DeltaFosB in Belohnungskreisen im Gehirn vermittelt die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress und antidepressiven Reaktionen. (2010)

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Nat Neurosci. 2010 Juni; 13 (6) : 745–752. Online veröffentlicht am 16. Mai 2010. doi: 10.1038/nn.2551

Vincent Vialou,¹ Alfred J. Robinson,^{1, *} Quincey C. LaPlant,^{1, *} Herb E. Covington, III,¹ David M. Dietz,¹ Yoshinori N. Ohnishi,¹ Ezekiell Mouzon,¹ Augustus J. Rush, III,² Emily L. Watts,¹ Deanna L. Wallace,^{2, §} Sergio D. Iniguez,³ Yoko H. Ohnishi,¹ Michel A. Steiner,⁴ Brandon Warren,³ Vaishnav Krishnan,² Rachael L. Neve,⁵ Subroto Ghose,² Olivier Berton,^{2, §} Carol A. Tamminga,² und Eric J. Nestler¹

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Die endgültige, vom Verlag redigierte Fassung dieses Artikels ist in Nat Neurosci verfügbar.

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Abstract

Im Gegensatz zur umfangreichen Literatur über die Auswirkungen von Stress auf das Gehirn ist relativ wenig über die molekularen Mechanismen der Resilienz bekannt – der Fähigkeit mancher Individuen, den schädlichen Folgen von Stress zu entgehen. Wir zeigen hier, dass der Transkriptionsfaktor ΔFosB einen essenziellen Resilienzmechanismus bei Mäusen vermittelt. Die Induktion von ΔFosB im Nucleus accumbens, einer zentralen Belohnungsregion des Gehirns, als Reaktion auf chronischen sozialen Stress ist sowohl notwendig als auch hinreichend für Resilienz. Die ΔFosB-Induktion ist zudem erforderlich, damit das Standard-Antidepressivum Fluoxetin die durch sozialen Stress hervorgerufene Verhaltenspathologie umkehren kann. ΔFosB bewirkt diese Effekte durch die Induktion der GluR2-AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit, welche die Glutamat-Sensitivität der Neuronen im Nucleus accumbens verringert, sowie durch andere synaptische Proteine . Zusammengenommen etablieren diese Ergebnisse einen neuen molekularen Signalweg, der sowohl der Resilienz als auch der antidepressiven Wirkung zugrunde liegt.

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EINFÜHRUNG

Menschen, die starkem Stress ausgesetzt sind, zeigen sehr unterschiedliche Reaktionen. Einige können Krisen bewältigen, während andere schwere psychische Störungen wie Depressionen oder posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS) entwickeln. Die Fähigkeit, mit Stresssituationen umzugehen – Resilienz – hängt von der Entwicklung adäquater Verhaltens- und psychologischer Anpassungen an chronischen Stress ab ^{^1,2 .} Zu den psychologischen Konstrukten, die Resilienz fördern, gehören Engagement, Geduld, Optimismus und Selbstwertgefühl sowie die Fähigkeit, Emotionen zu modulieren und adaptives Sozialverhalten zu entwickeln. Diese Merkmale implizieren die Belohnungsschaltkreise des Gehirns, die ein entscheidender Faktor für die Entstehung pathologischer versus resilienter Phänotypen zu sein scheinen ^{^3,4} . Neurobiologische Korrelate von Vulnerabilität oder Resistenz gegenüber Stress wurden beim Menschen identifiziert², aber inwieweit sie Ursache oder Folge von Anfälligkeit sind, bleibt unklar^⁵.

Unter den gängigen Nagetiermodellen für Depression und PTBS stellt chronischer sozialer Stress einen ethologisch validen Ansatz dar. Er induziert langfristige physiologische^{^6–8 und} Verhaltensänderungen ^{^9–11} , darunter soziale Vermeidung, Anhedonie und angstähnliche Symptome, die mit der Aktivierung verschiedener neuronaler Schaltkreise und neurochemischer Systeme einhergehen ^{^12–15} . Die Normalisierung der sozialen Vermeidung durch chronische, nicht aber akute antidepressive Behandlung macht dieses Modell wertvoll für die Untersuchung von Aspekten der Depression und PTBS beim Menschen ^{^11,16} . Ein signifikanter Anteil (~30 %) der chronisch unterlegenen Mäuse vermeidet die meisten negativen Verhaltensfolgen der Niederlage^¹⁰ , wodurch experimentelle Untersuchungen zur Resilienz ermöglicht werden. Obwohl gezeigt wurde, dass die Induktion verschiedener Proteine ​​im Nucleus accumbens (NAc), einer zentralen Belohnungsregion des Gehirns, für die Ausprägung depressionsähnlicher Verhaltensweisen nach einer Niederlage von Bedeutung ist ^{^10,11,17,18 , ist die molekulare Grundlage der durch diese Hirnregion vermittelten Resilienz deutlich weniger erforscht. Wir untersuchten diese Frage daher anhand von ΔFosB, einem Transkriptionsfaktor der Fos-Familie ,} der im NAc durch Drogenmissbrauch, natürliche Belohnungen und verschiedene Stressarten induziert wird ^{^19–21}.

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ERGEBNISSE

ΔFosB in NAc fördert die Widerstandsfähigkeit gegenüber sozialem Niederlagenstress

Männliche C57BL/6J-Mäuse wurden zehn Tage lang wiederholt sozialer Unterdrückung ausgesetzt ^{^10,11} und anschließend anhand eines Maßes für soziale Vermeidung ( Abb. 1a ), das mit verschiedenen anderen depressionsähnlichen Verhaltensweisen korreliert^¹⁰ , in anfällige und resiliente Populationen unterteilt . Wir beobachteten nach chronischer sozialer Unterdrückung einen Anstieg von ΔFosB im Nucleus accumbens (NAc), gemessen mittels Immunhistochemie ( Abb. 1b,c ). Resiliente Mäuse zeigten die stärkste Induktion von ΔFosB sowohl im Kern- als auch im Schalenbereich des NAc ( Abb. 1b,c ). Darüber hinaus beobachteten wir eine starke Korrelation (p<0.01) zwischen den ΔFosB-Werten und der sozialen Interaktion (r = 0.80, NAc-Schale; r = 0.85, NAc-Kern; r = 0.86, gesamter NAc). Dies deutet darauf hin, dass der Grad der ΔFosB-Induktion im NAc ein entscheidender Faktor dafür sein könnte, ob ein Tier einen anfälligen oder resilienten Phänotyp aufweist. Western-Blot-Analysen von NAc-Präparaten, die Kern- und Schalenregionen enthielten, bestätigten die ΔFosB-Induktion ausschließlich in resilienten Mäusen (siehe Abb. S1 im Anhang ).

Figure 1

Die ΔFosB-Induktion in NAc durch soziale Niederlage vermittelt Resilienz

Um die funktionellen Konsequenzen der ΔFosB-Induktion zu untersuchen, verwendeten wir bitransgene Mäuse, die ΔFosB spezifisch im Nucleus accumbens (NAc) und im dorsalen Striatum adulter Tiere induzierbar überexprimieren^²² . Diese Mäuse zeigten nach vier oder zehn Tagen sozialer Niederlage eine geringere Neigung zur Entwicklung von sozialem Vermeidungsverhalten ( Abb. 1d ), was darauf hindeutet, dass ΔFosB eine Schutzwirkung gegen sozialen Stress ausübt. Im Gegensatz dazu verwendeten wir bitransgene Mäuse, die ΔcJun, eine transkriptionell inaktive, verkürzte cJun-Mutante, induzierbar überexprimieren, welche die Aktivität von ΔFosB antagonisiert ^{^23,24} . Im Gegensatz zu Mäusen mit ΔFosB-Überexpression sind Mäuse mit ΔcJun-Überexpression anfälliger für chronische soziale Niederlage als ihre Kontrolltiere und zeigen nach vier Tagen sozialer Niederlage ein maximales Vermeidungsverhalten ( Abb. 1e ). Die ΔcJun-Mäuse zeigten zudem eine erhöhte Immobilität in einem eintägigen Schwimmtest sowie eine reduzierte Saccharosepräferenz, was beides als verstärktes depressionsähnliches Verhalten interpretiert wurde ( Abb. S2a,b ). Die Überexpression von ΔFosB oder ΔcJun veränderte jedoch verschiedene Ausgangswerte der lokomotorischen Aktivität oder des angstähnlichen Verhaltens nicht ( Abb. S2c–f ). Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte ΔFosB-Aktivität im Nucleus accumbens (NAc) und im dorsalen Striatum positive, adaptive Reaktionen auf chronischen Stress, die als „Coping ⁷ “ interpretiert werden, verringert.

Reduziertes ΔFosB in NAc fördert Stressanfälligkeit

Um die Verhaltenswirkungen von ΔFosB nach chronischem Stress genauer zu untersuchen, nutzten wir eine verlängerte Phase sozialer Isolation im Erwachsenenalter. Diese induziert depressionsähnliche Auffälligkeiten bei Mäusen^²⁵ und ist ein wichtiger Risikofaktor für klinische Depressionen. Wir beobachteten verringerte ΔFosB-Spiegel im Nucleus accumbens (NAc) sozial isolierter Mäuse ( Abb. 2a, b ). Zudem stellten wir fest, dass Isolation die Mäuse deutlich anfälliger für soziale Niederlagen macht und dass diese isolationsbedingte Anfälligkeit durch die selektive virale Überexpression von ΔFosB im NAc vollständig aufgehoben werden konnte ( Abb. 2c ). Umgekehrt führte die Blockade der ΔFosB-Funktion im NAc durch virale Überexpression von ΔJunD bei in Gruppen gehaltenen Kontrollmäusen zu einer erhöhten Anfälligkeit für soziale Niederlagen ( Abb. 2c ). ΔJunD ist, wie ΔcJun, eine N-terminal verkürzte Mutante, die als dominant-negativer Antagonist von ΔFosB wirkt ( Ergänzende Abb. 3 ) ^23. Diese Ergebnisse deuten direkt darauf hin, dass basale ΔFosB-Spiegel im NAc mit der Stressanfälligkeit zusammenhängen.

Figure 2

Einfluss der sozialen Isolation auf ΔFosB und auf die Anfälligkeit für soziale Niederlagen

Um die klinische Relevanz dieser Ergebnisse zu untersuchen, wurden die ΔFosB-Spiegel in postmortalen NAc-Proben von depressiven Patienten und sorgfältig ausgewählten Kontrollpersonen gemessen. Wir fanden einen Rückgang der ΔFosB-Spiegel um ca. 50 % bei depressiven Patienten ( Abb. 2d ), was die Rolle von ΔFosB bei Depressionen beim Menschen stützt. Die untersuchten depressiven Personen nahmen zum Zeitpunkt ihres Todes entweder Antidepressiva ein oder nicht ( Ergänzungstabelle 1 ). Wir fanden keine Korrelation zwischen den ΔFosB-Spiegeln und der Einnahme von Antidepressiva. Angesichts unserer Beobachtung, dass eine antidepressive Behandlung die ΔFosB-Spiegel im NAc von Mäusen erhöht (siehe unten), legen diese Ergebnisse nahe, dass das Ausbleiben einer ΔFosB-Induktion im NAc ein wichtiger Faktor für das Ausbleiben einer antidepressiven Wirkung beim Menschen sein könnte.

ΔFosB in NAc vermittelt die antidepressive Wirkung

Eine chronische Behandlung mit Antidepressiva kann die durch Niederlagen ausgelöste soziale Vermeidung bei anfälligen Mäusen umkehren^¹¹. Wir untersuchten daher, ob die Induktion von ΔFosB im Nucleus accumbens (NAc) nicht nur ein Mechanismus für Resilienz, sondern auch für die antidepressive Wirkung sein könnte. Nicht besiegte Kontrollmäuse, die 20 Tage lang mit Fluoxetin behandelt wurden, zeigten keine Veränderungen im Sozialverhalten, wiesen aber eine Akkumulation von ΔFosB in der NAc-Schale ( Abb. 3a, b ) und im Kern ( Abb. S4 ) auf. Die Fluoxetin-Behandlung anfälliger Mäuse hob deren soziale Vermeidung auf ( Abb. 3a ), wie bereits berichtet, und erhöhte die ΔFosB-Konzentration im NAc zusätzlich ( Abb. 3b , Abb. S4 ).

Figure 3

Die ΔFosB-Induktion in NAc vermittelt die antidepressive Wirkung von Fluoxetin

Um die Beteiligung der ΔFosB-Induktion an den Verhaltenswirkungen von Fluoxetin direkt zu untersuchen, überexprimierten wir ΔJunD oder GFP (als Kontrolle) viral im Nucleus accumbens (NAc) zuvor unterlegener Mäuse. Die Hälfte der Mäuse jeder Gruppe wurde anschließend drei Wochen lang mit Fluoxetin oder Vehikel behandelt. Wie erwartet, führte die Fluoxetin-Behandlung von Mäusen mit GFP-Überexpression im NAc zu einer Aufhebung der durch chronische soziale Unterlegenheit hervorgerufenen sozialen Vermeidung. Im Gegensatz dazu blockierte die Überexpression von ΔJunD diesen therapeutischen Effekt von Fluoxetin ( Abb. 3c ), was die Hypothese stützt, dass die ΔFosB-Induktion im NAc für die antidepressive Wirkung erforderlich ist. Darüber hinaus führte die virale Überexpression von ΔFosB im NAc der Ratte zu einem signifikanten antidepressiven Effekt, der sich in einer verkürzten Immobilitätszeit am zweiten Tag des Schwimmtests zeigte ( Abb. S5a ). Weitere Verhaltensanalysen während dieses Tests zeigten ΔFosB-induzierte Steigerungen sowohl des Schwimmens als auch des Kletterns ( Ergänzende Abb. 5b–d ), Merkmale, die mit Veränderungen serotonerger und noradrenerger Mechanismen zusammenhängen ^26. Interessanterweise zeigten Ratten, die ΔFosB im NAc überexprimierten, auch am ersten Testtag eine verringerte Immobilitätszeit, was als pro-motivationaler Effekt interpretiert wurde (siehe Online-Methoden und Ergänzende Abb. 5e–h ).

Die Regulierung des AMPA-Rezeptors in NAc vermittelt Resilienz

ΔFosB reguliert die Transkription zahlreicher Gene im Nucleus accumbens (NAc) ^{^24,27} . Ein bekanntes Zielgen ist die AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit GluR2: Mäuse mit ΔFosB-Überexpression im NAc weisen erhöhte GluR2-Spiegel auf, ohne dass andere Glutamatrezeptor-Untereinheiten beeinflusst werden ^²² . Diese selektive Hochregulation von GluR2 im NAc wurde mit einer Verstärkung der Wirkung von Drogen und natürlichen Belohnungen in Verbindung gebracht ^{^22,28 .} Um zu untersuchen, ob die Modulation von GluR2 ebenfalls zur Resilienz-fördernden Wirkung von ΔFosB beiträgt, analysierten wir die GluR2-Expression im NAc nach chronischer sozialer Niederlage. Anfällige Mäuse zeigten im Vergleich zu Kontrolltieren einen signifikanten Rückgang der GluR2-Spiegel in dieser Hirnregion, während resiliente Mäuse erhöhte GluR2-Spiegel aufwiesen ( Abb. 4a ). Der Mechanismus, der der Suppression der GluR2-Expression in anfälligen Mäusen zugrunde liegt, ist weiterhin unbekannt. Die in resilienten Mäusen beobachtete Induktion von GluR2 scheint jedoch einen direkten Effekt von ΔFosB auf das GluR2-Gen widerzuspiegeln, da wir mittels Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) eine erhöhte Bindung von ΔFosB an den GluR2-Promotor nachweisen konnten ( Abb. 4b ). Quantitative PCR (qPCR) zeigte zudem eine anhaltende Induktion der GluR2-mRNA-Spiegel im Nucleus accumbens (NAc) resilienter Mäuse ( Abb. 4c ), die mit der anhaltenden Induktion von ΔFosB einhergeht. Interessanterweise wurde GluR1 nach sozialer Niederlage gegensätzlich reguliert: Wir beobachteten eine erhöhte Expression in anfälligen und eine verringerte Expression in resilienten Mäusen ( Abb. 4a ). Es wurden jedoch keine entsprechenden Veränderungen in der GluR1-mRNA-Expression festgestellt, was auf posttranslationale Mechanismen hindeutet. Darüber hinaus führte die chronische Behandlung nicht besiegter Mäuse mit Fluoxetin zu einem Anstieg des GluR2-Spiegels im Nucleus accumbens (NAc) ( Abb. 4d ). Die Analyse von postmortalem NAc-Gewebe depressiver Patienten zeigte im Vergleich zu Kontrollen einen verringerten GluR2-Spiegel ( Abb. 4e ). Es wurden keine Veränderungen des GluR1-Spiegels festgestellt ( Abb. 4e ).

Figure 4

Antidepressiva-artige Wirkung von GluR2 in NAc

Das Vorhandensein von GluR2 hat tiefgreifende Auswirkungen auf AMPA-Rezeptoren: GluR2-freie AMPA-Rezeptoren sind Ca²⁺ ^- permeabel und weisen im Vergleich zu GluR2-haltigen Rezeptoren eine höhere Rezeptorleitfähigkeit und stärkere einwärtsgleichrichtende Ströme auf^²⁹ . Um unsere biochemischen Ergebnisse zu ergänzen, führten wir daher Ganzzell-Voltage-Clamp-Ableitungen an mittelgroßen Stachelneuronen im Nucleus accumbens (NAc) nicht-unterlegener Mäuse sowie nach sozialer Unterlegenheit sowohl bei resilienten als auch bei anfälligen Tieren durch. Die Strom-Spannungs-Beziehungen der AMPA-vermittelten evozierten exzitatorischen postsynaptischen Ströme (EPSCs) zeigten eine signifikant stärkere Einwärtsgleichrichtung bei den anfälligen Mäusen ( Abb. 5a–c ) im Vergleich zu den Kontrollen, was mit dem unter diesen Bedingungen beobachteten erhöhten Verhältnis von GluR1 zu GluR2 übereinstimmt. Obwohl der Grad der Gleichrichtung in den von anfälligen Mäusen abgeleiteten Zellen variabel war, beobachteten wir eine hochsignifikante Veränderung der Gleichrichtung im Vergleich zu den Kontroll- und resilienten Gruppen. Die Konsistenz dieses Befundes wird dadurch belegt, dass der Gleichrichtungsgrad aller Zellen von anfälligen Mäusen den Mittelwert der Kontrollzellen überstieg. Zudem stellten wir eine indirekte Korrelation zwischen dem Gleichrichtungsgrad und sozialem Vermeidungsverhalten fest ( Abb. 5d ), was darauf hindeutet, dass Veränderungen im GluR1:GluR2-Verhältnis dieses Verhalten teilweise bedingen könnten. Um die höhere Prävalenz von GluR2-defizienten Rezeptoren in anfälligen Mäusen zu bestätigen, inkubierten wir Hirnschnitte von Kontroll- und anfälligen Mäusen mit 1-Naphthylacetylsperimin (NASPM), einem selektiven Blocker von GluR2-defizienten AMPA-Rezeptoren. Die evozierten EPSCs in Neuronen von anfälligen Mäusen ( Abb. 5e–f ) waren durch NASPM signifikant reduziert, was zeigt, dass GluR2-defiziente AMPA-Rezeptoren in anfälligen Mäusen einen signifikant größeren Beitrag zur glutamatergen Transmission leisten als in Kontrollmäusen. Bemerkenswert ist, dass der Effekt von NASPM bei anfälligen Mäusen geringer ausfiel als aufgrund der größeren Veränderung der Gleichrichtung erwartet. Diese Abweichung ist jedoch nicht ungewöhnlich^³⁰ und könnte auf posttranslationale Modifikationen oder Protein-Protein-Interaktionen mit Beteiligung von GluR2 (siehe Diskussion) oder schlichtweg auf das Ausmaß der NASPM-Exposition zurückzuführen sein. Der stressinduzierte Anstieg der Einwärtsgleichrichtung, der bei anfälligen Mäusen beobachtet wurde, fehlte bei resilienten Mäusen ( Abb. 5a–d ), was mit der beobachteten Abnahme von GluR1 und der Zunahme von GluR2 unter diesen Bedingungen übereinstimmt. Im Vergleich zu den Kontrollen beobachteten wir jedoch keine Abnahme der Einwärtsgleichrichtung bei resilienten Mäusen (siehe Diskussion).

Figure 5

Die AMPA-Rezeptorzusammensetzung wird in anfälligen und nachgiebigen Mäusen differentiell reguliert

Antidepressivum-ähnliche Wirkungen der AMPA-Rezeptorblockade bei NAc

Diese Daten legen nahe, dass eine erhöhte AMPA-Rezeptorfunktion (erhöhtes GluR1:GluR2-Verhältnis) im Nucleus accumbens (NAc) anfälliger Mäuse soziale Vermeidung fördert, während eine verminderte AMPA-Rezeptorfunktion (verringertes GluR1:GluR2-Verhältnis) zur Resilienz beiträgt. Um diese Hypothese zu überprüfen, infundierten wir den AMPA-Rezeptorantagonisten NBQX unmittelbar vor dem Test zur sozialen Vermeidung direkt in den NAc unterlegener Mäuse. NBQX verlängerte die Zeit sozialer Interaktion ( Abb. 4f ), was zeigt, dass die Blockade schneller exzitatorischer Eingänge in den NAc der Expression dieses schädlichen Effekts von chronischem sozialem Stress entgegenwirkt. NBQX veränderte die allgemeine lokomotorische Aktivität nicht ( Abb. S6 ). Darüber hinaus war die antidepressive Wirkung einer einmaligen NBQX-Infusion auf die soziale Vermeidung lang anhaltend, da Mäuse, die eine Woche später erneut getestet wurden, eine weitere Steigerung der sozialen Interaktion zeigten.

Anschließend überexprimierten wir GluR2 selektiv im Nucleus accumbens (NAc) anfälliger Mäuse mittels viraler Expression. Die GluR2-Expression hob die durch chronische soziale Niederlage induzierte soziale Vermeidung vollständig auf ( Abb. 4g ), was die Annahme stützt, dass die Hochregulation von GluR2 im NAc ein Schlüsselmechanismus der Resilienz ist. Interessanterweise hielt der Effekt der GluR2-Überexpression mindestens 10 Tage nach dem Eingriff an ( Abb. 4g ), obwohl die virusvermittelte GluR2-Expression zu diesem Zeitpunkt bereits vollständig abgeklungen war. Umgekehrt führte die Überexpression der nicht-editierten GluR2-Variante GluR2Q, die in funktionellen Studien GluR1 ähnelt, bei resilienten Mäusen zu einer erhöhten Anfälligkeit für soziale Niederlage ( Abb. 4g ). Dies stützt die Annahme, dass eine gesteigerte AMPA-Rezeptorfunktion im NAc zur Anfälligkeit beiträgt.

SC1, ein weiteres ΔFosB-Target, ist auch ein Vermittler der Resilienz

Um weitere ΔFosB-Zielgene zu identifizieren, die zur Resilienz beitragen, verglichen wir Genexpressions-Array-Datensätze aus dem Nucleus accumbens (NAc) bitransgener Mäuse mit ΔFosB-Überexpression und von C57Bl/6J-Mäusen 48 Stunden nach chronischer sozialer Niederlage, die einen resilienten bzw. anfälligen Phänotyp aufwiesen ^{^10,24} . Abb. 6a zeigt die beträchtliche (>75 %) Übereinstimmung der im NAc sowohl durch ΔFosB als auch durch Resilienz induzierten Gene. Unter diesen Genen (aufgelistet in Tabelle S2 ) wählten wir SC1 aufgrund des Ausmaßes seiner Induktion sowohl bei Resilienz als auch nach ΔFosB-Überexpression für weitere Analysen aus. SC1, auch bekannt als Sparc (sekretiertes Protein, sauer, reich an Cystein)-ähnliches Protein 1 oder Hevin, ist ein antiadhäsives Matrixmolekül, das im Gehirn von Erwachsenen stark exprimiert wird, wo es in der postsynaptischen Dichte lokalisiert ist und an der synaptischen Plastizität beteiligt ist^³¹. Um die potenzielle Rolle von SC1 in der Resilienz direkt zu untersuchen, überexprimierten wir SC1 viral im Nucleus accumbens (NAc) anfälliger Mäuse. SC1 hob die durch chronische soziale Niederlage induzierte soziale Vermeidung signifikant auf ( Abb. 6b ). Die SC1-Überexpression zeigte zudem am zweiten Tag des erzwungenen Schwimmtests an Ratten eine antidepressive Wirkung ( Abb. 6c und Abb. S7a–c ), hatte aber keinen Einfluss auf die basale lokomotorische Aktivität und angstbezogene Verhaltensweisen ( Abb. S7d–g ). Darüber hinaus fanden wir einen deutlichen Trend zu verringerten SC1-Spiegeln im postmortalen NAc-Gewebe von depressiven Patienten ( Abb. 6d ).

Figure 6

Antidepressiva-ähnliche Wirkung von SC1 in NAc

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DISKUSSION

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie liefern erstmals Hinweise auf molekulare Anpassungen in mittelgroßen Stachelneuronen des Nucleus accumbens (NAc), die resilienten Reaktionen auf chronischen Stress zugrunde liegen und zur therapeutischen Wirkung einer chronischen Antidepressiva-Behandlung beitragen. Wir zeigen, dass der basale ΔFosB-Spiegel im NAc die initiale Vulnerabilität eines Individuums gegenüber sozialem Stress bestimmt und dass das Ausmaß der ΔFosB-Induktion als Reaktion auf chronischen Stress über anfällige oder resiliente Reaktionen auf diesen Stress entscheidet. Weiterhin zeigen wir, dass die erfolgreiche Umkehrung von Verhaltensauffälligkeiten, die bei anfälligen Tieren durch chronische Fluoxetin-Gabe hervorgerufen werden, die Induktion von ΔFosB in dieser Hirnregion durch das Medikament erfordert. Diese Befunde belegen, dass die ΔFosB-Induktion im NAc sowohl ein notwendiger als auch ein hinreichender Mechanismus für Resilienz und antidepressive Wirkungen ist. Der Befund niedrigerer ΔFosB-Spiegel im NAc depressiver Menschen unterstreicht die Relevanz dieser Beobachtungen in Mausmodellen für die klinische Depression. ΔFosB reguliert die NAc-Funktion durch Induktion oder Repression zahlreicher Zielgene ^{24 , 27} . Wir identifizieren zwei seiner Zielgene, die AMPA-Rezeptor-Untereinheit GluR2 und SC1, ein extrazelluläres Matrixprotein, und bringen sie direkt mit der Vermittlung von Resilienz gegenüber sozialem Stress in Verbindung.

Die Rolle von ΔFosB als Resilienzfaktor im Kontext chronischen Stresses ist angesichts zahlreicher Belege für seine Beteiligung an der Regulation von Reaktionen auf Drogenmissbrauch und natürliche Belohnungen wie Nahrung, Sex und Bewegung von besonderem Interesse^¹⁹ . ΔFosB wird im Nucleus accumbens (NAc) durch Drogen und natürliche Belohnungen induziert und verstärkt die belohnenden Reaktionen auf diese Reize. Es gilt daher als Mediator bestimmter Aspekte der Drogenabhängigkeit. Die vorliegenden Ergebnisse aus Stressmodellen liefern grundlegend neue Erkenntnisse über die Rolle dieses Proteins bei der Regulation komplexen emotionalen Verhaltens. Unter normalen Bedingungen wird ΔFosB im NAc im Vergleich zu allen anderen Hirnregionen am stärksten exprimiert ^¹⁹ . Wir vermuten, dass die ΔFosB-Konzentration im NAc eine wichtige Rolle bei der Festlegung des individuellen Motivationsniveaus und der Ausrichtung motivierten Verhaltens auf prominente Belohnungsreize spielt. Der Wegfall von Umweltreizen während längerer Isolation reduziert den basalen ΔFosB-Spiegel im Nucleus accumbens (NAc) von Mäusen, beeinträchtigt deren Motivation und erhöht ihre Anfälligkeit für chronischen sozialen Stress, wie wir hier zeigen. Der beobachtete Rückgang des ΔFosB-Spiegels im postmortalen NAc depressiver Patienten steht im Einklang mit dieser Hypothese und deutet auf eine Rolle von ΔFosB bei der beeinträchtigten Motivation und Belohnungsverarbeitung hin, die bei vielen Menschen mit Depressionen beobachtet wird. Umgekehrt ermöglicht die Fähigkeit, ΔFosB im NAc als Reaktion auf chronischen Stress zu induzieren, es einem Individuum, Motivation und natürliche Belohnung trotz des anhaltenden Stresses zu steigern – eine Hypothese, die mit aktuellen Ansichten zur Resilienz beim Menschen übereinstimmt ^{^1,2} . Wir vermuten weiterhin, dass die Induktion von ΔFosB im NAc durch chronischen Drogenkonsum, die deutlich stärker ausfällt als die durch Stress oder natürliche Belohnungen hervorgerufene ^¹⁹ , zu einem pathologisch gesteigerten Motivationsgrad führt, der die Belohnungsschaltkreise zugunsten des stärkeren Drogenreizes korrumpiert.

Offensichtlich bedürfen bestimmte Aspekte dieser Hypothese weiterer Untersuchungen. Die Induktion von ΔFosB im Nucleus accumbens (NAc) durch chronischen Stress oder Fluoxetin könnte die Belohnungswirkung von Drogen verstärken. Tatsächlich ist die Komorbidität von Depression und Sucht beim Menschen gut belegt, und eine Kreuzsensibilisierung zwischen Drogenmissbrauch und Stress wurde bei Nagetieren nachgewiesen ^{( 32–34 )} . Andererseits sind Depression und Sucht hochkomplexe, heterogene Syndrome, und die meisten Menschen mit Depressionen leiden nicht an einer Suchterkrankung und umgekehrt . Darüber hinaus zeigt Fluoxetin keine eindeutigen Wirkungen auf die Drogenwirkung bei Tieren und ist auch keine wirksame Behandlungsmethode für Suchtkranke ohne gleichzeitige Depression. Im Einklang mit dieser Komplexität haben wir festgestellt, dass anfällige, nicht aber resiliente Mäuse im Paradigma der sozialen Unterwerfung verstärkte Reaktionen auf Drogenmissbrauch zeigen ⁽¹⁰⁾ . Dies legt nahe, dass die erhöhte Anfälligkeit anfälliger Mäuse gegenüber Drogenmissbrauch durch viele andere Anpassungen vermittelt wird, die im NAc und anderswo induziert werden, wie beispielsweise BDNF, das bei anfälligen, nicht resilienten Mäusen im NAc induziert wird und die Belohnungsmechanismen von Drogen verstärkt ( ^{siehe 10)}.

Die Interpretation, dass ΔFosB Aspekte der Sucht fördert, gleichzeitig aber die Stressresistenz erhöht, ist angesichts der komplexen Zusammenhänge zwischen der Rolle eines bestimmten Proteins im Nucleus accumbens (NAc) in Sucht- und Depressionsmodellen nicht überraschend. Einige Proteine ​​(z. B. BDNF) fördern Reaktionen auf Drogenmissbrauch und Stress, während viele andere Proteine ​​unter diesen beiden Bedingungen gegensätzliche Wirkungen ausüben: So erzeugt beispielsweise CREB im NAc einen depressionsfördernden Phänotyp, dämpft aber gleichzeitig die Reaktionen auf Drogenmissbrauch ( ^{siehe [4 , 10]} ).

Diese Ergebnisse unterstreichen den Bedarf an weiterer Forschung zur Aufklärung der molekularen Grundlagen komplexen emotionalen Verhaltens sowie die Bedeutung des Einsatzes eines möglichst breiten Spektrums an Verhaltenstests in solchen Untersuchungen. Die Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass ΔFosB, wie zu erwarten, allein nicht die gesamten Phänomene von Depression und Sucht erklären kann. Vielmehr ist es ein wichtiger Regulator NAc-abhängiger Belohnungsmechanismen und spielt somit eine bedeutende Rolle bei der Vermittlung bestimmter Aspekte beider Erkrankungen.

Ein wichtiger Aspekt dieser Diskussion ist jedoch, dass ΔFosB in Stress- und Suchtmodellen in unterschiedlichen Zelltypen des Nucleus accumbens (NAc) induziert wird. Drogenmissbrauch und natürliche Belohnungen induzieren ΔFosB primär in der Subklasse der mittelgroßen Stachelneuronen im NAc, die D1-Dopaminrezeptoren exprimieren^_19,22 ^{, während Stress} ΔFosB in etwa gleich häufig in D1- und D2-Rezeptor-haltigen mittelgroßen Stachelneuronen induziert^₂₀ _. Diese ^{unterschiedliche} Induktion könnte dramatische funktionelle Konsequenzen haben, da die Fähigkeit von ΔFosB, Belohnung zu verstärken, bisher nur für Neuronen der Klasse _D1 nachgewiesen wurde ^¹⁹.

Die Identifizierung von GluR2 als Zielgen, das an der Vermittlung der Resilienz-fördernden Wirkung von ΔFosB beteiligt ist, trägt zum Verständnis dieser Zusammenhänge bei. Wir zeigen, dass die Anfälligkeit für Depressionen bei Mäusen und beim Menschen mit einem Anstieg des GluR1:GluR2-Verhältnisses im Nucleus accumbens (NAc) einhergeht, was auf eine erhöhte Erregbarkeit mittelgroßer Stachelneuronen als Reaktion auf Glutamat hindeutet.

Der Nucleus accumbens (NAc) erhält glutamaterge Eingänge aus verschiedenen Hirnregionen, insbesondere aus dem präfrontalen Kortex, der Amygdala und dem Hippocampus ^³⁵ . Diese glutamatergen Eingänge modulieren die Valenz und Salienz belohnender und aversiver Reize und steuern dadurch motiviertes Verhalten ^{^36–38 .} Neuere Studien stützen unsere Hypothese, dass eine erhöhte Erregbarkeit des NAc die Stressanfälligkeit erhöhen kann. Erzwungener Schwimmstress steigert die synaptische Stärke und die AMPA-Rezeptorfunktion im NAc ^³⁹ , während die Infusion von Glutamat in den NAc das Schwimmverhalten im erzwungenen Schwimmtest reduziert – ein depressionsähnlicher Effekt^⁴⁰ . Generell kodiert eine erhöhte Aktivität des NAc aversive Zustände in verschiedenen Tiermodellen ^⁴¹ . Veränderungen der NAc-Aktivität wurden bei Patienten mit schwerer Depression ^⁴² und bei Soldaten von Spezialeinheiten beobachtet, die für Resilienz gegenüber schweren Traumata ausgewählt und trainiert wurden^⁴³ . Ebenso lindert die tiefe Hirnstimulation des subgenualen cingulären Cortex oder des NAc (ein wichtiges Zielgebiet des subgenualen cingulären Cortex), eine Intervention, von der angenommen wird, dass sie die Erregbarkeit der stimulierten Hirnregion verringert, depressive Symptome bei therapieresistenten Patienten ^{3 , 44}.

^{Ähnlich wie bei Stressmodellen wurde auch eine erhöhte glutamaterge Reaktivität im Nucleus accumbens (} NAc) mit Drogenabhängigkeit in Verbindung gebracht ^{^30,45–47 .} Dies schließt eine Zunahme von GluR2-freien AMPA-Rezeptoren in dieser Hirnregion ein ^{^30,47} , vergleichbar mit den hier beschriebenen Effekten auf die Stressanfälligkeit. Zusammengenommen legen diese Beobachtungen die interessante Möglichkeit nahe, dass eine verstärkte glutamaterge Transmission im NAc die Anfälligkeit sowohl für Sucht als auch für Depressionen erhöht. Die gegenteilige Veränderung, nämlich ein reduziertes GluR1:GluR2-Verhältnis, das hier im NAc resilienter Mäuse beobachtet wurde, deutet darauf hin, dass eine reduzierte glutamaterge Funktion vor den schädlichen Auswirkungen chronischen Stresses schützen könnte. Dies steht im Einklang mit Beobachtungen, dass eine erhöhte GluR2-Aktivität oder eine reduzierte GluR1-Aktivität im NAc Belohnung und ^Motivation steigert ^{^28,37,48 .} Die Fähigkeit von Fluoxetin, die GluR2-Expression im Nucleus accumbens (NAc) in ähnlicher Weise zu induzieren, legt die Vermutung nahe, dass eine reduzierte Glutamat-Innervation dieser Hirnregion ebenfalls zu antidepressiven Wirkungen beitragen könnte. Tatsächlich zeigen wir hier, dass die Hemmung der AMPA-Rezeptorfunktion im NAc eine starke und lang anhaltende antidepressive Wirkung hervorruft.

Während die von uns nachgewiesenen Veränderungen der AMPA-Rezeptorexpression im Nucleus accumbens (NAc) anfälliger Mäuse mit unseren elektrophysiologischen Beobachtungen übereinstimmen, sind die bei Resilienz beobachteten Veränderungen komplexer. Wir fanden keine elektrophysiologischen Hinweise auf eine verringerte Anzahl von GluR2-defizienten AMPA-Rezeptoren im NAc resilienter Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren. Wir vermuten, dass die ΔFosB-vermittelte Induktion von GluR2 bei Resilienz nur eine von vielen Anpassungen im NAc ist, die die glutamaterge Transmission beeinflussen. Diese Anpassung reicht zwar aus, um die bei Anfälligkeit beobachtete übermäßige AMPA-Rezeptorfunktion umzukehren, induziert aber keine Nettoveränderungen in die entgegengesetzte Richtung. Unsere Daten zeigen in der Tat eine komplexe Regulation der glutamatergen Transmission im NAc nach chronischem sozialem Stress. Die gegenläufigen Veränderungen der GluR1-Expression in dieser Hirnregion bei Anfälligkeit vs. Resilienz sind weder auf mRNA-Ebene noch die verringerten GluR2-Spiegel bei Anfälligkeit auf mRNA-Ebene nachweisbar. Dies steht im Einklang mit der Annahme, dass posttranslationale Modifikationen, einschließlich Veränderungen im AMPA-Rezeptor-Transport, ebenfalls eine wichtige Rolle spielen, wie in Drogenmissbrauchsmodellen beobachtet wurde ^{30 , 47}.

Die komplexe Regulation der glutamatergen Transmission im Nucleus accumbens (NAc) durch chronischen Stress wird durch unsere Entdeckung von SC1 als weiterem Zielgen für ΔFosB verdeutlicht, welches – ähnlich wie die Induktion von GluR2 – Resilienz vermittelt. SC1 ist bekannt dafür, synaptische Plastizität zu regulieren^³¹ . Aufgrund seiner antiadhäsiven Eigenschaften könnte die Induktion von SC1 im NAc ein förderlicheres Umfeld für die strukturellen Veränderungen schaffen, die mit der Plastizität an glutamatergen Synapsen einhergehen und für Resilienz entscheidend zu sein scheinen. So zeigen beispielsweise aktuelle Erkenntnisse, dass die Entfernung der extrazellulären Matrix die Diffusion von AMPA-Rezeptoren ermöglicht und dadurch die synaptische Plastizität fördert^⁴⁹.

Zusammenfassend unterstützen unsere Ergebnisse ein Modell, in dem ΔFosB im Nucleus accumbens (NAc) Resilienz gegenüber chronischem Stress vermittelt, indem es unter anderem eine Form synaptischer Plastizität induziert, die dem starken negativen assoziativen Lernen in anfälligen Mäusen entgegenwirkt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die erhöhte Anzahl von GluR2-freien AMPA-Rezeptoren im NAc, die wir in anfälligen Mäusen beobachten, die Reaktionen auf kokainassoziierte Reize verstärkt, welche in Suchtmodellen Verlangen und Rückfälle fördern ^{(30 , 47)} . Im Gegensatz dazu könnte die Dämpfung des glutamatergen Tonus in resilienten Mäusen durch die Erhöhung von GluR2 und möglicherweise die Induktion von SC1 dazu führen, dass ein auffälliger Reiz, wie beispielsweise eine neue Maus im sozialen Unterlegenheitsparadigma, NAc-Neuronen weniger stark aktiviert und somit zielgerichtetes Verhalten trotz des Stresses ermöglicht wird. Unsere Genanalysen deuten zudem auf die Beteiligung vieler weiterer Zielgene von ΔFosB hin, die ebenfalls zur Resilienz beitragen. Die dominante Rolle, die ΔFosB und seine Zielgene bei der Fähigkeit eines Individuums spielen, sich positiv an chronischen Stress anzupassen, eröffnet grundlegend neue Wege für die Entwicklung neuartiger Antidepressiva-Behandlungen.

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METHODEN

Methoden und zugehörige Referenzen sind in der Online-Version des Artikels unter http://www.nature.com/natureneuroscience/ verfügbar.

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Ergänzungsmaterial

Suppl

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Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Institute of Mental Health und durch eine Forschungsallianz mit AstraZeneca unterstützt. Wir bedanken uns bei Drs. P. McKinnon und H. Russell für das großzügige Geschenk der SC1-cDNA. Wir danken auch I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron und D. Vialou für hilfreiche Diskussionen und Kommentare zum Manuskript.

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Fußnoten

Autorenbeiträge: VV und EJN waren für das Studiendesign verantwortlich. QL und VV konzipierten, führten durch und analysierten RNA- und ChIP-Experimente. AJ Robison konzipierte, führte durch und analysierte elektrophysiologische Untersuchungen. HEC und VV konzipierten und führten die pharmakologischen NBQX-Experimente durch. QL, DMD, ELW und VV führten die stereotaktischen Operationen durch. YNO klonierte die SC1-cDNA in den HSV-Vektor. YHO führte den AP1-Luciferase-Assay durch. QL, DMD, DW und VV konzipierten und führten die Experimente zur sozialen Isolation durch. VV, ELW und AJ Rush führten Tests zur sozialen Unterwerfung und immunhistochemische Quantifizierungen durch. SI, QL, BW und VV führten Rattenoperationen und den Schwimmtest durch und analysierten diese. EM und RN stellten die viralen Vektoren für die virale Transgenese bereit. MAS, VK und OB schulten VV in der sozialen Unterwerfung und biochemischen Analyse und sicherten die Qualität der Daten zur sozialen Unterwerfung. SG und CAT stellten das menschliche postmortale Hirngewebe zur Verfügung. VV und EJN verfassten den Artikel mit Hilfe der anderen Autoren.

Informationen zum Autor sowie zu Nachdrucken und Genehmigungen finden Sie unter www.nature.com/reprints.

Zusätzliche ergänzende Informationen sind in der Online-Version des Artikels unter www.nature.com/natureneuroscience/ verlinkt.

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