosB-Gens. die sich aufgrund ihrer ungewöhnlichen Stabilität allmählich im Verlauf wiederholter Drogenexposition ansammelt und wird das vorherrschende Fos-Protein, das unter diesen Bedingungen exprimiert wird.22,33 Darüber hinaus bleiben aufgrund dieser Stabilität die Werte für ΔFosB über Wochen nach dem Arzneimittelentzug bestehen. Eine solche chronische Induktion von ΔFosB wurde für praktisch alle Missbrauchsdrogen nachgewiesen34 und für die meisten Medikamente ist es selektiv für Nc-Neuronen vom Typ Dl.34,35 Es war auch bei Menschenabhängigen gezeigt.35 Eine umfangreiche Literatur hat gezeigt, dass eine solche ΔFosB-Induktion in D1-Typ-NAc-Neuronen erhöhen die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber Arzneimitteln sowie natürliche Belohnungen und fördern die Selbstverabreichung von Arzneimitteln, vermutlich durch einen Prozess der positiven Verstärkung (Siehe 34 bis 38). Interessanterweise ist die Arzneimittelinduktion von ΔFosB in NAc bei jugendlichen Tieren dramatischer, einer Zeit der stärkeren Abhängigkeit von Sucht,39 und es wurde gezeigt, dass seine Induktion durch Nikotin die Gateway-ähnliche Verbesserung der Kokainbelohnung durch Nikotin vermittelt.40

Was CREB betrifft, wurden zahlreiche Zielgene für ΔFosB in NAc unter Verwendung von Kandidatengen- und genomweiten Ansätzen identifiziert.10,32 Während CREB Dynorphin induziert, unterdrückt ΔFosB es, was zu den Pro-Belohnungs-Effekten von ΔFosB beiträgt.38 Ein weiteres ΔFosB-Ziel ist cFos: Wenn sich ΔFosB mit wiederholter Medikamentenexposition anreichert, unterdrückt es c-Fos und trägt zum molekularen Wechsel bei, wodurch ΔFosB im chronisch arzneimittelbehandelten Zustand selektiv induziert wird.41 Es wurde gezeigt, dass viele andere ΔFosB-Targets die Fähigkeit bestimmter Missbrauchsmedikamente vermitteln, synaptische Plastizität in der NAc und damit verbundene Änderungen in der dendritischen Arborisierung von NAc-Medium-Spiny-Neuronen zu induzieren, wie nachstehend erläutert wird.

Die funktionellen Konsequenzen der ΔFosB-Induktion in anderen Hirnregionen sind weniger gut verstanden, obwohl deren Induktion im orbitofrontalen Cortex (OFC) detailliert untersucht wurde. ΔFosB vermittelt hier Toleranz gegenüber kognitiv störenden Wirkungen von Kokain während eines Verlaufs einer chronischen Exposition, und diese Anpassung ist mit einer erhöhten Selbstverabreichung von Kokain verbunden.42,43

Genomweite Assays haben mehrere potentielle Zielgene vorgeschlagen, die diese Effekte vermitteln.42 Trotz der einzigartigen zeitlichen Eigenschaften von ΔFosB und des Wissens, dass es in traditionellen Gedächtnisschaltungen (z. B. Hippocampus) induziert wird, wurde die Rolle von ΔFosB im Verhaltensgedächtnis, einem interessanten Thema für zukünftige Forschungen, noch nicht untersucht.

Epigenetische Mechanismen

In den letzten Jahren haben Studien zur Transkription einen weiteren Schritt zur Epigenetik vorangetrieben44 (sehen Abbildung 1), was allgemein als eine Änderung der Genexpression definiert werden kann, die in Abwesenheit einer Änderung der DNA-Sequenz auftritt. Epigenetische Mechanismen steuern die Verpackung von DNA innerhalb eines Zellkerns über seine Wechselwirkungen mit Histonen und vielen anderen Arten von Kernproteinen, die zusammen Chromatin enthalten. Die Genexpression wird durch den Zustand dieser Verpackung durch die kovalente Modifikation von Histonen, anderen Proteinen und der DNA selbst gesteuert. Wie einige Beispiele, neigt die Acetylierung von Histonen dazu, die Genaktivierung zu fördern, die Methylierung von Histonen kann abhängig von dem Lys-Rest, der diese Modifikation durchmacht, entweder die Genaktivierung oder -repression fördern, und die Methylierung von DNA ist im Allgemeinen mit der Genrepression verbunden, obwohl bestimmte Varianten der Methylierung ( zB kann 5-Hydroxymethylierung mit der Genaktivierung zusammenhängen.

Die Epigenetik ist ein attraktiver Mechanismus, da in anderen Systemen, beispielsweise der Entwicklungs- und Krebsbiologie, bestimmte epigenetische Modifikationen dauerhaft sein können. Aus diesem Grund, Die Epigenetik wurde sowohl in Lern- als auch in Gedächtnismodellen (z. B. 45-48) und in Abhängigkeit verfolgt.44,49 In beiden Systemen wurden tiefgreifende Veränderungen bei der Histonacetylierung und -methylierung sowie bei der DNA-Methylierung berichtet. Als Beispiel ist die Histon-Methyltransferase, G9a, in beide Speicher involviert50 und Sucht.51,52 In Suchtmodellen Der G9a-Ausdruck ist herunterreguliert in NAc als Reaktion auf Stimulanzien oder Opiate Drogenmissbrauch und tEs hat sich gezeigt, dass dies die lohnende Wirkung dieser Medikamente verstärkt.51,52 Interessanterweise wird die Kokainunterdrückung von G9a durch ΔFosB vermittelt. G9a katalysiert die Dimethylierung von Lys9 von Histon H3 (H3K9me2), einem der wichtigsten Mediatoren der Genrepression. ChIP-Chip oder ChIP-seq (Chromatin-Immunopräzipitation gefolgt von Promotorchips oder Hochdurchsatz-Sequenzierung) wurde verwendet, um genomweite Karten der Gene in NAc zu erhalten, die nach Stimulans- oder Opiat-Exposition veränderte H3K9me2 zeigen.32,52,53 Durch Überlappen dieser Genlisten mit genomweiten Listen von Genexpressionsänderungen und mit genomweiten Karten vieler anderer Formen epigenetischer Modifikationen (z. B. ΔFosB-Bindung, CREB-Bindung, andere Histonmodifikationen usw.)32,53 Es sollte möglich sein, eine zunehmend vollständige Reihe von Genen zu identifizieren, die durch Drogenmissbrauch reguliert werden, und die zugrunde liegenden epigenetischen Mechanismen zu verstehen.

Eine andere Form der epigenetischen Regulation, die mit dem Gedächtnis und der Abhängigkeit zusammenhängt, ist die Erzeugung von microRNAs. Diese kleinen, nicht kodierenden RNAs binden an komplementäre Bereiche von mRNAs und unterdrücken dadurch deren Translation oder induzieren deren Abbau. Die Deletion von Argonaut, einem Protein, das für die Verarbeitung von miRNAs von entscheidender Bedeutung ist, verändert die Verhaltensreaktionen auf Kokain, wobei deutliche Auswirkungen auf D1- im Vergleich zu mittleren stacheligen Neuronen des D2-Typs beobachtet werden.54 Es wurde ebenfalls gezeigt, dass mehrere spezifische miRNAs durch die Medikamentenexposition reguliert werden und wiederum die Verhaltensreaktionen auf die Medikamente beeinflussen (z. B. 55,56). In zukünftigen Studien wird es spannend sein, die mRNA-Ziele dieser miRNAs zu identifizieren und zu charakterisieren, wie sie den Suchtprozess beeinflussen.

Synaptische Plastizität

Dieselben allgemeinen Arten von synaptischen Modifikationen bei glutamatergischen Synapsen, die in Hippocampus und Amygdala im Verhaltensgedächtnis (siehe andere Artikel in dieser Ausgabe) involviert sind, haben sich ebenfalls in Gehirnbelohnungsregionen in Suchtmodellen gezeigt und sind wichtig für die Mediation der Suchtprozess.57,58 Eine solche medikamenteninduzierte synaptische Plastizität wurde in verschiedenen Gehirnregionen beschrieben. Wir konzentrieren uns hier jedoch auf NAc, auf die sich die Forschung bislang hauptsächlich konzentriert hat (Figure 2).

Modell der suchtabhängigen synaptischen und strukturellen Plastizität im Nucleus accumbens (NAc). Chronische Kokain-Exposition führt zu einer zeitabhängigen und vorübergehenden Reorganisation der α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA) und der N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) -Glutamatrezeptoren im NAc-Medium spiny neuron (MSN) -Synapsen sowie strukturelle Veränderungen im Wirbelsäulenkopf von NAc-MSNs, die mit verschiedenen Formen synaptischer Plastizität korrelieren. Beispielsweise induziert chronisches Kokain zu frühen Entzugszeitpunkten die Oberflächenexpression von NMDA-Rezeptoren, stille Synapsenbildung und langfristige Depression (LTD). Während eines längeren Entzugs (wd) kehren sich diese synaptischen Veränderungen um, mit dem Ergebnis, dass die Expression von Oberflächen-AMPA-Rezeptoren, die Konsolidierung der Synapse zu einer pilzförmigen Wirbelsäule und die Langzeitpotenzierung (LTP) verstärkt werden. Diese Auswirkungen kehren schnell wieder zurück, wenn sie einer herausfordernden Dosis Kokain ausgesetzt sind, was zur Umstrukturierung der Wirbelsäule in dünne Stacheln und zu einer Verringerung der synaptischen Stärke führt.

Erste Experimente zeigten, dass die wiederholte Exposition mit stimulierenden Missbrauchsmedikamenten an den glutamatergen Synapsen der NAc einen LTD-Zustand (langfristige Depression) induziert.59 Neuere Arbeiten haben jedoch gezeigt, dass eine solche Plastizität stark zeitabhängig ist. Das LTD tritt früh auf, nachdem die letzte Kokain-Exposition nach längeren Entzugszeiten zu einem LTP-Zustand (Langzeitpotenzierung) geworden ist.60,61 Diese Arbeit, die bisher hauptsächlich mit Ermittlern durchgeführt wurde, die - im Gegensatz zu selbst verabreichten - Medikamenten verabreicht wurden, hat die Notwendigkeit systematischerer Untersuchungen in Selbstverwaltungsmodellen definiert, die die Formen der synaptischen Plastizität verfolgen, die an glutamatergischen Synapsen auftreten NAc über einen detaillierten Zeitverlauf vom Erwerb der Selbstverwaltung bis zu deren Aufrechterhaltung, durch verschiedene Zeiten des Rückzugs und des Aussterbens sowie als Reaktion auf rezidivierende Stimuli. Die bisherigen Arbeiten haben auch einige der molekularen Mechanismen definiert, die zu dieser durch Medikamente induzierten synaptischen Plastizität beitragen, einschließlich des Verkehrs von AMPA-Rezeptoren zur Synapse, die möglicherweise teilweise über CaMKII (Ca2+/ Calmodulin-abhängige Proteinkinase II) -Phosphorylierung bestimmter AMPA-Rezeptoruntereinheiten sowie veränderte Expression von AMPA-Rezeptoruntereinheiten (z. B. 60,62-65, Zahlen und 2 3). Eine Rolle für CREB und ΔFosB wurde in diese Phänomene sowie in die damit verbundenen Änderungen in der Morphologie glutamatergischer Synapsen einbezogen (siehe unten). Zum Beispiel ist GluAl ein Ziel für CREB in NAc, wobei GluA2 und CaMKII beide Ziele von ΔFosB sind, in dieser Gehirnregion .35,36,66,67 Im weiteren Verlauf wird es wichtig sein, spezifische Anpassungen an zeitabhängige Änderungen der synaptischen Funktion und an Verhaltensmerkmale der Sucht zu knüpfen.   

Molekulare Mechanismen, die der Kokaininduktion dendritischer Stacheln auf mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens (NAc) zugrunde liegen. A) zeigt kokaininduzierte Erhöhungen der dendritischen Wirbelsäulenzahl, die durch virale Überexpression von G9a oder JunD (einem Antagonisten der AP1-vermittelten Transkription) blockiert oder durch virale Überexpression von FosB nachgeahmt werden können. B) Es wurde gezeigt, dass die Regulation des AMPA-Rezeptor- (AMPAR-) Handels und des Aktin-Zytoskeletts (links) sowie die Regulation der Transkription von Glutamatrezeptoren und Aktin-regulatorischen Proteinen (z. B. wie über ΔFosB vermittelt, rechts) eine wichtige Rolle spielen bei der Vermittlung der Kokainregulation der NAc-dendritischen Wirbelsäulendichte. UMK, LIM-Domänenkinase; RAC, Ras-verwandtes C3-Botulinumtoxinsubstrat.

Neue experimentelle Werkzeuge ermöglichen es erstmals, mit zunehmender Genauigkeit zu definieren, welche Schaltkreise diese Formen synaptischer Plastizität aufweisen und welche Verhaltensauffälligkeiten sie vermitteln. Zum Beispiel tDie Schalen- und Kern-Unterregionen von NAc weisen Unterschiede in der medikamenteninduzierten synaptischen Plastizität auf, ebenso wie D1- im Vergleich zu D2-artigen mittleren Stachelneuronen in jeder Unterregion.60,63,64,67 Optogenetische Experimente lieferten ebenfalls neue Einblicke in den Beitrag einer bestimmten Form synaptischer Plastizität (z. B. LTD) an bestimmten Populationen glutamatergischer Synapsen in NAc, z. B. solche, die sich aus medialer PFC gegenüber basolateraler Amygdala gegenüber ventralem Subiculum (Hauptausgang) ergeben von Hippocampus).68-70 Letztendlich wird es notwendig sein, arzneimittelinduzierte molekulare Anpassungen in jedem dieser afferenten Neuronen mit synapsenspezifischen Anpassungen zu überlagern, die in ihren postsynaptischen Dendriten auftreten, um ein vollständiges Verständnis darüber zu erhalten, wie Drogenmissbrauch die Schaltkreise des Gehirns modifizieren, um bestimmte Aspekte der süchtiger Zustand. Dieses Bestreben erfordert ein besseres Verständnis der medikamenteninduzierten Plastizität an inhibitorischen Synapsen in denselben Hirnregionen, einem Bereich, der bisher nur sehr wenig Beachtung gefunden hat.65

Plastizität der ganzen Zelle

Während sich die Mehrzahl der Forschungen, die neurophysiologische Veränderungen in Neuronen bei Drogenmissbrauchsphänomenen betreffen, wie bei Lern- und Gedächtnisphänomenen, auf synaptische Plastizität konzentriert hat, gibt es zunehmend Belege für die Bedeutung von Ganzzellplastizität. Ganzzellplastizität, auch homöostatische Plastizität genannt,71 beinhaltet Änderungen der intrinsischen Erregbarkeit einer ganzen Nervenzelle auf eine Weise, die nicht synapse-spezifisch ist. In Anbetracht der Tatsache, dass bestimmte Merkmale der Drogensucht eine erhöhte oder verringerte Empfindlichkeit gegenüber einem Medikament beinhalten, ist es sinnvoll, dass die erhöhte oder verminderte elektrische Erregbarkeit bestimmter Nervenzellen zu diesen Verhaltensanpassungen beiträgt.5

Die Das beste Beispiel für die Plastizität ganzer Zellen für ein Missbrauchsdrogen ist die Fähigkeit chronischer Opiate, die intrinsische Erregbarkeit noradrenerger Neuronen des Locus coeruleus (LC).72 Diese erhöhte Erregbarkeit wird über CREB und dessen Induktion bestimmter Isoformen der Adenylylcyclase vermittelt, die ein verstärktes Abfeuern von LC-Neuronen möglicherweise durch die Induktion von Na + -Kanälen bewirken.72-75 Diese Überempfindlichkeit von LC-Neuronen stellt einen klassischen Mechanismus der Toleranz und Abhängigkeit dar und treibt einige der Anzeichen und Symptome eines Opiatentzugs an. Interessanterweise vermittelt CREB eine ähnliche Form der Ganzzellplastizität in NAc-Medium-Stachelneuronen, die auch durch chronische Exposition gegenüber Missbrauchsmitteln über CREB übererregbar werden.76 Für zukünftige Untersuchungen wird es daher entscheidend sein zu verstehen, wie CREB-vermittelte synaptische Plastizität glutamatergischer Synapsen auf NAc-Medium-Stachelneuronen wirkt65,66 summiert mit CREB-vermittelter intrinsischer Übererregbarkeit dieser Neuronen76 Verhaltensmerkmale der Sucht zu kontrollieren.

Ein anderes Beispiel für Ganzzellplastizität in Suchtmodellen ist die Übererregbarkeit von VTA-Dopamin-Neuronen, die nach einer chronischen Exposition mit Opiat-Medikamenten des Abus auftritte (Figure 4).77,78 Diese Anpassung, die mit morphologischen Veränderungen in diesen Nervenzellen in Verbindung steht (siehe nächster Abschnitt), wird nicht durch CREB vermittelt, sondern wird durch die Regulierung neurotropher Signalkaskaden erreicht, wie nachstehend beschrieben.   

Arbeitsmodell für chronisch-morphininduzierte Anpassungen in Dopamin-Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich (VTA). Chronisches Morphin verringert die Größe von VTA-Dopamin (DA) soma, erhöht jedoch die neuronale Erregbarkeit, während die Dopamin-Übertragung in den Nucleus Accumbens verringert wird. Der Nettoeffekt von Morphin ist ein weniger ansprechender Belohnungsweg, dh Belohnungstoleranz. Die Herunterregulierung der IRS2-AKT-Signalisierung in VTA vermittelt die Auswirkungen von chronischem Morphin auf die Soma-Größe und die elektrische Erregbarkeit. Die Wirkung auf die Erregbarkeit wird über verringerte γ-Aminobuttersäure (GABA) A-Ströme und die Unterdrückung der K'-Kanalexpression vermittelt. Die Morphin-induzierte Herunterregulierung der mTORC2-Aktivität in VTA ist entscheidend für diese Morphin-induzierten morphologischen und physiologischen Anpassungen sowie für die Belohnungstoleranz. Im Gegensatz zu mT0RC2 erhöht chronisches Morphin die mTORCI-Aktivität, was diese Morphin-induzierten Anpassungen nicht beeinflusst. BDNF, aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor; IRS, Insulinrezeptorsubstanz; mTORC, mTOR-Komplex; AKT, Proteinkinase B Wiedergabe aus Lit. 77

Morphologische Plastizität und neurotrophe Mechanismen

Zunehmende Beweise, ein großer Teil davon aus Untersuchungen von hippocampalen und zerebralen kortikalen Neuronen, haben gezeigt, dass Veränderungen der synaptischen Plastizität mit morphologischen Veränderungen an Synapsen zusammenhängen. Beispielsweise sind LTD und die Erzeugung stiller Synapsen mit der Bildung dünner oder stumpfer dendritischer Stacheln verbunden, während LTP mit größeren, pilzförmigen Stacheln verbunden ist.79,80 Es ist daher interessant, dass sich das Gebiet des Drogenmissbrauchs seit> 15 Jahren auf drogenbedingte Veränderungen der dendritischen Stacheln konzentriert. Chronische Exposition gegenüber Stimulanzien des Missbrauchs erhöhen die dendritische Wirbelsäulendichte von mittleren Stachelneuronen der NAc, eine Veränderung, die für Dl-Typ-Neuronen vorherrscht.67,81,82 Die Induktion von Stacheln wurde größtenteils mit sensibilisierten Verhaltensreaktionen auf diese Medikamente in Verbindung gebracht, obwohl einige Beweise mit dieser Ansicht in Konflikt stehen.

Wie bei Studien zur synaptischen Plastizität ist jedoch noch viel mehr Arbeit erforderlich, um systematisch die Veränderungen der dendritischen Stacheln zu definieren, die während eines Verlaufs der Medikamenten-Selbstverabreichung, des Entzugs und des Rückfalls auftreten. SBisherige Untersuchungen, an denen ein Ermittler- und ein Selbstmedikament beteiligt waren, deuten auf sehr unterschiedliche Veränderungen der Wirbelsäule hin, die zu verschiedenen Entzugszeitpunkten und in der NAc-Schale im Vergleich zu den Kern-Unterregionen auftreten.83-86 Es ist auch wichtig, die genauen molekularen Mechanismen zu definieren, durch die Kokain oder ein anderes Stimulans diese zeitabhängigen und zelltypspezifischen Wirkungen erzeugt. Es wurde gezeigt, dass ΔFosB sowohl für die Induktion unreifer Stacheln in NAc-Neuronen vom Typ Dl als auch notwendig und ausreichend ist.35,51,67 Eine solche Regulierung findet im Zusammenhang mit der Kokain- und ΔFosB-Regulierung mehrerer Proteine ​​statt, von denen bekannt ist, dass sie die Reorganisation des Aktin-Cytoskeletts steuern. Als ein Beispiel zeigt die transkriptionelle Regulation mehrerer Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren und GTPase-Aktivierungsproteine ​​Rac1, eine kleine GTPase, für eine vorübergehende Abnahme der Aktivität als Reaktion auf jede Kokain-Exposition, und solche pulsierenden Abnahmen der Rac1-Aktivität wurden unter Verwendung einer optogenetischen Kontrolle gezeigt von Rac1, um die Induktion unreifer Stacheln zu vermitteln.87 Diese Wirkungen von Racl treten vermutlich durch seine Kontrolle von Cofilin und anderen Actin-Regulationsproteinen auf, von denen auch gezeigt wurde, dass sie die Regulierung des Wirbelsäulenwachstums durch Kokain fördern.87,88 Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass dies nur ein Weg ist, der an der Regulation unreifer Stacheln durch Kokain beteiligt ist, da gezeigt wurde, dass auch mehrere andere Proteine ​​eine wesentliche Rolle spielen, einschließlich CDK5 (Cyclin-abhängige Kinase-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a und DNMT3 (DNA-Methyltransferase 3a), um nur einige zu nennen.20,21,35,51,67,89,90 Interessanterweise wird die Kokainregulierung einiger dieser Gene, einschließlich der Induktion von CDK5, CaMKII und NFkB sowie der Unterdrückung von G9a, auch über ΔFosB vermittelt.20,35,51,91

Überraschenderweise üben Opiatmissbrauchsmedikamente den gegenteiligen Effekt aus und verringern die Dichte der dendritischen Wirbelsäule von mittelgroßen Nac-Neuronen.81 Über die Verhaltensfolgen dieser Anpassung und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ist wenig bekannt. Dieses Phänomen ist Überraschend ist jedoch, dass CREB und ΔFosB sowohl von Stimulanzien als auch von Opiaten induziert werden und beide an der Stimulanzien-induzierten Induktion der dendritischen NAc-Spindeldichte beteiligt sind. Dies wirft die Frage auf, wie Opiate die NAc-Wirbelsäulendichte trotz ihrer Induktion dieser Faktoren unterdrücken.

Die andere Hauptform der morphologischen Plastizität, die in Drogenmissbrauchsmodellen zu sehen ist, ist die physikalische Reduktion der Zellgröße von VTA-Dopamin-Neuronen, die durch chronische Opiatverabreichung induziert wird.77,92,93 Eine ähnliche Anpassung erfolgt als Reaktion auf Cannabinoide.94 Dieses Schrumpfen der VTA-Dopamin-Neuronen, das bei der Opiat-Selbstverwaltung auftritt93 und wurde bei den nach dem Tod untersuchten Heroinabhängigen dokumentiert,77 scheint Belohnungstoleranz zu vermitteln und ist mit einer verminderten Dopaminfreisetzung in der NAc verbunden. Beträchtliche Beweise deuten nun darauf hin, dass diese Verringerung der Zell-Soma-Größe durch die Unterdrückung der Unterdrückung der aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktoren (BDNF) innerhalb dieser Neuronen vermittelt wird. Wir haben diesen opiatinduzierten Abzug der BDNF-Unterstützung und die Verringerung der VTA-Neuronen direkt mit der reduzierten Aktivität der stromabwärtigen BDNF-Signalkaskaden in VTA-Dopamin-Neuronen in Verbindung gebracht, wobei die Aktivität von IRS2 (Insulinrezeptorsubstrat-2), AKT (ein Serin-Threonin) spezifisch verringert ist Kinase) und TORC2 (Ziel von Rapamycin-2, das unempfindlich gegen Rapamycin ist).77,93 Wir haben diese Herabregulierung der BDNF-Signale auch direkt mit der erhöhten Erregbarkeit verknüpft, die Morphin in diesen Neuronen induziert, wie bereits erwähnt.77,78 In der Tat sind die verminderte Zellgröße und die erhöhte Erregbarkeit eng miteinander gekoppelt, da die Induktion der einen zur anderen führt und umgekehrt. Diese Kontrolle der Zellenerregbarkeit beinhaltet die Unterdrückung von K+ Kanäle und von GABAA Strom in diesen Neuronen.

Diese Rolle für BDNF bei der Kontrolle der Morphinreaktionen auf VTA-Ebene steht im Gegensatz zu seiner sehr unterschiedlichen Beteiligung an den Aktionen von Kokain und anderen Stimulanzien. Stimulanzien induzieren eine BDNF-Signalisierung an die NAc, eine Wirkung, die auf eine erhöhte lokale Synthese von BDNF sowie auf eine erhöhte Freisetzung aus mehreren afferenten Regionen zurückzuführen ist.95 Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte BDNF-Signalübertragung in NAc, jedoch nicht in der VTA, die Verhaltensweisen dieser Arzneimittel einschließlich ihrer Selbstverabreichung fördert.95,96 Die entgegengesetzte Regulation der BDNF-Signalübertragung im VTA-NAc-Signalweg durch Opiate gegenüber Stimulanzien erhöht die Möglichkeit, dass solche Unterschiede die entgegengesetzte Regulation der dendritischen NAc-Stacheln durch die Medikamente vermitteln, eine Möglichkeit, die derzeit untersucht wird.

Zukünftige Ausrichtung

Die obige Erzählung unterstreicht die enormen Fortschritte, die beim Verständnis der molekularen und zellulären Anpassungen, die in Gehirnbelohnungsregionen als Reaktion auf die wiederholte Exposition mit einem Drogenkonsum auftreten, und beim Vergleich der individuellen Anpassungen an bestimmte Verhaltensmerkmale von Sucht-Syndromen in Tiermodellen gemacht wurden . Trotz dieser Fortschritte bleiben wichtige Fragen bestehen. Der größte Teil unseres vorhandenen Wissens konzentriert sich auf den VTA und den NAc, wobei weitaus weniger Informationen über andere wichtige limbische Gehirnregionen verfügbar sind, die auch für die Drogensucht von entscheidender Bedeutung sind. Darüber hinaus haben alle experimentellen Demonstrationen der kausalen Rolle einer molekular-zellulären Anpassung in einem Verhalten, das mit Medikamenten in Zusammenhang steht, die individuellen Anpassungen einzeln beeinflusst. Die gleichzeitige Manipulation zahlreicher Anpassungen ist deutlich schwieriger, aber es ist auch wichtig, da wir wissen, dass Medikamente selbst in einzelnen Neuronen eine große Anzahl unterschiedlicher Arten von Veränderungen erzeugen, die sich wahrscheinlich auf komplizierte Weise auf das Verhalten auswirken. Ein solcher systembiologischer Ansatz wird entscheidend sein, um letztendlich die biologischen Grundlagen der Sucht zu durchbrechen. Schließlich finden sich die Bemühungen, die molekular-zellulären Mechanismen von mit der Sucht verbundenen Erinnerungen zu verstehen, an dem Punkt, an dem alle anderen Bemühungen, die biologischen Grundlagen des Verhaltensgedächtnisses zu verstehen, jetzt zu kämpfen haben: Unsere Fähigkeit, biologische Phänomene mit dem komplexen Verhaltensgedächtnis in Verbindung zu bringen, bleibt äußerst schwierig. Diese Kluft zu überwinden, ist vielleicht die größte Herausforderung in den Neurowissenschaften.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch unterstützt.

Ausgewählte Abkürzungen und Akronyme

  • Nac
  • Nucleus accumbens
  • CREB
  • cAMP-Antwortelement-Bindungsprotein
  • ΔFosB
  • ein Transkriptionsfaktor der Fos-Familie
  • VTA
  • ventrales Tegmentum
  • AMPA
  • α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure
  • LTD
  • langfristige Depression
  • LTP
  • Langfristige Protentiation
  • BDNF
  • Gehirn-abgeleiteten neurotrophischen Faktor
  • NKkB
  • Kernfaktor kB

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