J Neurosci. 2012 Mai 30; 32 (22): 7577-84.
Vialou V., Feng J., Robison AJ, M. Ku., Ferguson D., Scobie KN, Mazei-Robison MS, Mouzon E., Nestler EJ.
Quelle
Fishberg Department of Neuroscience und Friedman Brain Institute der Mount Sinai School of Medicine in New York, New York 10029.
Abstrakt
Der molekulare Mechanismus, der der Induktion von ΔFosB, einem für die Abhängigkeit wichtigen Transkriptionsfaktor, durch Kokain zugrunde liegt, bleibt unbekannt. Hier demonstrieren wir eine notwendige Rolle für zwei Transkriptionsfaktoren, das cAMP-Response-Element-Bindungsprotein (CREB) und den Serum-Response-Faktor (SRF), bei der Vermittlung dieser Induktion innerhalb des Maus-Nukleus accumbens (NAc), einer wichtigen Region für die Belohnung im Gehirn. CREB und SRF werden in NAc durch Kokain aktiviert und binden an den fosB-Genpromotor. Anhand der viralvermittelten Cre-Rekombinase-Expression in der NAc von einfach oder doppelt floxierten Mäusen zeigen wir, dass die Deletion beider Transkriptionsfaktoren aus dieser Hirnregion die Kokaininduktion von ΔFosB in NAc vollständig blockiert, während die Deletion beider Faktoren alleine keine Wirkung hat. Darüber hinaus macht die Deletion von SRF und CREB aus NAc die Tiere weniger empfindlich gegenüber den lohnenden Wirkungen mäßiger Kokaindosen, wenn sie im CPP-Verfahren getestet werden, und blockiert außerdem die Sensibilisierung des Bewegungsapparates gegen höhere Kokaindosen. Die alleinige Entfernung von CREB hat den gegenteiligen Effekt und verbessert sowohl die Kokain-CPP als auch die Sensibilisierung der Bewegungsapparate. Im Gegensatz zur Induktion von ΔFosB durch Kokain Die ΔFosB-Induktion in NAc durch chronischen sozialen Stress, von der wir bereits gezeigt haben, dass sie die Aktivierung von SRF erfordert, wird durch die alleinige Entfernung von CREB nicht beeinflusst. Diese überraschenden Ergebnisse zeigen die Beteiligung unterschiedlicher Transkriptionsmechanismen bei der Vermittlung der ΔFosB-Induktion in derselben Gehirnregion durch Kokain gegenüber Stress. Unsere Ergebnisse zeigen auch eine komplexe Art der Regulation der ΔFosB-Induktion als Reaktion auf Kokain, die die aufeinander abgestimmten Aktivitäten von SRF und CREB erfordert.
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