KOMMENTARE: Erläutert die Unterschiede zwischen Stress induzierte Delta-Fosb-Induktion und Delta-Fosb-Induktion, die den Nucleus accumbens sensibilisiert
Biol Psychiatry. 2012 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr..
Quelle
Abteilung für Psychiatrie, Harvard Medical School, McLean Krankenhaus, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Abstract
Hintergrund
Eine erhöhte Expression des Transkriptionsfaktors ΔFosB begleitet eine wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen, insbesondere in Hirnarealen, die mit Belohnung und Motivation assoziiert sind (z. B. Nucleus accumbens [NAc]). Die anhaltenden Effekte von ΔFosB auf Zielgene können eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Ausdruck von Verhaltensadaptationen spielen, die Sucht charakterisieren. Diese Studie untersucht, wie ΔFosB die Reaktionsfähigkeit des Belohnungssystems des Gehirns auf lohnende und aversive Medikamente beeinflusst.
Methoden
Wir nutzten das ICRS-Paradigma (Intracranial Self-Stimulation), um die Auswirkungen von Kokain in transgenen Mäusen mit induzierbarer Überexpression von ΔFosB in striatalen Regionen (einschließlich NAc und dorsalem Striatum) zu untersuchen. Mäuse, die mit Stimulationselektroden des lateralen Hypothalamus implantiert waren, wurden unter Verwendung des "Rate-Frequenz" -Verfahrens für ICSS trainiert, um die Häufigkeit zu bestimmen, mit der die Stimulation lohnend wird (Schwelle).
Ergebnisse
Eine Dosis-Wirkungs-Analyse von Kokain-Effekten zeigte, dass Mäuse, die ΔFosB überexprimieren, eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden (Schwellen senkenden) Wirkungen des Medikaments im Vergleich zu Kontrolltieren zeigen. Interessanterweise waren Mäuse, die ΔFosB überexprimierten, auch weniger empfindlich für die pro-depressiven (Schwellenerhöhungs-) Effekte von U50488, ein Kappa-Opioid-Agonist, von dem bekannt ist, dass er bei Nagern Dysphorie und stressähnliche Wirkungen induziert.
Schlussfolgerungen
Diese Daten deuten darauf hin, dass die Induktion von ΔFosB in striatalen Regionen zwei wichtige Konsequenzen für das Verhalten hat: erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Medikamentenbelohnung und reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Aversion, was zu einem komplexen Phänotyp führt, der Anzeichen einer Anfälligkeit für Abhängigkeit sowie Stressresistenz zeigt.
Stichwort: Transkriptionsfaktor, Nucleus accumbens, Hirnstimulation Belohnung, Sucht, Belastbarkeit, Stress, Modell, Maus
EINFÜHRUNG
Die Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen induziert die Expression von fos Transkriptionsfaktoren der Familie in Neuronen des Nucleus accumbens (NAc; 1), eine Struktur, die an Drogensucht und anderen motivierten Verhaltensweisen beteiligt ist (2-5). Während die meisten Proteine der Fos-Familie nach der Arzneimittelexposition transient exprimiert werden, wird dieser Effekt durch chronische Dosierung abgeschwächt, wobei ΔFosB, eine Spleißvariante der fosB Gen, ist gegen Abbau resistent und akkumuliert bei wiederholter Wirkstoffexposition (6, 7). Es gibt jetzt beträchtliche Beweise, dass anhaltende Erhöhungen der Expression von ΔFosB innerhalb von Dynorphin / Substanz P-positiven medium-stacheligen Neuronen der NAc eine Neuroadaptation ist, die zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Drogen des Missbrauchs und der Anfälligkeit führt, Verhaltensweisen zu entwickeln, die für Abhängigkeit charakteristisch sind (8, 9). In der Tat etabliert Kokain bei transgenen Mäusen mit induzierbarer, zellspezifischer Überexpression von ΔFosB in diesen Neuronen konditionierte Platzpräferenzen bei niedrigeren Dosen als bei Kontrollmäusen (10). Zusätzlich erhalten ΔFosB-überexprimierende Mäuse eine intravenöse Kokain-Selbstverabreichung bei niedrigeren Dosen und verbrauchen mehr Aufwand (dh zeigen höhere "Breakpoints") für Kokain-Infusionen in Progressionszeitplänen der Verstärkung (11). Zusammen zeigen diese Daten, dass ein erhöhtes ΔFosB im NAc die Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain erhöht.
Mehrere Formen von chronischem Stress, einschließlich wiederholter körperlicher Stressbelastung oder Streß durch soziale Niederlage, induzieren ebenfalls ΔFosB in NAc und mehreren anderen Hirnregionen (12-14). Eine solche Induktion wird ungefähr in gleicher Weise in Dynorphin / Substanz P- und Enkephalin-exprimierenden Medium-Spiny-Neuronen gesehen. Da höhere Werte von ΔFosB in NAc auch die Empfindlichkeit gegenüber natürlichen Belohnungen erhöhen (15-17) können diese Daten eine kompensatorische Reaktion widerspiegeln, die möglicherweise einige der aversiven (dysphorischen) Auswirkungen von chronischem Stress ausgleichen kann. Diese Möglichkeit wird durch Experimente unterstützt, in denen Wildtyp-Mäuse, die einer chronischen Stressbelastung durch soziale Belastung ausgesetzt sind, eine starke negative Korrelation zwischen den ΔFosB-Spiegeln in NAc und dem Grad zeigen, in dem die Mäuse schädliche Verhaltensreaktionen auf Stress zeigen. Diese Daten werden durch Experimente ergänzt, in denen die gleiche Linie von ΔFosB-überexprimierenden Mäusen, die eine erhöhte Ansprechbarkeit auf Kokain zeigen, auch weniger anfällig für chronische Streßbildung bei sozialer Niederlage ist (14). Daher scheint eine erhöhte Expression von ΔFosB in NAc Stressresistenz ("Resilienz") zu erzeugen.
Es gibt Hinweise darauf, dass Gehirn-Kappa-Opioid-Rezeptor (KOR) -Systeme eine wichtige Rolle in den motivationalen Aspekten von Stress spielen. Die Verabreichung von KOR-Agonisten erzeugt Dysphorie beim Menschen (18, 19) und eine Vielzahl depressiver Effekte bei Nagetieren (20-24). Wichtig ist, dass KOR-Agonisten bestimmte Aspekte von Stress nachahmen können (25-28). Ein Mechanismus, durch den dies geschehen könnte, ist über Wechselwirkungen zwischen dem Stresspeptid Corticotropin Releasing Factor (CRF) und Dynorphin, dem endogenen Liganden für KORs (29): Die aversiven Auswirkungen von Stress erscheinen aufgrund der CRF-Rezeptor-vermittelten Stimulation der Dynorphinfreisetzung und der anschließenden Stimulation von KORs (30, 31). Zur Unterstützung dieses Mechanismus blockieren KOR-Antagonisten die Auswirkungen von Stress (20, 25, 32-35). Zusammenfassend legen diese Befunde nahe, dass Studien von KOR-Agonisten beträchtliche Einblicke in die Gehirnmechanismen der Stressreaktionsfähigkeit bei Nagetieren liefern können.
Die vorliegenden Studien wurden entwickelt, um genauer zu untersuchen, wie die erhöhte Expression von ΔFosB die Sensitivität für lohnende und aversive Stimuli beeinflusst, indem ein einzelner Verhaltensassay verwendet wird, der sehr sensitiv auf beides reagiert: das intrakraniale Selbststimulationssystem (ICSS). In diesem Test verabreichen Mäuse sich selbst belohnende elektrische Stimulation über Elektroden, die im lateralen Hypothalamus implantiert sind. Missbrauchsdrogen verringern stimulierende Stimulationsmengen ("Schwellen"), während Behandlungen, die bei Menschen Anhedonie oder Dysphorie hervorrufen (z. B. Drogenentzug, antipsychotische Mittel, anti-manische Mittel, Kappa-Opioid-Rezeptor [KOR] -Agonisten, Stress) erhöhen die ICSS - Schwellenwerte, was darauf hindeutet, dass die Mengen der Stimulation, die zuvor auf die Behandlung ansprachen, als Ergebnis der Behandlung nicht mehr wirksam sind (zur Überprüfung, siehe 36). Daher reagiert ICSS empfindlich auf Manipulationen, die die Belohnung erhöhen, die Belohnung verringern oder die Aversion erhöhen. Die Verwendung eines einzelnen Verhaltensassays zur Bewertung der Empfindlichkeit gegenüber lohnenden und aversiven Stimuli ist besonders vorteilhaft bei transgenen Mäusen, da sie einen standardisierten Satz von Testbedingungen und -parametern ermöglicht, wobei die Variabilität zwischen den Assays in den Antwortanforderungen und die Behandlungshistorie die Dateninterpretation komplizieren können. Wir fanden, dass Mäuse mit erhöhter Expression von ΔFosB in Dynorphin / Substanz P-exprimierenden Medium stacheligen Neuronen von NAc und dorsalen Striatum erhöhte Empfindlichkeit für die belohnende Wirkung von Kokain begleitet von einer verminderten Empfindlichkeit für die Stress-like (aversive) Effekte des KOR-Agonisten U50488Es entsteht ein Phänotyp, der sich durch eine erhöhte Suchtanfälligkeit auszeichnet, aber auch eine erhöhte Belastbarkeit gegenüber Stress aufweist.
Material und Methoden
Tiere
Eine Gesamtzahl von 23-induzierbaren, transgenen männlichen Mäusen, die ΔFosB (11A-Linie) exprimieren, wurden unter Verwendung eines Tetracyclin-regulierten Genexpressionssystems (37). Männliche Mäuse, die die NSE-tTA- und TetOP-ΔFosB-Transgene trugen, wurden auf Doxycyclin enthaltendem Wasser (DOX, 100 & mgr; g / ml; Sigma, St. Louis MO) gezüchtet. Die Experimente begannen acht Wochen nach der Entfernung von 13-Mäusen aus DOX, um eine stabile 7-fache Erhöhung der TetOp-vermittelten ΔFosB-Transgenexpression in Dynorphin-positiven Neuronen des Striatums zu ermöglichen (ΔFosB-ON; vgl 10, 37, 38). Elf Mäuse blieben für die Dauer der Experimente auf DOX und bildeten eine Kontrollgruppe (Kontrolle). Die Mäuse waren Wurfgeschwister, die für mindestens 57 - Generationen auf einen C6BL / 12 - Hintergrund zurückgekreuzt worden waren und einzeln mit ad libitum Zugang zu Nahrung und Wasser in einem 12 h-Zyklus (7: 00 AM bis 7: 00 PM). Zusätzlich wurden 9-Mäuse, die nur das NSE-tTA-Transgen trugen, als eine zweite Kontrollgruppe verwendet; Sie wurden auf DOX gezogen und dann für ~ 8 Wochen vor weiteren Experimenten (OFF-DOX) aus DOX entfernt. Die Verfahren wurden in Übereinstimmung mit den 1996 National Institutes of Health (NIH) durchgeführt Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren und mit Genehmigung des Institutional Animal Care and Use Committee im McLean Hospital.
Immunhistochemie
Transgene Überexpression wurde durch Immunhistochemie für FosB bestätigt (Abb. 1). Bitransgene Mäuse wurden getötet und trascardial mit 0.1 M Phosphat-gepufferter Salzlösung und 4% Paraformaldehyd perfundiert. Die Gehirne wurden dann entfernt, nachfixiert und kryogeschützt, wie zuvor beschrieben (14, 38). Gewebe wurde auf der Koronalebene in 30 mm-Schnitte geschnitten und Schnitte wurden unter Verwendung eines FosB-Antikörpers (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) immungefärbt. Diaminobenzidin-Färbung wurde verwendet, um FosB-positive Zellen sichtbar zu machen. Die Bilder wurden mit einem Zeiss Imager 1 Bildkontrastmikroskop aufgenommen und mit der Software Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA) digital erfasst.
Repräsentative Aufnahmen von bitransgenen Mäusen mit Überexpression von ΔFosB. Die nukleäre Markierung für FosB ist bei Kontrollmäusen, die auf Doxycyclin (linkes Panel) gehalten werden, niedriger als bei denjenigen, die kein Doxycyclin erhalten (rechts). ac = anterior commisure; NAc ...
ICSS
Mäuse (25-28 g) wurden mit einer intraperitonealen (IP) Injektion einer Ketamin-Xylazin-Mischung (80-10 mg / kg; Sigma) anästhesiert und mit monopolaren Stimulationselektroden stereotaktisch auf das mediale Vorderhirnbündel (MFB) in mm implantiert von Bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 unter Dura, nach dem Atlas von Paxinos und Franklin, 2nd ed., 2001). Nach einer Erholungszeit von einer Woche wurden die Mäuse trainiert, während einer einstündigen Sitzung auf Hirnstimulation zu reagieren (39). Der Stimulationsstrom wurde auf den niedrigsten Wert eingestellt, der eine stabile Reaktion (60 ± 6-Antworten / min) für 3-aufeinanderfolgende Tage unterstützen würde. Dieser Wert wurde als der "minimale Strom" angesehen, und dieser Ansatz wurde bereits früher verwendet, um durch Mutation hervorgerufene Unterschiede in der basalen Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Effekten der Stimulation zu identifizieren (40). Nachdem der minimale Strom für jede Maus gemessen wurde, wurde er konstant gehalten. Die Mäuse durften dann auf eine der 15-Stimulationsfrequenzen antworten, die in absteigender Reihenfolge präsentiert wurden (0.05 log10 Schritte) während fünfzehn 50-Sek-Versuchen. Den Versuchen ging eine zweite 5-Primzahl voraus, bei der eine nicht-kontingente Stimulation gegeben wurde, gefolgt von einem 5-Zeitlimit, bei dem die Reaktion nicht verstärkt wurde. Jede Gruppe von 15-Tests (oder "bestanden") wurde vorgestellt und reagierte während jedes aufgenommenen 50-Tests. Während der 3-4-Trainingswoche wurde der Frequenzbereich so angepasst, dass die Mäuse die höchsten 6-7-Frequenzen über 6-Pässe (90 min Training) stabil beantworteten. Die niedrigste Frequenz, die unterstützt wurde (ICSS-Schwelle oder "Theta-Null"), wurde unter Verwendung der kleinsten Quadrate der besten Fit-Analyse berechnet (36, 41). Wenn bei Tieren beobachtet wurde, dass sie stabile mittlere ICSS-Schwellenwerte aufweisen (± 10% über 5 aufeinanderfolgende Tage), wurde der Effekt von Arzneimittelbehandlungen auf den ICSS-Schwellenwert gemessen.
Drogentest
Kokain HCl und (±) -trans-U50488 Methansulfonat (Sigma) wurden in 0.9% Kochsalzlösung gelöst und IP in einem Volumen von 10 ml / kg injiziert. Die Mäuse reagierten durch 3-Durchgänge unmittelbar vor der Arzneimittelbehandlung, und die Schwellenwerte aus dem zweiten und dritten Durchlauf wurden gemittelt, um die Parameter der Grundlinie (Schwellenwert und maximale Ansprechgeschwindigkeit) zu erhalten. Jede Maus erhielt dann eine Injektion eines Arzneimittels oder Vehikels und wurde unmittelbar nach den Injektionen auf 15 min getestet. Bitransgenen Mäusen wurden Dosen von Kokain (0.625-10 mg / kg) oder U50488 (0.03-5.5 mg / kg) in aufsteigender Reihenfolge. Die OFF-DOX-Mäuse erhielten nur Kokain. Jede Arzneimittelbehandlung folgte am Tag zuvor einem Test mit dem Vehikel, um sicherzustellen, dass die Maus sich von früheren Behandlungen erholt hatte, und um konditionierte Arzneimittelwirkungen zu minimieren. Ein zweiwöchiges Intervall wurde zwischen Kokain und Kokain gegeben U50488 Experimente. Wie oben wurden Tiere, die keine stabile Grundlinienreaktion zeigten, ausgeschlossen. Gruppenunterschiede wurden mit analysiert t-test (minimum current measure), ANOVAs (Auswirkungen von medikamentösen Behandlungen auf den Schwellenwert und die maximale Rate); Signifikante Effekte wurden weiter unter Verwendung von analysiert Post-hoc- Tests (Dunnett-Test). In jedem Fall wurden Vergleiche basierend auf der Nullhypothese gemacht, dass Mittel unter arzneimittelbehandelten Bedingungen sich nicht von dem Mittelwert in dem Vehikel-behandelten Zustand unterscheiden. Da bekannt ist, dass Kokain die Belohnungsschwellen in ICSS senkt (42), wurden Vergleiche mit Vehikeln gemacht, basierend auf der Hypothese, dass Kokain die Belohnungsschwellen senken würde. Umgekehrt wurde gezeigt, dass Kappa-Agonisten die Belohnungsschwellen in ICSS erhöhen (23) wurden auf der Grundlage der Hypothese, dass U50488 würde in ähnlicher Weise Belohnungsschwellen erhöhen. Elektrodenplatzierungen wurden histologisch bestätigt (Abb. 2).
Repräsentative mikroskopische Aufnahme zeigt die Platzierung der stimulierenden Elektrode für ICSS (Pfeil). LHA = lateraler hypothalamischer Bereich; fx = Fornix. Maßstabsbalken = 250 & mgr; m.
ERGEBNISSE
ΔFosB-Überexpressions- und Mindeststrommesswerte
Alle Mäuse erwarben schnell ICSS-Verhalten und reagierten mit hohen Raten auf die MFB-Stimulation. Es gab keine Gruppenunterschiede in der minimalen Schwelle zwischen Mäusen, die ΔFosB in Striatum und NAc (ΔFosB-ON) überexprimierten, und solche, die auf DOX (Kontrolle; t(22)= 0.26, nicht signifikant [ns]) (Abb. 3) Dies weist darauf hin, dass die genetische Manipulation selbst keinen Einfluss auf die Sensitivität auf die lohnende Wirkung der lateralen hypothalamischen Stimulation unter Ausgangsbedingungen hat.
Die induzierbare ΔFosB-Überexpression hat keinen Einfluss auf den minimalen Strom, der zur Unterstützung von ICSS erforderlich ist. Scatterplot zeigt den mittleren Mindeststrom (Balken), der zur Unterstützung eines robusten ICSS-Verhaltens (60 ± 6-Antworten / min) in einzelnen Mäusen (gefüllte Kreise) erforderlich ist. ...
ΔFosB-Überexpression und Kokain-Effekte
Kokain verringerte die mittleren ICSS-Schwellenwerte in allen Gruppen von Mäusen, was zu Verschiebungen der ICSS-Frequenz-Frequenz-Funktionen nach links führte (Abb. 4A, B). ΔFosB-ON-Mäuse reagierten empfindlicher auf die belohnende Wirkung von Kokain: Eine 2-Methode wiederholte ANOVA-Messungen an mittleren ICSS-Schwellenwerten zeigte die Haupteffekte der Kokaindosis (F(5,65)= 11.20, P<0.01) und DOX-Behandlung (F(1,13)= 6.23, P<0.05), aber keine Dosis × DOX-Wechselwirkung (F(5,65)= 0.87, ns). Vorgeplante Kontraste (Dunnett-Tests) mit einer Salzlösungs-Vehikel-Behandlung innerhalb jeder Gruppe zeigten, dass ΔFosB-ON-Mäuse (n= 8) zeigten signifikante Reduktionen des ICSS-Schwellenwerts bei Dosen ≥ 1.25 mg / kg, während eine Dosis von 10 mg / kg erforderlich war, um signifikante Wirkungen in Kontroll (ON-DOX) -Mäusen zu erzielen (Abb. 4C). Ein 2-Weg wiederholte Messungen ANOVA auf maximale Ansprechraten ergab eine signifikante Haupteffekt der Kokain-Dosis (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Vorgeplante Kontraste mit der Behandlung mit Kochsalzlösung in jeder Gruppe zeigten, dass Kokain bei Dosen ≥ 5 mg / kg bei ΔFosB-ON-Mäusen geschwindigkeitssteigernde Wirkungen hervorrief, bei Kontrollmäusen keine Wirkung bei jeder Dosis (Abb. 4D). Es gab keinen Haupteffekt der DOX-Behandlung (F(1,13)= 1.56, ns), noch gab es eine Dosis × DOX-Interaktion (F(5,65)= 0.43, ns). Die DOX-Behandlung allein hatte keinen Einfluss auf die Dosierung des getesteten Kokains (10 mg / kg), da Kontroll- und OFF-DOX-Gruppen keinen Unterschied in den Belohnungsschwellen zeigten (Abb. 4C, Einfügung; t(14)= 0.27, ns) oder maximale Reaktionsraten (Abb. 4D, Einfügung; t(14)= 0.34, ns).
Die induzierbare ΔFosB-Überexpression erhöht die Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Effekten von Kokain. (A, B) Frequenz-Frequenz-Funktionen für einzelne repräsentative Mäuse in jeder Gruppe zeigen Linksverschiebungen in beiden Gruppen, die in ΔFosB-ON größer sind ...
ΔFosB Überexpression und U50488 Effekten
Der KOR-Agonist U50488 erhöhten mittlere ICSS-Schwellenwerte in Kontrollmäusen, was zu rechtsgerichteten Verschiebungen der Frequenz-Frequenz-Funktion dieser Gruppe führte, während ΔFosB-ON-Mäuse gegenüber der Droge unempfindlich waren (Abb. 5A, B). Ein 2-Weg wiederholte Messung der ANOVA auf mittlere ICSS-Schwellen zeigte die Haupteffekte der Medikamentendosis (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX-Behandlung (F(1,10)= 18.73, P<0.01) und eine signifikante Dosis × DOX-Wechselwirkung (F(6,60)= 2.95, P Post hoc Tests (Dunnett-Test) zeigten, dass im Vergleich zu U50488 (5.5 mg / kg) erzeugten signifikante Erhöhungen der ICSS-Schwellen in Kontrollmäusen (n= 4), hatte jedoch keine Wirkung in ΔFosB-ON-Mäusen (Abb. 5C). Darüber hinaus gab es einen signifikanten Unterschied zwischen Gruppen bei dieser Dosis. Eine 2-Methode, bei der die ANOVA bei maximaler Ansprechrate wiederholt gemessen wurde, ergab keine Haupteffekte der Dosis (F(6,60)= 1.95, ns) oder DOX-Behandlung (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), noch gab es eine Dosis × DOX-Interaktion (F(6,60)= 1.31, ns) (Abb. 5D). Diese Daten zeigen dies an U50488 beeinflusste unter den getesteten Bedingungen das Ansprechen nicht signifikant.
Die induzierbare ΔFosB - Überexpression blockiert die anhedonischen Effekte von U50488. (A, B) Frequenz-Frequenz-Funktionen für einzelne repräsentative Mäuse in jeder Gruppe zeigen nach rechts ...
DISKUSSION
Wir zeigen, dass Mäuse mit induzierbarer Überexpression von ΔFosB in NAc und anderen striatalen Regionen empfindlicher auf die Belohnungswirkungen von Kokain reagieren und weniger empfindlich auf die pro-depressiven Wirkungen des KOR-Agonisten reagieren U50488 verglichen mit normalen Mäusen.
Diese Daten stehen im Einklang mit der bestehenden Literatur zur Rolle von ΔFosB bei der Belohnung und Belastung von Medikamenten und erweitern sie auf mehrere wichtige Arten. Frühere Arbeiten mit den Auswirkungen der ΔFosB-Überexpression auf die Arzneimittelbelohnung verwendeten Platzkonditionierungs- oder Arzneimittelselbstverwaltungsparadigmen (10, 11). Daten aus ICSS-Experimenten ergänzen diese Arbeit, indem sie einen "Echtzeit" -Index des Einflusses von Medikamenten auf die Empfindlichkeit der Belohnungsschaltung des Gehirns liefern. Studien an Wildtyp-Mäusen haben gezeigt, dass pharmakologische Manipulationen zunehmen (z. B. Kokain) oder abnehmen können (z. B. U50488) die belohnende Wirkung der MFB-Stimulation (24); ICSS bietet somit eine Methode zur Quantifizierung des hedonischen Zustands, während ein Tier unter dem Einfluss einer medikamentösen Behandlung steht. Da Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie bei Menschen lohnend oder aversiv sind, entgegengesetzte (dh niedrigere bzw. höhere Schwellenwerte) in Nager ICSS produzieren, kann das Paradigma diese Zustände zuverlässiger dissoziieren als die Medikamenten-Selbst-Verabreichung, bei der niedrigere Selbstverabreichungsraten möglich wären zeigen entweder Sättigung oder das Auftreten von aversiven Effekten (36). Darüber hinaus vermeidet ICSS das mögliche Problem, das medikamentöse Behandlungen auf die Entwicklung und Expression von erlernten Reaktionen in klassischen Konditionierungsparadigmen ausüben können, die häufig verwendet werden, um die Belohnung von Medikamenten zu untersuchen (z. B. Platzkonditionierung).
Unsere ICSS-Schwellenwerte zeigen deutlich, dass die Induktion von ΔFosB die Belohnungswirkungen von Kokain erhöht, da das Medikament bei niedrigeren Dosen eine signifikante Verringerung der ICSS-Schwellenwerte bewirkt als bei Wurfgeschwister-Kontrollen, bei denen keine Überexpression induziert wurde. Die Tatsache, dass die ΔFosB-ON-Mäuse auch einen Anstieg der maximalen Reaktionsraten bei hohen Dosen von Kokain zeigten, erhöht die Möglichkeit, dass der Effekt der ΔFosB-Überexpression auf ICSS-Schwellen ein Artefakt erhöhter lokomotorischer Aktivität oder Reaktionsfähigkeit ist (43). Dies ist aus mehreren Gründen unwahrscheinlich. Erstens verwendet unsere Analysemethode zur Messung von Theta-0 eine Kleinste-Quadrate-Linie der besten Anpassung, um die Häufigkeit zu schätzen, mit der die Stimulation lohnend wird. Da der Regressionsalgorithmus Extremwerte abwertet, ist er minimal empfindlich gegenüber behandlungsinduzierten Veränderungen der Antwortfähigkeiten; Im Gegensatz dazu können Veränderungen der Antwortfähigkeiten allein zu Artefaktverschiebungen der Schwellenwerte führen, wenn M-50 verwendet wird, ein Maß, das analog zu einem ED-50 in der Pharmakologie ist (vgl 36, 41, 44, 45). Zweitens sind die Erhöhungen der maximalen Ansprechraten über den Ausgangswerten nur bei den höchsten Dosen von Kokain nachweisbar, die doppelt so hoch sind wie diejenigen, bei denen die ICSS-Schwellenwerte von ΔFosB-ON-Tieren signifikant niedriger sind als bei Kontrollen. Wenn schließlich die Wirkungen von ΔFosB auf ICSS-Schwellen auf unspezifische aktivierende Effekte der Mutation zurückzuführen sind, könnte man auch erwarten, dass die Mäuse eine größere Empfindlichkeit gegenüber den Effekten der MFB-Stimulation selbst zeigen, die sich als niedrigerer mittlerer Minimalstrom für Unterstützungsraten manifestieren von 60 ± 6-Antworten / min oder durch Erhöhung der maximalen Ansprechrate der Grundlinie nach Behandlung mit Vehikel. Wir haben keinen der beiden Effekte gefunden. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass die ΔFosB-Überexpression eine erhöhte Empfindlichkeit sowohl für die belohnenden (bei niedrigen bis hohen Dosen) als auch die stimulierenden (nur bei hohen Dosen) Wirkungen von Kokain verursacht. Ein ähnliches Muster von Wirkungen wurde früher bei Mäusen mit einer Mutation beschrieben, die manische Zeichen (40).
Interessanterweise hob die Überexpression von ΔFosB die hemmenden, pro-depressiven Effekte von U50488. DieDa KOR-Agonist-Behandlung bestimmte Stressfolgen nachahmen kann (25-28), dieser Befund ist ein vermeintliches Resilienzzeichen; In der Tat wurde die ΔFosB-Überexpression mit der Resilienz gegenüber den depressiv-ähnlichen Effekten von chronischer sozialer Niederlagenbelastung auf die Sucrosepräferenz und die soziale Interaktion in Verbindung gebracht (14, 46).
Stress erhöht die Expression von Dynorphin (47, 48), und KOR-Antagonisten produzieren Antidepressiva-ähnliche und Anti-Stress-ähnliche Effekte (20, 32, 47, 49). Darüber hinaus wird die aversive Komponente der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achsenaktivierung, die Stress begleitet, durch Dynorphin vermittelt, da konditionierte Aversion gegen Signale, die mit Schwimmstress oder Corticotrophin-freisetzendem Faktor assoziiert sind, durch KOR-Antagonisten oder Dynorphin-Gen-Knockout blockiert werden (30). Die in diesen Experimenten verwendeten Mäuse zeigen eine selektive ΔFosB-Überexpression in Dynorphin-Neuronen des Striatums. Dies wiederum reduziert die Dynorphin-Expression in diesen Neuronen (38), ein Effekt, der erwartet werden kann, um die Grundfunktion von Gehirn-KOR-Systemen zu reduzieren. Da die KOR - Aktivierung die Freisetzung von Dopamin (DA; 22, 50), ein Sender, von dem bekannt ist, dass er eine integrale Rolle bei der Unterstützung von ICSS spielt (51-53), könnte dieser Effekt auch erklären, warum ΔFosB überexprimierende Mäuse eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Kokainbelohnung zeigen. Die Tatsache, dass diese Mäuse den Dynorphin-Tonus abgeschwächt haben, zusammen mit einer Unempfindlichkeit gegenüber den pro-depressiven Effekten exogener KOR-Agonisten, erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Mutation einen breiteren Satz von Neuroadapta-tonen hervorbringt, die Anti-Belohnungssysteme im Gehirn kompensieren können (54).
Unabhängig davon, ob durch chronische Exposition gegenüber Drogen oder durch Stress induziert, kann die Induktion von ΔFosB und von Dynorphin als entgegengesetzte Neuroadaptationen angesehen werden. ΔFosB scheint die Empfindlichkeit gegenüber einer Vielzahl von pharmakologischen und natürlichen Belohnungen positiv zu beeinflussen (10, 11, 15). Das Dynorphin-KOR-System scheint jedoch pro-depressive Zustände zu induzieren, die Elemente von Anhedonie, Dysphorie und Aversion bei Menschen und Labortieren beinhalten (19, 21, 35, 55).
Unter nichtpathologischen Bedingungen können sich diese Anpassungen gegenseitig aufheben, was zu einer homöostatischen Reaktion führt, die externe Einflüsse auf den hedonischen Ton kompensiert. Angesichts der Tatsache, dass die Erregbarkeit von NAc-Medium-Spiny-Neuronen umgekehrt proportional zum Stimmungszustand ist (14, 56, 57), Kann ΔFosB protektive Wirkungen gegen Dysphorie-induzierende Stressoren ausüben, indem die Erregbarkeit dieser Zellen durch verstärkte Expression von GluR2 reduziert wird (10), die die Bildung von GluR2-haltigen, Calcium-impermeablen AMPA-Rezeptoren begünstigt (rezensiert in 58).
Im Gegensatz dazu können Dynorphin oder KOR-Agonisten die erhöhten Konzentrationen von DA, die die Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen begleiten, abschwächen (59). Sucht und Depression beim Menschen sind häufig komorbid und durch Lebensstress (60-62). Im Gegensatz dazu ist der Phänotyp von ΔFosB-überexprimierenden Mäusen eine erhöhte Sucht nach Drogen, aber eine Widerstandsfähigkeit gegen die depressive Wirkung von Stress. Die Mechanismen, die dieser Dissoziation zugrunde liegen, sind unklar, aber möglicherweise liegt dies an dem eingeschränkten Muster der ΔFosB-Überexpression, das von diesen Mäusen gezeigt wird. Erhöhtes striatales ΔFosB und nachfolgende Abnahme des Dynorphins sind nur zwei der zahlreichen Neuroadaptationen, die mit der Exposition und Belastung von Medikamenten einhergehen (63, 64). Daher ist es unwahrscheinlich, dass sie die Gesamtheit der Veränderungen, die komorbide Symptome von Abhängigkeit und Depression zur Folge haben, vollständig reproduzieren. Es ist auch wichtig zu betonen, dass diese Studien nur auf die Wirkungen von ΔFosB eingehen und dass die Exposition gegenüber Missbrauchs- und Stressdrogen unter normalen Umständen zu vorübergehenderen Erhöhungen der Expression anderer Proteine der Fos-Familie führt, die hier nicht untersucht wurden, einschließlich FosB in voller Länge (9).
Zusammenfassend verwendeten wir ICSS in transgenen Mäusen, die ΔFosB überexprimierten, um zu zeigen, dass diese genetische Manipulation die lohnende Wirkung von Kokain verstärkt. Wir fanden auch, dass dies eine Resistenz gegen die pro - depressiven Effekte der KOR - Aktivierung vermittelt U50588. Da das Dynorphin-KOR-System ein Schlüsselmediator für die affektiven Konsequenzen von Stress ist, stimmen diese Daten mit der Hypothese überein, dass & Dgr; FosB die Belohnungsempfindlichkeit erhöht und gleichzeitig die Reaktionsfähigkeit auf Stressoren reduziert. Daher kann die Erhöhung der ΔFosB-Expression unter bestimmten Umständen die Widerstandsfähigkeit fördern.
DANKSAGUNG
Diese Studie wurde vom Nationalen Institut für Drogenmissbrauch und dem National Institute of Mental Health unterstützt (DA026250 für JWM, MH51399 und DA008227 für EJN und MH063266 für WAC).
Fußnoten
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OFFENLEGUNG / INTERESSENKONFLIKTE
In den vergangenen 3-Jahren erhielt Dr. Carlezon von HUYA Biosciences und MYNEUROLAB.com eine Vergütung. Er hält mehrere Patente und Patentanmeldungen, die nicht mit den in diesem Bericht beschriebenen Arbeiten in Zusammenhang stehen. Es gibt keine persönlichen finanziellen Beteiligungen, die als Interessenkonflikt wahrgenommen werden könnten. Dr. Nestler ist Berater für PsychoGenics und Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, Dr. Robison und Ms. Nemeth berichten über keine biomedizinischen Finanzinteressen oder mögliche Interessenkonflikte.
REFERENZEN
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