Erhöhte Impulsivität beim Rückzug aus der Kokain-Selbstverwaltung: Rolle für DeltaFosB im orbitofrontalen Kortex (2009)

Cereb Cortex. 2009 Feb;19(2):435-44. doi: 10.1093/cercor/bhn094.

Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S, Grüne TA, Kumar A, Chakravarty S, Selbst DW, Nestler EJ.

Abstract

Man geht davon aus, dass eine durch Suchtmittel hervorgerufene erhöhte Impulsivität zur Aufrechterhaltung der Sucht beiträgt und mit einer Unterfunktion des orbitofrontalen Kortex (OFC) in Verbindung gebracht wird. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass die „Selbstverabreichung“ von Kokain den Transkriptionsfaktor DeltaFosB im OFC induziert, der die Auswirkungen des vom Prüfer verabreichten Kokains auf die Impulsivität verändert. Mittels viral vermitteltem Gentransfer wurden die Auswirkungen der Überexpression von DeltaFosB im OFC auf die kognitiven Folgen chronischer Kokain-Selbstverabreichung untersucht, gemessen mit dem 5-Choice Serial Reaction Time Task (5CSRT). Die kognitiven Tests fanden morgens statt, die Selbstverabreichungssitzungen abends, um die Leistungsfähigkeit wiederholter, willentlicher Kokain-Einnahme schrittweise zu beurteilen. Tiere, die sich selbst Kokain verabreichten, zeigten im 5CSRT zunächst mehr Auslassungen und vorzeitige oder impulsive Reaktionen, entwickelten aber schnell eine Toleranz gegenüber diesen störenden Effekten. Der Kokain-Entzug nahm jedoch die Anzahl vorzeitiger Reaktionen drastisch zu. WWenn der Zugang zu Kokain erhöht wurde, konnten Tiere mit einer Überexpression von DeltaFosB ihre Aufnahme nicht so effektiv regulieren und waren während des Entzugs impulsiver.. In Zusammenfassung, rATS entwickeln eine Toleranz gegenüber den kognitiven Störungen, die durch die Selbstverabreichung von Kokain verursacht werden, und zeigen ein Defizit in der Impulskontrolle, das beim Entzug offenkundig wird. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Induktion von DeltaFosB im OFC ein Mediator dieser Effekte ist und dadurch die Suchtgefährdung erhöht.

Stichwort: Sucht, 5-Wahl-Seriell-Reaktionszeit-Aufgabe, Rückfall, Transkriptionsfaktoren, Entzug

Einführung

Es wird zunehmend anerkannt, dass Impulsivität mit der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Sucht verbunden ist und einen Hauptrisikofaktor für den Rückfall in die Drogensucht darstellt (Jentsch und Taylor 1999; Moelleret al. 2001; Rogers und Robbins 2001; Bechara 2005). Zahlreiche Studien legen nahe, dass Süchtige impulsiver sind. Aus klinischen Daten lässt sich jedoch nur schwer ableiten, ob Süchtige von Natur aus impulsiver sind oder ob die erhöhte Impulsivität durch chronischen Drogenmissbrauch verursacht wird. FDarüber hinaus werden in den meisten Studien eher Personen untersucht, die abstinent sind, als solche, die aktuell Drogen konsumieren. Dies lässt darauf schließen, dass eine erhöhte Impulsivität eher durch den Entzug als durch den Drogenkonsum an sich ausgelöst wird. Studien zur Modellierung von Sucht und kognitiven Funktionen bei Ratten können dieses Problem ansprechen und legen nahe, dass die intermittierende „Selbstverabreichung“ von Kokain die Leistung des 5-Auswahl-Seriellen Reaktionszeittests (5CSRT) zur Ermittlung von Aufmerksamkeit, Impulsivität und Motivation beeinträchtigt (Dalleyet al. 2005). Darüber hinaus neigen Tiere, die beim 5CSRT eher vorzeitig oder impulsiv reagieren, eher zu eskalierenden oder „Binge“-Mustern der Selbstverabreichung von Medikamenten, was eher auf zwanghaften als auf Freizeitdrogenkonsum hindeutet (Dalleyet al. 2007). In diesen Experimenten wurden die 5CSRT-Tests jedoch immer während des Entzugs und nicht während des Erlernens der Selbstverabreichung des Arzneimittels durchgeführt. Es bleibt daher die Frage, wie sich Veränderungen der kognitiven Funktion auf den zeitlichen Verlauf der Sucht auswirken.

Es wurde vermutet, dass die bei Drogenabhängigen beobachteten Defizite bei der Impulskontrolle und Entscheidungsfindung teilweise auf eine Unterfunktion des orbitofrontalen Kortex (OFC) zurückzuführen sind. (Volkow und Fowler 2000; Rogers und Robbins 2001; Schoenbaumet al. 2006). Die neurobiologischen Mechanismen, die mit diesen Veränderungen der OFC-Funktion verbunden sind, sind jedoch noch wenig verstanden. Die Tatsache, dass Suchtmittel solch lang anhaltende Veränderungen im Verhalten und in der Gehirnfunktion hervorrufen, legt nahe, dass die Gentranskription verändert sein könnte. Der Transkriptionsfaktor ΔFosB wurde als vielversprechender Kandidat identifiziert, der einige der suchtbedingten Verhaltensänderungen vermitteln kann, da er sich erst nach chronischer und nicht nach akuter Gabe von Suchtmitteln in striatalen Hirnregionen anreichert.. ΔFosB ist außerdem sehr resistent gegen Abbau und verbleibt noch viele Wochen nach der letzten Medikamenteneinnahme im Gehirn (Nestler 2004). Der Großteil der Arbeiten zur Untersuchung seiner Funktion konzentrierte sich auf das Striatum, wo die Überexpression von ΔFosB die belohnende Wirkung von Suchtmitteln verstärkt (Kelz et al. 1999; Colbyet al. 2003; Zachariouet al. 2006). Kürzlich wurde beobachtet, dass die chronische Verabreichung von Kokain auch die ΔFosB-Expression im OFC erhöht, was zu der Hypothese führt, dass es auch an den Impulskontrolldefiziten beteiligt sein könnte, die bei Suchterkrankungen auftreten. (Winstanleyet al. 2007). Anstatt jedoch die 5CSRT-Leistung zu beeinträchtigen, verhinderte die Überexpression von ΔFosB im OFC die Fähigkeit einer akuten Kokain-Provokation, Auslassungen und impulsive Reaktionen zu verstärken. Diese Effekte wurden durch wiederholte intraperitoneale (ip) Injektionen von Kokain nachgeahmt und verstärkt (Winstanleyet al. 2007). Diese Daten legen die faszinierende Möglichkeit nahe, dass, obwohl der Entzug von Medikamenten kognitive Beeinträchtigungen auslösen kann, einige durch Medikamente hervorgerufene Veränderungen adaptiv sein könnten, möglicherweise um die kortikale Funktion angesichts wiederholter Medikamentenstimulation zu schützen.n (Kalivas und Volkow 2005), sso dass die kognitiven Störungen durch einen Medikamentenkonsum minimiert werden. Ob bei beiden Prozessen die gleichen neurobiologischen Veränderungen beteiligt sind, bleibt eine offene Frage.

Die vorliegende Studie verfolgte daher zwei Hauptziele: 2) die Feststellung der fortschreitenden Veränderungen der Kognition und Impulsivität, die während der Entwicklung einer anhaltenden Drogeneinnahme auftreten können, indem man den Tieren erlaubte, sich nachmittags willentlich Kokain zu verabreichen und ihre 1CSRT-Leistung am darauffolgenden Morgen beurteilte, und 5) festzustellen, ob die Induktion von ΔFosB im OFC etwaige durch Drogen bedingte Defizite bei der Impulskontrolle beeinflussen würde.

Materialen und Methoden

Alle Experimente wurden in strikter Übereinstimmung mit dem Leitfaden der National Institutes of Health zur Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt und vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of Texas Southwestern genehmigt.

Tiere

Männliche Long-Evans-Ratten (n = 34, Anfangsgewicht: 300–320 g; Charles River, Kingston, RI) wurden einzeln in einem belüfteten Gestell unter einem umgekehrten Lichtzyklus (Licht an von 21:00 bis 09:00) in einem klimatisierten Kolonieraum untergebracht. Die Nahrung der Tiere wurde auf 85 % ihres Freilandgewichts beschränkt und sie bekamen 14 g Rattenfutter pro Tag. Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Um das Infektionsrisiko an der Katheterisierungsstelle zu minimieren, wurde 09-mm-Maiskolbeneinstreu verwendet. Kognitive Verhaltenstests fanden an 00 Tagen pro Woche von Montag bis Freitag zwischen 12:00 und 5:15 Uhr statt. Die Selbstverabreichung von Kokain erfolgte an 00 Tagen pro Woche (Sonntag bis Freitag) zwischen 02.00:6 und XNUMX:XNUMX Uhr.

Experimentelles Design

Die Tiere wurden zunächst mit dem 5CSRT trainiert, um stabile Leistungskriterien zu erreichen. Anschließend wurden sie in zwei Gruppen aufgeteilt, die auf ihr Ausgangsleistungsniveau abgestimmt waren. Eine Gruppe erhielt intra-OFC-Infusionen von AAV-ΔFosB (n = 18) und das andere AAV-GFP (n = 17) unter Verwendung von Standard-Stereotaxie-Techniken (siehe unten). Die Tiere wurden dann 4 Wochen lang mit dem 5CSRT getestet, um zu bestätigen, dass die Überexpression von ΔFosB im OFC dieses Maß an kognitivem Verhalten nicht veränderte, wie zuvor für medikamentennaive Ratten berichtet (Daten nicht gezeigt, siehe Winstanleyet al. 2007). Diese beiden Rattengruppen wurden erneut sorgfältig hinsichtlich ihrer Ausgangsleistung verglichen und in zwei weitere Gruppen unterteilt, von denen eine lernte, sich selbst Kokain zu verabreichen (insgesamt n = 22 – AAV-ΔFosB: n = 11; AAV-GFP: n = 11) und die andere Kochsalzlösung (insgesamt n = 13 – AAV-ΔFosB: n = 7; AAV-GFP: n = 6) nach Implantation intrajugulärer Katheter. Um Veränderungen der kognitiven Funktionen während der Entwicklung des Kokain-Selbstverabreichungsverhaltens zu verfolgen, wurden die Tiere morgens mit dem 5CSRT und nachmittags/abends mit der Kokain-Selbstverabreichung getestet. Drei Wochen nach der letzten Selbstverabreichungssitzung wurden die Auswirkungen einer akuten Kokain-Provokation auf die 5CSRT-Leistung bestimmt. Die Tiere erhielten 10 Minuten vor Beginn der Aufgabe eine intraperitoneale Injektion von entweder Kokain (10 mg/kg/ml) oder Kochsalzlösung gemäß einem Crossover-Design. Diese Provokationsinjektionen wurden dienstags und freitags verabreicht, und die Tiere wurden am Tag nach der Injektion nicht getestet. Die Tiere wurden 2 Wochen später getötet und ihre Gehirne für eine Immunhistochemie verarbeitet, um Ausmaß und Lokalisation der Virusinfektion zu bestätigen. Im Verlauf des Experiments wurden 1 Tier aus jeder der Kochsalzgruppen und 2 Tiere aus der ΔFosB-Kokaingruppe wegen Krankheit und Katheterversagen von der Analyse ausgeschlossen.

Der 5CSRT-Test

Die Tests fanden in 8 5-Loch-Operantenkammern (Med Associates, Georgia, VT) statt; detaillierte Beschreibungen der Geräte sowie der Trainings- und Testverfahren wurden bereits bereitgestellt (Winstanleyet al. 2003, 2007). Kurz gesagt, die Tiere wurden darauf trainiert, bei kurzer Beleuchtung (0.5 s) des darin befindlichen Lichts mit der Nase in die Reaktionsöffnungen zu stoßen. Das Reizlicht konnte in jedem der 5 Löcher erscheinen, und die räumliche Position des Ziels wurde von Versuch zu Versuch zufällig variiert. Jede Sitzung bestand aus 100 Versuchen und dauerte etwa 30 Minuten. Die Tiere begannen jeden Versuch, indem sie mit der Nase in die Futterschale stochen. Dann gab es ein 5-sekündiges Intervall zwischen den Tests, in dem die Tiere keine Reaktion auf die Anordnung zeigen mussten, bevor das Reizlicht in einem der Löcher präsentiert wurde. Voreilige oder impulsive Reaktionen auf die Anordnung während dieses Zeitraums wurden mit einer 5-sekündigen Auszeit bestraft, in der das Hauslicht eingeschaltet wurde und keine weiteren Versuche gestartet werden konnten. Eine korrekte Reaktion auf das beleuchtete Loch wurde mit der Abgabe eines Futterpellets in der Futterschale belohnt. Die Futterabgabe wurde durch das Einschalten des Schalenlichts signalisiert, das an blieb, bis das Tier seine Belohnung erhielt. Eine falsche oder fehlende Reaktion (Unterlassung) wurde nicht belohnt, sondern wie vorzeitige Reaktionen bestraft. Wiederholtes Reagieren auf das richtige Loch wurde als perseverative Reaktion eingestuft und, obwohl überwacht, nicht bestraft. Die Tiere erhielten 5–6 Sitzungen pro Woche, bis vor der Operation ein hohes, stabiles Leistungsniveau (≥ 80 % Genauigkeit und ≤ 20 % Unterlassungen) erreicht war.

Virale Gentransferchirurgie

Ratten wurden mit Ketamin (Ketaset, 100 mg/kg intramuskuläre [im] Injektion) und Xylazin (10 mg/kg im; beide Medikamente von Henry Schein, Melville, NY) anästhesiert. Adeno-assoziierte Virusvektoren (AAV) wurden mithilfe eines 31-Gauge-Edelstahlinjektors (Small Parts, Miami Lakes, FL), der über Polyethylenschläuche (Instech Solomon, Plymouth Meeting, PA) an eine Hamilton-Mikroinfusionspumpe angeschlossen war, in die OFC infundiert. Die viralen Vektoren (AAV-GFP und AAV-ΔFosB) wurden mit einer Rate von 0.1 μl/min gemäß den folgenden Koordinaten aus einem stereotaktischen Atlas infundiert (Paxinos und Watson 1998): Stelle 1, anteroposterior (AP) +4.0 mm, lateral (L) ±0.8, dorsoventral (DV) −3.4, 0.4 μl; Stelle 2, AP +3.7, L ±2.0, DV −3.6, 0.6 μl; Stelle 3, AP +3.2, L ±2.6, DV −4.4, 0.6 μl. Siehe Hommel et al. (2003) Details zur AAV-Präparation finden Sie unter. AAV-GFP selbst ist die beste Vergleichsbedingung für die Effekte von AAV-ΔFosB, da wir so die Auswirkungen einer Virusinfektion und einer allgemeinen Proteinüberexpression kontrollieren können. Der von uns verwendete AAV-2-Serotyp verursacht jedoch keine neuronalen Schäden oder Unregelmäßigkeiten (Howard et al. 2008), und es wurden keine Verhaltensfolgen nach der intrazerebralen Infusion im Vergleich zu Vehikelinfusionen beobachtet (z. B. Zachariouet al. 2006); daher wurde keine zusätzliche Scheinkontrollgruppe einbezogen. Die AP-Koordinate wurde vom Bregma, die L-Koordinate von der Mittellinie und die DV-Koordinate von der Dura entnommen. Die Tiere hatten eine Woche Zeit, sich von der Operation zu erholen, bevor die Verhaltenstests wieder aufgenommen wurden.

Kokain-Selbstverwaltung

Erwerb

Ratten wurden intrajuguläre Katheter unter chirurgischer Anästhesie implantiert, wie zuvor beschrieben (Self et al. 1998). Nach der Erholung von der Operation (ca. 1 Woche) wurden die Tiere darauf trainiert, sich selbst entweder Kokain (0.5 mg/kg/Infusion) zu verabreichen: n = 22) oder Kochsalzlösung (n = 13). In den ersten zwei Wochen wurden die Tiere mit einem Verstärkungsplan mit einem festen Verhältnis (FR) von 2 trainiert. Danach zeigten alle Ratten stabile Reaktionsniveaus (die Reaktionen variierten um ≤ 1 % vom Mittelwert aus drei aufeinanderfolgenden Sitzungen). Jede Sitzung dauerte zwei Stunden. Eine einzige Reaktion auf den aktiven Hebel führte zu einer intravenösen (iv) Infusion von 10 ml über 3 Sekunden, gleichzeitig leuchtete ein kreisförmiges Signallicht über dem Hebel auf. Auf jede Infusion folgte eine Auszeit von 2 Sekunden, in der das Licht im Stall ausgeschaltet wurde und die Tiere keine weitere Kokainbelohnung erhalten konnten. Während der gesamten Sitzung wurden Reaktionen auf den inaktiven Hebel aufgezeichnet, hatten aber keine Konsequenzen. In den nächsten zwei Wochen wurden die Tiere auf einen FR0.1- und anschließend auf einen FR5-Plan umgestellt.

Widerruf

Nach einem vierwöchigen Training zur Selbstverabreichung durchliefen die Tiere eine einwöchige Entzugsphase, in der die 4CSRT-Tests morgens fortgesetzt wurden, die Tiere jedoch zu allen anderen Zeiten in ihren Käfigen blieben.

Aussterben

Die Tiere wurden vier Tage lang in den Selbstverabreichungsboxen einem Extinktionstraining unterzogen. Während dieser Zeit wurde die Reaktion nicht durch Medikamente oder Injektionsreize verstärkt. Jede Extinktionssitzung dauerte zwei Stunden. Innerhalb von vier Sitzungen war die Reaktion auf den aktiven Hebel bei Tieren, die auf die Selbstverabreichung von Kokain oder Kochsalzlösung trainiert waren, vergleichbar.

Wiedereinsetzung

Die Wiederherstellung der Reaktion auf den aktiven Hebel bei Tieren mit einer Vorgeschichte der Selbstverabreichung von Kokain wurde durch intraperitoneale Gabe von Kokain (15 mg/kg/ml) herbeigeführt. Die Wiederherstellungssitzung dauerte zwei Stunden. In der ersten Stunde reagierten die Tiere wie in den vier vorangegangenen Sitzungen extinktionsmäßig. Danach wurde ihnen Kokain oder Kochsalzlösung injiziert und ihre Reaktionsmuster eine Stunde lang überwacht. Tiere in der Gruppe, die Kochsalzlösung selbst verabreicht bekam, erhielten eine Injektion Kochsalzlösung als Kontrolle für die Verabreichung der Injektion. Diese Tiergruppe erhielt kein Kokain, da es wichtig war, dass sie ihren drogennaiven Status beibehielten, bis sie während der Durchführung des 2CSRT am Ende des Experiments mit Kokain konfrontiert wurden.

Basislinie neu festlegen

In der darauffolgenden Woche durften die Tiere die Selbstverabreichung von Kokain nach einem FR1-Schema erneut erlernen. Innerhalb der ersten Sitzung zeigten die Tiere ein ähnliches Muster beim Drücken des Hebels wie beim Erlernen des Kokains. Nach sieben Sitzungen stellte sich ein stabiles Selbstverabreichungsverhalten nach einem FR5-Schema ein.

Dosis-Wirkungs-Verhältnis

Für Tiere, die unter einem FR5-Schema auf Kokain reagierten, wurde eine Dosis-Wirkungs-Funktion innerhalb der Sitzung ermittelt. Jede Sitzung dauerte 5.5 Stunden. In den ersten 30 Minuten erhielten die Tiere in einer Ladephase Infusionen mit 0.5 mg/kg Kokain. Anschließend wurde die Kokaindosis für eine Stunde auf 1 mg/kg erhöht und in den folgenden vier Stunden sukzessive auf 1, 0.3, 0.1 und 0.03 mg/kg reduziert. Die Daten wurden über zwei Sitzungen an aufeinanderfolgenden Tagen gemittelt.

Langfristiger Zugang zu Kokain

Das Selbstverabreichungsparadigma war identisch mit jenem, das während der Akquisitions- und Rebaseline-Phase verwendet wurde, wobei die Tiere auf Infusionen nach einem FR5-Zeitplan reagierten; lediglich die Länge der Selbstverabreichungssitzung wurde für 2 Sitzungen von 6 auf 4 Stunden erhöht.

Letzte Widerrufsfrist

Die Tiere wurden wie zuvor mit dem 5CSRT getestet, blieben aber zu allen anderen Zeiten in ihren Käfigen.

Immunhistochemie

Die Tiere wurden intrakardial perfundiert und das Gewebe wie beschrieben für die Immunhistochemie aufbereitet (Perrottiet al. 2004). Zusammenfassend wurden Zellen, die grünes fluoreszierendes Protein (GFP) oder ΔFosB exprimieren, mithilfe polyklonaler Kaninchen-Antiseren (ΔFosB: SC-48 [Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA; 1:500]; GFP: ab6556 [Abcam, Cambridge, MA; 1:500]) nachgewiesen und mithilfe eines CY2-Fluorophor-markierten Sekundärantikörpers (1:200, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA) visualisiert. Wie bereits berichtet (Zachariouet al. 2006), infizierten die AAV-Vektoren ausschließlich Neuronen und verursachten keine nachweisbare Toxizität, die über die nach Vehikelinfusionen hinausging. Die verwendeten Antikörper erkannten sowohl endogenes FosB/ΔFosB als auch das durch eine Virusinfektion überexprimierte ΔFosB; zudem war viral überexprimiertes ΔFosB nicht wie erwartet gleichmäßig im gesamten OFC verteilt. Daher war es schwierig, die ΔFosB-Konzentration bei Tieren, die sich selbst Kokain verabreicht hatten, im Vergleich zu Tieren, die zusätzlich AAV-ΔFosB-Infusionen erhalten hatten, direkt zu quantifizieren. Lokalisation und Ausmaß der viral vermittelten Überexpression sind in Figure 1.

Abbildung 1. 

Lokalisierung und Ausmaß der viralen Überexpression. Panel (A) zeigt eine schematische Darstellung des vom Virus befallenen Gebiets, basierend auf Paxinos und Watson (1998). Der größte betroffene Bereich bei einem Individuum ist grau und der kleinste schwarz dargestellt. Virale Überexpression ...

Datenanalyse

Alle Daten wurden mit SPSS-Software (SPSS, Chicago, IL) auf einem IBM-kompatiblen PC (Dell, Round Rock, TX) analysiert. Aus dem 5CSRT wurden sieben Variablen analysiert: der Prozentsatz richtiger Antworten (Anzahl richtiger Antworten/Gesamtzahl richtiger und falscher Antworten); der Prozentsatz ausgelassener Antworten (Anzahl ausgelassener Antworten/Gesamtzahl richtiger, falscher und ausgelassener Antworten); der Prozentsatz vorzeitiger Antworten (Anzahl vorzeitiger Antworten/Gesamtzahl der Versuche), die Wartezeit bis zur richtigen Antwort, die Wartezeit bis zum Einlösen der Belohnung, perseverative Antworten und die Gesamtzahl der pro Sitzung abgeschlossenen Versuche. Prozentuale Variablen wurden einer Arkussinustransformation unterzogen, um den Effekt einer künstlich auferlegten Obergrenze (d. h. 7 %) zu begrenzen. Die Daten wurden einer Varianzanalyse (ANOVA) unterzogen, wobei Operation (AAV-GFP oder −ΔFosB) und IV-Gruppe (Selbstverabreichung von Kochsalzlösung oder Kokain) als zwischensubjektive Faktoren und die Sitzung als innerhalbsubjektiver Faktor betrachtet wurden. Daten aus den akuten Kokainprovokationen wurden mittels ANOVA analysiert, wobei Operation und IV-Gruppe als zwischensubjektive Faktoren und die Kokaindosis (Kochsalzlösung, Kokain) als innerhalbsubjektiver Faktor betrachtet wurden. Signifikante Begriffe wurden mittels einfacher Haupteffektanalyse und gegebenenfalls mithilfe der Student-Methode geklärt. t-Tests.

Die Verhaltensstabilität sowohl der 5CSRT-Leistung als auch des Selbstverabreichungsverhaltens wurde erreicht, als die ANOVA ergab, dass über fünf Tage hinweg kein signifikanter Effekt der Sitzung mehr auftrat. Bei der Diskussion der Ergebnisse werden die kognitiven Effekte einer Phase der Kokain-Selbstverabreichung in der darauffolgenden 5CSRT-Testsitzung bewertet. Das heißt, kognitive Veränderungen, die in einer 5CSRT-Sitzung am Montagmorgen beobachtet wurden, würden der Kokain-Selbstverabreichungssitzung am Sonntagabend zugeschrieben. Daten aus zwei 5CSRT-Sitzungen mussten aufgrund eines technischen Fehlers aus der Entzugsphase ausgeschlossen werden.

Ergebnisse

Erwerb der Kokain-Selbstverabreichung

Tiere, die entweder intra-OFC AAV-GFP oder AAV-ΔFosB erhalten hatten, lernten, sich selbst zuverlässig Kokain in gleicher Menge zu verabreichen und zeigten signifikant mehr Reaktionen auf den aktiven Hebel als diejenigen, denen Kochsalzlösung verabreicht wurde (Abb. 2A, unter Verwendung von ANOVA mit Operation und IV-Gruppe als Zwischensubjektfaktoren und Sitzung als Innerhalbsubjektfaktor – IV-Gruppe: F1,15 = 5.333, P <0.036; Operation: F1,15 = 0.661, nicht signifikant [NS]). Tiere, die Kokain einnahmen, machten während der ersten Woche des Selbstverabreichungstrainings signifikant mehr Auslassungen beim 5CSRT als Kontrolltiere, die Kochsalzlösung verabreichten, unabhängig davon, ob sie intra-OFC AAV-GFP oder AAV-ΔFosB erhalten hatten (Abb. 2B, IV-Gruppe: F1,26 = 4.484, P <0.044; Operation: F1,26 = 0.179, NS). Diese Beeinträchtigung war selektiv, da sie nicht mit Defiziten in der Genauigkeit der Zielerfassung einherging (iv-Gruppe: F1,26 = 0.079, NS; Operation: F1,26 = 0.891, NS), die Anzahl der vorzeitigen Antworten (iv-Gruppe: F1,26 = 1.501, NS; Operation: F1,26 = 0.042, NS) oder die Latenz, um richtig zu reagieren (iv-Gruppe: F1,26 = 0.396, NS; Operation: F1,26 = 0.01, NS) oder Futterbelohnung sammeln (iv-Gruppe: F1,26 = 0.045, NS; Operation: F1,26 = 0.553, NS).

Abbildung 2. 

Der Erwerb der Selbstverabreichung von Kokain erhöht vorübergehend Auslassungen und vorzeitige Reaktionen im 5CSRT. Die Anzahl der Infusionen von Kokain oder Kochsalzlösung, die über 24 Sitzungen selbst verabreicht wurden (A) und der Prozentsatz der Auslassungen (B) und voreilige Reaktionen ...

Während der zweiten Woche des Selbstverabreichungstrainings schienen die Tiere, die sich selbst Kokain verabreichten, eine Toleranz gegenüber den amotivierenden Effekten auf den 5CSRT entwickelt zu haben und ließen nicht mehr Versuche aus als die Tiere, die sich selbst Kochsalzlösung verabreichten (iv-Gruppe: F1,26 = 0.834, NS; Operation: F1,26 = 0.558, NS). Allerdings zeigten alle Tiere der Kokaingruppe in diesem Zeitraum signifikant mehr vorzeitige Reaktionen (Abb. 2C, IV-Gruppe: F1,26 = 5.559, P <0.026; Operation: F1,26 = 0.029, NS). Alle anderen Verhaltensmaße waren in der Kokain- und der Kochsalzlösungsgruppe unabhängig vom Operationszustand ähnlich. In den Wochen 3 und 4 des Selbstverabreichungstrainings gab es keine Anzeichen mehr für Motivationsstörungen oder erhöhte Impulsivität aufgrund wiederholter Kokaineinnahme (Auslassungen in Woche 3 – IV-Gruppe): F1,26 = 0.38, NS; Auslassungen Woche 4 – IV-Gruppe: F1,26 = 3.204, NS; vorzeitige Reaktionen Woche 3 – IV-Gruppe: F1,26 = 1.108, NS; Frühchen, Woche 4 – IV-Gruppe: F1,26 = 0.033, NS).

Widerruf

Alle Tiere, die sich selbst Kokain verabreicht hatten, wurden nach dem Absetzen der Droge impulsiver, unabhängig davon, ob sie mit AAV-GFP oder AAV-ΔFosB behandelt worden waren (Abb. 3, unter Verwendung von ANOVA mit Operation und IV-Gruppe als Zwischensubjektfaktoren und Sitzung als Innerhalbsubjektfaktor – IV-Gruppe: F1.26 = 7.887, P <0.009; Operation: F1,26 = 1.103, NS). Diese erhöhte Impulsivität war während der gesamten Testwoche (Sitzung: F2,52 = 2.598, P < 0.084) und war auch während der letzten Testsession noch erkennbar (unabhängige Proben t-Test zum Vergleich von Tieren, die sich selbst Kochsalzlösung und Kokain verabreichen: t(28) = -2.491, P < 0.019). Es wurden keine Änderungen bei der Anzahl der Auslassungen oder einer anderen 5CSRT-Variablen beobachtet.

Abbildung 3. 

Der Entzug von der Kokain-Selbstverabreichung erhöht die vorzeitige Reaktion auf den 5CSRT. Die linke Spalte zeigt den Prozentsatz der Versuche, die von beiden GFP-Kontrolltieren ausgelassen wurden (A) und solche, die ΔFosB überexprimieren (C). Die rechte Spalte zeigt ...

Aussterben

Im Verlauf des Extinktionstrainings nahm die Reaktion auf den aktiven Hebel in der Gruppe, die sich selbst Kokain verabreicht hatte, ab, bis sie statistisch nicht mehr von den Tieren zu unterscheiden war, die sich selbst Kochsalzlösung verabreicht hatten (unter Verwendung einer ANOVA mit Operation und intravenöser Gruppe als zwischensubjektiven Faktoren und Sitzung als innerhalbsubjektiver Faktor – intravenöse Gruppe): F1,26 = 4.983, P < 0.033; Operation F1,26 = 1.190, NS; Sitzung: F3,90 = 4.496, P < 0.005; Sitzung 4 – IV-Gruppe: t(28) = −2.69, NS; mittlere Reaktionen auf den aktiven Hebel in Sitzung 4: Kochsalzlösung 40.92 ± 8.38, Kokain 47.71 ± 6.81). Es gab keinen signifikanten Unterschied mehr zwischen der Anzahl vorzeitiger Reaktionen in der Kokain- oder Kochsalzlösungsgruppe, und dies war bereits am ersten Testtag offensichtlich (alle 4 Sitzungen – IV-Gruppe): F1,26 = 1.574, NS; Sitzung 1 – IV-Gruppe: F1,26 = 0.013, NS; Anzahl vorzeitiger Reaktionen, Kochsalzlösung 3.3 ± 0.6 und Kokain 3.8 ± 0.6). Keine andere 5CSRT-Variable wurde während dieser Phase des Experiments signifikant beeinflusst, und es gab bei keiner Messung Unterschiede zwischen Tieren, die ΔFosB oder GFP überexprimierten.

Wiedereinführung und Neubewertung der Kokain-Selbstverabreichung

Eine nichtkontingente Injektion von Kokain erhöhte die Reaktion auf den aktiven Hebel bei Tieren, die sich zuvor selbst Kokain verabreicht hatten, signifikant, und die Überexpression von ΔFosB hatte darauf keinen Einfluss (unter Verwendung einer ANOVA mit Operation und IV-Gruppe als zwischensubjektive Faktoren und Stunde als innerhalbsubjektiver Faktor – Stunde × IV-Gruppe): F1,26 = 12.455, P < 0.002; Kokaingruppe–Stunde: F1,18 = 15.152, P < 0.001; Anzahl der Infusionen in Stunde 1, Kochsalzlösung 27 ± 3.70 und Kokain 25.5 ± 4.7; Anzahl der Infusionen in Stunde 2, Kochsalzlösung 16.5 ± 3.9 und Kokain 58.5 ± 9.7; Operation: F1,26 = 0.103, NS). Nach dieser Selbstverabreichungssitzung wurden keine Veränderungen in der 5CSRT-Leistung beobachtet (Daten nicht gezeigt). In der folgenden Woche wurde die stabile Kokain-Selbstverabreichung auf einem Niveau wiederhergestellt, das mit dem am Ende der Lernphase vergleichbar war. Im Gegensatz zu den Veränderungen im kognitiven Verhalten, die beobachtet wurden, als die Tiere anfänglich lernten, sich Kokain selbst zu verabreichen, blieb die 5CSRT-Leistung während dieser Phase bemerkenswert stabil (Daten nicht gezeigt). Die von den Tieren entwickelte Toleranz gegenüber den kognitiven Folgen der Kokain-Selbstverabreichung war deutlich noch vorhanden.

Dosis-Wirkungs-Kurve

Die Form der Dosis-Wirkungs-Kurve war bei Tieren mit Überexpression von ΔFosB oder GFP innerhalb der OFC sehr ähnlich. Allerdings zeigten Tiere mit Überexpression von ΔFosB nur bei der höchsten Dosis eine Tendenz zur erhöhten Kokainaufnahme (unter Verwendung der ANOVA mit Operation als Zwischensubjektfaktor und Dosis als Innersubjektfaktor): Abb. 4A, Dosis × Operation: F4,56 = 2.163, P <0.085).

Abbildung 4. 

Verhaltensänderungen bei steigender verfügbarer Kokainmenge. Die Dosis-Wirkungs-Kurve zeigt, dass Tiere mit ΔFosB-Überexpression bei der höchsten angebotenen Dosis tendenziell mehr Kokain konsumieren (A). Tiere, die ΔFosB überexprimieren ...

Langfristiger Zugang zu Kokain

Wie erwartet verabreichten sich die Tiere während der ersten Langzeitsitzung deutlich mehr Kokain (Abb. 4B, unter Verwendung von ANOVA mit Operation und IV-Gruppe als Zwischensubjektfaktoren und Sitzung als Innerhalbsubjektfaktor – IV-Gruppe: F1,21 = 43.375, P < 0.0001; Sitzung: F3,63 = 4.586, P < 0.006; Operation × Sitzung × IV-Gruppe: F3,63 = 2.254, P < 0.061). Beschränkt man die Analyse auf die Tiere, die sich selbst Kokain verabreichten, so zeigten die GFP-exprimierenden Kontrolltiere, dass sie ihre Medikamenteneinnahme über die Sitzungen hinweg tendenziell beibehielten oder verringerten, ein anderes Reaktionsmuster. Die Tiere, die ΔFosB überexprimierten, verringerten ihre Einnahme am zweiten Tag drastisch, erhöhten sie dann aber an den Tagen 2 und 3 (unter Verwendung einer ANOVA mit der Operation als zwischensubjektivem Faktor und der Sitzung als innerhalbsubjektivem Faktor – Sitzung × Operation: F3,36 = 3.140, P < 0.037; Tag 2 vs. Tag 3 – Sitzung × Operation: F1,11 = 5.683, P < 0.036; Tag 4—t(10) = -2.011, P < 0.089). In Verbindung mit den Dosis-Wirkungs-Daten legen diese Ergebnisse nahe, dass eine Überexpression von ΔFosB im OFC die Fähigkeit eines Tieres verringerte, seine Kokainaufnahme nach einer Erhöhung der verfügbaren Drogenmenge zu regulieren.

Betrachtet man die 5CSRT-Daten, so führte eine Erhöhung der Kokainmenge pro Sitzung zu einer Zunahme der Anzahl der ausgelassenen Versuche in den ersten beiden Sitzungen, was an die anfänglichen Effekte erinnert, die beim Erwerb der Selbstverabreichung von Kokain beobachtet wurden (Abb. 4C,E, unter Verwendung von ANOVA mit Operation und IV-Gruppe als Zwischensubjektfaktoren und Sitzung als Innerhalbsubjektfaktor – Sitzung: F3,78 = 2.856, P < 0.042; Vergleich von Ratten, denen sich selbst Kochsalzlösung und Kokain verabreicht wurde, Sitzung 1: t(28) = -2.215, P < 0.035; Sitzung 2: t(28) = -1.966, P < 0.06). Diese Effekte waren von kurzer Dauer und waren am dritten Tag nicht mehr erkennbar (t(28) = −0.264, NS).

Entzug vom Langzeitzugang zu Kokain

Die Überexpression von ΔFosB im OFC schien die Tiere für die Auswirkungen des Kokainentzugs zu sensibilisieren, da diese Ratten während dieser Phase des Experiments impulsiver wurden (Abb. 5). Dieser Effekt erreichte in der zweiten Testwoche Signifikanz (unter Verwendung einer ANOVA mit Operation und IV-Gruppe als Zwischensubjektfaktoren und Sitzung als Innersubjektfaktor – IV-Gruppe × Operation: F1,26 = 4.063, P < 0.05; nur ΔFosB – iv-Gruppe: F1,12 = 5.175, P < 0.042, nur GFP-Kontrollen – iv-Gruppe: F1,14 = 0.017, NS), fehlte jedoch in der dritten Woche (iv-Gruppe × Operation: F1,26 = 0.801, NS). Keine andere Variable wurde signifikant beeinflusst und die 5CSRT-Leistung der Kontrollratten mit GFP-Expression blieb während dieser zweiten Entzugsperiode im Allgemeinen unverändert.

Abbildung 5. 

Die Auswirkungen des Entzugs von Kokain mit langem Zugang auf die 5CSRT-Leistung. Die linke Spalte zeigt den Prozentsatz der Versuche, die von beiden GFP-Kontrolltieren ausgelassen wurden (A) und solche, die ΔFosB überexprimieren (C). Die rechte Spalte zeigt den Prozentsatz ...

Auswirkungen einer akuten Kokain-Challenge auf die 5CSRT-Leistung

In allgemeiner Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen (Winstanleyet al. 2007), reduzierte eine frühere wiederholte Kokainexposition die Effekte einer akuten Kokainprovokation auf die 5CSRT-Aufgabe, und dieser toleranzähnliche Effekt wurde durch die Überexpression von ΔFosB im OFC nachgeahmt. Kokain verstärkte die vorzeitige Reaktion bei medikamentennaiven Tieren, während dieser Effekt bei Tieren mit einer Vorgeschichte der Selbstverabreichung von Kokain und bei Tieren mit Überexpression von ΔFosB abgeschwächt war (Abb. 6A,D, unter Verwendung einer ANOVA mit Operation und IV-Gruppe als Zwischensubjektfaktoren und Dosis als Innersubjektfaktor – Dosis × IV-Gruppe: F1,26 = 12.644, P < 0.002; Dosis × Operation: F1,26 = 3.528, P < 0.044). Ebenso neigte diese Kokaindosis dazu, eine leichte Beeinträchtigung der Zielerkennungsgenauigkeit hervorzurufen, die bei Tieren mit einer Vorgeschichte der Selbstverabreichung von Kokain sowie bei Tieren mit einer Überexpression von ΔFosB (Abb. 6B,E, Dosis × IV-Gruppe × Operation: F1,26 = 3.296, P < 0.081; nur GFP – Dosis × iv-Gruppe: F1,11 = 10.770, P < 0.007; ΔFosB – Dosis × iv-Gruppe: F1,14 = 0.006, NS).

Abbildung 6. 

Die Auswirkungen einer akuten Kokain-Provokation (10 mg/kg) auf die 5CSRT-Leistung im Vergleich zur Leistung nach einer Injektion von Kochsalzlösung. Die xAchse bezeichnet die Injektion, die den Tieren in dieser Sitzung verabreicht wurde, während die Farbe der Symbole die Selbstverabreichung anzeigt ...

Kokain erhöhte auch die Anzahl der Auslassungen Tiere gemacht (Abb. 6C,F, Dosis: F1,26 = 47.945, P < 0.0001), was tendenziell davon abhing, ob die Tiere eine Kokain-Vorgeschichte hatten (Dosis × iv-Gruppe: F1,26 = 3.735, P < 0.065). Tiere, die sich selbst Kochsalzlösung verabreicht hatten, machten mehr Auslassungen, wenn ihnen Kokain als Aufgabe verabreicht wurde, aber dieser Effekt war bei Tieren blockiert, die ΔFosB im OFC überexprimierten (Dosis: F1,9 = 27.044, P <0.001; Operation: F1,9 = 7.981, P < 0.02), was wiederum mit einer toleranzähnlichen Wirkung von ΔFosB übereinstimmt. Tiere, die sich selbst Kokain verabreicht hatten, zeigten jedoch eine ausgeprägte Reaktion auf das Medikament, unabhängig davon, ob sie mit AAV-GFP oder AAV-ΔFosB behandelt worden waren (Dosis: F1,16 = 38.111, P <0.0001; Operation: F1,16 = 0.001, NS).

Diskussion

Dies ist das erste Mal, dass Veränderungen der kognitiven Funktion und Impulsivität im Verlauf des Drogenkonsums verfolgt wurden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ausgeprägtesten kognitiven Veränderungen während der anfänglichen Drogensuche, während des Entzugs und bei erhöhter Drogeneinnahme auftraten. In der anfänglichen Aneignungsphase der Kokain-Selbstverabreichung zeigten die Tiere im 5CSRT vorübergehend mehr Impulsivität und weniger Motivation. Obwohl sich bald eine Toleranz gegenüber diesen störenden Effekten der Drogeneinnahme entwickelte, nahm das impulsive Reagieren während des Entzugs wieder zu, ein Effekt, der nach dem Extinktionstraining verschwand. Bei Wiederaufnahme der Kokain-Selbstverabreichung zeigten sich kaum Veränderungen in der 5CSRT-Leistung. Wenn jedoch die verfügbare Kokainmenge erhöht wurde, schienen Tiere mit einer Überexpression von ΔFosB weniger in der Lage zu sein, ihre Drogenaufnahme zu regulieren, und nur diese Tiere wurden während der zweiten Entzugsphase impulsiver.. TDiese Daten legen nahe, dass eine zunehmende Expression von ΔFosB im OFC den Kreislauf der Sucht verstärken kann, indem sie einen Verlust der Verhaltenskontrolle während Phasen häufigen Drogenkonsums begünstigt und die Anfälligkeit für einen Rückfall durch Steigerung der Impulsivität während des anschließenden Entzugs erhöht.

Unabhängig von den kognitiven Beeinträchtigungen, die durch die Einnahme oder den Entzug von Kokain verursacht wurden, zeigten alle Tiere mit einer früheren Drogenanamnese weniger vorzeitige Reaktionen auf den 5CSRT, wenn sie einer akuten Kokain-Provokation ausgesetzt wurden. Ein ähnlicher Effekt wurde bei medikamentennaiven Tieren beobachtet, die ΔFosB überexprimierten, und wir haben zuvor beobachtet, dass die Überexpression von ΔJunD (einem dominant-negativen Antagonisten von ΔFosB) die Entwicklung dieses toleranzähnlichen Phänomens verhindert (Winstanleyet al. 2007). Diese Daten weisen darauf hin, dass eine Erhöhung des ΔFosB-Spiegels im OFC erheblich zur Verringerung der Auswirkungen einer akuten Arzneimittelbelastung beiträgt, obwohl diese Manipulation auch die Impulsivität während des Entzugs erhöht. TZusammengenommen lassen diese Daten darauf schließen, dass die ΔFosB-Induktion im OFC eine adaptive, kompensatorische Reaktion im Gehirn widerspiegeln könnte, deren Zweck darin besteht, die kortikale Funktion angesichts wiederholter Arzneimittelstimulation aufrechtzuerhalten, die aber während des Entzugs auch zu kognitiven Beeinträchtigungen führen kann. Dies steht im Einklang mit früheren Studien, bei denen dem Prüfer Kokain verabreicht wurde (Winstanleyet al. 2007). Angesichts der erregenden Wirkung von Psychostimulanzien kann eine solche kompensatorische Reaktion die kortikale Funktion dämpfen (Kalivas und Volkow 2005; Homayoun und Moghaddam 2006). ichTatsächlich wurde bereits früher eine Rolle der ΔFosB-Induktion als Mittel zur Verringerung der kortikalen Aktivierung vorgeschlagen (Powellet al. 2006). Zur Unterstützung dieser Hypothese ergab eine Microarray-Analyse, dass sowohl eine Erhöhung von ΔFosB im OFC als auch die wiederholte Gabe von Kokain zu einem Muster von Veränderungen in der Gentranskription führen, das auf eine reduzierte OFC-Funktion hindeutet, möglicherweise durch eine erhöhte Aktivierung lokaler Hemmkreisläufe (Winstanleyet al. 2007).

Obwohl dieser Mechanismus dem Tier möglicherweise zu besseren Funktionen unter Kokaineinfluss verhelfen kann, kann er auch die normale Regulierung der Drogeneinnahme beeinträchtigen und zu den Unterfunktionen und Defiziten bei der Impulskontrolle beitragen, die während des Kokainentzugs beobachtet werden (aktuelle Studie, Volkow und Fowler 2000; Rogers und Robbins 2001). Es wurde gezeigt, dass Läsionen des OFC die Fähigkeit von Ratten beeinträchtigen, ihre Kokainaufnahme während der Selbstverabreichung von Kokain zu regulieren, und dass sie sich auch auf Tests zur Impulskontrolle sowohl bei Menschen als auch bei Labortieren auswirken (Becharaet al. 1999; Mobini et al. 2002; Chudasamaet al. 2003; Hutcheson und Everitt 2003; Winstanleyet al. 2004). Inwieweit die Verhinderung der Toleranzentwicklung gegenüber den kognitiven Wirkungen von Kokain auch eine Erhöhung des Drogenkonsums und daraus resultierende kognitive Beeinträchtigungen verhindern würde, ist derzeit unklar. Daten aus der aktuellen Studie legen jedoch nahe, dass einige der gleichen neurobiologischen Mechanismen beide Prozesse beeinflussen könnten.

Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass die Verarbeitung belohnungsbezogener Informationen während des Drogenentzugs verändert ist. Beispielsweise arbeiten Tiere mit zunehmender Entzugsdauer zunehmend härter an drogenbezogenen Reizen, ein Phänomen, das vermutlich die Inkubation des Verlangens nach Drogen einfängt.g (Luet al. 2004). DLeistungsdefizite bei der Impulskontrolle begünstigen Rückfälle, und kokainabhängige Personen mit höherer Impulsivität brechen Behandlungsprogramme schneller ab als weniger impulsive Personen. (Moelleret al. 2001). Behandlungsstrategien, die darauf abzielen, die Impulsivität entweder pharmakologisch oder verhaltensbezogen zu reduzieren, können daher Drogenkonsumenten, insbesondere zu Beginn des Entzugsprozesses, zugute kommen. Zur Unterstützung dieser Annahme wird das 5-HT2A Der Rezeptorantagonist M100907 reduzierte nachweislich sowohl die vorzeitige Reaktion auf den 5CSRT als auch die Medikamentensuche im Extinktions-Wiederherstellungs-Modell des Rückfalls (Fletcher et al. 2002; Higgins et al. 2003; Winstanleyet al. 2003).

Obwohl frühere präklinische Studien mit intermittierender Kokain-Selbstverabreichung eine Steigerung der Impulsivität mit einer erhöhten Drogeneinnahme in Zusammenhang gebracht haben (Dalleyet al. 2007), ist dies der erste Nachweis dafür, dass ein solches impulsives Verhalten eher als Folge des Entzugs von der chronischen täglichen Selbstverabreichung von Kokain auftritt als als Folge der Kokainexposition an sich; die intermittierende Selbstverabreichung von Kokain führte zu einer fortschreitenden Abnahme der Genauigkeit der Leistung während der ersten 5CSRT-Sitzung jeder Entzugsphase, vorzeitige Reaktionen blieben jedoch unberührt (Dalley et al. 2005, 2007). Eine Interpretation dieser Daten ist, dass kontinuierliche tägliche Selbstverabreichungstests erforderlich sind, um Defizite in der Impulskontrolle zu erzeugen, während intermittierende Drogenexposition die Aufmerksamkeitsfunktion stärker beeinträchtigt. Es scheint, dass wiederholter Wechsel zwischen Selbstverabreichung und 5CSRT-Durchführung einen anderen Phänotyp erzeugt als das gleichzeitige Testen beider Verhaltensweisen, und diese Testpläne könnten sogar unterschiedliche klinisch beobachtete Muster des Drogenkonsums modellieren. Angesichts der relativ kurzen Dauer der meisten hier verwendeten Selbstverabreichungssitzungen (2 vs. 6–8 Stunden) könnten gleichzeitige Tests beispielsweise den leistungsstarken Süchtigen, der häufig Drogen konsumiert, besser modellieren als diejenigen, die wiederholt Drogenexzesse und Entzugserscheinungen haben. Es ist auch erwähnenswert, dass in Studien dieser Art die Vorerfahrung der Tiere mit Verhaltenstests theoretisch die Selbstverabreichungsleistung beeinflussen könnte. Obwohl dies eine Möglichkeit ist, zeigen die von uns und von Dalleyet al. (2007) ähneln anderen Selbstverabreichungsstudien sowohl hinsichtlich der verabreichten Kokainmenge als auch hinsichtlich der Zeit, die benötigt wird, um das Selbstverabreichungsverhalten zu erlernen (z. B. Kosten et al. 2007).

Es wurde argumentiert, dass nur Tiere, die über längere Zeiträume der Selbstverabreichung ein eskalierendes Muster der Arzneimitteleinnahme entwickeln, als „süchtig“ eingestuft werden sollten. (Siehe zB Ahmed und Koob 1998; Piazza et al. 2000). Aufgrund der Herausforderungen, die mit der Prüfung sowohl der Selbstverabreichung als auch der 5CSRT-Leistung am selben Tag verbunden sind, konnte nur eine begrenzte Anzahl von Langzeit-Selbstverabreichungssitzungen in das experimentelle Design integriert werden. Diese kurze Exposition gegenüber längerem täglichen Zugang erwies sich jedoch als ausreichend, um bei Tieren mit ΔFosB-Überexpression eine stärkere Sensibilisierung hervorzurufen, sowohl hinsichtlich ihrer erhöhten Medikamenteneinnahme als auch ihrer erhöhten Impulsivität während des Entzugs. Aus dieser Perspektive ist die Induktion der ΔFosB-Expression im OFC, die besonders ausgeprägt nach Kokain-Selbstverabreichung ist, (Winstanleyet al. 2007), Mkann die Anfälligkeit für Sucht erhöhen. Da nicht jeder Freizeitdrogenkonsum zur Abhängigkeit führt, können individuelle Unterschiede in der Induktion von ΔFosB während des Drogenkonsums die Entwicklung des Abhängigkeitszustands begünstigen, insbesondere weil auch in Modellen für chronischen Stress und Psychosen erhöhte ΔFosB-Werte beobachtet wurden (Perrottiet al. 2004; Powellet al. 2006), Bedingungen, die den Drogenkonsum verschlimmern können.

Die erhöhte Impulsivität, die während des Kokainentzugs beobachtet wurde, war nach der ersten Extinktionssitzung nicht mehr nachweisbar. Extinktionstraining schwächt den Zusammenhang zwischen der Reaktion auf den drogenabhängigen Hebel und der Kokainzufuhr und verringert dadurch den Rückfall in die Drogensuche (Bouton und Schwartzberg 1991). Es wurde vermutet, dass diese positiven Effekte des Extinktionstrainings teilweise durch eine erhöhte Expression von GluR1 Alpha-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA)-Rezeptor-Untereinheiten im Nucleus accumbens (NAc) (Sutton et al. 2003; Self und Choi 2004). Chronischer Drogenkonsum schwächt den frontokortikalen glutamatergen Input zum NAc, teilweise aufgrund der Internalisierung von AMPA-Rezeptoren, die zu einer langfristigen Depression der kortikostriatalen Synapsen führt (Thomas et al. 2001) aber auch aufgrund einer Unterfunktion in den Frontalregionen (Volkow und Fowler 2000). Diese durch Auslöschung induzierte Hochregulierung der GluR1-Untereinheiten könnte daher die exzitatorische kortikale Kontrolle des NAc stärken und zu einer Verringerung impulsiver Reaktionen sowie einer geringeren Rückfallneigung beitragen. Aus der vorliegenden Studie lässt sich jedoch nicht schließen, ob die Abnahme vorzeitiger Reaktionen bei Tieren im Extinktionstraining durch das Ausbleiben der Reaktion auf den medikamentenbezogenen Hebel oder durch die Verlängerung der Zeitspanne seit der letzten Medikamenteneinnahme verursacht wurde. Die Analyse dieser Frage bedarf weiterer Untersuchungen. Ob verhaltensbasierte Therapiestrategien für menschliche Süchtige, die auf Extinktionstraining basieren, die impulsive Komponente eines Rückfalls beim Menschen reduzieren können, ist noch nicht geklärt.

Zusammenfassend baut diese Studie auf früheren Berichten auf, die nahelegen, dass Hypofunktion und Veränderungen in der Gentranskription innerhalb des OFC die kognitiven Reaktionen auf Kokain verändern können.. Obwohl diese Veränderungen die akuten Auswirkungen des Medikaments minimieren können, scheinen sie die Tiere für eine steigende Medikamenteneinnahme zu sensibilisieren und die Impulsivität während des Medikamentenentzugs zu erhöhen, ein Phänotyp, von dem angenommen wird, dass er die Aufrechterhaltung der Sucht und den Rückfall in den Drogenkonsum fördert. Unsere Daten stützen die Hypothese, dass die Induktion von ΔFosB innerhalb des OFC ein molekularer Mechanismus ist, der diesen Phänomenen zugrunde liegt. Eine Verbesserung unseres Wissens über die Auswirkungen einer chronischen Drogeneinnahme auf die Funktion des Frontalkortex wird uns neue Einblicke in die kognitive Dysfunktion im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit verschaffen und die Entwicklung grundlegend neuer verhaltensbezogener und pharmakologischer Behandlungsstrategien erleichtern.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse unterstützt, die dem EJN vom National Institute of Drug Addiction (R01 DA 07359, P01 DA 08227) gewährt wurden. Conflict of Interest: Keine deklariert.

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