Kommentare: Deltafosb hat unterschiedliche Wirkungen, die sich auf den unterschiedlichen Zelltyp beziehen, der durch verschiedene Reize aktiviert wird.
Abstrakt
Das ΔFosB-Protein reichert sich im Striatum als Reaktion auf die chronische Verabreichung von Missbrauchsmitteln, L-DOPA oder Stress an und löst lang anhaltende neuronale und Verhaltensänderungen aus, die den Aspekten des Medikaments zugrunde liegen Suchtungewöhnliche unwillkürliche Bewegungen (Dyskinesien) und Depression.
ΔFosB bindet die in Promotoren vieler Gene gefundenen AP-1-DNA-Konsensussequenzen und kann die Gentranskription sowohl unterdrücken als auch aktivieren. Es wird angenommen, dass ΔFosB im Striatum mit JunD zu einem funktionellen Transkriptionsfaktor dimerisiert, obwohl sich JunD auffallend nicht parallel anreichert.
Eine Erklärung ist, dass ΔFosB verschiedene Partner rekrutieren kann, einschließlich sich selbst, abhängig von dem Neurontyp, in dem es induziert wird, und dem chronischen Reiz, wodurch Proteinkomplexe mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Gentranskription erzeugt werden.
Um chemische Sonden zur Untersuchung von ΔFosB zu entwickeln, wurde ein Hochdurchsatz-Screening durchgeführt, um kleine Moleküle zu identifizieren, die die ΔFosB-Funktion modulieren. Zwei Verbindungen mit geringer mikromolarer Aktivität, die als C2 und C6 bezeichnet werden, unterbrechen die Bindung von ΔFosB an DNA über verschiedene Mechanismen und stimulieren in In-vitro-Assays die durch ΔFosB vermittelte Transkription. In mit Kokain behandelten Mäusen erhöht C2 die mRNA-Spiegel der GluR2-Untereinheit des AMPA-Glutamatrezeptors mit Spezifität signifikant, einem bekannten Zielgen von ΔFosB, das im Arzneimittel eine Rolle spielt Sucht und endogene Resilienzmechanismen. C2 und C6 zeigen unterschiedliche Aktivitäten gegen ΔFosB-Homodimere im Vergleich zu ΔFosB / JunD-Heterodimeren, was nahelegt, dass diese Verbindungen als Sonden verwendet werden können, um den Beitrag verschiedener ΔFosB-haltiger Komplexe bei der Regulation der Gentranskription in biologischen Systemen zu untersuchen und die Nützlichkeit von zu bewerten ΔFosB als therapeutisches Ziel.
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