KOMMENTARE: Frühes Experiment, das zeigt, dass Dopamin die DeltaFosb-Spiegel beeinflusst.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hoffnung BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
Quelle
Abteilung für Pharmakologie, Universität von Ottawa, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Abstract
Unter Verwendung eines Antikörpers, der die Produkte aller bekannten Mitglieder der fos-Familie von unmittelbaren frühen Genen erkennt, wurde gezeigt, dass die Zerstörung des Nigrostriatalweges durch 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) -Läsionen des medialen Vorderhirnbündels eine verlängerte (> 3) erzeugt Monate) Erhöhung der Fos-ähnlichen Immunreaktivität im Striatum. Unter Verwendung retrograder Traktverfolgungstechniken haben wir zuvor gezeigt, dass dieser Anstieg der Fos-ähnlichen Immunreaktivität überwiegend in striatalen Neuronen liegt, die in den Globus pallidus hineinragen. In der vorliegenden Studie wurden Western Blots an Kernextrakten aus dem intakten und denervierten Striatum von Ratten mit 6-OHDA-Läsionen durchgeführt, um die Natur der für diesen Anstieg verantwortlichen Fos-immunreaktiven Proteine zu bestimmen. Ungefähr 6 Wochen nach der 6-OHDA-Läsion war die Expression von zwei Fos-verwandten Antigenen mit scheinbaren Molekularmassen von 43 und 45 kDa im denervierten Striatum erhöht. Die chronische Verabreichung von Haloperidol erhöhte auch selektiv die Expression dieser Fos-verwandten Antigene, was darauf hindeutet, dass ihre Induktion nach dopaminerger Denervierung durch eine verringerte Aktivierung von D2-ähnlichen Dopaminrezeptoren vermittelt wird.
Eine Western-Blot-Immunfärbung unter Verwendung eines Antikörpers, der den N-Terminus von FosB erkennt, zeigte, dass die durch dopaminerge Denervierung und chronische Haloperidol-Verabreichung induzierten 43- und 45 kDa Fos-verwandten Antigene mit einer verkürzten Form von FosB, bekannt als deltaFosB, verwandt sein können. Übereinstimmend mit diesem Vorschlag bestätigten Retrograde-Tracing-Experimente, dass deltaFosB-ähnliche Immunoreaktivität im deafferentierten Striatum vorwiegend in striatopalliden Neuronen lokalisiert war.
Gel-Shift-Experimente zeigten, dass erhöhte AP-1-Bindungsaktivität in denervierten Striata FosB-ähnliche Proteine enthielt, was darauf hindeutet, dass erhöhte deltaFosB-Spiegel einige der Effekte einer verlängerten Dopamin-Depletion auf AP-1-regulierte Gene in striatopalliden Neuronen vermitteln können. Im Gegensatz dazu erhöhte die chronische Verabreichung des D1-ähnlichen Rezeptoragonisten CY 208243 an 6-OHDA-geschädigte Ratten dramatisch die deltaFosB-ähnliche Immunoreaktivität in striatalen Neuronen, die in die Substantia nigra vorstoßen. Western-Blot-Immunfärbung zeigte, dass deltaFosB und in geringerem Ausmaß FosB durch chronische D1-artige Agonistenverabreichung erhöht sind. Sowohl die quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion als auch der Ribonuklease-Schutz-Assay zeigten, dass deltafosB-mRNA-Spiegel im denervierten Striatum durch chronische D1-ähnliche Agonisten-Verabreichung wesentlich erhöht waren.
Zuletzt untersuchten wir die Auswirkungen der chronischen Verabreichung von D1-ähnlichen und D2-ähnlichen Dopaminrezeptoragonisten auf die striatale deltaFosB-Expression im 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) -Primatenmodell der Parkinson-Krankheit . Bei Affen, die durch MPTP Parkinson-infiziert wurden, gab es einen leichten Anstieg der deltaFosB-ähnlichen Proteine, während die Entwicklung einer Dyskinesie, die durch die Verabreichung eines chronischen D1-ähnlichen Agonisten hervorgerufen wurde, mit einem starken Anstieg der DeltaFosB-ähnlichen Proteine einherging. Im Gegensatz dazu reduzierte die Verabreichung des langwirksamen D2-ähnlichen Agonisten Cabergolin, der die Parkinson-Symptome linderte, ohne Dyskinesien hervorzurufen, die DeltaFosB-Spiegel auf nahezu normal. Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse, dass chronische Veränderungen in der dopaminergen Neurotransmission sowohl im Nagetier als auch im Primatenstriatum zu einer anhaltenden Erhöhung von deltaFosB-ähnlichen Proteinen führen.