Die DeltaFosB-Induktion im orbitofrontalen Cortex potenziert die lokomotorische Sensibilisierung, obwohl die durch Kokain verursachte kognitive Dysfunktion abgeschwächt wird (2009).

BEMERKUNGEN: Studie zeigt, dass DelatFosB verursachen kann beide Sensibilisierung und Desensibilisierung (Toleranz). 
 
Pharmacol Biochem Verhalten 2009 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dezember 16.
 
Winstanley CA, grüne TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Quelle

Abteilung für Psychiatrie, Southwestern Medical Center der Universität von Texas, Harry Hines Boulevard, 5323, Dallas, TX 75390-9070, USA. [E-Mail geschützt]

Abstrakt

Die Effekte von süchtig Drogen verändern sich bei wiederholter Anwendung: Viele Menschen werden tolerant gegenüber ihren angenehmen Wirkungen, aber auch empfindlicher gegenüber negativen Folgen (zB Angst, Paranoia und Drogensucht). Das Verständnis der Mechanismen, die einer solchen Toleranz und Sensibilisierung zugrunde liegen, könnte wertvolle Einblicke in die Grundlagen der Drogenabhängigkeit und der Drogenabhängigkeit geben Sucht. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die chronische Kokainverabreichung die Fähigkeit einer akuten Injektion von Kokain reduziert, die Impulsivität bei Ratten zu beeinflussen. Tiere werden jedoch während des Entzugs aus der Selbstverabreichung von Kokain impulsiver. Wir haben auch gezeigt, dass die chronische Verabreichung von Kokain die Expression des Transkriptionsfaktors DeltaFosB im orbitofrontalen Kortex (OFC) erhöht. Nachahmen dieses Arzneimittel-induzierte Erhöhung in OFC deltaFosB durch diese Verhaltensänderungen Gentransfers ahmt viral-vermittelten: deltaFosB Überexpression in OFC induziert Toleranz gegenüber den Wirkungen einer akuten Kokain Herausforderung aber sensibilisiert Ratten auf die kognitiven Folgen von Entzug. Hier berichten wir über neue Daten, die zeigen, dass das zunehmende DeltaFosB im OFC auch Tiere für die lokomotorisch stimulierenden Eigenschaften von Kokain sensibilisiert. EINDie Analyse des Nucleus accumbens-Gewebes von Ratten, die DeltaFosB im OFC überexprimieren und chronisch mit Kochsalzlösung oder Kokain behandelt werden, stützt nicht die Hypothese, dass eine Erhöhung des OFC DeltaFosB die Sensibilisierung über den Nucleus accumbens potenziert. Diese Daten legen nahe, dass sowohl Toleranz als auch Sensibilisierung für die vielen Wirkungen von Kokain, obwohl scheinbar gegensätzliche Prozesse, parallel über denselben biologischen Mechanismus in derselben Gehirnregion induziert werden können und dass arzneimittelinduzierte Veränderungen der Genexpression innerhalb des OFC eine wichtige Rolle spielen in mehreren Aspekten von Sucht.

1. Einleitung

TDie Phänomene der Toleranz und Sensibilisierung stehen im Zentrum der aktuellen Theorien zur Drogenabhängigkeit. In Anbetracht der Kriterien der Diagnostischen und Statistischen Anleitung (American Psychiatric Association DSM IV) (1994) für Drogenmissbrauchsstörung ist eines der Schlüsselsymptome, dass der Drogenkonsument tolerant gegenüber den angenehmen Wirkungen der Droge wird und mehr Drogen benötigt, um dasselbe zu erreichen "hoch". Allerdings entwickelt sich die Toleranz nicht so schnell wie alle Wirkungen eines Medikaments, was zu tödlichen Überdosierungen führt, wenn die Benutzer ihre Drogenzufuhr eskalieren. Chronische Drogenkonsumenten werden auch gegenüber anderen Aspekten der Drogenerfahrung sensibilisiert und nicht toleriert. Auch wenn das Vergnügen, das durch die Einnahme von Drogen erhalten wird, stetig abnimmt, nimmt der Wunsch, Drogen zu nehmen, zu, und Drogenabhängige sensibilisieren oft für negative Wirkungen der Droge (z. B. Angst, Paranoia) sowie für die Macht von Rauschgiften, die Drogen auslösen -craving und -suchverhalten (Robinson und Berridge, 1993). Durch das Verständnis der biologischen Mechanismen, die der Sensibilisierung und Toleranz gegenüber einer Droge zugrunde liegen, sollen Wege gefunden werden, den Suchtprozess umzukehren oder zu hemmen.

Daher wurde das Phänomen der lokomotorischen Sensibilisierung intensiv erforschtbesonders bei Labornagetieren (siehe (Pierce und Kalivas, 1997) zur Durchsicht). Psychostimulanzien wie Kokain und Amphetamin erhöhen die Bewegungsaktivität. Nach wiederholter Verabreichung wird diese Reaktion sensibilisiert und das Tier wird nach einer akuten Arzneimittelexposition signifikant hyperaktiver. Es ist jetzt gut bekannt, dass lokomotorische Sensibilisierung crDies hängt von Veränderungen der dopaminergen und glutamatergen Signalwege ab innerhalb des Nucleus accumbens (NAc) (siehe (Kalivas und Stewart, 1991; Karleret al., 1994; Wolf, 1998). Eine Vielzahl von molekularen Signalproteinen wurde ebenfalls identifiziert, die zur Expression dieser sensibilisierten motorischen Antwort beitragen können. Ein solches Protein ist der Transkriptionsfaktor ΔFosB, der im NAc und dorsalen Striatum nach chronischer, aber nicht akuter Verabreichung zahlreicher Suchtmittel erhöht ist (Nestler, 2008). ichEine Erhöhung der NAc-Spiegel von ΔFosB erhöht die lokomotorische Sensibilisierung gegenüber Kokain, erhöht die Abhängigkeit von der bevorzugten Stelle gegenüber dem Medikament und erleichtert auch die Selbstverabreichung von Kokain (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Es scheint daher, dass die Induktion von ΔFosB in der NAc die Entwicklung des abhängigen Zustands erleichtert.

Es wird zunehmend anerkannt, dass die wiederholte Exposition gegenüber Suchtmitteln kognitive Funktionen höherer Ordnung wie Entscheidungsfindung und Impulskontrolle beeinflusst und dass dies einen entscheidenden Einfluss auf den Rückfall in Drogensucht hat (Bechara, 2005; Garavan und Hester, 2007; Jentsch und Taylor, 1999). Defizite in der Impulskontrolle wurden bei kürzlich abstinenten Kokainsüchtigen beobachtet, ebenso bei Konsumenten anderer Drogen (zBHanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Impulsivität auf der Hypoaktivität im orbitofrontalen Kortex (OFC) beruht, die in solchen Populationen beobachtet wird (Kalivas und Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow und Fowler, 2000). Wir haben kürzlich beobachtet, dass wiederholte Kokainverabreichung die Werte von ΔFosB innerhalb der OFC erhöht, und dass die Induktion dieser Induktion durch Infusion von adenoassoziiertem Virus (AAV) zur Überexpression von ΔFosB in den OFC (viral vermittelter Gentransfer) die lokale Inhibition aktiviert Schaltungen (Winstanley et al., 2007). Hohe OFC-ΔFosB-Gehalte können daher theoretisch zu drogeninduzierten Änderungen der Impulskontrolle beitragen.

Wir haben vor kurzem eine Reihe von Studien durchgeführt, um diese Hypothese zu testen und die Auswirkungen der akuten und chronischen Verabreichung von Kokain auf zwei Messungen der Impulsivität bei Ratten zu bestimmen: das Ausmaß der vorzeitigen (impulsiven) Reaktion auf die serielle Reaktionszeit 5CSRT) und die Auswahl einer kleinen sofortigen über eine größere verzögerte Belohnung in einer Verzögerungsdiskontierungsaufgabe (Winstanley et al., 2007). Wir beobachteten, dass akutes Kokain die impulsive Reaktion auf das 5CSRT verstärkte, jedoch die impulsive Wahl der kleinen unmittelbaren Belohnung im Paradigma der Verzögerungserkennung nachgab und die Wirkung von Amphetamin nachahmte. Dieses Verhaltensmuster - eine Steigerung der impulsiven Wirkung, aber eine Abnahme der impulsiven Wahl - wurde als Steigerung der Anreizmotivation für die Belohnung interpretiert (Uslaner und Robinson, 2006). Nach wiederholter Verabreichung von Kokain zeigten die Ratten jedoch keine so starken Veränderungen der Impulsivität, als wären sie gegenüber diesen kognitiven Wirkungen des Medikaments tolerant geworden. Dies steht in starkem Gegensatz zur sensibilisierten lokomotorischen Reaktion auf Kokain, die nach der oben beschriebenen chronischen Verabreichung beobachtet wurde. Darüber hinaus ahmte eine Überexpression von ΔFosB im OFC die Wirkung einer chronischen Kokainbehandlung nach: Die Wirkung von akutem Kokain auf die Leistung sowohl der 5CSRT- als auch der Verzögerungs-Diskontierungs-Aufgaben wurde bei diesen Tieren abgeschwächt, als ob sie bereits Toleranz gegenüber den Drogen entwickelt hätten ' Auswirkungen.

Während jedoch die Erhöhung von ΔFosB im OFC akutes Kokain daran hinderte, die Impulsivität zu erhöhen, erhöhte diese Manipulation tatsächlich die Impulsivität während der Entnahme von einem langanhaltenden Kokain-Selbstverwaltungssystem (Winstanley et al., 2008). Die kognitive Leistungsfähigkeit dieser Tiere war daher weniger beeinträchtigt, wenn Kokain an Bord war, und sie waren anfälliger für Impulskontrolldefizite während des Entzugs. Dieselbe Manipulation, die ΔFosB im OFC erhöht, kann daher die Toleranz oder Empfindlichkeit gegenüber Aspekten der Kokainwirkung erhöhen. Hier berichten wir neue zusätzliche Daten, die zeigen, dass Tiere, die in den Impulsstudien nach Überexpression von ΔFosB im OFC eine abgestumpfte Reaktion auf eine akute Kokain-Exposition zeigten, auch für die lokomotorischen Stimulationswirkungen von Kokain sensibilisiert waren. So wurden bei den gleichen Probanden Toleranz und Sensibilisierung für verschiedene Aspekte der Kokainwirkung beobachtet. Angesichts der ausgeprägten Rolle der NAc bei der Vermittlung der lokomotorischen Sensibilisierung und des Fehlens von Daten zur OFC in der motorischen Regulation vermuten wir, dass eine Erhöhung von ΔFosB im OFC die motorische Reaktion auf Kokain durch eine veränderte Funktion in dieser striatalen Region verbessert haben könnte. Wir führten daher ein separates Experiment unter Verwendung von Echtzeit-PCR durch, um zu untersuchen, ob eine Erhöhung von & Dgr; FosB in dem OFC die Genexpression in der NAc in einer Weise verändert, die eine Verbesserung der lokomotorischen Sensibilisierung anzeigt.

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2. Methoden

Alle Experimente wurden in strikter Übereinstimmung mit dem NIH-Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt und wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee an der UT Southwestern genehmigt.

2.1. Themen

Männliche Long Evans-Ratten (Anfangsgewicht: 275-300g; Charles River, Kingston, RI) wurden paarweise unter einem Rücklichtzyklus (Licht an von 21.00-09.00) in einem klimatisierten Kolonieraum untergebracht. Tiere im Verhaltensexperiment (n= 84) wurde die Nahrung auf 85% ihres freien Futtergewichts beschränkt und auf 14 g Rattenfutter pro Tag gehalten. Wasser war verfügbar ad libitum. Verhaltenstests fanden fünf Tage pro Woche zwischen 09.00 und 19.00 statt. Tiere, die Hirngewebe für die qPCR-Experimente erzeugten, hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser (n= 16). Diese Tiere hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser.

2.2. Chirurgie

Ratten erhielten Intra-OFC-Injektionen von entweder AAV-GFP, AAV-ΔFosB oder AAV-ΔJunD unter Verwendung stereotaktischer Standardtechniken wie beschrieben (Winstanley et al., 2007). Die Ratten wurden mit Ketamin (Ketaset, 100 mg / kg intramuskuläre (im) Injektion) und Xylazin (10 mg / kg im; beide Arzneimittel von Henry Schein, Melville, NY) anästhesiert. AAVs wurden in den OFC unter Verwendung eines 31-Inox-Injektors aus rostfreiem Stahl (Small Parts, Florida, USA) infundiert, der an einer Hamilton-Mikroinfusionspumpe durch Polyethylenschläuche (Insttech Solomon, Pennsylvania, USA) befestigt war. Die viralen Vektoren wurden mit einer Geschwindigkeit von 0.1 & mgr; l / min gemäß den folgenden Koordinaten infundiert, die von einem stereotaktischen Atlas (Paxinos und Watson, 1998): Stelle 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV -3.4, 0.4 & mgr; l: Stelle 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV -3.6, 0.6 & mgr; l: Stelle 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl (siehe (Hommel et al., 2003) für Einzelheiten der AAV-Zubereitung). Die AP (anteroposterior) -Koordinate wurde von Bregma, die L (laterale) Koordinate von der Mittellinie und die DV (dorsoventral) -Koordinate von Dura genommen. Den Tieren wurde eine Woche erlaubt, sich von der Operation zu erholen, bevor Verhaltenstests (Experiment 1) oder Arzneimittelverabreichung (Experiment 2) begonnen wurden.

2.3. Experimentelles Design

Die Daten zur lokomotorischen Sensibilisierung wurden von Tieren erhalten, die eine Reihe von Verhaltenstests zur Messung der kognitiven Folgen einer chronischen Arzneimittelexposition unterzogen hatten, und diese Daten wurden zuvor veröffentlicht (Winstanley et al., 2007). Kurz gesagt, Ratten wurden trainiert, um die 5CSRT- oder die Verzögerungs-Diskontierungs-Aufgabe durchzuführen. Sie wurden dann in drei Gruppen unterteilt, die für die Basisleistung angepasst waren. Ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV2) überexprimiert ΔFosB (Zachariouet al., 2006) wurde selektiv in die OFC einer Gruppe infundiert, wobei stereotaktische Standardverfahren verwendet wurden (siehe unten), wodurch die Induktion dieses Proteins durch chronische Kokainverabreichung nachgeahmt wurde. Eine zweite Gruppe erhielt Intra-OFC-Infusionen von AAV-ΔJunD. AAV-GFP (grün fluoreszierendes Protein) wurde für die Kontrollgruppe verwendet. Sobald eine stabile postoperative Baseline etabliert war, wurden die Effekte von akutem Kokain (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) on-task bestimmt. Um zu beurteilen, ob die chronische Verabreichung von Kokain die kognitiven Wirkungen einer akuten Kokain-Exposition verändert, wurden Tiere sowohl innerhalb als auch zwischen ihren chirurgischen Gruppen in zwei gleiche Mengen eingeteilt. Eine Gruppe wurde chronisch mit Kochsalzlösung behandelt, die andere mit Kokain (2 × 15 mg / kg) für 21-Tage. Zwei Wochen nach Ende der chronischen medikamentösen Behandlung wurden die akuten Kokain-Challenges on-Task wiederholt. Eine Woche später wurde die lokomotorische Reaktion auf Kokain bewertet.

2.4. Lokomotorische Reaktion auf Kokain

Die lokomotorische Aktivität wurde in individuellen Käfigen (25 × 45 × 21 × cm) unter Verwendung eines Photobeam-Aktivitätssystems (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA) beurteilt. Die Aktivität in jedem Käfig wurde mit 7-Lichtstrahlen gemessen, die die Breite des Käfigs, 6 cm voneinander und 3 cm vom Käfigboden, kreuzten. Die Daten wurden über 5 min-Bins unter Verwendung der PAS-Software (Version 2, San Diego Instruments, San Diego, CA) gesammelt. Nach 30 min wurde den Tieren Kokain (15 mg / kg ip) injiziert und die lokomotorische Aktivität für weitere 60 min überwacht.

2.5. Quantifizierung von mRNA

Ratten erhielten Intra-OFC-Injektionen von AAV-GFP oder AAV-ΔFosB, gefolgt von zweimal täglichen 21-Injektionen von Salzlösung oder Kokain, genau wie für die Verhaltensexperimente beschrieben. Die Tiere wurden 24 h nach der letzten Kochsalz- oder Kokaininjektion verwendet. Ratten wurden durch Enthauptung getötet. Die Gehirne wurden schnell extrahiert und bilaterale 1 mm dicke 12-Meßstempel der NAc wurden erhalten und sofort eingefroren und bis zur RNA-Isolierung bei -80ºC gelagert. Punches aus dem OFC wurden ebenfalls zur Analyse durch DNA-Microarrays entfernt, was den erfolgreichen viralen Gentransfer in dieser Region bestätigte (siehe (Winstanley et al., 2007) für detailliertere Ergebnisse). RNA wurde aus den NAc-Proben unter Verwendung des RNA-Stat-60-Reagens (Teltest, Houston, TX) gemäß den Anweisungen des Herstellers extrahiert. Kontaminierende DNA wurde mit DNase-Behandlung (DNA-frei, Katalog # 1906, Ambion, Austin TX) entfernt. Gereinigte RNA wurde in cDNA revers transkribiert (Superscript First Strand Synthesis, Katalog # 12371-019; Invitrogen). Transkripte für Gene von Interesse wurden unter Verwendung von Echtzeit-qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) auf einem Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-Well-Thermocycler quantifiziert. Alle Primer wurden von Operon (Huntsville, AL; vgl Tabelle 1 für Sequenzen) und validiert für Linearität und Spezifität vor Experimenten. Alle PCR-Daten wurden auf Niveaus von Glyceraldehyd-3-Phosphatdehydrogenase (GAPDH) normiert, die durch Kokainbehandlung nicht verändert wurde, gemäß der folgenden Formel: ΔCt =Ct(Gen von Interesse) - Ct (GAPDH). Die angepassten Expressionsniveaus sowohl für die AAV-AFosB- als auch die AAV-GFP-Ratten, die Kokain erhielten, und die AAV-AFosB-Ratten, die chronische Kochsalzlösung erhielten, wurden dann im Vergleich zu Kontrollen (AAV-GFP-Gruppe mit chronischer Kochsalzlösung) wie folgt berechnet: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (Kontrollgruppe). Im Einklang mit der empfohlenen Praxis auf dem Gebiet (Livak und Schmittgen, 2001), Expressionsleveln relativ zu den Kontrollen wurden dann unter Verwendung des folgenden Ausdrucks berechnet: 2-ΔΔCt.

Tabelle 1  

Tabelle 1

Sequenz von Primern, die zur Quantifizierung von cDNA-Spiegeln mittels Real-Time-PCR verwendet wurden.

2.6. Drogen

Kokain-HCl (Sigma, St. Louis, MO) wurde in 0.9% Salzlösung in einem Volumen von 1 ml / kg gelöst und über ip-Injektion verabreicht. Die Dosen wurden als Salz berechnet.

2.7. Datenanalyse

Alle Daten wurden mit SPSS-Software (SPSS, Chicago, IL) analysiert. Lokomotorische Daten wurden einer multifaktoriellen ANOVA mit Operation (zwei Ebenen: GFP vs & Dgr; FosB oder & Dgr; JunD) und chronischer Behandlung (zwei Ebenen, chronischer Kochsalzlösung und chronischem Kokain) zwischen den Subjektfaktoren und dem Zeitbereich als Subjektfaktor unterzogen. Daten aus Echtzeit-PCR-Experimenten wurden durch univariate ANOVA mit Operation (zwei Ebenen: GFP vs ΔFosB) und chronische Behandlung (zwei Ebenen, chronische Kochsalzlösung und chronisches Kokain) als feste Faktoren analysiert. Die Haupteffekte wurden von unabhängigen Stichproben verfolgt t-tests wo angemessen.

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3. Ergebnisse

Experiment 1

Chronische Kokainverabreichung verursacht eine Sensibilisierung für die hyperlocomotorischen Wirkungen von akutem Kokain, das durch ΔFosB nachgeahmt wird

Wie zu erwarten war, wurde eine starke lokomotorische Sensibilisierung bei Kontrolltieren nach chronischer Kokainexposition beobachtet, wobei Tiere, die chronisch mit Kokain behandelt wurden, eine erhöhte Hyperaktivität als Reaktion auf die akute Kokainbelastung aufwiesen (Abb. 1A, chronische Behandlung: F1,34 = 4.325, p<0.045). Tiere, die ΔJunD überexprimieren, eine dominante negative Mutante von JunD, die als ΔFosB-Antagonist wirkt (Zachariouet al., 2006), in der OFC waren nicht von Kontrolltieren zu unterscheiden (Abb. 1C, GFP gegen ΔJunD, Gruppe: F1, 56 = 1.509, NS). Tiere, die ΔFosB in der OFC überexprimierten, die wiederholt Kochsalzinjektionen erhalten hatten, erschienen jedoch "vorsensibilisiert": Sie zeigten eine verstärkte lokomotorische Reaktion auf akutes Kokain, die von der sensibilisierten Reaktion ihrer Gegenstücke, die mit chronischem Kokain behandelt wurden, nicht zu unterscheiden war (Abb. 1B, GFP vs ΔFosB Chirurgie × chronische Behandlung: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Nur ΔFosB: chronische Behandlung: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB-Tiere waren innerhalb der ersten 15 min, die in die Bewegungsorgane gelegt wurden, leicht hyperaktiv (GFP vs ΔFosB, Operation: F1,56 = 4.229, p <0.04), aber das Niveau der Bewegungsaktivität war vergleichbar mit den Kontrollen in den 15 Minuten vor der Kokainverabreichung (Operation: F1, 56 = 0.138, NS).

Abb.. 1  

Abb.. 1

Lokomotivsensibilisierung gegenüber Kokain. Akutes Kokain führte bei Kontrolltieren, die chronisch mit Kokain gegenüber Kochsalzlösung behandelt wurden, zu einem stärkeren Anstieg der lokomotorischen Aktivität (Tafel A). Bei Tieren, die ΔFosB (Tafel B) überexprimieren, geben diese wiederholt Kochsalzlösung (Mehr …)

Wenn man bedenkt, dass, wenn Kokain während des 5CSRT gegeben wurde, die gleichen Tiere eine relativ erhöhte Fähigkeit zeigten, vorzeitige motorische Reaktionen zu verhindern, erscheint diese Hyperaktivität spezifisch für die ambulante Fortbewegung, dh die Art von Bewegung, die typischerweise in Fortbewegungssensibilisierungsstudien aufgezeichnet wird. Obwohl eine erhöhte Aktivität als Reaktion auf Stimulanzien ein anxiogenes Profil widerspiegeln könnte, erhöht eine Überexpression von ΔFosB in der OFC nicht die Angst, gemessen unter Verwendung des erhöhten Plus-Labyrinths oder des offenen Feldtests (Daten nicht gezeigt). Die Tiere waren auch gut an IP-Injektionen gewöhnt, und Kochsalzinjektionen veränderten ihre kognitiven Leistungen nicht (Winstanley et al., 2007), daher kann dieser motorische Effekt nicht einer allgemeinen Reaktion auf eine IP-Injektion zugeschrieben werden. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die Induktion von ΔFosB im OFC ausreichend ist (aber nicht notwendig) für sensibilisierte lokomotorische Reaktionen auf Kokain, obwohl ΔFosB in der gleichen Region eine Toleranz gegenüber den Auswirkungen von Kokain auf Motivation und Impulsivität verursacht (Winstanley et al., 2007).

Experiment 2

Die chronische Kokain-Verabreichung moduliert die Genexpression in der NAc

Wenn ein bestimmtes Molekül in dem NAc zu der vorsensibilisierten Antwort beitrug, die in der mit AAV-ΔFosB-Kochsalzlösung behandelten Gruppe zu sehen ist, dann würden wir erwarten, dass bei diesen Tieren eine ähnliche biochemische Reaktion im Vergleich zu Tieren sowohl in AAV-GFP als auch in AAV-GFP beobachtet wird AAV-ΔFosB-Gruppen chronisch mit Kokain behandelt. Darüber hinaus sollten Tiere in der AAV-GFP-Gruppe, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden, diese Reaktion nicht zeigen, da diese Tiere nicht gegenüber Kokain sensibilisiert sind. Dieses Ergebnismuster würde sich in einer signifikanten Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Chirurgie widerspiegeln, die von einer signifikanten unabhängigen Stichprobe unterstützt wird t- Vergleich der Mittelwerte der mit AAV-GFP und AAV-ΔFosB-Salzlösung behandelten Gruppen sowie der mit AAV-ΔFosB und AAV-GFP-Kokain behandelten Gruppen. Die Haupteffekte der Arzneimittelbehandlung oder -operation würden bestätigen, dass chronisches Kokain oder Überexpression von ΔFosB im OFC das Zielmolekül im NAc modulieren könnte, aber diese Beobachtung ist nicht ausreichend, um die sensibilisierte lokomotorische Reaktion in der mit AAV-ΔFosB-Salzlösung behandelten Gruppe zu erklären . Gewebe von einem Tier, das Intra-OFC-Infusionen von AAV-GFP und wiederholte Kokaininjektionen erhielt, konnte aufgrund der ungewöhnlich geringen Ausbeute an RNA nicht analysiert werden. In diesem Experiment konzentrierten wir uns auf mehrere Gene, die an der lokomotorischen Sensibilisierung für Kokain beteiligt sind (siehe Diskussion).

3.1. ΔFosB / FosB

Die Mengen an FosB-mRNA im NAc wurden durch keine chronische medikamentöse Behandlung verändert (Abb. 2A, Droge: F1,14 = 1.179, ns) oder Expression von ΔFosB im OFC (Operation: F1, 14 = 0.235, ns). Allerdings waren die Spiegel von ΔFosB bei Tieren, die nach früheren Berichten chronisch mit Kokain behandelt wurden, signifikant höher (Chen et al., 1997); Abb. 2B, Droge: F1,14 = 7.140, p<0.022). Interessanterweise war die Menge an ΔFosB-mRNA in der NAc von mit Kochsalzlösung behandelten Tieren geringer bei denen, bei denen dieser Transkriptionsfaktor im OFC überexprimiert worden war (Arzneimittel: F1,14 = 9.362, p<0.011). Das Fehlen einer Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Operation zeigt jedoch, dass die chronische Kokainbehandlung sowohl in mit AAV-GFP als auch mit AAV-ΔFosB behandelten Gruppen den gleichen Effekt hatte und die ΔFosB-Spiegel in ähnlichem Maße proportional erhöhte (Arzneimittel × Operation: F1, 14 = 0.302, ns).

Abb.. 2  

Abb.. 2

Veränderungen der mRNA innerhalb der NAc von Tieren, die entweder GFP oder & Dgr; FosB im OFC überexprimieren und chronisch entweder mit Kochsalzlösung oder Kokain behandelt werden. Die Daten zeigen lineare Faltungsänderungen im Ausdruck als Anteil der Kontrollwerte an. Daten gezeigt sind (Mehr …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Arc (Aktivitäts-bezogenes Zytoskelett-assoziiertes Protein) Expression 24 h nach der letzten Arzneimittelexposition, noch erhöhte sich ΔFosB in der OFC die Spiegel von Arc mRNA in der NAc (Abb. 2C, Droge: F1.14 = 1.416, ns; Chirurgie: F1,14 = 1.304, ns). In ähnlicher Weise wurden keine Veränderungen in der CREB-Expression (cAMP Response Element Binding Protein) beobachtet (Abb. 2D, Droge: F1,14 = 0.004, ns; Chirurgie: F1,14 = 0.053, ns). Die chronische Verabreichung von Kokain erhöhte jedoch signifikant die mRNA-Spiegel für PSD95 (postsynaptisches Dichteprotein von 95 kD) (Abb. 2E, Droge: F1,14 = 11.275, p <0.006), aber dieser Anstieg war sowohl in AAV-GFP- als auch in AAV-ΔFosB-Gruppen ähnlich (Operation: F1, 14 = 0.680, ns; Droge × Operation: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Spiegel der mRNA für Dopamin D2 Rezeptoren erhöht nach chronischer Kokainverabreichung (Abb. 2F, Droge: F1,14 = 7.994, p<0.016), aber dieser Anstieg wurde durch die Überexpression von ΔFosB im OFC nicht beeinflusst (Operation: F1, 14 = 0.524, ns; Droge × Operation: F1,14 = 0.291, ns). mRNA-Spiegel der GABAB Rezeptor zeigte ein ähnliches Profil, wobei die Spiegel bei wiederholter Kokainfreisetzung um einen kleinen, aber signifikanten Betrag anstiegen, unabhängig von der Virusmanipulation (Abb. 2G, Droge: F1,14 = 5.644, p <0.037; Operation: F1, 14 = 0.000, ns; Droge × Operation: F1,14 = 0.463, ns). Die Mengen der AMPA-Glutamat-Rezeptor-Untereinheiten GluR1 und GluR2 waren jedoch von keiner Manipulation betroffen, obwohl es einen leichten Trend für einen Anstieg von GluR2 nach chronischer Kokain-Behandlung gab (Abb. 2H, GluR1: Medikament: F1,14 = 0.285, ns; Chirurgie: F1, 14 = 0.323, ns; Droge × Operation: F1,14 = 0.224, ns; Abb. 2I, GluR2: Medikament: F1,14 = 3.399, p <0.092; Operation: F1, 14 = 0.981, ns; Droge × Operation: F1,14 = 0.449, ns).

Zusammengefasst, obwohl die Behandlung mit chronischem Kokain die mRNA-Spiegel für eine Anzahl der in NAc getesteten Gene veränderte, sahen wir keinen entsprechenden Anstieg der Expression dieser Gene in mit Kochsalzlösung behandelten Ratten, die ΔFosB im OFC überexprimierten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese speziellen Gene nicht an der erhöhten lokomotorischen Reaktion beteiligt sind, die in dieser Gruppe beobachtet wird.

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4. Diskussion

Hier zeigen wir, dass die Überexpression von ΔFosB in den OFC-sensibilisierten Ratten auf die lokomotorisch stimulierenden Wirkungen von Kokain, die die Wirkungen der chronischen Kokainverabreichung nachahmen, besteht. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Leistung der gleichen Tiere auf dem 5CSRT- und Verzögerungs-Diskontierungs-Paradigma durch akutes Kokain weniger beeinflusst wird und dass ein ähnlicher toleranzähnlicher Effekt nach wiederholter Kokain-Exposition beobachtet wird. So können bei den gleichen Tieren Sensibilisierung und Toleranz gegenüber verschiedenen Wirkungen von Kokain beobachtet werden, wobei beide Anpassungen über das gleiche Molekül, ΔFosB, vermittelt werden, das in der gleichen Gehirnregion wirkt. Die Tatsache, dass beide Phänomene gleichzeitig durch das Imitieren einer der Wirkungen von Kokain an einem einzelnen frontokortikalen Ort induziert werden können, unterstreicht die Wichtigkeit von kortikalen Regionen in den Folgeerscheinungen der chronischen Medikamentenaufnahme. Darüber hinaus deuten diese Daten darauf hin, dass Toleranz und Sensibilisierung zwei scheinbar kontrastierende, jedoch eng miteinander verbundene Aspekte der Reaktion auf Suchtmittel widerspiegeln.

Angesichts der Tatsache, dass eine erhöhte ΔFosB-Expression im NAc maßgeblich an der Entwicklung der lokomotorischen Sensibilisierung beteiligt ist, wäre eine plausible Hypothese gewesen, dass das Überexprimieren von ΔFosB im OFC Tiere durch Erhöhen von ΔFosB im NAc für Kokain vorsensibilisiert. Das inverse Ergebnis wurde jedoch gefunden: Die Spiegel von ΔFosB in NAc waren signifikant niedriger bei Tieren, die ΔFosB im OFC überexprimierten. Die Verhaltensfolgen dieser Abnahme von NAc ΔFosB sind schwer zu interpretieren, da die Hemmung der ΔFosB-Wirkung durch Überexpression von ΔJunD in dieser Region viele Kokaineffekte in Mäusen reduziert (Peakman et al., 2003). Zwischen diesen Beobachtungen und denen, die in Bezug auf das Dopaminsystem gemacht wurden, bestehen gewisse Parallelen. Zum Beispiel kann eine partielle Dopamin-Depletion im NAc zu einer Hyperaktivität führen, wie auch die direkte Anwendung von Dopamin-Agonisten in dieser Region (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Auch die Tatsache, dass die kortikalen Konzentrationen von ΔFosB die subkortikale Expression verringern können, ähnelt der etablierten Feststellung, dass eine Zunahme der präfrontalen dopaminergen Transmission oft von einer reziproken Abnahme der striatalen Dopaminspiegel begleitet wird (Deutch et al., 1990; Mitchell und Gratton, 1992). Wie ein solcher Rückkopplungsmechanismus für intrazelluläre Signalmoleküle funktionieren könnte, ist derzeit unklar, kann aber Veränderungen in der allgemeinen Aktivität bestimmter neuronaler Netzwerke widerspiegeln, die durch eine Veränderung der Gentranskription verursacht werden. Zum Beispiel führt die Erhöhung von ΔFosB im OFC zu einer Hochregulierung der lokalen inhibitorischen Aktivität, wie durch einen Anstieg der GABA-Spiegel gezeigt wirdA Rezeptor, mGluR5-Rezeptor und Substanz P, nachgewiesen durch Microarray-Analyse (Winstanley et al., 2007). Diese Änderung der OFC-Aktivität könnte dann die Aktivität in anderen Hirnregionen beeinflussen, was wiederum zu einer lokalen Veränderung der Expression von ΔFosB führen könnte. Ob die Spiegel von ΔFosB die relativen Veränderungen der Dopaminaktivität widerspiegeln, ist ein Problem, das weitere Untersuchungen erfordert.

Alle Tiere zeigten einen signifikanten Anstieg der ΔFosB-mRNA-Spiegel in der NAc nach chronischer Kokainbehandlung, was früheren Berichten über erhöhte Proteinspiegel (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Ein kürzlich veröffentlichter Bericht fand jedoch heraus, dass die Spiegel von ΔFosB mRNA nach chronischer Amphetaminbehandlung nicht mehr signifikant erhöht 24 h waren, obwohl nach der letzten Injektion signifikante Zunahmen 3 h beobachtet wurden (Alibhai et al., 2007). Diese Diskrepanz könnte auf den Unterschied des verwendeten Psychostimulanzienpräparats (Kokain vs. Amphetamin) zurückzuführen sein, aber angesichts der kürzeren Halbwertszeit von Kokain wäre es vernünftigerweise zu erwarten, dass sich seine Auswirkungen auf die Genexpression schneller normalisieren würden als bei Amphetamin. eher als umgekehrt. Ein plausiblerer Grund für diese unterschiedlichen Ergebnisse ist, dass den Tieren in der vorliegenden Studie zweimal täglich eine moderate Dosis des Wirkstoffs für 21-Tage injiziert wurde, im Vergleich zu einer einzelnen Hochdosis-Injektion für 7-Tage (Alibhai et al., 2007). Das ausgedehntere Behandlungsprogramm hätte zu den ausgeprägteren Veränderungen führen können, die hier beobachtet wurden.

Obwohl die Veränderungen in der Genexpression, die innerhalb der NAc nach chronischem Kokain beobachtet wurden, im Allgemeinen mit den bereits berichteten Ergebnissen übereinstimmen, ist die Größenordnung der Effekte in der aktuellen Studie geringer. Ein möglicher Grund dafür ist, dass Tiere nach der letzten Kokaininjektion nur 24 h getötet wurden, während in den meisten Studien Gewebe verwendet wurde, das zwei Wochen nach der letzten Arzneimittelexposition erhalten wurde. Studien, die den zeitlichen Verlauf der lokomotorischen Sensibilisierung untersuchen, weisen darauf hin, dass zu diesem späteren Zeitpunkt stärkere Veränderungen sowohl im Verhalten als auch in der Gen- / Proteinexpression beobachtet werden. Obwohl wir einen leichten Anstieg der mRNA für das Dopamin D berichten2 Rezeptor in der NAc, der allgemeine Konsens ist, dass die Expressionsniveaus der D2 oder D1 Rezeptor sind nicht permanent verändert nach Entwicklung der lokomotorischen Sensibilisierung, obwohl sowohl erhöht als auch verringert in D2 Rezeptor-Nummer wurde kurz nach dem Ende der Sensibilisierung berichtet (siehe (Pierce und Kalivas, 1997) zur Diskussion). Unsere Beobachtung, dass GluR1 und GluR2-mRNA nach chronischer Kokainbehandlung zu diesem frühen Zeitpunkt unverändert waren, entspricht ebenfalls einem früheren Bericht (Fitzgerald et al., 1996), obwohl ein Anstieg der GluR1-mRNA zu späteren Zeitpunkten nach dem Ende der chronischen Psychostimulanzbehandlung nachgewiesen wurde (Churchill et al., 1999).

Wir beobachteten jedoch einen geringen Anstieg der PSD95-mRNA in der NAc von Tieren, die chronisch mit Kokain behandelt wurden. PSD95 ist ein Gerüstmolekül und eines der wichtigsten Proteine ​​innerhalb der postsynaptischen Dichte exzitatorischer Synapsen. Es verankert mehrere Glutamat-Rezeptoren und assoziierte Signalproteine ​​an der Synapse, und es wird angenommen, dass eine Erhöhung der PSD95-Expression eine erhöhte synaptische Aktivität und eine erhöhte Insertion und Stabilisierung von Glutamatrezeptoren an Synapsen widerspiegelt (van Zundert et al., 2004). Eine Rolle von PSD95 in der Entwicklung der lokomotorischen Sensibilisierung wurde bereits früher vorgeschlagen (Yao et al., 2004).

Erhöhungen der Arc-Expression wurden auch mit einem Anstieg der synaptischen Aktivität in Verbindung gebracht. Während jedoch eine Zunahme der Arc-Expression im NAc beobachtet wurde, wurde 50 min nach der Injektion mit Amphetamin (Klebaur et al., 2002), zeigen unsere Daten, dass die chronische Verabreichung von Kokain Arc im NAc nicht länger hochreguliert, obwohl Erhöhungen in Arc 24 h nach chronischer Dosierung mit Antidepressiva beobachtet wurden (Larsen et al., 2007) und Amphetamin (Ujike et al., 2002). Ein Anstieg der CREB-Phosphorylierung wird auch im NAc nach akuter Kokain- und Amphetaminverabreichung beobachtet (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), aber es ist vielleicht nicht überraschend, dass kein Anstieg der CREB-mRNA nach chronischer Kokain-Verabreichung beobachtet wurde. Die Signalübertragung durch den CREB-Signalweg wird in den Anfangsphasen des Arzneimittelkonsums als wichtiger angesehen, wobei Transkriptionsfaktoren wie ΔFosB dominieren, wenn die Abhängigkeit fortschreitet (McClung und Nestler, 2003). Obwohl CREB an den belohnenden Wirkungen von Kokain beteiligt ist (Carlezon et al., 1998), es gibt keine Berichte, dass eine erhöhte CREB-Expression die lokomotorische Sensibilisierung beeinflusst, obwohl viral vermittelte Erhöhungen des endogen dominant negativen Antagonisten von CREB, dem induzierbaren cAMP Early Repressor Protein oder ICER, Hyperaktivität durch eine akute Injektion von Amphetamin (Green et al., 2006).

Obwohl die Mehrzahl der beobachteten medikamenteninduzierten Veränderungen mit Vorhersagen aus der Literatur übereinstimmt, fanden wir keine Veränderungen in der Genexpression innerhalb der NAc, die die sensibilisierte lokomotorische Reaktion auf Kokain, die bei nicht-medikamentenbehandelten Tieren beobachtet wurde, erklären könnten mit intra-OFC AAV-ΔFosB. Dies führt zu der Möglichkeit, dass ein zunehmendes ΔFosB im OFC die motorische Sensibilisierung über die NAc nicht beeinflusst, obwohl viele andere Gene, die hier nicht untersucht wurden, möglicherweise beteiligt sein könnten. Erhebliche Belege deuten darauf hin, dass die Modulation des medialen präfrontalen Kortex (mPFC) die striatale Aktivität verändern und dadurch zur Sensibilisierung des Verhaltens auf Psychostimulanzien beitragen kann (Steketee, 2003; Steketee und Walsh, 2005), obwohl weniger über die Rolle von mehr ventralen präfrontalen Regionen wie der OFC bekannt ist. Der NAc erhält einige Projektionen von der OFC (Berendse et al., 1992). Eine neuere und detailliertere Studie identifizierte jedoch nur sehr wenige direkte OFC-NAc-Projektionen: nach Injektion von anterogradem Tracer in die lateralen und ventrolateralen Bereiche der OFC und der ventralsten OFC wurde eine spärliche Markierung des lateralsten Teils der NAc-Schale beobachtet Region sendet minimale Projektionen zum NAc-Kern (Schilman et al., 2008). Das zentrale Caudate-Putamen erhält eine viel dichtere Innervation. Angesichts dieses anatomischen Beweises wäre der Großteil des NAc-Gewebes, das in unseren PCR-Reaktionen analysiert wurde, nicht direkt durch das OFC innerviert worden, was die Wahrscheinlichkeit verringert, dass irgendwelche Änderungen in der Genexpression erfolgreich nachgewiesen werden könnten.

Das OFC projiziert stark auf Regionen, die selbst stark mit NAc verbunden sind, wie mPFC, basolaterale Amygdala (BLA), Caudate Putamen und Nucleus subthalamicus (STN). Ob Änderungen des OFC indirekt das Funktionieren des NAc durch seinen Einfluss in diesen Bereichen modulieren können, ist eine offene Frage. Es wurde gezeigt, dass die Aktivität in der BLA nach OFC-Läsionen verändert ist und dass dies signifikant zu den Defiziten des Umkehrlernens beiträgt, das durch OFC-Schäden verursacht wird (Stalnaker et al., 2007), aber Auswirkungen in Bereichen wie der NAc müssen noch gemeldet werden. Es könnte produktiver sein, die Aufmerksamkeit auf andere Bereiche zu lenken, die stärker mit dem OFC verbunden sind und die auch stark in die motorische Kontrolle involviert sind. Die STN ist ein besonders vielversprechendes Ziel, da Läsionen der STN und OFC nicht nur ähnliche Effekte auf Impulsivität und Pawlowsches Lernen haben (Baunez und Robbins, 1997; Chudasamaet al., 2003; Uslaner und Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), aber die durch Psychostimulanz induzierte Sensibilisierung des Bewegungsapparates ist mit einem Anstieg der c-Fos-Expression in dieser Region verbunden (Uslaner et al., 2003). Zukünftige Experimente, mit denen untersucht werden soll, wie arzneimittelinduzierte Änderungen der Genexpression innerhalb der OFC die Funktion stromabwärts liegender Bereiche wie das STN beeinflussen, sind gerechtfertigt. Das OFC sendet auch eine geringfügige Projektion in den ventralen Segmentbereich (Geisler et al., 2007), eine Region, von der bekannt ist, dass sie maßgeblich an der Entwicklung der Sensibilisierung des Bewegungsapparates beteiligt ist. Es ist möglich, dass eine Überexpression von ΔFosB in der OFC die Sensibilisierung des Bewegungsapparates über diesen Weg beeinflusst.

Die genaue Art der Beziehung zwischen arzneimittelinduzierten Änderungen der kognitiven Funktion und der Sensibilisierung des Bewegungsapparates ist derzeit unklar, und wir haben uns bisher auf die OFC konzentriert. Angesichts dieser Ergebnisse ist es möglich, dass Änderungen der Genexpression, die mit der Entwicklung einer Sensibilisierung des Bewegungsapparates in anderen Gehirnregionen zusammenhängen, möglicherweise einen gewissen Einfluss auf die kognitive Reaktion auf Kokain haben. Experimente, die das Wechselspiel zwischen kortikalen und subkortikalen Bereichen nach Verabreichung von Suchtmitteln untersuchen, können neues Licht auf die Erzeugung und Aufrechterhaltung des abhängigen Zustands und die interaktive Rolle, die Sensibilisierung und Toleranz in diesem Prozess spielen, werfen.

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Bibliographie

  • Alibhai IN, Grüne TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Regulation der fosB- und DeltafosB-mRNA-Expression: In-vivo- und in-vitro-Studien. Gehirn Res. 2007;1143: 22-33. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnose- und Statistikhandbuch IV ″. Washington DC: Amerikanische Psychiatrische Vereinigung; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Selbst DW. Wirkungen von Intra-Nucleus accumbens schälen die Verabreichung von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten auf das Kokain-Einnahme- und Kokain-Suchverhalten bei der Ratte. Psychopharmakologie (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Bilaterale Läsionen des Nucleus subthalamicus induzieren bei Ratten mehrere Aufmerksamkeitsdefizite. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Entscheidungsfindung, Impulskontrolle und Verlust von Willenskraft gegen Drogen: eine neurokognitive Perspektive. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y., Groenewegen HJ. Topographische Organisation und Beziehung zu ventralen striatalen Kompartimenten von präfrontalen kortikostriatalen Projektionen bei der Ratte. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon, WA, Jr., et al. Regulierung der Kokainbelohnung durch CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, MB Kelz, Hope BT, Y Nakabeppu, EJ Nestler. Chronische Fos-verwandte Antigene: stabile Varianten von deltaFosB, die durch chronische Behandlungen im Gehirn induziert werden. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y et al. Dissoziierbare Aspekte der Leistung bei der seriellen Reaktionszeitaufgabe der 5-Wahl nach Läsionen des dorsalen anterioren Cingulats, der infralimbischen und der orbitofrontalen Kortex bei der Ratte: unterschiedliche Auswirkungen auf Selektivität, Impulsivität und Zwanghaftigkeit. Behav Gehirn Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Wiederholtes Kokain verändert die Glutamat-Rezeptor-Untereinheit im Nucleus accumbens und im ventralen Tegmentum von Ratten, die eine Verhaltenssensibilisierung entwickeln. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C., Nestler EJ, Self DW. Striatale zelltypspezifische Überexpression von DeltaFosB erhöht den Anreiz für Kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Locomotorische Hyperaktivität durch Dopamininfusion in den Nucleus accumbens des Rattenhirns: Spezifität der Wirkung. Psychopharmakologie (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Präfrontaler kortikaler Dopaminabbau erhöht die Reaktionsfähigkeit mesolimbischer Dopaminneuronen auf Stress. Gehirn Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drogen von Missbrauch und Stress erhöhen die Expression von GluR1- und NMDAR1-Glutamat-Rezeptor-Untereinheiten im ventralen Tegmentum der Ratte: übliche Anpassungen unter den Kreuzsensibilisierungsmitteln. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Die Rolle der kognitiven Kontrolle bei der Kokainabhängigkeit. Neuropsycho Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamatergische Afferenzen des ventralen Tegmentbereichs bei der Ratte. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  • Green TA et al. Die Induktion der ICER-Expression im Nucleus Accumbens durch Stress oder Amphetamin erhöht die Verhaltensreaktion auf emotionale Reize. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Belohnungsbedingte Entscheidungsdefizite und erhöhte Impulsivität bei MDMA und anderen Drogenkonsumenten. Drogenabhängigkeit. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokaler Gen-Knockdown im Gehirn mittels viraler RNA-Interferenz. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hoffnung B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulation der unmittelbaren frühen Genexpression und AP-1-Bindung im Rattenkern accumbens durch chronisches Kokain. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992;89: 5764-8. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivität infolge frontostriataler Dysfunktion bei Drogenmissbrauch: Implikationen für die Steuerung des Verhaltens durch Belohnungsreize. Psychopharmakologie. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamin-Übertragung bei der Initiierung und Ausprägung von drogen- und stressinduzierter Sensibilisierung motorischer Aktivität. Gehirn Res Gehirn Res Rev 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale Basis der Sucht: eine Pathologie der Motivation und Wahl. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, M Shibuya, Kiuchi K, Hagiwara M. Die durch Kokain induzierte CREB-Phosphorylierung und die c-Fos-Expression werden in Parkinson-Modell-Mäusen unterdrückt. Neurobericht. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokain-Verhaltenssensibilisierung und die exzitatorischen Aminosäuren. Psychopharmakologie (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB et al. Die Expression des Transkriptionsfaktors deltaFosB im Gehirn steuert die Empfindlichkeit gegenüber Kokain. Natur. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE et al. Die Fähigkeit von Amphetamin, eine Arc (Arg 3.1) mRNA-Expression im Caudat, Nucleus Accumbens und Neocortex hervorzurufen, wird durch den Umgebungskontext moduliert. Gehirn Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amphetamin reguliert die Genexpression im Rattenstriatum über den Transkriptionsfaktor CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H., Sams-Dodd F., Mikkelsen JD. Expression des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors, aktivitätsreguliertes Zytoskelettprotein-mRNA und Verstärkung der adulten Hippocampus-Neurogenese bei Ratten nach subchronischer und chronischer Behandlung mit dem Triple-Monoamin-Wiederaufnahmehemmer Tesofensin. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Töchter SB, Curtin JJ. Unterschiede in der Impulsivität und im sexuellen Risikoverhalten bei Crack- / Kokainkonsumenten in der Innenstadt und bei Heroinkonsumenten. Drogenabhängigkeit. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Methoden. Vol. 25. San Diego, Kalifornien: 2001. Analyse der relativen Genexpressionsdaten unter Verwendung der quantitativen Echtzeit-PCR und der 2 (- Delta Delta C (T)) - Methode; S. 402 – 8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Regulation der Genexpression und Kokainbelohnung durch CREB und deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Eine partielle Dopamin-Abreicherung des präfrontalen Kortex führt zu einer erhöhten Freisetzung von Mesolimbic Dopamin, die durch wiederholte Exposition gegenüber natürlich verstärkenden Stimuli ausgelöst wird. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG et al. Die verminderte Integrität der weißen Substanz des anterioren Corpus callosum hängt mit erhöhter Impulsivität und verminderter Diskriminierbarkeit bei kokainabhängigen Probanden zusammen: Diffusionstensor-Imaging. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkriptionsmechanismen der Abhängigkeit: Rolle von deltaFosB. Philos TransR Soc London, B Biol. Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  • Nye HE, Hoffnung BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologische Untersuchungen zur Regulation der chronischen FOS-induzierten Antigeninduktion durch Kokain im Striatum und Nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA et al. Der Abbau von Nucleus accumbens Dopamin beeinträchtigt sowohl den Erwerb als auch die Leistungsfähigkeit des Verhaltens des appetitlichen Verhaltens von Pavlov: Auswirkungen auf die Funktion von Mesoaccumbens Dopamin. Behav Gehirn Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Das Rattengehirn in stereotaktischen Koordinaten. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC et al. Induzierbare, hirnregionsspezifische Expression einer dominanten negativen Mutante von c-Jun in transgenen Mäusen verringert die Empfindlichkeit gegenüber Kokain. Gehirn Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Ein Schaltungsmodell der Expression von Verhaltenssensibilisierung gegenüber Amphetamin-ähnlichen Psychostimulanzien. Gehirn Res Gehirn Res Rev 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Die neurale Basis des Drogensehnens: eine Anreizsensibilisierungstheorie der Sucht. Gehirn Res Gehirn Res Rev 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD et al. Dissoziierbare Defizite bei der Entscheidungsfindung bei chronischen Amphetamin-Missbrauchern, Opiat-Missbrauchern, Patienten mit fokalen Schädigungen des präfrontalen Kortex und Tryptophan-erschöpften normalen Freiwilligen: Hinweise auf monoaminerge Mechanismen. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y., Joel D., Groenewegen HJ. Der orbitale Kortex von Ratten projiziert topographisch auf zentrale Teile des Caudat-Putamen-Komplexes. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schönbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontaler Kortex, Entscheidungsfindung und Drogensucht. Trends Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  • Self DW, et al. Beteiligung der cAMP-abhängigen Proteinkinase am Nucleus accumbens bei der Kokain-Selbstverabreichung und Rückfall des kokainsuchenden Verhaltens. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolaterale Amygdala-Läsionen beseitigen orbitofrontal bedingte Reversalbeeinträchtigungen. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Neurotransmittersysteme des medialen präfrontalen c006Frtex: mögliche Rolle bei der Sensibilisierung für Psychostimulanzien. Gehirn Res Gehirn Res Rev 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Wiederholte Injektionen von Sulpirid in den medialen präfrontalen Kortex induzieren bei Ratten eine Sensibilisierung gegen Kokain. Psychopharmakologie (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H., Takaki M., Kodama M., Kuroda S. Genexpression im Zusammenhang mit Synaptogenese, Neuritogenese und MAP-Kinase bei der Verhaltenssensibilisierung gegen Psychostimulanzien. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Die durch Kokain induzierte psychomotorische Aktivität hängt mit ihrer Fähigkeit zusammen, die Expression von c-fos mRNA im Nucleus subthalamicus zu induzieren: Dosiseffekte und wiederholte Behandlung. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamicus-Läsionen verstärken die impulsive Wirkung und verringern die impulsive Wahl - Mediation durch erhöhte Motivationsmotivation? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Rezeptor-Kompartimentierung und Handel mit Glutamat-Synapsen: ein Entwicklungsvorschlag. Trends Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitive Impulsivität bei Kokain- und Heroin-Polysubstance-Missbrauchern. Süchtigkeitsverhalten 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Sucht, eine Zwangs- und Antriebskrankheit: Beteiligung des orbitofrontalen Cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA et al. Erhöhte Impulsivität beim Austritt aus der Kokain-Selbstverwaltung: Rolle von DeltaFosB im orbitofrontalen Cortex. Cereb Cortex. 2008 Juni 6; Elektronische Veröffentlichung vor Druck.
  • Winstanley CA, Baunez C., Theobald DE, Robbins TW. Läsionen des Nucleus subthalamicus vermindern die impulsive Wahl, beeinträchtigen jedoch die Autoshaping bei Ratten: die Bedeutung der Basalganglien für die Pavlovianische Konditionierung und Impulskontrolle. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Wechselwirkungen zwischen Serotonin und Dopamin bei der Kontrolle der impulsiven Wahl bei Ratten: Therapeutische Implikationen für Impulskontrollstörungen. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA et al. Die DeltaFosB-Induktion im orbitofrontalen Kortex vermittelt die Toleranz gegenüber kokaininduzierter kognitiver Dysfunktion. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Die Rolle exzitatorischer Aminosäuren bei der Verhaltenssensibilisierung für psychomotorische Stimulanzien. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD et al. Identifizierung von PSD-95 als Regulator der Dopamin-vermittelten synaptischen und Verhaltensplastizität. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V. et al. Eine wesentliche Rolle für DeltaFosB im Nucleus Accumbens bei der Morphiumwirkung. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]