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- scicurious Erklärung - Vielen Dank für Delta Resosiance für Stress Resiliance
Nat Neurosci. 2010 Juni; 13(6): 745-752. Veröffentlicht online 2010 Mai 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robinson,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 mit einem Eric J. Nestler1
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Abstract
Im Gegensatz zu der umfangreichen Literatur über Stresseffekte im Gehirn ist über die molekularen Mechanismen der Resilienz, die Fähigkeit einiger Individuen, den schädlichen Auswirkungen von Stress zu entgehen, relativ wenig bekannt. HWir zeigen, dass der Transkriptionsfaktor ΔFosB einen wesentlichen Mechanismus der Resilienz bei Mäusen vermittelt. Die Induktion von ΔFosB im Nucleus Accumbens, einer wichtigen Region für die Belohnung von Hirn, als Antwort auf chronischen Stress bei der sozialen Niederlage ist sowohl notwendig als auch ausreichend für die Resilienz. Die ΔFosB-Induktion ist auch für die Fähigkeit des Standard-Antidepressivums Fluoxetin erforderlich, die durch soziale Niederlage induzierte Verhaltenspathologie umzukehren. ΔFosB erzeugt diese Effekte durch Induktion der GluR2 AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit, die die Reaktionsfähigkeit von Nukleus accumbens-Neuronen auf Glutamat verringert, und durch andere synaptische Proteine. Zusammen stellen diese Ergebnisse einen neuen molekularen Weg dar, der sowohl der Resilienz als auch der antidepressiven Wirkung zugrunde liegt.
EINFÜHRUNG
Menschen, die unter starkem Stress leiden, zeigen sehr unterschiedliche Reaktionen, wobei einige in der Lage sind, die Krise zu überwinden, während andere eine schwere Psychopathologie wie Depression oder eine posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) entwickeln. Die Fähigkeit, mit Stresssituationen, dh Resilienz, fertig zu werden, hängt von der Entwicklung adäquater Verhaltens- und psychologischer Anpassungen an chronischen Stress ab1,2. Zu den psychologischen Konstrukten, die Resilienz fördern, gehören Engagement, Geduld, Optimismus und Selbstwertgefühl sowie die Fähigkeit, Emotionen zu modulieren und anpassungsfähiges soziales Verhalten zu entwickeln. Diese Merkmale implizieren den Belohnungskreislauf des Gehirns, der eine entscheidende Determinante für die Entstehung pathologischer vs. widerstandsfähiger Phänotypen zu sein scheint3,4. Neurobiologische Korrelate der Anfälligkeit oder Stressresistenz wurden beim Menschen mit 2 identifiziert, aber inwieweit sie Ursache oder Folge der Anfälligkeit sind, bleibt unbekannt5.
Unter den aktuellen Nagetiermodellen für Depressionen und PTSD ist chronischer Stress bei sozialer Niederlage ein ethisch gültiger Ansatz, der langfristig physiologisch induziert wird6-8 und Verhalten9-11 Veränderungen, einschließlich sozialer Vermeidung, Anhedonie und angstähnlichen Symptomen, einschließlich Aktivierung mehrerer neuronaler Schaltkreise und neurochemischer Systeme12-15. Die Normalisierung der sozialen Vermeidung durch chronische, aber nicht akute Antidepressiva macht sie zu einem wertvollen Modell für die Untersuchung von Aspekten der Depression und der PTBS beim Menschen11,16. Ein signifikanter Anteil (~ 30%) von chronisch besiegten Mäusen vermeidet die meisten negativen Verhaltensfolgen der Niederlage10Dies ermöglicht experimentelle Untersuchungen der Elastizität. Während die Induktion mehrerer Proteine im Nucleus accumbens (NAc), einer wichtigen Region für die Belohnung im Gehirn, gezeigt wurde, ist sie für die Expression depressiver Verhaltensweisen nach einer Niederlage wichtig10,11,17,18Viel weniger ist über die molekularen Grundlagen der durch diese Gehirnregion vermittelten Resilienz bekannt. Hier widmeten wir uns dieser Frage, indem wir uns auf ΔFosB konzentrierten, einen Transkriptionsfaktor der Fos-Familie, der in NAc durch Drogenmissbrauch, natürliche Belohnungen und verschiedene Arten von Stress induziert wird19-21.
ERGEBNISSE
ΔFosB in NAc fördert die Widerstandsfähigkeit gegenüber sozialem Niederlagenstress
Männliche C57BL / 6J-Mäuse wurden zehn aufeinanderfolgenden Tagen sozialer Niederlage ausgesetzt10,11und dann in anfällige und widerstandsfähige Bevölkerungsgruppen getrennt, die auf einem Maß der sozialen Vermeidung beruhen (Abb. 1a), was mit mehreren anderen depressiven Verhaltensweisen korreliert10. Wir haben einen Anstieg von ΔFosB, gemessen durch Immunhistochemie, in NAc nach chronischer sozialer Niederlage (Fig. 1b, c), wobei widerstandsfähige Mäuse die größte Induktion von ΔFosB in den NAc-Unterregionen von Kern und Schale zeigten (Fig. 1b, c). Darüber hinaus beobachteten wir eine starke (p <0.01) Korrelation zwischen den Spiegeln von ΔFosB und der sozialen Interaktion (r = 0.80, NAc-Schale; r = 0.85, NAc-Kern; r = 0.86, gesamte NAc), was darauf hindeutet, dass der Grad der ΔFosB-Induktion in NAc kann eine kritische Determinante dafür sein, ob ein Tier einen anfälligen oder einen belastbaren Phänotyp aufweist. Die Western-Blot-Analyse von NAc-Präparationen, die Kern- und Schalen-Subregionen enthielten, bestätigte die ΔFosB-Induktion nur bei elastischen Mäusen (siehe Ergänzende Abb. 1).
Die ΔFosB-Induktion in NAc durch soziale Niederlage vermittelt Resilienz
Um die funktionellen Konsequenzen der ΔFosB-Induktion zu testen, verwendeten wir bitransgene Mäuse, die ΔFosB spezifisch im adulten NAc und im dorsalen Striatum überexprimieren22. Diese Mäuse zeigten eine verminderte Neigung, nach vier oder zehn Tagen sozialer Niederlage soziale Vermeidung zu entwickeln (Abb. 1d), was darauf hindeutet, dass ΔFosB eine Schutzmaßnahme gegen sozialen Stress ausübt. Umgekehrt verwendeten wir bitransgene Mäuse, die ΔcJun, eine transkriptionell inaktive verkürzte cJun-Mutante, die die ΔFosB-Aktivität antagonisiert, induzierbar überexprimieren23,24. Im Gegensatz zu Mäusen, die ΔFosB überexprimieren, sind Mäuse, die ΔcJun überexprimieren, anfälliger für chronische soziale Niederlagen als Kontrollgeschwister und zeigen ein maximales Vermeidungsverhalten nach 4-Tagen der Niederlage (Abb. 1e). Die ΔcJun-Mäuse zeigten auch eine erhöhte Immobilität in einem eintägigen erzwungenen Schwimmtest sowie eine verringerte Präferenz für Saccharose. Beide wurden als erhöhtes depressionsähnliches Verhalten interpretiert (Ergänzende Abbildung 2a, b). Die Überexpression von ΔFosB oder ΔcJun änderte jedoch nicht die Basiswerte der Bewegungsaktivität oder des angstähnlichen Verhaltens (Ergänzende Abbildung 2c – f). Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass eine verminderte ΔFosB-Aktivität in NAc und dorsalem Striatum positive, adaptive Reaktionen reduziert, die als „Bewältigung“ abgeleitet werden7Zu chronischem Stress.
Reduziertes ΔFosB in NAc fördert Stressanfälligkeit
Um weitere Einblicke in die Verhaltensweisen von ΔFosB nach chronischem Stress zu erhalten, nutzten wir im Erwachsenenalter eine längere soziale Isolationsphase, die bei Mäusen depressionsähnliche Anomalien hervorruft25 und ist ein Hauptrisikofaktor für klinische Depressionen. Wir beobachteten einen verringerten ΔFosB-Spiegel in NAc von sozial isolierten Mäusen (Abb. 2a, b). Wir fanden auch heraus, dass die Isolation Mäuse gegenüber sozialer Niederlage dramatisch anfälliger macht, und dass diese durch Isolation verursachte Verwundbarkeit vollständig aufgehoben wurde, indem ΔFosB in NAc selektiv viral überexprimiert wurde (Abb. 2c). Umgekehrt führte die Blockade der ΔFosB-Funktion in NAc durch virale Überexpression von ΔJunD in gruppierten Kontrollmäusen zu einer Anfälligkeit für soziale Niederlagen (Abb. 2c). ΔJunD ist wie ΔcJun eine N-terminale verkürzte Mutante, die als dominant-negativer Antagonist von ΔFosB wirkt (Ergänzende Abb. 3)23. Diese Ergebnisse implizieren direkt die Basiswerte von ΔFosB in NAc in Bezug auf die Stressanfälligkeit.
Einfluss der sozialen Isolation auf ΔFosB und auf die Anfälligkeit für soziale Niederlagen
Um die klinische Relevanz dieser Befunde zu untersuchen, wurden die ΔFosB-Spiegel in postmortalen humanen NAc-Proben von depressiven Patienten und weitgehend übereinstimmenden Kontrollen gemessen. Wir fanden eine Abnahme der ΔFosB-Werte um ~ 50% bei depressiven Patienten (Abb. 2d), eine Rolle für ΔFosB bei der Depression des Menschen. Zu den untersuchten depressiven Menschen gehörten Personen, die zum Zeitpunkt ihres Todes entweder Antidepressiva einnahmen oder nicht (Zusatztabelle 1) und wir fanden keine Korrelation zwischen den ΔFosB-Spiegeln und der Exposition gegenüber Antidepressiva. Angesichts unserer Beobachtung, dass die Behandlung mit Antidepressiva die ΔFosB-Spiegel in NAc von Mäusen erhöht (siehe unten), deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass das Versagen, ΔFosB in NAc zu induzieren, eine wichtige Determinante für das Fehlen antidepressiver Reaktionen beim Menschen sein kann.
ΔFosB in NAc vermittelt die antidepressive Wirkung
Eine chronische Antidepressiva-Behandlung kehrt die durch anfällige Mäuse beobachtete durch Missachtung verursachte soziale Vermeidung um11. Wir haben daher untersucht, ob die Induktion von ΔFosB in NAc nicht nur ein Mechanismus für die Elastizität ist, sondern auch für die antidepressive Wirkung. Nicht besiegte Kontrollmäuse, die 20-Tage mit Fluoxetin behandelt wurden, zeigten keine Veränderungen des Sozialverhaltens, zeigten jedoch eine Anhäufung von ΔFosB in der NAc-Schale (Abb. 3a, b) und Kern (Ergänzende Abb. 4). Die Behandlung von empfindlichen Mäusen mit Fluoxetin hob die soziale Vermeidung auf (Abb. 3a), wie bereits berichtet, und erhöhte die ΔFosB-Spiegel in NAc (Abb. 3b, Ergänzende Abb. 4).
Die ΔFosB-Induktion in NAc vermittelt die antidepressive Wirkung von Fluoxetin
Um die Beteiligung einer solchen ΔFosB-Induktion direkt an den Verhaltenseffekten von Fluoxetin zu testen, überexprimierten wir ΔJunD oder GFP alleine (als Kontrolle) in NAc von zuvor besiegten Mäusen. Die Hälfte der Mäuse in jeder Gruppe wurde dann drei weitere Wochen mit Fluoxetin oder Vehikel behandelt. Wie erwartet zeigte die Fluoxetin-Behandlung von Mäusen, die GFP in NAc überexprimieren, eine durch chronische soziale Niederlage induzierte Umkehrung der sozialen Vermeidung. Im Gegensatz dazu blockierte die Überexpression von ΔJunD diesen therapeutischen Effekt von Fluoxetin (Abb. 3c), die die Hypothese stützt, dass die Induktion von ΔFosB in NAc für die antidepressive Wirkung erforderlich ist. Darüber hinaus erzeugte die viral-vermittelte Überexpression von ΔFosB in der Ratten-NAc einen signifikanten antidepressivumähnlichen Effekt, gemessen an einer verringerten Zeit der Immobilität am Tag 2 des Tests zum erzwungenen Schwimmen (Ergänzende Abb. 5a). Eine weitere Analyse des Verhaltens während dieses Tests ergab, dass ΔFosB-induzierte Zunahmen sowohl beim Schwimmen als auch beim Klettern (Ergänzende Abbildung 5b – d), Merkmale im Zusammenhang mit Veränderungen der serotonergen und noradrenergen Mechanismen26. Interessanterweise zeigten Ratten, die ΔFosB in NAc überexprimierten, auch am ersten Tag des Tests eine verkürzte Immobilitätszeit, was als motivierend interpretiert wird (siehe Online-Methoden mit einem Ergänzende Abbildung 5e – h).
Die Regulierung des AMPA-Rezeptors in NAc vermittelt Resilienz
ΔFosB reguliert die Transkription zahlreicher Gene in NAc24,27. Ein etabliertes Zielgen ist die AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit GluR2: Mäuse, die ΔFosB in NAc überexprimieren, haben erhöhte GluR2-Spiegel ohne Auswirkungen auf andere Glutamatrezeptor-Untereinheiten22. Diese selektive Hochregulierung von GluR2 in NAc wurde mit einer Verbesserung des Wirkstoffs und der natürlichen Belohnung in Verbindung gebracht22,28. Um der Möglichkeit zu begegnen, dass die Modulation von GluR2 auch zu der Pro-Resilienz-Wirkung von ΔFosB beiträgt, haben wir die GluR2-Expression in NAc nach chronischer sozialer Niederlage untersucht. Anfällige Mäuse zeigten im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikante Abnahme der GluR2-Spiegel in dieser Gehirnregion, während belastbare Mäuse erhöhte GluR2-Spiegel zeigten (Abb. 4a). Während der Mechanismus, der der Unterdrückung der GluR2-Expression in anfälligen Mäusen zugrunde liegt, unbekannt bleibt, scheint die Induktion von GluR2, die in elastischen Mäusen zu sehen ist, eine direkte Wirkung von ΔFosB auf das GluR2-Gen zu reflektieren, da durch die Verwendung von GluR2 eine erhöhte Bindung von ΔFosB an den GluRXNUMX-Promotor festgestellt wurde Chromatin-Immunfällung (ChIP) (Abb. 4b) und die quantitative PCR (qPCR) zeigte eine anhaltende Induktion der GluR2-mRNA-Spiegel in NAc von elastischen Mäusen (Abb. 4c), was der anhaltenden Induktion von ΔFosB entspricht. Interessanterweise wurde GluR1 nach sozialer Niederlage gegensätzlich reguliert: Wir beobachteten eine erhöhte Expression in anfälligen Mäusen und eine verminderte Expression in resilienten Mäusen (Abb. 4a). Bei der GluR1-mRNA-Expression wurden jedoch keine entsprechenden Veränderungen beobachtet, was auf posttranslationalen Mechanismen schließen lässt. Darüber hinaus erhöhte die chronische Fluoxetin-Behandlung nicht besiegter Mäuse die GluR2-Spiegel in NAc (Abb. 4d) und die Analyse von humanem postmortemem NAc-Gewebe von depressiven Patienten ergab im Vergleich zu Kontrollen () niedrigere GluR2-Spiegel (Abb. 4e). Es wurden keine Änderungen der GluR1-Spiegel festgestellt (Abb. 4e).
Antidepressiva-artige Wirkung von GluR2 in NAc
Die Anwesenheit von GluR2 hat tiefgreifende Auswirkungen auf AMPA-Rezeptoren: GluR2-fehlende AMPA-Rezeptoren sind Ca2+-durchlässig und zeigen im Vergleich zu GluR2-haltigen Rezeptoren eine höhere Rezeptorkonduktanz und starke einwärtsgleichrichtende Ströme29. Um unsere biochemischen Ergebnisse zu vervollständigen, führten wir daher Ganzzellspannungs-Clamp-Aufnahmen von mittelstacheligen Neuronen in NAc von nicht besiegten Mäusen und nach sozialer Niederlage sowohl bei widerstandsfähigen als auch anfälligen Tieren durch. Die Strom-Spannungs-Beziehungen von AMPA-vermittelten evozierten exzitatorischen postsynaptischen Strömen (EPSCs) zeigten eine signifikant stärkere Gleichrichtung nach innen in den anfälligen Mäusen (Abb. 5a – c) im Vergleich zu Kontrollen, im Einklang mit dem erhöhten Verhältnis von GluR1: GluR2 unter diesen Bedingungen. Obwohl der Rektifikationsgrad in Zellen, der von anfälligen Mäusen erfasst wurde, variabel war, beobachteten wir eine sehr signifikante Änderung der Rektifikation im Vergleich zu Kontrollgruppen und nachgiebigen Gruppen. Die Konsistenz dieses Befundes wird durch die Tatsache angezeigt, dass der Rektifikationsgrad aller Zellen von anfälligen Mäusen den Mittelwert der Kontrollzellen überstieg. Darüber hinaus stellten wir fest, dass der Grad der Berichtigung indirekt mit der sozialen Vermeidung (Abb. 5d), was darauf hindeutet, dass Änderungen im Verhältnis von GluR1: GluR2 dieses Verhalten teilweise beeinflussen können. Um die größere Prävalenz von GluR2-fehlenden Rezeptoren in anfälligen Mäusen zu bestätigen, inkubierten wir Scheiben von kontrollierten und anfälligen Mäusen mit 1-Naphtylacetylsperimin (NASPM), einem selektiven Blocker von GluR2-fehlenden AMPA-Rezeptoren. Evozierte EPSCs in Neuronen, die von anfälligen Mäusen erfasst wurden (Abb. 5e – f) wurden durch NASPM signifikant reduziert, was zeigt, dass AMPA-Rezeptoren, denen GluR2 fehlt, signifikant mehr zur glutamatergen Übertragung in anfälligen Mäusen beitragen als Kontrollen. Bemerkenswert ist, dass die Wirkung von NASPM bei anfälligen Mäusen geringer war als vorhergesagt, wenn man die größere Änderung bei der Rektifikation berücksichtigt. Diese Divergenz ist jedoch nicht beispiellos30 und kann aus posttranslationalen Modifikationen oder Protein-Protein-Wechselwirkungen resultieren, an denen GluR2 beteiligt ist (siehe Diskussion), oder einfach das Ausmaß der NASPM-Exposition. Der durch Stress induzierte Anstieg der Rektifikation nach innen, der bei anfälligen Mäusen beobachtet wurde, war bei elastischen Mäusen nicht vorhanden (Abb. 5a – d), im Einklang mit der beobachteten Abnahme von GluR1 und der Zunahme von GluR2 unter diesen Bedingungen. Wir haben jedoch keine Abnahme der Rektifikation nach innen bei elastischen Mäusen im Vergleich zu Kontrollen beobachtet (siehe Diskussion).
Die AMPA-Rezeptorzusammensetzung wird in anfälligen und nachgiebigen Mäusen differentiell reguliert
Antidepressivum-ähnliche Wirkungen der AMPA-Rezeptorblockade bei NAc
Diese Daten legen nahe, dass eine erhöhte AMPA-Rezeptorfunktion (erhöhtes GluR1: GluR2-Verhältnis) in NAc anfälliger Mäuse die soziale Vermeidung fördert, während eine verminderte AMPA-Funktion (vermindertes GluR1: GluR2-Verhältnis) zur Resilienz beiträgt. Um diese Hypothese zu testen, infundierten wir den AMPA-Rezeptor-Antagonisten NBQX direkt in den NAc von besiegten Mäusen unmittelbar vor dem Test der sozialen Umgehung. NBQX erhöhte die Zeit für soziale Interaktionen (Abb. 4f), was zeigt, dass die Blockade des schnellen erregenden Inputs der NAc dem Ausdruck dieser schädlichen Wirkung chronischer sozialer Belastung widerspricht. NBQX veränderte die allgemeine Bewegungsaktivität nicht (Ergänzende Abb. 6). Darüber hinaus war der antidepressivumähnliche Effekt einer einzelnen NBQX-Infusion auf die soziale Vermeidung langanhaltend, da Mäuse eine Woche später erneut getestet wurden und eine weitere Verbesserung der sozialen Interaktion zeigten.
Als nächstes wurden GluR2 selektiv in NAc von anfälligen Mäusen viral überexprimiert. Die GluR2-Expression setzte die durch chronische soziale Niederlage induzierte soziale Vermeidung vollständig um (Fig. 4g), was die Ansicht stützt, dass die GluR2-Hochregulierung in NAc ein wichtiger Mechanismus der Resilienz ist. Interessanterweise hielt die Überexpression von GluR2 mindestens 10 Tage nach der Operation an (Fig. 4g) wenn die viral-vermittelte GluR2-Expression vollständig abgebaut ist. Umgekehrt führte die Überexpression der unveredelten Version von GluR2, GluR2Q, die in funktionellen Studien GluR1 ähnelt, bei widerstandsfähigen Mäusen dazu, dass die Mäuse anfälliger für soziale Niederlagen sind (Fig 4g), die die Ansicht stützen, dass eine erhöhte AMPA-Rezeptorfunktion in NAc zur Empfindlichkeit beiträgt.
SC1, ein weiteres ΔFosB-Target, ist auch ein Vermittler der Resilienz
Um zusätzliche ΔFosB-Zielgene zu identifizieren, die zur Resilienz beitragen, verglichen wir Gen-Expressions-Array-Datensätze, die aus der NAc von bitransgenen Mäusen erhalten wurden, die ΔFosB überexprimieren, und aus 57-Mäusen mit 6B1 / 48J-Mäusen, die einen widerstandsfähigen vs. anfälligen Phänotyp zeigten10,24. Abb. 6a zeigt die beträchtliche (> 75%) Überlappung zwischen Genen, die in NAc sowohl durch ΔFosB als auch durch Resilienz induziert werden. Unter diesen Genen (aufgeführt in Zusatztabelle 2) haben wir SC1 für die weitere Analyse ausgewählt, basierend auf der Stärke seiner Induktion sowohl in der Elastizität als auch in der Überexpression von ΔFosB. SC1, auch als Sparc (sekretiertes Protein, sauer, reich an Cystein) wie 1 oder hevin bekannt, ist ein antiadhäsives Matrixmolekül, das im Gehirn des Erwachsenen stark exprimiert wird, wo es in der postsynaptischen Dichte lokalisiert und in die Synaptik einbezogen wird Plastizität31. Um die potenzielle Rolle von SC1 in der Resilienz direkt einzuschätzen, überexprimierten wir SC1 in NAc von anfälligen Mäusen viral. SC1 hat die durch chronische soziale Niederlage (Abb. 6b). SC1-Überexpression übte auch am Tag 2 des Ratten-Zwangs-Schwimmtests eine antidepressivistische Wirkung aus (Abb. 6c mit einem Ergänzende Abbildung 7a – c), hatte jedoch keinen Einfluss auf die basale Bewegungsaktivität und das angstbedingte Verhalten (Ergänzende Abbildung 7d – g). Darüber hinaus fanden wir einen starken Trend für erniedrigte SC1-Spiegel in postmortalem humanem NAc-Gewebe von depressiven Patienten (Abb. 6d).
Antidepressiva-ähnliche Wirkung von SC1 in NAc
DISKUSSION
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie liefern den ersten Beweis für molekulare Anpassungen, die in mittelspinigen Neuronen von NAc auftreten, die belastbaren Reaktionen auf chronischen Stress unterliegen und zu den therapeutischen Wirkungen einer chronischen antidepressiven Behandlung beitragen. Wir zeigen, dass die Basisniveaus von ΔFosB in NAc die anfängliche Anfälligkeit einer Person für sozialen Niederlagenstress bestimmen, und dass der Grad der ΔFosB-Induktion als Reaktion auf chronischen Stress die anfälligen gegenüber belastbaren Reaktionen auf diesen Stress bestimmt. Wir zeigen weiter, dass die erfolgreiche Umkehrung von Verhaltensauffälligkeiten, die bei anfälligen Tieren durch chronische Fluoxetin-Verabreichung induziert werden, die Induktion von ΔFosB durch das Medikament in dieser Gehirnregion erfordert. Diese Ergebnisse zeigen, dass die ΔFosB-Induktion in NAc sowohl ein notwendiger als auch ausreichender Mechanismus für die Elastizität und für Antidepressiva ist. Der Befund niedrigerer ΔFosB-Spiegel in NAc von depressiven Menschen unterstützt die Relevanz dieser Beobachtungen in Mausmodellen für die klinische Depression. ΔFosB reguliert die NAc-Funktion, indem es zahlreiche Zielgene induziert oder unterdrückt24,27. Wir identifizieren zwei seiner Zielgene, die AMPA-Rezeptor-Untereinheit GluR2 und SC1, ein extrazelluläres Matrixprotein, und setzen sie direkt in die Vermittlung von Resilienz gegen sozialen Stress ein.
Eine solche pro-Resilienz-Rolle für ΔFosB im Zusammenhang mit chronischem Stress ist vor dem Hintergrund zahlreicher Beweise für die Beteiligung von ΔFosB an der Regulierung von Reaktionen auf Drogenmissbrauch und natürliche Belohnungen wie Ernährung, Sex und Bewegung interessant19. ΔFosB wird in NAc durch Arzneimittel- und natürliche Belohnungen induziert und erhöht die lohnenden Reaktionen auf diese Reize. Es ist somit als Vermittler bestimmter Aspekte der Drogensucht beteiligt. Die vorliegenden Befunde in Stressmodellen geben grundlegend neue Einblicke in die Rolle dieses Proteins bei der Regulierung komplexen emotionalen Verhaltens. Unter normalen Bedingungen wird ΔFosB im Vergleich zu allen anderen Hirnregionen in NAc am höchsten ausgedrückt19. Wir stellen die Hypothese auf, dass der ΔFosB-Spiegel in NAc eine wichtige Rolle bei der Festlegung der Motivation einer Person und der Orientierung motivierter Verhaltensweisen an prominenten lohnenden Reizen spielt. Die Entfernung der Umweltstimulation während längerer Isolation reduziert die Basalwerte von ΔFosB in der Maus-NAc, beeinträchtigt deren Motivation und erhöht ihre Anfälligkeit für chronischen sozialen Stress, wie wir hier zeigen. Die beobachtete Abnahme der ΔFosB-Spiegel bei postmortalen NAc von depressiven Patienten stimmt mit dieser Hypothese überein und deutet auf eine Rolle von ΔFosB bei der Motivation und Belohnung, die bei vielen Menschen mit Depression auftritt. Umgekehrt ermöglicht die Fähigkeit, ΔFosB in NAc als Reaktion auf chronischen Stress zu induzieren, die Motivation und die natürliche Belohnung trotz anhaltendem Stress zu steigern, eine Hypothese, die mit den derzeitigen Ansichten über die Resilienz beim Menschen übereinstimmt1,2. Wir nehmen weiter an, dass die Induktion von ΔFosB in NAc durch chronische Exposition durch Missbrauchsmedikamente viel größer ist als bei Stress oder natürlichen Belohnungen19, führt zu einem pathologischen Grad erhöhter Motivation in einer Weise, die die Belohnungsschaltung in Richtung des stärkeren Medikamentenstimulats zerstörti.
Natürlich müssen bestimmte Merkmale dieser Hypothese weiter untersucht werden. Es wird erwartet, dass die Induktion von ΔFosB in NAc durch chronischen Stress oder durch Fluoxetin die Wirkstoffbelohnung erhöht. Tatsächlich ist die Komorbidität von Depressionen und Sucht beim Menschen gut etabliert, und bei Nagern wurde eine Kreuzsensibilisierung zwischen Drogenmissbrauch und Stress nachgewiesen32-34. Auf der anderen Seite sind Depression und Sucht beide hochkomplexe, heterogene Syndrome und die meisten Menschen mit Depression haben keine Sucht und umgekehrt. Darüber hinaus hat Fluoxetin keine eindeutigen Auswirkungen auf Arzneimittelreaktionen bei Tieren und ist auch keine wirksame Behandlung der Sucht bei Süchtigen, die nicht ebenfalls depressiv sind. In Übereinstimmung mit dieser Komplexität haben wir festgestellt, dass anfällige Mäuse, nicht widerstandsfähige Mäuse, im Paradigma der sozialen Niederlage verstärkte Reaktionen auf Missbrauchsdrogen zeigen10. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Anfälligkeit von anfälligen Mäusen gegenüber Missbrauchsdrogen durch viele andere Anpassungen, die in NAc und anderswo induziert werden, vermittelt wird, wie nur ein Beispiel, BDNF, das bei anfälligen, nicht widerstandsfähigen Mäusen in NAc induziert wird und die Belohnungsmechanismen von Medikamenten verstärktsehen 10.
Die Interpretation, dass ΔFosB Aspekte der Sucht fördert, während es die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress fördert, ist angesichts der komplexen Beziehungen zwischen der Rolle eines bestimmten Proteins in NAc in Abhängigkeitsmodellen nicht besonders überraschend. Einige Proteine (z. B. BDNF) fördern Reaktionen auf Missbrauchs- und Stressmedikamente, während viele andere Proteine unter diesen beiden Bedingungen entgegengesetzte Wirkungen ausüben: Bspw. CREB in NAc erzeugt einen pro-depressiven Phänotyp, lindert jedoch die Reaktion auf Missbrauchsdrogen sehen 4,10.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Forschungen zur Abgrenzung der molekularen Grundlagen des komplexen emotionalen Verhaltens und die Notwendigkeit, bei solchen Untersuchungen ein möglichst breites Spektrum an Verhaltenstests einzusetzen. Die Ergebnisse zeigen auch, dass ΔFosB allein nicht die gesamten Phänomene Depression und Sucht erklären kann, sondern dass es ein Schlüsselregulator für NAc-abhängige Belohnungsmechanismen ist und daher für die Vermittlung bestimmter Aspekte beider Bedingungen wichtig ist.
Ein Hauptvorbehalt dieser Diskussion sind jedoch die unterschiedlichen Zelltypen in NAc, in denen ΔFosB in Stress- und Suchtmodellen induziert wird. Missbrauchsmedikamente und natürliche Belohnungen induzieren ΔFosB hauptsächlich in der Unterklasse von mittelstacheligen Neuronen in NAc, die D exprimieren1 Dopaminrezeptoren19,22, während Stress ΔFosB innerhalb von D ungefähr gleich induziert1 und D2 rezeptorhaltige mittlere stachelige Neuronen20. Diese differentielle Induktion könnte dramatische funktionelle Konsequenzen haben, da die Fähigkeit von ΔFosB, die Belohnung zu verbessern, für D gezeigt wurde1 Nur Neuronen der Klasse19.
Die Identifizierung von GluR2 als Zielgen, das an der Vermittlung des Pro-Resilience-Effekts von ΔFosB beteiligt ist, wirft ein Licht auf diese Überlegungen. Wir zeigen, dass die Anfälligkeit bei Mäusen und die Depression des Menschen mit einer Erhöhung des Verhältnisses von GluR1: GluR2 in NAc einhergehen, was auf eine erhöhte Erregbarkeit der mittleren Stachelneuronen als Antwort auf Glutamat schließen lässt.
Der NAc erhält glutamatergische Eingaben aus mehreren Hirnregionen, insbesondere dem präfrontalen Kortex, Amygdala und Hippocampus35. Solch ein glutamatergischer Input moduliert die Wertigkeit und Ausprägung belohnender und aversiver Reize und steuert so das motivierte Verhalten36-38. Jüngste Studien stimmen mit unserer Hypothese überein, dass eine erhöhte Erregbarkeit der NAC die Stressanfälligkeit fördern kann. Erzwungener Schwimmstress erhöht die synaptische Stärke und die AMPA-Rezeptorfunktion in NAc39, während die Glutamatinfusion in NAc das Schwimmverhalten im erzwungenen Schwimmtest verringert, ein pro-Depression-ähnlicher Effekt40. Allgemeiner ausgedrückt, verstärktes NAc-Feuern aversive Zustände in mehreren Tiermodellen41. Bei Patienten mit schwerer Depression wurden Veränderungen der NAc-Aktivität beobachtet42 und in Spezialeinheiten wurden Soldaten vorgewählt und ausgebildet, um angesichts schwerer Traumata belastbar zu sein43. In ähnlicher Weise lindert eine tiefe Hirnstimulation des subgenualen cingulate Cortex oder von NAc (ein Hauptziel des subgenualen cingulate cortex), ein Eingriff, der die Erregbarkeit der stimulierten Hirnregion verringert, depressive Symptome bei behandlungsrefraktären Patienten3,44.
Wie bei Stressmodellen ist auch die erhöhte Glutamaterie-Reaktionsfähigkeit bei NAc mit der Drogensucht verbunden30,45-47. Dies beinhaltet eine Zunahme an GluR2-fehlenden AMPA-Rezeptoren in dieser Gehirnregion30,47, ähnlich dem, was wir hier für Stressanfälligkeit berichten. Zusammengenommen erhöhen diese Beobachtungen die interessante Möglichkeit, dass eine verstärkte glutamatergische Übertragung in NAc die Anfälligkeit für Sucht und Depression fördert. Die entgegengesetzte Änderung, dh ein reduziertes Verhältnis von GluR1: GluR2, das hier in NAc von elastischen Mäusen gezeigt wird, legt nahe, dass eine reduzierte Glutamaterie-Funktion vor den schädlichen Auswirkungen von chronischem Stress schützen kann. Dies steht im Einklang mit Beobachtungen, die eine Erhöhung der GluR2-Aktivität oder eine verminderte GluR1-Aktivität in NAc zur Belohnung und Motivation beitragen28,37,48. Die Fähigkeit von Fluoxetin, in ähnlicher Weise die GluR2-Expression in NAc zu induzieren, erhöht die Möglichkeit, dass eine verringerte Glutamat-Innervation dieser Gehirnregion auch zu antidepressiven Reaktionen beitragen kann. In der Tat zeigen wir hier, dass die Hemmung der AMPA-Rezeptorfunktion innerhalb der NAc eine starke und langlebige antidepressivitätsähnliche Reaktion hervorruft.
Während die Veränderungen, die wir in der Expression von AMPA-Rezeptor in NAc von anfälligen Mäusen zeigen, mit unseren elektrophysiologischen Beobachtungen übereinstimmen, sind die beobachteten Veränderungen der Resilienz komplexer. Wir haben keinen elektrophysiologischen Nachweis für verminderte GluR2-fehlende AMPA-Rezeptoren in NAc von resilient Mäusen im Vergleich zu Kontrollen erhalten. Wir vermuten, dass die durch ΔFosB vermittelte Induktion von GluR2 bei der Resilienz nur eine von vielen Anpassungen ist, die bei NAc auftreten und die glutamatergische Übertragung beeinflussen, und obwohl diese Anpassung ausreicht, um die in der Anfälligkeit beobachtete übermäßige AMPA-Rezeptorfunktion umzukehren, bewirkt sie keine Nettoänderungen In die andere Richtung. Tatsächlich zeigen unsere Daten eine komplexe Regulation der glutamatergen Übertragung in NAc nach chronischem sozialem Niederlagenstress. Die entgegengesetzten Änderungen der GluR1-Expression in dieser Gehirnregion in Bezug auf die Empfindlichkeit gegenüber der Resilienz sind weder auf der Ebene der mRNA zu sehen, noch sind die verminderten GluR2-Konzentrationen in der Empfindlichkeit auf der Ebene der mRNA zu sehen. Dies steht im Einklang mit posttranslationalen Modifikationen, einschließlich Veränderungen beim Handel mit AMPA-Rezeptoren, die ebenfalls eine wichtige Rolle spielen, wie dies bei Drogenmissbrauchsmodellen beobachtet wurde30,47.
Die komplexe Regulation der glutamatergen Übertragung in NAc durch chronischen Stress wird durch unsere Entdeckung von SC1 als einem weiteren Zielgen für ΔFosB unterstrichen, das wie die Induktion von GluR2 die Resilienz vermittelt. SC1 reguliert bekanntermaßen die synaptische Plastizität31. Aufgrund seiner antiadhäsiven Eigenschaften könnte die SC1-Induktion in NAc zu einer Umgebung führen, in der die strukturellen Veränderungen, die mit der Plastizität bei glutamatergen Synapsen einhergehen, eine freizügigere Umgebung darstellen, die für die Resilienz entscheidend ist. Aktuelle Erkenntnisse zeigen zum Beispiel, dass die Entfernung der extrazellulären Matrix die Diffusion von AMPA-Rezeptoren ermöglicht und dadurch die synaptische Plastizität fördert49.
Zusammenfassend unterstützen unsere Ergebnisse ein Schema, bei dem ΔFosB in NAc die Resilienz bei chronischem Stress zum Teil durch Induktion einer Form synaptischer Plastizität vermittelt, die dem starken negativen assoziativen Lernen entgegenwirkt, das bei anfälligen Mäusen auftritt. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass ein Anstieg der GluR2-freien AMPA-Rezeptoren in NAc, die wir bei anfälligen Mäusen sehen, die Reaktionen auf kokainassoziierte Anzeichen verschlimmert, die das Verlangen nach und das Rezidiv in Suchtmodellen fördern30,47. Im Gegensatz dazu könnte die Dämpfung des glutamatergen Tonus in widerstandsfähigen Mäusen durch Verstärkung von GluR2 und möglicherweise Induktion von SC1 einen auffälligen Stimulus, wie eine neuartige Maus im Social-Defeat-Paradigma, dazu bringen, NAc-Neuronen weniger zu aktivieren und damit ein Ziel zu ermöglichen -directed Verhalten, um trotz des Stresses fortzusetzen. Unsere Gen-Arrays legen nahe, dass wahrscheinlich auch zahlreiche weitere Ziele von ΔFosB involviert sind, die zur Resilienz beitragen. Die vorherrschende Rolle von ΔFosB und seinen Zielen bei der Fähigkeit eines Individuums, sich an chronischen Stress anzupassen, eröffnet grundlegend neue Wege für die Entwicklung neuartiger antidepressiver Therapien.
METHODEN
Methoden und zugehörige Referenzen finden Sie in der Online-Version des Dokuments unter http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Ergänzungsmaterial
Suppl
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Anerkennungen
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Institute of Mental Health und durch eine Forschungsallianz mit AstraZeneca unterstützt. Wir bedanken uns bei Drs. P. McKinnon und H. Russell für das großzügige Geschenk der SC1-cDNA. Wir danken auch I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron und D. Vialou für hilfreiche Diskussionen und Kommentare zum Manuskript.
Fußnoten
Autorenbeiträge VV und EJN waren für das gesamte Studiendesign verantwortlich. QL und VV konzipierten, führten und analysierten RNA- und ChIP-Experimente. AJ Robison entwarf, führte und analysierte elektrophysiologische Studien. HEC und VV konzipierten und führten die pharmakologischen Experimente von NBQX durch. QL, DMD, ELW und VV führten die stereotaktischen Operationen durch. YNO klonierte die SC1-cDNA in den HSV-Vektor. YHO führte den AP1-Luciferase-Assay durch. QL, DMD, DW und VV konzipierten und führten die Experimente zur sozialen Isolation durch. VV, ELW und AJ Rush führten Social-Defeat-Tests und eine immunhistochemische Quantifizierung durch. SI, QL, BW und VV führten Rattenoperationen und einen erzwungenen Schwimmtest durch und analysierten sie. EM und RN stellten die viralen Vektoren für die virale Transgenese bereit. MAS, VK und OB trainierten VV in den Bereichen soziale Niederlage und biochemische Analyse und stellten eine Qualitätskontrolle der Daten über soziale Niederlagen bereit. SG und CAT stellten das menschliche Gehirngewebe zur Verfügung. VV und EJN haben die Arbeit mit Hilfe der anderen Autoren verfasst.
Author Information Informationen zu Nachdrucken und Berechtigungen finden Sie unter www.nature.com/reprints.
Zusätzliche Zusatzinformationen ist mit der Online-Version des Papiers unter verlinkt www.nature.com/natureneuroscience/.
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