Kommentare: Deltafosb hat unterschiedliche Wirkungen, die sich auf den unterschiedlichen Zelltyp beziehen, der durch verschiedene Reize aktiviert wird.
Abstract
Das ΔFosB-Protein reichert sich im Striatum als Reaktion auf die chronische Verabreichung von Drogenmissbrauch, L-DOPA oder Stress an und löst lang anhaltende neuronale und Verhaltensänderungen aus, die Aspekten der Drogenabhängigkeit, abnormalen unwillkürlichen Bewegungen (Dyskinesien) und Depressionen zugrunde liegen.
ΔFosB bindet die in Promotoren vieler Gene gefundenen AP-1-DNA-Konsensussequenzen und kann die Gentranskription sowohl unterdrücken als auch aktivieren. Es wird angenommen, dass ΔFosB im Striatum mit JunD zu einem funktionellen Transkriptionsfaktor dimerisiert, obwohl sich JunD auffallend nicht parallel anreichert.
Eine Erklärung ist, dass ΔFosB verschiedene Partner rekrutieren kann, einschließlich sich selbst, abhängig von dem Neurontyp, in dem es induziert wird, und dem chronischen Reiz, wodurch Proteinkomplexe mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Gentranskription erzeugt werden.
Zur Entwicklung chemischer Sonden für die Untersuchung von ΔFosB wurde ein Hochdurchsatz-Screening durchgeführt, um niedermolekulare Substanzen zu identifizieren, die die Funktion von ΔFosB modulieren. Zwei Verbindungen mit niedriger mikromolarer Aktivität, C2 und C6, stören die Bindung von ΔFosB an DNA über unterschiedliche Mechanismen und stimulieren in In-vitro-Assays die ΔFosB-vermittelte Transkription. In mit Kokain behandelten Mäusen erhöht C2 spezifisch die mRNA-Spiegel der AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit GluR2, einem bekannten Zielgen von ΔFosB, das eine Rolle bei Drogenabhängigkeit und endogenen Resilienzmechanismen spielt . C2 und C6 zeigen unterschiedliche Aktivitäten gegenüber ΔFosB-Homodimeren im Vergleich zu ΔFosB/JunD-Heterodimeren. Dies deutet darauf hin, dass diese Verbindungen als Sonden eingesetzt werden können, um den Beitrag verschiedener ΔFosB-haltiger Komplexe zur Regulation der Gentranskription in biologischen Systemen zu untersuchen und die Eignung von ΔFosB als therapeutisches Ziel zu bewerten.